PL186505B1 - Nowe podstawione pochodne chromanylosulfonylo(tio) mocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe podstawione pochodne chromanylosulfonylo(tio) mocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL186505B1
PL186505B1 PL96317397A PL31739796A PL186505B1 PL 186505 B1 PL186505 B1 PL 186505B1 PL 96317397 A PL96317397 A PL 96317397A PL 31739796 A PL31739796 A PL 31739796A PL 186505 B1 PL186505 B1 PL 186505B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
methyl
acid
ethyl
Prior art date
Application number
PL96317397A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317397A1 (en
Inventor
Heinrich Ch. Englert
Uwe Gerlach
Dieter Mania
Wolfgang Linz
Heinz Gögelein
Erik Klaus
Peter Crause
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL317397A1 publication Critical patent/PL317397A1/xx
Publication of PL186505B1 publication Critical patent/PL186505B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Nowe podstawione pochodne chroma- nylosulfonylo(tio)mocznika o ogólnym wzo- rze 1, w którym R(1) oznacza C1 -C4-alkoksyl, R(2) oznacza C1 -C4 -alkil, Z oznacza atom siarki lub tlenu; a A oznacza fenyl podstawio- ny atomem chlorowca i C 1 - C 2 -alkoksylem albo (C1 -C4-alkilo)2-oksopirolinyl, a takze ich fizjo- logicznie dopuszczalne sole. Wzór 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione pochodne chromanylosulfonylo(tio)mocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Znane są benzenosulfonylomoczniki o działaniu obniżającym stężenie cukru we krwi. Prototypem tych sulfonylomoczników obniżających stężenie cukru we krwi jest glibenclamid, stosowany jako środek terapeutyczny w leczeniu cukrzycy, a także jako godne uwagi narzędzie wykorzystywane w pracach badawczych nad tak zwanymi kanałami potasowymi wrażliwymi na ATP. Obok działania obniżającego stężenie cukru we krwi glibenclamid wykazuje jeszcze inne działania, nie wykorzystywane dotychczas w terapii, przy czym wszystkie one wiążą się z blokowaniem tych kanałów potasowych wrażliwych na AtP. Chodzi tu zwłaszcza
186 505 o działanie przeciw migotaniu serca. Przy leczeniu migotania komór lub stanów je poprzedzających byłoby jednak niepożądane lub wręcz niebezpieczne równoczesne obniżanie stężenia cukru we krwi, ponieważ mogłoby ono jeszcze pogorszyć stan pacjenta. Z EP-A-612 724 znane są benzenosulfonylomoczniki oddziaływujące na układ sercowo-naczyniowy, jednak ich działanie jest pod wieloma względami niezadawalające. Do tej pory nie opisano pochodnych chromanylowych, ani nawet nie sugerowano możliwości ich użycia.
W EP-A-325 964 opisano związki chromanowe jako antagonistów receptorów a2-adrenergicznych o działaniu przeciw depresji, zaburzeniom metabolizmu, jaskrze, migrenie i nadciśnieniu krwi. Nie opisano jednak żadnych związków podstawionych ugrupowaniami sulfonylomocznikowymi lub sulfonylotiomocznikowymi i nie sugerowano nawet możliwości stosowania związków według wynalazku.
Nieoczekiwanie okazało się że nowe podstawione pochodne chromanylosulfonylo(tio)mocznika według wynalazku stanowią cenne leki, zwłaszcza do stosowania w leczeniu zaburzeń rytmu serca i osłabionej kurczliwości serca, zarówno w medycynie, jak i w weterynarii. Mogą one także służyć jako związki wyjściowe do wytwarzania innych związków o działaniu leczniczym.
Nowymi związkami według wynalazku są podstawione pochodne chromanylosulfonylo(tio)mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza Cp-C4-alkoksyl, R(2) oznacza C1-C4-alkil, Z oznacza atom siarki lub tlenu; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem albo (C1-C4-alkilo)2-oksopirolinyl, a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkoksyl.
Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom siarki.
Ponadto szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(2) oznacza metyl lub etyl, a Z oznacza atom siarki.
Jeszcze korzystniejsze są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(2) oznacza metyl lub etyl.
Dodatkowo korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(2) oznacza metyl lub etyl, Z oznacza atom siarki, zaś A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu.
Jeszcze korzystniejsze są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(2) oznacza metyl lub etyl.
Jeszcze bardziej korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i Ci-C^alkoksylem.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych chromanylosulfonylo(tio)mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(f), R(2), Z i A mają wyżej podane znaczenie, a także ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, który polega na tym, że sulfamoilochroman o ogólnym wzorze 2 lub jego sól o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach M oznacza kation, taki jak jon metalu alkalicznego, jon metalu ziem alkalicznych, jon amonowy lub jon tetraalkiloamoniowy, a R(1) i A mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z R(2)-podstawionym izotiocyjanianem lub trichloroacetamidem podstawionym przy atomie azotu podstawnikiem R(2); względnie dla wytworzenia związków o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, a R(1), R(2) i A mają wyżej podane znaczenie, związek o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom siarki, a R(1), R(2) i A mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji utleniania z użyciem środka utleniającego, przy czym produkty reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
Zakresem wynalazku objęty jest również środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(1), R(2), Z i A mają wyżej podane znaczenie, względnie jego fizjologicznie dopusz.czalną sól.
186 505
O ile nie podano inaczej, „Ci-Cą-alkil” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik węglowodorowy. Przykładowymi alkilami są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl i t-butyl.
W przypadku fenyli dipodstawionych podstawniki mogą zajmować pozycje 2,3-, 2,42,5-, 2,6, 3,4- lub 3,5.
O ile nie podano inaczej, określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a korzystnie atom fluoru lub chloru.
Ponadto związki o wzorze 1 mogą zawierać centra chiralności dzięki podstawieniu atomów C-2, C-3 i C-4 układu chromanu. Zakresem wynalazku są objęte wszelkie możliwe stereoizomery, enancjomery i diastereoizomery, a także mieszaniny dwóch lub większej liczby stereoizomerów w dowolnym stosunku, enancjomery np. w czystej postaci, lewo- i prawoskrętne antypody, a także mieszaniny obu enancjomerów w dowolnym stosunku.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze 1 można wytworzyć poniżej opisanymi sposobami.
(a) Chromanylosulfonylotiomoczniki o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, można wytwarzać drogą reakcji sulfamoilochromanu o ogólnym wzorze 2 lub jego soli o ogólnym wzorze 3, w którym M oznacza kation, zaś pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, z R(2)-podstawionym izocyjanianem o ogólnym wzorze 4, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem podstawionego chromanylosulfonylomocznika o wzorze la.
Kationami M w solach o wzorze 3 mogą być jony metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych oraz jon amonowy i jony tetraalkiloamoniowe. Zamiast R(2)-podstawionego izocyjanianu o wzorze 4 można stosować R(2)-podstawioną pochodną kwasu węglowego, taką jak R(2)-podstawiony ester kwasu karbaminowego, R(2)-podstawiony halogenek kwasu karbaminowego lub R(2)-podstawiony mocznik.
(b) Chromanylosulfonylomocznik o ogólnym wzorze la (związek o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu) można wytworzyć drogą reakcji sulfamoilochromanu o ogólnym wzorze 2 lub jego soli o ogólnym wzorze 3 z N-R(2)-podstawionym trichloroacetamidem o ogólnym wzorze 5, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku (Synthesis, 1987, 734 - 735) w temperaturze 25 - 150°C.
