PT779288E

PT779288E - Cromanilsulfonil(tio)ureia substituida processo para a sua preparacao e sua utilizacao em composicoes farmaceuticas bem como composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT779288E
Application number: PT96119262T
Authority: PT
Inventors: Wolfgang Linz; Heinrich Christian Englert; Peter Crausse; Erik Klaus; Dieter Mania; Heinz Gogelein; Gerlach Dr Uwe
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1995-12-14
Filing date: 1996-12-02
Publication date: 2000-07-31
Also published as: TR199600992A2; DK0779288T3; HRP960584B1; EP0779288A1; US5811448A; IL119822A0; KR970042540A; CA2192916C; NO965370D0; BR9605989A; AR005249A1; ZA9610461B; HU9603450D0; HUP9603450A2; HU222284B1; CA2192916A1; CN1155545A; SK281739B6; MY115229A; CN1158272C

Description

DESCRIÇÃO "CROMANILSULFONIL(TIO)UREIA SUBSTITUÍDA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO EM COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS BEM COMO COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"

A presente invenção refere-se a cromanilsulfonil(tio)ureia substituída de fórmula I 0

A

HR(3)—N

(D na qual se encontram os significados: R(l) hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de C, alcóxilo com 1 a 4 átomos de C, flúor, cloro, bromo, iodo, CF3, NH2, NH-alquilo com 1 a 4 átomos de C, N (alquilo) 2 com 1 a 4 átomos de carbono em grupos alquilo iguais ou diferentes, ou S-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; R(2a) hidrogénio ou alquilo com 1 a 2 átomos de C; R(2b) e R(2d), que são iguais ou diferentes, hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, fenilo não substituído fenilo substituído, benzilo não 1 1 substituído ou no grupo fenílico um benzilo substituído, onde como substituintes no grupo fenilo estão até três substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, alcóxilo com 1 a 2 átomos de carbono; R (2c) R (3) e R(2e) são iguais ou diferentes, sendo hidrogénio ou alquilo com 1 a 2 átomos de C; hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, ou 6 átomos de C no anel, CH2-ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C no anel ou CF3; Q (CH2)n; η 1 ou 2; Z Enxofre ou oxigénio; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula

B alquenileno ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com 2 até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ou A um grupo de um sistema biciclico de fórmulas

e os seus sais fisiologicamente compatíveis.

De preferência os compostos de fórmula I têm os seguintes significados: R(l) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 4 átomos de C, flúor, cloro, bromo, iodo, CF3; R(2a) R(2b) e R(2d) que são iguais ou diferentes, hidrogénio ou alquilo com 1 a 2 átomos de C; R(2c) e R(2e), hidrogénio; R(3) hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; Q (CH2)n; η 1 ou 2; Z Enxofre ou oxigénio; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, 3 <-7 alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula

B alquenileno ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ou A um grupo de um sistema bicíclico de fórmulas

Particularmente preferidos são compostos de fórmula I com os significados: R(l) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C, flúor, cloro, bromo, iodo, CF3; 4

R(2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; Q (CH2) n; η 1 ou' 2; Z Enxofre ou oxigénio; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula

B alquenileno ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;

ou A um grupo de um sistema bicíclico de fórmulas

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Muito particularmente preferidos são compostos de fórmula I com os significados: R (1) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; R(2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; Q (CH2) n; η 1 ou 2; Z Enxofre; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula

B alquenileno ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ou A um grupo de um sistema bicíclico de fórmulas JZ-,