Jako zasady można stosować np. wodorotlenki, wodorki, amidki lub alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek wapnia, amidek sodu, amidek potasu, metanolan sodu, etanolan sodu, metanołan potasu lub etanolan potasu. Jako obojętny rozpuszczalnik można stosować eter, taki jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter dimetylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, keton, taki jak aceton lub butanon, nitryl, taki jak acetonitryl, związek nitrowy, taki jak nitrometan, ester, taki jak octan etylu, amid, taki jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon (NMP), heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenek, taki jak dimetylosulfotlenek (DMSO), sulfon, taki jak sulfolan, albo węglowodór, taki jak benzen, toluen lub ksylen, a także mieszaniny takich rozpuszczalników.
(c) Chromanylosulfonylotiomocznik o wzorze lb (związek o wzorze 1, w którym Z oznacza atom siarki) można wytworzyć drogą reakcji sulfamoilochromanu o ogólnym wzorze 2 lub jego soli o ogólnym wzorze 3 z R(2)-podstawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 6, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie.
(d) Podstawiony chromanylosulfonylotiomocznik o ogólnym wzorze lb przeprowadza się w chromanylosulfonylomocznik o ogólnym wzorze la. Przemianę atomu siarki w atom tlenu w takim chromanylosulfonylotiomoczniku o wzorze lb można przeprowadzić np. z użyciem tlenków lub soli metali ciężkich albo z użyciem środka utleniającego, takiego jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub kwas azotowy. Usunięcie siarki z tiomocznika można także zrealizować przez działanie środkiem chlorowcującym, np. fosgenem lub pentachlorkiem fosforu. Jako związki pośrednie otrzymuje się amidynę kwasu chloromrówkowego względnie karbodiimid, które np. drogą zmydlenia lub przyłączenia wody przeprowadza się we wspomniany podstawiony chromanylosulfonylomocznik.
186 505 (e) Chromanylosulfonylomocznik o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, można wytworzyć drogą reakcji halogenku chromanylosulfonylu o wzorze 7 z R(2)-podstawionym mocznikiem lub R(2)-podstawionym bis(trialkilosililo)mocznikiem. Ponadto związek o wzorze 7 można poddać reakcji z kwasem parabanowym, a powstały kwas chromanylosulfonyloparabanowy zhydrolizować kwasem mineralnym z wytworzeniem chromanylosulfonylomocznika o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu.
(f) Chromanylosulfonylomocznik o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, można wytworzyć drogą reakcji aminy o ogólnym wzorze R(2)-NH2, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie, z izocyjanianem chromanylosulfonylu o ogólnym wzorze 8. Izocyjanian sulfonylu o wzorze 8 można otrzymać z użyciem znanych sposobów z sulfamoilochromanu o wzorze 2, np. z użyciem fosgenu. Podobnie jak w przypadku izocyjanianu o wzorze 8, można także przeprowadzić reakcję pomiędzy aminą o wzorze R(2)-NH2 i estrem kwasu chromanylosulfonylokarbaminowego, halogenkiem kwasu chromanylosulfonylokarbaminowego lub chromanylosulfonylomocznikiem o wzorze 1a, w którym R(2) oznacza atom wodoru, z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu.
(g) Chromanylosulfonylotiomocznik o wzorze 1, w którym Z oznacza atom siarki, można wytworzyć drogą reakcji aminy o ogólnym wzorze R(2)-NH2, w którym R(2) ma wyżej podane znaczenie, z izotiocyjanianem chromanylosulfonylu o ogólnym wzorze 9. Dla wytworzenia związku o wzorze 1, w którym Z oznacza atom siarki można także przeprowadzić reakcję pomiędzy aminą o wzorze R(2)-NH2 i estrem kwasu chromanylosulfonylotiokarbaminowego lub halogenkiem kwasu chromanylosulfonylotiokarbaminowego.
Sulfonyloizotiocyjanian o wzorze 9 można wytworzyć drogą reakcji odpowiedniego amidu kwasu sulfonowego z wodorotlenkiem metalu alkalicznego i disiarczkiem węgla w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, DMSO lub N-metylopirolidon. Otrzymaną disól metalu alkalicznego i kwasu sulfonyloditiokarbaminowego można poddać reakcji w obojętnym rozpuszczalniku w obecności niewielkiego nadmiaru fosgenu lub zamiennika fosgenu, takiego jak trifosgen, z estrem kwasu chloromrówkowego (2 równoważniki) lub z chlorkiem tionylu. Powstały roztwór sulfonyloizotiocyjanianu można poddać bezpośrednio reakcji z odpowiednią aminą lub amoniakiem.
(h) Podstawiony chromanylosulfenylomocznik lub chromanylosulfinylomocznik można utlenić z użyciem środka utleniającego, takiego jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub kwas azotowy, do chromanylosulfonylomocznika o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu.
Do fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 należą, według Remmington S Pharmaceutical Science, wydanie 17, 1985, str. 14 -18, np. związki o ogólnym wzorze 10, które można otrzymać z nietoksycznych zasad organicznych i nieorganicznych i chromanylosulfonylo(tio)moczników o wzorze 1. Korzystne są sole, w których M' we wzorze 10 oznacza jon sodowy, potasowy, rubidowy, wapniowy lub magnezowy, względnie amonowy lub amoniowy, a także addycyne sole z zasadowymi aminokwasami, takimi jak lizyna lub arginina. Takie sole można wytwarzać znanymi sposobami, np. drogą reakcji związków o wzorze 1 z odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek sodowy lub potasowy albo amina, z użyciem rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika. Fizjologicznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze 1 mogą być sole tych związków zawierających grupy zasadowe, względnie sole addycyjne z nietoksycznymi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, wytworzone drogą reakcji odpowiednich związków w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku. Odpowiednimi kwasami są np. kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas solny lub kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy i polifosforowy, kwas sulfaminowy, a także kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne i heterocykliczne jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas piwalinowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 2- lub 3-fenylopropionowy, kwas fenylooctowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas metano- lub etanosulfonowy, kwas eta6
186 505 nodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naftalenomono- lub disulfonowy i kwas laurylosiarkowy.
Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów chiralności, przy czym wśród nich korzystne są te o jednakowej stereochemii tych centrów. Związki o wzorze 1 z jednym lub większą liczbą centrów chiralności można wytwarzać jako racematy lub związki optycznie czynne, gdy stosuje się optycznie czynne związki wyjściowe. W przypadku związków zawierających dwa lub więcej centrów chiralności można otrzymywać mieszaniny racematów, z których można wyodrębniać czyste izomery np. drogą krystalizacji z obojętnego rozpuszczalnika. W razie takiej potrzeby otrzymane racematy można rozdzielać metodami mechanicznymi lub chemicznymi na enancjomery. Z racematu można także drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym otrzymać diastereoizomery. Jako środki rozdzielające dla związków zasadowych można stosować np. postacie R, RR, S lub S,S optycznie czynnych kwasów, takich jak kwas winowy, kwas dibenzoilowinowy, kwas diacetylowinowy, kwas kamforosulfonowy, kwas migdałowy, kwas jabłkowy lub kwas mlekowy. Różne postacie diastereoizomerów można rozdzielać znanymi sposobami, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, a enancjomery o wzorze 1 można znanymi sposobami przeprowadzać w diastereoizomery. Rozdzielanie enancjomerów można także realizować drogą chromatografii na optycznie czynnych nośnikach. Jeden ze szczególnie łatwych sposobów wytwarzania optycznie jednorodnych związków polega np. na tym, że aminę o wzorze 11 rozdziela się na enancjomery drogą krystalizacji z użyciem optycznie czynnych kwasów, np. kwasu ( + ) - lub (-) -migdałowego, po czym te enancjomery przeprowadza się w enancjomerycznie czyste końcowe związki o wzorze 1.
Związki wyjściowe stosowane w syntezie chromanylosulfonylomoczników o wzorze 1 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, takich jak opisane w literaturze, np. w Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Sztutgart i w Organie Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, jak również w wyżej wspomnianej literaturze patentowej, z zastosowaniem znanych warunków odpowiednich dla danych reakcji. Można także użyć znanych, lecz nie omówionych tu bliżej wariantów. W razie potrzeby związki wyjściowe można wytwarzać in situ, przy czym można je poddawać dalszej przemianie bez ich wyodrębniania z mieszaniny reakcyjnej.
Przykładowo 4-alkiloaminochromany są znane z EP-A-325964 oraz z US 5140039 i US 5185364, względnie można je wytworzyć z użyciem znanych sposobów.
Zgodnie ze schematem 1 odpowiednio podstawione aminy o wzorze 11 można poddać acylowaniu z wytworzeniem amidów o wzorze 12, które następnie poddaje się chlorowcosulfonowaniu. Jako środki acylujące do acylowania grup aminowych można stosować estry alkilowe, halogenki (np. chlorki lub bromki) lub bezwodniki kwasów karboksylowych o wzorze R(3)COY, w którym R(3) oznacza trichlorowcometyl lub C1-C4-alkil, względnie R(3)COY oznacza pochodną kwasu benzoesowego o wzorze ACOY, w którym A oznacza podstawiony fenyl, zgodnie z definicją tego podstawnika podaną uprzednio, a Y oznacza grupę odszczepiającą się, takąjak atom chlorowca, CrC4-alkoksyl, ugrupowanie trichlorowcooctanu lub ugrupowanie estru kwasu C1-C4-karboksylowego. Syntezę związku o wzorze 12 prowadzi się z użyciem trzeciorzędowej zasady, np. pirydyny lub trialkiloaminy, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, przy czym można także stosować katalizator, taki jak dimetyloaminopirydyna. Reakcję tę można prowadzić w temperaturze około 0 - 160°C, korzystnie 20 - 150°C. Grupą acylową w związku o wzorze 12 może być zarówno grupa zabezpieczająca, jak też, w przypadku ugrupowań pochodnych kwasu benzoesowego (gdy R(3) oznacza A według wspomnianej definicji), grupa stanowiąca część związku o wzorze 1. Jako obojętny rozpuszczalnik można stosować eter, taki jak tetrahydrofuran lub dioksan, eter glikolu, taki jak eter metylowy lub etylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, keton, taki jak aceton lub butanon, nitryl, taki jak acetonitryl, amid, taki jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon (NMP), heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenek, taki jak dimetylosulfotlenek (DMSO), chlorowcowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, trichloroetylen, 1, 2-dichloroetan lub tetrachlorek węgla, albo węglowodór, taki jak benzen, toluen lub ksylen, a także mieszaniny takich rozpuszczalników.
186 505
Gdy w związku o wzorze 1 podstawnik A oznacza (Ci-C4-alkilo)2-oksopirolinył, to wówczas zacytowane aminy o wzorze 12 można wytwarzać następująco. Aminę o wzorze 11 przeprowadza się najpierw w izocyjanian lub reaktywną pochodną kwasu węglowego. Konwersję aminy o wzorze 11 w izocyjanian o wzorze 12a można zrealizować zgodnie ze schematem 2, drogą reakcji z halogenkiem kwasu węglowego, takim jak fosgen lub trifosgen, w obecności trzeciorzędowej alkiloaminy lub pirydyny, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik można stosować eter, taki jak tetrahydrofuran, dioksan, eter dimetylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, keton, taki jak aceton lub butanon, nitryl, taki jak acetonitryl, związek nitrowy, taki jak nitrometan, ester, taki jak octan etylu, amid, taki jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon (NMP), heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenek, taki jak dimetylosulfotlenek (DMSO), sulfon, taki jak sulfolan, albo węglowodór, taki jak benzen, toluen lub ksylen, a także mieszaniny takich rozpuszczalników. Jako reaktywne pochodne kwasu węglowego można stosować estry kwasu węglowego syntetyzowane z użyciem estrów alkilowych kwasu chloromrówkowego, związku o wzorze lii odpowiedniej trzeciorzędowej alkiloaminy lub pirydyny. Ponadto można stosować Ν,Ν'-karbonylodiimidazol i analogiczne reaktywne pochodne, takie jak odpowiedniki izocyjanianowe (H. A. Staab, Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie 74 (1962), nr 12, str. 407 - 423).
W celu uzyskania drugiej części cząsteczki izocyjanian o wzorze 12a lub odpowiedni uretan można następnie poddać sprzęganiu ze związkiem, wprowadzającym ugrupowanie (Ci-C4-alkilo)2-oksopirolinylu, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze np. 100 - 170°C (Justus Liebigs Ann. Chem., 1956, 598, str. 203), z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej acylomocznikowej o wzorze 12b, w którym A ma wyżej podane znaczenie (schemat 3).
Zacytowaną aminę o wzorze 12 lub 12b (wytworzone według schematu 1 albo 2 i 3) można przeprowadzić znanym sposobem w sulfonoamid o wzorze 2 z użyciem znanych warunków reakcji. Sulfonamid o wzorze 2 można także otrzymać z użyciem znanych sposobów i warunków reakcji stosowanych i odpowiednich w znanych reakcjach tego typu. Można także użyć znanych, lecz nie omówionych tu bliżej wariantów. Syntezę można prowadzić jedno-, dwu- lub wieloetapowo. Zgodnie ze szczególnie korzystnym sposobem zacytowaną aminę o wzorze 12 lub 12b przeprowadza się działaniem reagentów elektrofilowych, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze od -10°C do 120°C, korzystnie 0 - 100°C, w aromatyczny kwas sulfonowy lub jego pochodną, takąjak halogenek kwasu sulfonowego. Przykładowo sulfonowanie można zrealizować z użyciem kwasów siarkowych lub oleum, a chlorowcosulfonowanie z użyciem kwasów chlorowcosulfonowych albo w reakcji z halogenkami sulfurylu w obecności bezwodnych halogenków metali lub halogenkami tionylu w obecności bezwodnych halogenków metali, przy czym następnie prowadzi się znanymi sposobami utlenianie do chlorków kwasów sulfonowych. Gdy pierwszymi produktami reakcji są kwasy sulfonowe, to można je przeprowadzić w halogenki kwasów sulfonowych, albo bezpośrednio, albo działaniem trzeciorzędowych amin, takichjak piiydyna lub trialkiloaminy, względnie wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo reagentów tworzących te związki zasadowe in situ, znanym sposobem, z użyciem halogenków kwasowych, takich jak trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, tlenochlorek fosforu, halogenki tionylu i halogenki oksalilu. Pochodne kwasu sulfonowego przeprowadza się w sulfonoamidy z użyciem sposobów znanych z literatury, przy czym korzystnie chlorek kwasu sulfonowego poddaje się reakcji z wodnym roztworem amoniaku w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 100°C. Ponadto sulfonoamidy można zsyntetyzować opisanym w literaturze sposobem, zgodnie z którym zacytowaną aminę o wzorze 12 (wytworzoną według schematu 1) poddaje się reakcji z organicznymi związkami metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, w obojętnym rozpuszczalniku i w atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze od -100°C do 50°C, korzystnie od -100°C do 30°C, działa się ditlenkiem siarki, a następnie prowadzi się obróbkę termiczną z kwasem amidosulfonowym.
Gdy grupa acylowa R(3)CO służy jako grupa zabezpieczająca grupę aminową związku o wzorze 11, można ją odszczepić po wytworzeniu sulfonamidu o wzorze 2a z użyciem kwa8
186 505 sów lub zasad. W wyniku odszczepiania przy zastosowaniu wodnego roztworu kwasu lub roztworu kwasu w obojętnym rozpuszczalniku, można otrzymać addycyjną sól z kwasem. Jako kwasy można stosować np. kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas solny lub kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy lub polifosforowy, względnie inne znane kwasy rozszczepiające amidy. Rozszczepianie zacytowanych amin o wzorze 12 z użyciem zasad można także prowadzić z użyciem roztworu w wodzie lub obojętnym rozpuszczalniku. Jako zasady można stosować np. wodorotlenki, wodorki lub alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu lub etanolan potasu.
Z tak otrzymanych sulfonoamidopodstawionych amin lub ich addycyjnych związków z kwasami można otrzymać wyżej omówionym sposobem sulfamoilochromany o wzorze 2, w którym atom azotu jest związany z grupą acylową ACO. Omówione sposoby wytwarzania związków o wzorze 1 dobiera się w każdym przypadku stosownie do rodzaju podstawnika R(l), R(2), Z i A, przy czym jest konieczne zabezpieczenie co najmniej grup reaktywnych. W stosunkowo rzadkich przypadkach wymagających zastosowania innych sposobów syntezy, dobór właściwej metody nie sprawi fachowcowi żadnej trudności.
Związki o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie jako substancje czynne w środkach leczniczych stosowanych w medycynie i weterynarii (np. w przypadku takich ssaków jak małpy, psy, myszy, szczury, króliki, świnki morskie, koty i większe zwierzęta hodowlane, takie jak bydło i świnie), nie tylko jako leki przeciw niemiarowości, ale także jako leki stosowane w leczeniu i profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, niewydolności serca, stanów po przeszczepie serca i schorzeń naczyń mózgowych.
Tak więc związki według wynalazku są cennymi substancjami leczniczymi do stosowania w leczeniu zaburzeń rytmu serca różnego pochodzenia oraz w profilaktyce nagłych zgonów w wyniku niemiarowości pracy serca, tak więc mogą znaleźć zastosowanie jako leki przeciw niemiarowości. Przykładami zaburzeń pracy serca typu niemiarowości są nadkomorowe zaburzenia rytmu, np. częstoskurcz przedsionkowy, trzepotanie przedsionków albo napadowe nadkomorowe zaburzenia rytmu lub komorowe zaburzenia rytmu, takie jak skurcz dodatkowy komorowy, zwłaszcza jednak zagrażający życiu częstoskurcz komorowy lub szczególnie niebezpieczne migotanie komór. Stosowanie tych leków jest szczególnie zalecane w przypadkach niemiarowości będących następstwem zwężenia naczyń wieńcowych, jak np. przy dusznicy bolesnej, względnie występujących podczas ostrego zawału serca lub jako przewlekłe następstwo zawału serca. Dlatego właśnie te leki są odpowiednie szczególnie w przypadku pacjentów po zawałach w profilaktyce nagłych zgonów na tle chorób serca. Dalszymi przykładami obrazów klinicznych chorób, w których odgrywają rolę zaburzenia rytmu serca i/lub nagłe zgony na skutek niemiarowości pracy serca, są np. niewydolność serca lub przerost serca jako następstwo przewlekle podwyższonego ciśnienia krwi.
Ponadto związki według wynalazku mogą korzystnie wpływać na zmniejszoną kurczliwość serca. Może tu chodzić o osłabienie kurczliwości serca na tle choroby, jak np. w przypadku niewydolności serca, lecz również o przypadki ostre, takie jak niedomoga serca przy oddziaływaniach powodujących wstrząs. Również dzięki tym związkom serce po pomyślnej operacji transplantacji serca może uzyskać wydolność szybciej i pewniej. Dotyczy to także operacji na sercu wymagających czasowego wyłączenia aktywności serca zmyciem roztworów kardioplegicznych.
Związki o wzorze 1 mogą ponadto stanowić związki wyjściowe do wytwarzania innych związków farmakologicznie czynnych oraz narzędzia naukowe stosowane w pracach badawczych.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można więc stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych. Tym związkom, zmieszanym z co najmniej jednym stałym lub ciekłym nośnikiem i substancjami pomocniczymi oraz, ewentualnie, z innymi lekami oddziaływującymi na serce i układ krążenia, takimi jak np. antagoniści wapnia lub inhibitory ACE, można nadawać formę odpowiednich postaci dawkowanych. Te preparaty można stosować jako leki w medycynie lub weterynarii.
186 505
Jako nośniki można stosować substancje organiczne lub nieorganiczne, odpowiednie do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego (np. dożylnego) lub miejscowego, a przy tym nie wchodzące w reakcję ze związkami o wzorze 1, takie jak np. woda, oleje roślinne, alkohole, takie jak etanol, propanodiol lub alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, glikole polipropylenowe, trioctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezowy, talk, lanolina i wazelina. Do podawania doustnego i doodbytniczego stosuje się zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, czopki, roztwoiy, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, syropy, eliksiry lub krople, a także zawiesiny lub emulsje, a miejscowo stosuje się maści, kremy, pasty, lotiony, żele, spreje, pianki, aerozole, roztwory (np. w alkoholach, takich jak etanol, izopropanol lub 1,2-propanodiol lub mieszaninach tych rozpuszczalników i ewentualnie wody) oraz zasypki. Dalszą możliwą postacią środka farmaceutycznego są np. wszczepy. Związki o wzorze 1 można także liofilizować i otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzyknięć. W szczególności przy stosowaniu miejscowym można używać preparatów liposomowych. Preparaty mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwanty, stabilizatory i/lub substancje sieciujące, emulgatory, sole (np. sole wpływające na ciśnienie osmotyczne), bufory, barwniki oraz substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one także zawierać, w razie takiej potrzeby, jedną lub więcej innych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Dawkowanie związków o wzorze 1 w leczeniu zaburzeń rytmu serca zależy od tego, czy jest to terapia przypadku ostrego, czy też profilaktyka i dobiera się je indywidualnie dla każdego przypadku. Profilaktycznie stosuje się zazwyczaj dawkę 0,01 mg/kg, korzystnie 0,1 mg/kg, a zwłaszcza od 1 mg do 100 mg/kg, a korzystnie 10 mg/kg dziennie. Szczególnie korzystna jest dawka 1-10 mg/kg dziennie. Te dawki można podawać doustnie lub pozajelitowo jako dawkę pojedynczą lub po podzieleniu na kilka dawek, zwłaszcza np. w liczbie do czterech. W leczeniu ostrych przypadków zaburzeń rytmu serca, np. wymagających intensywnej terapii, korzystne może być podawanie pozajelitowe, np. drogą wstrzyknięcia lub wlewu. Korzystny zakres dawkowania w sytuacjach krytycznych może wtedy wynieść 10 - 100 mg, przy czym można wówczas zastosować wlew dożylny.
Działanie terapeutyczne związków o wzorze 1 zbadano na niżej opisanych modelach.
(1) Czas trwania potencjału czynnościowego w mięśniu brodawkowatym świnki morskiej (a) Wprowadzenie
Stany niedoboru ATP, takie jak obserwowane podczas niedokrwienia komórek mięśnia sercowego, prowadzą do skrócenia czasu trwania potencjału czynnościowego. Są one jedną z przyczyn tak zwanych niemiarowości wywołanych nawrotnymi pobudzeniami, które mogą spowodować nagły zgon na serce. Za przyczynę uważa się tu otwarcie kanałów potasowych wrażliwych na ATP na skutek spadku poziomu ATP.
(b) Metoda
Do mierzenia potencjału czynnościowego użyto standardowej techniki mikroelektrodowej. Świnki morskie obu płci uśmiercono przez uderzenie w głowę, wyjęto ich serca, oddzielono mięśnie brodawkowate i zawieszono je w naczyniu do badań narządów izolowanych. Naczynie przepłukiwano roztworem Ringera (0,9% NaCl, 0,048% KC1, 0,024% CaCĘ, 0,02% NaHCC>3 i 0,1% glukozy) i wysycano gazową mieszaniną zawierającą 95% tlenu i 5% ditlenku węgla w temperaturze 36°C. Mięsień pobudzano elektrodą dającą impulsy prostokątne IV o czasie trwania 1 ms i częstotliwości 2 Hz. Potencjał czynnościowy mierzono z użyciem śródkomórkowej mikroelektrody szklanej, wypełnionej 3 M roztworem KCL i rejestrowano. Badane substancje dodawano do roztworu Ringera w stężeniu 2,2 · 10° mola/litr. Potencjał czynnościowy wzmacniano z użyciem wzmacniacza Hugo Sachs i obserwowano na oscyloskopie. Czas trwania potencjału czynnościowego określano jako stopień depolaryzacji 95% (APD95).
Skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego wywoływano przez dodanie 1 pM roztworu Hoe 234 (Rilmakalim, W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, Band 42 (II), 1992, str. 1180 - 1185) otwierającego kanały potasowe. Badane substancje dodawano do roztworu w naczyniu jako roztwory podstawowe w propanodiolu. Podane wartości uzyskano drogą
186 505 pomiarów w 30 minut po podaniu. Próbę kontrolną prowadzono badając wartość APD95 w obecności HOE 234 pod nieobecność badanej substancji.
(c) Wyniki
Uzyskano wyniki przedstawione w tabeli.
Tabela
Badany związek APD95-HOE 234 *
Próba kontrolna <40
Związek z przykładu 1 109 ± 1 (164 ± 18) n = 3
Związek z przykładu 4 96 ±35 (141 ±2) n = 3
Związek z przykładu 14 144 ±9 (181 ±2) n = 3
Związek z przykładu 18 138 ±8 (172 ± 11) n = 3
Związek z przykładu 24 70 ±7 (169 ± 10) n =3
Związek z przykładu 25 123 ± 19 (158 ±4) n = 3
Związek z przykładu 26 140 ±7 (171 ± 14) n = 3
Związek z przykładu 27 169 ± 16 (164 ±23) n = 3
* Dla wszystkich wartości zmierzonych (wartości średnie z n prób) podano w nawiasach wartości uzyskane w ślepych próbach, to jest wartości APD95 zmierzone na początku doświadczenia w roztworze Ringera nie zawierającym HOE 234 i substancji badanej
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których skrót „t.t.” oznacza temperaturę topnienia.
Przykład 1
4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyloaminokarbonyloarninosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 13
W 10 ml bezwodnego DMSO rozpuszczono 1,76 g (4 mmole) 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu, a następnie po dodaniu 0,4 g (10 mmoli) sproszkowanego wodorotlenku sodowego i 1,05 g (6 mmoli) N-metylotrichloroacetamidu całość ogrzewano w 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, roztworzono w wodzie z lodem, oczyszczono węglem aktywnym i zakwaszono do wartości pH 1. Powstały osad odsączono pod próżnią i wysuszono, a potem dwukrotnie poddano krystalizacji z etanolu/DMF, w wyniku czego otrzymano 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o t.t. 207°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego, 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu
W 75 ml pirydyny rozpuszczono 14,8 g (64,4 mmoli) chlorowodorku 4-aminometylo-7-metoksychromanu i w trakcie chłodzenia w 0°C dodano 13,4 g chlorku kwasu 2-metoksy-5-chlorbenzoesowego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a potem w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozdzielono między wodę i chlorek metylenu. Fazę wodną trzykrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto kolejno 2N roztworem kwasu solnego, wodą i roztworem wodorowęglanu. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy organicznej otrzymano olej. Otrzymany olej (20 g) ochłodzono do -20°C. W trakcie mieszania dodano 30 ml ochłodzonego kwasu chlorosulfonowego. W trakcie wytrząsania pozwolono by mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową i dodano jeszcze 5 ml kwasu chlorosulfonowego. Po mieszaniu w wodzie z lodem otrzymany osad odsączono pod próżnią, przemyto go niewielką ilością zimnej wody i dodano do ochłodzonego do -20°C roztworu 200 ml acetonu i 120 ml stężonego amoniaku. Pozwolono by całość ogrzała się do temperatury pokojowej i roztwór odstawiono pod
186 505 próżnią na noc w celu zatężenia na noc. W trakcie chłodzenia do pozostałości dodano stężonego kwasu solnego. Otrzymany osad odsączono pod próżnią i po krystalizacji z lodowatego kwasu octowego/metanolu otrzymano 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychroman w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 202°C.
Przykład 2
4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(etyloamiinokarto)nyloammosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 14
4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(etyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1 z 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu i N-etylotrichloroacetamidu. T.t. = 211-213°C.
Przykład 3
4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(n-propyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 15
4-(5-Chloro-2-metoksybenzanidometylo)-6-(n-propylo;amnokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1 z 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu i N-(n-propylo)trichloroacetamidu. T.t. = 159-160°C.
Przykład 4
4-(5-C'hloro-2-meΐoksybenzznnidoInetylo))6-(mntyloaminotio~karbonyloaIninosul.fonylo)-7-metoksychroman o wzorze 16
W 5 ml bezwodnego DMF rozpuszczono 1,76 g (4 mmole) 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychroma^u z przykładu 1, a potem dodano 1,65 g węglanu potasowego i 0,35 g (4,8 mmola) izotiocyjanianu metylu. Po mieszaniu w 80°C przez 1 godzinę całość ochłodzono, roztworzono wodą z lodem, oczyszczono węglem aktywnym i zakwaszono do wartości pH 1. Wytrącony osad odsączono pod próżnią, wysuszono i po krystalizacji z etanolu/DMF otrzymano produkt o temperaturze topienia 121°C.
Przykład 5
4-(5-Chloro-2-metoksybeαzamidometylo))6-(etylo;&ninotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 17
4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(etyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 4 z 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu i izotiocyjanianu etylu. T.t. = 196-197°C.
Przykład 6
4-(5-Chloro-2-metolksybettfzmnddmntylo)-6-(n-propyloaminottokί^bonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 18
4-(5-Chloro-2-metok.sybenzamidometylo)-6-(n-propyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 4 z 4 -(5-chloro-2-^etiok^;ybenzamjidometylo)-6-su^:fa^<^i^l^i^-7-^^ei^(^]ksy(^lhromanu i izotiocyjanianu n-propylu. T.t. = 183-184°C.
Przykład 7
4-(5-Chloro-2-metoksybenzzπnddmntylo)-6-(izopropyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 19
4-(5-C]thoro-2-mntoOsybenΏznin0mntylo)-6-(izopropyloaminotiokarbonyloaminosuifonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 4 z 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu i izotiocyjanianu izopropylu. T.t. = 184-185°C.
Przykład 8
4-(5-Chloro-2-metoksybetnz^nidometylo)-6-(n-butyloaminotiokarbonyloamlnosulfbnylo)-7-metoksychroman o wzorze 20
4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(n-butyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-netoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 4 z 4-(5-chloro-2netoksybenzamldometylo)-ó~sulfamoilo-7-metoksychromanu i izotiocyjanianu n-butylu. T.t. = 167°C.
186 505
Przykład 9
4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-etoksychroman o wzorze 21
4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyłoammokarbonyloaminosulfonylo)-7-etoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1 z 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-etoksychromanu i N-metylotrichloroacetamidu T.t. = 207-208°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego, 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-etoksychromanu o wzorze 22
4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-etoksychroman wytworzono sposobem analogicznym do sposobu wytwarzania związku wyjściowego opisanego w przykładzie 1 z 4-aminometylo-7-etoksychromanu i chlorku kwasu 5-chloro-2-metoksybenzoesowego. Otrzymany związek pośredni poddano reakcji z kwasem chlorosulfonowym, a potem z amoniakiem, w wyniku czego otrzymano 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-etoksychroman o temperaturze topnienia 204-205°C.
Przykład 10
4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidomety!o)-6-(metyioammottokarbonyloaminosulfbnylo)-7-etoksychroman o wzorze 23
4-(5-Chloro-2-metoksybenz;nnidometylo))6-(metyloaJΊΊinotiokarbonyloaminosulίonylo)-7-etoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 4 z 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-etoksychromanu i izotiocyjanianu metylu. T.t. = 202°C.
Przykład 11
4-(5-Fluoro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 24
4-(5-Fluoro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1 z 4-(5-fluoro-2-metoksy-benzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu i N-metylotrichloracetamidu. T.t. = 193-194°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego, 4-(5-fluoro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu o wzorze 25
4-(5-Fluoro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1 z 4-aminometylo-7-metoksychromanu i kwasu 2-metoksy-5-fluorobenzoesowego. Otrzymany związek pośredni tak jak to opisano w przykładzie 1, poddano reakcji chlorosulfonowania, a następnie reakcji z amoniakiem, w wyniku czego otrzymano żądany związek sulfamoilowy o t.t. 206°C.
Przykład 12
4-(5-Fluoro-2-metoksybenzamidometylo)-ó-(metyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 26
4-(5-Fluoro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyloί^ninotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 4 z 4-(5-fluoro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu i izotiocyjanianu metylu. T.t. = 194°C.
Przykład 13
4-(5-Fluoro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(etyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 27
4-(5-Fluoro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(etyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 4 z 4-(5-fluoro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu i izotiocyjanianu etylu. T.t. = 207°C
Przykład 14
4-((3-Etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-(metyloammotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 28
186 505
W 12 ml DMSO przeprowadzono w stan suspensji lub rozpuszczono 1,27 g (3 mmole) 4-((3-etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu, 1,24 g (9 mmoli) drobno sproszkowanego węglanu potasowego i 0,292 g (4 mmoli) inotiocyjanianu metylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę Do osadu dodano wody z lodem i produkt wytrącono przez zakwaszenie kwasem solnym. Otrzymany osad odsączono pod próżnią i wysuszono, po czym surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją chlorkiem metylenu/lodowatym kwasem octowym (9:1). T.t. = 115°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego, 4-((3-etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu o wzorze 29
W 5θ ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 7,33 g (38 mmoli) 4-aminometylo-7-metoksychromanu i dodano 6,16 g (38 mmoli) NN-karbonylodiimidazolu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem odparowano pod próżnią. Do pozostałości dodano 4,76 g (38 mmoli) 3-etylo-4-metylo-2-okso-3-piroliny i mieszaninę ogrzewano w 160-170°C prnen 2 godziny. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną octanu etylu i eteru naftowego (3:1) otrzymano 4-((3-etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-7-metoksychroman o t.t. 115°C. Ten produkt poddano w znany sposób działaniu kwasu chlorosulfonowego w -15°C. Pozwolono by mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową i całość mieszano przez 1 godzinę. Po zwykłej obróbce opisanej w prnykłαdnie 1 sulfochlorek przeprowadzono w sulfonamid, w wyniku czego otrzymano 4-((3-etylo~4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-sulfanoilo-7-metoksychroman o t.t. 235-236°C.
Przykład 15
4-((3-Etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-(etyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 30
4-((3-Etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karbok.syamido)metylo)-6-(etyloannnotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 14 z 4-((3-etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu i inotiocyjanianu etylu. T.t. = 147°C.
Przykład 16
4-((3-Etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-(n-propyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 31
4-((3-I3ty’lo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-(n-propyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 14 z 4-((3-etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu i inotiocyjanianu n-propylu. T.t. = 96-98°C.
Przykład 17
4-((3-Etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyαmido)metylo)-6-(inopropyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 32
4-((3-Etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-(izopropyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 14 z 4-((3-etylo-4-metylo-2-^kso-3-pi^^li^o-1-kairbok:syiamido)^t^^d(o)--6i^i.dfiu^i^i^o-7-metoksychromanu i inotiocyjanianu izopropylu. T.t. = 153°C.
Przykład 18
4-((3-Etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 33
W 10 ml zimnego 0,5 N roztworu wodorotlenku sodowego rozpuszczono 0,5 g 4-((3-ety(o-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksy^umdo)metyjo))6-(metyjoaminottokarbony(oαminosulfonylo)-7-metoksychromanu (przykład 14). W trakcie chłodzenia (od -4 do 0°C) dodano 0,5 ml 37 % roztworu nadtlenku wodoru i całość mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Osad wytrącono przez dodanie 2N roztworu HCl. Surowy produkt poddano chromatografii na zelu krzemionkowym z elucją chlorkiem metylenu/lodowatym kwasem octowym (9:1) i otrzymano produkt o t.t. 211 °C.
186 505
Przykład 19
42((3-Etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)26-(etyloaminok.arbonyloaminosulfonylo^-metoksychroman o wzorze 34
42((3-Etylo24-metylo-2-okso23-pirolino-l2karboksyamido)metylo)26-(etyloaminokarbonyloaminosulfonylo^-metoksychroman otrzymano sposobem analogicznym jak w przykładzie 18 drogą utlenienia 4-((3-etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolidyno-1-karboksyamido)metylo^-^tyloaminotiokarbonyloaminosulfonyloF-metoksychromanu z użyciem 37 % roztworu nadtlenku wodoru. T.t. = 188-189°C.
Przykład 20
42((3-Etylo-42metylo222okso23-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-(metyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo^-etoksychroman o wzorze 35
4-((3-Etyło24-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metyło)-6((metytoaMlinotiokarbonyloaminosulfonyloF-etoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 14 z 4-((3-etyło-4-metyło-2-okso-3-ptrolino-1-karboksyamido)metylo)-6-sulfamoilo-7-etoksychromanu. T.t. = 178°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego 4-((3-etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-62sulfamoilo27-etoksychromanu o wzorze 36
Do ochłodzonego do -10°C roztworu 10,6 g (0,025 mola) 42((3-etyło242metylo-2-okso232pirolino-1-karboksyamido)metylo)262sulfamoilo-72metoksychromanu w 75 ml chlorku metylenu wkroplono 9,5 ml (0,1 mola) tribromku boru. Po odstawieniu na noc w 20°C, a następnie po ochłodzeniu do -10°C nadmiar tribromku boru rozłożono przez ostrożne wkropłenie metanolu. Całość następnie roztworzono w wodzie z lodem i wielokrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty w chlorku metylenu wysuszono i odparowano, a pozostałość poddano krystalizacji z metanolu, w wyniku czego otrzymano 42((3-etylo24-metyło-2-okso-3-pirolino-l2karbokSyamido)metylo)-6-sułfamoiło-72hydroksychromano t.t. 175°C.
Do suspensji 9 g (0,022 mola) 4-((3-etyło-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metyło)-6-sulfamoiło-7-hydroksychromanu i 6,1 g (0,044- mola) węglanu potasowego w 60 ml acetonu dodano 2,16 ml (0,027 mola) jodku etylu. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny całość roztworzono wodą z lodem i ostrożnie zakwaszono kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono pod próżnią, wysuszono, kilkakrotnie przemyto zimną wodą i poddano krystalizacji z etanołu/DMF, w wyniku czego otrzymano 4-((3-etyło-42Πletylo-2-okso-3-piroίmo-1-karboksyamldo)metyło)-6-sulfamoiło-7-e'toksychroman o t.t. 192°C.
Przykład 21
4-((3-Etyło-4-metyło-2-okso-3-pirołmo-1-karboksyamido)metylo)-6-(etyloanππotlokarbonyloaminosulfonyloj-y-etoksychroman o wzorze 37
4-((3-Etyło-42metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-(etyłoaminotiokarbonyloaminosulfonylo^-etoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 14 z 4-((32etylo-42metylo222okso-3-pirolino-l2karboksyamido)metylo)-62Sułfamoilo^-etoksychromanu i izotiocyjanianu etylu. T.t. = 178 - 180°C.
Przykład 22
42((3-Etylo-4-metylo-2-okso23-pirolino-1-karboksyamido)metyło)-6-(metyłoamino2 karbonyloaminosulfonylo^-etoksychroman o wzorze 38
4-((3-Etylo-4-metylo-2-okso23-piΓolmo-1-karboksyamido)metylo)-6-(metyloamino2 karbonyloaminosulfonyloj^-etoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 18 drogą utlenienia 4-((3-etyło-42metylo-2-Όkso-3-pirolino-1-karboksyamido)metyło)-6-(metyłoammotiokarbonyłoaminosułfonyło)-72etoksychromanu z użyciem roztworu nadtlenku wodoru. T.t. = 187-188°C.
Przykład 23
4-((3-Etyło-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metyto--6-(etyloΣmlinokarbonyloammosulfonylohY-etoksychroman o wzorze 39
4-((3-Etyło-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)metylo)-6-(etyłoaminokar2 bonyłoaminosułfonyło)-72etoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przy186 505 kładzie 18 drogą utleniania 4-((3-etylo-4-met.ylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksvamido')metylo)-6-(etyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-etoksychromanu z użyciem roztworu nadtlenku wodoru. T.t. = 175°C.
Przykład 24 (+)-4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 40 (+)-4-(5-ChIoro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1 z optycznie czynnego 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu i N-metylotrichloracetamidu. T. t. = 242°C; [α]η20: +63,4° (c = 1, DMF); HPLC: czystość enancjomeryczna 100 %.
Dla wytworzenia związku wyjściowego zastosowano sposób opisany w przykładzie 1, lecz z użyciem prawoskrętnego migdalanu 4-aminometylo-7-metoksychromanu (dane fizykochemiczne dla migdalanu: T.t. = 144°C; [α]d20: +57,5° (c = 1, H2O) ; HPLC: czystość enancjomeryczna 93,8 %).
Przykład 25 (+)-4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 41 (+)-4-(5-Chloro-2-metoksybenzanhdometylo)-6-(metyloammotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 4 z optycznie czynnego 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu i izotiocyjanianu metylu. T.t. = 201 °C; [α ]^: + 47,2° (c = 1, DMF); HPLC: czystość enancjomeryczna 88,1 %.
Przykład 26 (-)-4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 40 (-)-4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyloaminokarbonyloammosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1 z optycznie czynnego 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu i N-metylotrichloracetamidu. T.t. = 239°C; [α^0: -59,8° (c =1, DMF); HPLC: czystość enancjomeryczna 98,5 %.
Dla wytworzenia związku wyjściowego zastosowano sposób opisany w przykładzie 1, lecz z użyciem lewoskrętnego migdalanu 4-aminometylo-7-metoksychromanu (dane fizykochemiczne dla migdalanu: T.t. = 147-148°C; [α]d20: -59,5° (c =1, H2O); HPLC: czystość enancjomeryczna 99,1 %).
Przykład 27 (-)-4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6^metyloi&mLinotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 41 (-)-4-(5-Chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-(metyloaminotiokarbonyloamimosulfonylo)-7-metoksychroman wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 4 z optycznie czynnego 4-(5-chloro-2-metoksybenzamidometylo)-6-sulfamoilo-7-metoksycbromanu i izotiocyjanianu metylu. T.t. = 202°C; [α^0: -64,5° (c = 1, DMF); HPLC: czystość enancjomeryczna 97,9%.
186 505
Wzór 2a
Schemat 1
186 505
186 505
O^A
Cl
Cl
Cl
R(2) νή
Wzór 5
Wzór 7
186 505
186 505
186 505
Wzór 14
N
I
H (n-C3 H7)
Wzór 15
186 505
OCH,
OCH3 Wzór 16 °' NjSN-CH3 Η H
OCH,
O
/-C„H
N N
I i
Η H *5
OCH,
OCH3 Wzór 17
O O θ :UX ^(n-C3H7) N N 3 71
Wzór 18
186 505
Wzór 19
OCH
(n-C4H9) och3
H
Wzór 21
186 505
Wzór 22
OCH, Η ' ik
o °V°J
N N Η H
OC2H5
Wzór 24
186 505
Wzór 27
186 505
ο_Ρ
ο
Wzór 29
OCH, °ΑθΧΜ^09Ης Ν Ν 25
Wzór 30
186 505
ChkCHr ch3-a ch3-<
x°
ΡΝγΟ
Wzór 31
CH,
CHS
ΝγΟ
'3
CH,
186 505
Ο
Wzór 36
186 505
CH„-,
V ,.Ο CH3VN^O
Wzór 38
186 505
Wzór 39
OCH, H '
OCH, H
A
Wzór 40
Η H OCH.
N N' Η H OCH.
-CH, .CH,
Wzór 41
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe podstawione pochodne chromanylosulfonylo(tio)mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza CrCf-alkoksyl, R(2) oznacza C1-C4-alkil, Z oznacza atom siarki lub tlenu; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem albo (C1-C4-alkilo)2-oksopirolinyl, a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza Cr-C2-alkoksyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Z oznacza atom siarki.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R(2) oznacza metyl lub etyl, a Z oonacca atom siarki.
  5. 5. Związek według zastrz. 3, w którym R(2) oznacza metyl lub etyl.
  6. 6. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R(2) oznacza metyl lub etyl, Z oonaaza atom siarki, zaś A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2 -alkoksylem.
  7. 7. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Z oznacza atom tlenu.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym R(2) oznacza metyl lub etyl.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i CA-alkoksylem.
  10. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanylosulfonylo(tio)mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza CA-alkoksyl, R(2) oznacza C1 A-alkil, Z oznacza atom siarki lub tlenu; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i CA-alkoksylem albo (C1-C4-alkilo)2-oksopirolinyl, a także ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że sulfamoilochroman o ogólnym wzorze 2 lub jego sól o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach M oznacza kation, taki jak jon metalu alkalicznego, jon metalu ziem alkalicznych, jon amonowy lub jon tetraalkiloamoniowy, a R(1) i A mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z R (2)-podstawionym izotiocyjanianem lub trichloroacetamidem podstawionym przy atomie azotu podstawnikiem R(2); względnie dla wytworzenia związków o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, a R(1), R(2) i A mają wyżej podane znaczenie, związek o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom siarki, a R(1), R(2) i A mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji utleniania z użyciem środka utleniającego, przy czym produkty reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
  11. 11. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza CA-alkoksyl, R(2) oznacza C1-C4-alkil, Z oznacza atom siarki lub tlenu; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i Cr-C2-alkoksylem albo (CA-alkilo)2-oksopirolinyl, względnie jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
PL96317397A 1995-12-14 1996-12-09 Nowe podstawione pochodne chromanylosulfonylo(tio) mocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny PL186505B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19546736A DE19546736A1 (de) 1995-12-14 1995-12-14 Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317397A1 PL317397A1 (en) 1997-06-23
PL186505B1 true PL186505B1 (pl) 2004-01-30

Family

ID=7780152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96317397A PL186505B1 (pl) 1995-12-14 1996-12-09 Nowe podstawione pochodne chromanylosulfonylo(tio) mocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5811448A (pl)
EP (1) EP0779288B1 (pl)
JP (1) JP4132115B2 (pl)
KR (1) KR100460961B1 (pl)
CN (1) CN1158272C (pl)
AR (1) AR005249A1 (pl)
AT (1) ATE191212T1 (pl)
AU (1) AU707371B2 (pl)
BR (1) BR9605989A (pl)
CA (1) CA2192916C (pl)
CZ (1) CZ291094B6 (pl)
DE (2) DE19546736A1 (pl)
DK (1) DK0779288T3 (pl)
ES (1) ES2146348T3 (pl)
GR (1) GR3033300T3 (pl)
HR (1) HRP960584B1 (pl)
HU (1) HU222284B1 (pl)
IL (1) IL119822A (pl)
MY (1) MY115229A (pl)
NO (1) NO315159B1 (pl)
NZ (1) NZ299928A (pl)
PL (1) PL186505B1 (pl)
PT (1) PT779288E (pl)
RU (1) RU2170733C2 (pl)
SI (1) SI0779288T1 (pl)
SK (1) SK281739B6 (pl)
TR (1) TR199600992A2 (pl)
TW (1) TW370528B (pl)
ZA (1) ZA9610461B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19647000A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-20 Hoechst Ag 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000058300A1 (fr) * 1999-03-25 2000-10-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Derives du chroman
DE10348298A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-19 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituierte 2-(4-Sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-ylderivade, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7368582B2 (en) * 2003-10-17 2008-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE727417C (de) * 1939-08-23 1942-11-03 Paul Kretzschmar Schwingbackenbrecher
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3803176A (en) * 1969-05-09 1974-04-09 Novo Terapeutisk Labor As Sulfonylurea derivatives
GB1314325A (en) * 1969-05-09 1973-04-18 Novo Teapeutisk Lab As Carboxylic acids
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
CA1338894C (en) 1988-01-15 1997-02-04 John Francis De Bernardis Aminomethyl-chroman and thiochroman compounds as ó-2-adrenergic antagonists
US5185364A (en) 1988-01-15 1993-02-09 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
US5140039A (en) 1988-01-15 1992-08-18 Abbott Laboratories Aminomethyl-thiochroman compounds
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
TW222637B (pl) * 1991-12-12 1994-04-21 Hoechst Ag
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DE59302959D1 (de) * 1992-02-15 1996-07-25 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
PT590455E (pt) * 1992-09-28 2001-04-30 Hoechst Ag 1(2h)-isoquinolinas substituidas anti-arritmicas e cardioprotectoras processo para a sua preparacao medicamento contendo estes compostos e sua utilizacao para a preparacao de um medicamento para o combate de falhas cardiacas
TW250477B (pl) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250479B (pl) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
EP0603650B1 (de) * 1992-12-16 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
EP0612723B1 (de) * 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421536A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DK0723956T3 (da) * 1995-01-30 2000-04-17 Hoechst Ag Basisk substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som lægemiddel eller diagnos
DE19505397A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use

Also Published As

Publication number Publication date
TR199600992A2 (tr) 1997-07-21
DK0779288T3 (da) 2000-07-31
HRP960584B1 (en) 2001-02-28
EP0779288A1 (de) 1997-06-18
US5811448A (en) 1998-09-22
IL119822A0 (en) 1997-03-18
KR970042540A (ko) 1997-07-24
CA2192916C (en) 2006-05-16
NO965370D0 (no) 1996-12-13
BR9605989A (pt) 1998-08-25
AR005249A1 (es) 1999-04-28
ZA9610461B (en) 1997-06-17
HU9603450D0 (en) 1997-02-28
HUP9603450A2 (en) 1997-07-28
HU222284B1 (hu) 2003-05-28
CA2192916A1 (en) 1997-06-15
CN1155545A (zh) 1997-07-30
SK281739B6 (sk) 2001-07-10
MY115229A (en) 2003-04-30
CN1158272C (zh) 2004-07-21
DE59604831D1 (de) 2000-05-04
CZ291094B6 (cs) 2002-12-11
NO315159B1 (no) 2003-07-21
NO965370L (no) 1997-06-16
ES2146348T3 (es) 2000-08-01
ATE191212T1 (de) 2000-04-15
GR3033300T3 (en) 2000-09-29
JP4132115B2 (ja) 2008-08-13
EP0779288B1 (de) 2000-03-29
AU7531296A (en) 1997-06-19
SI0779288T1 (en) 2000-10-31
MX9606397A (es) 1997-10-31
KR100460961B1 (ko) 2006-01-27
DE19546736A1 (de) 1997-06-19
HUP9603450A3 (en) 1998-04-28
NZ299928A (en) 1998-01-26
IL119822A (en) 2000-08-31
JPH09176149A (ja) 1997-07-08
PT779288E (pt) 2000-07-31
AU707371B2 (en) 1999-07-08
CZ365896A3 (en) 1997-07-16
TW370528B (en) 1999-09-21
RU2170733C2 (ru) 2001-07-20
PL317397A1 (en) 1997-06-23
SK160296A3 (en) 1997-08-06
HRP960584A2 (en) 1998-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179268B1 (pl) Srodki lecznicze PL
CA2220533C (en) 3-amidochromanylsulfonyl(thio)ureas, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
FI120393B (fi) Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö lääkkeenä tai diagnostisena aineena sekä niitä sisältävä lääke
PL186505B1 (pl) Nowe podstawione pochodne chromanylosulfonylo(tio) mocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
PL181656B1 (pl) Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL
PL181792B1 (pl) Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylo(tio)mocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznikaWzór 1Wzór 2Wzór 6Wzór 10 PL PL PL PL PL
RU2161616C2 (ru) Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
PL183561B1 (pl) Nowe podstawione pochodne tiofenosulfonylomocznika i tiofenosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
CZ291219B6 (cs) Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují
MXPA96006397A (en) Substituted chromanylsulphonyl(thio)ureas, processs for the preparation thereof and their utilization in pharmaceutical composiitons, as well as pharmaceutical composiitons containing the same
MXPA97008783A (en) 3-amido-cromanilsulfonil (tio) ureas, procedure for its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain it

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121209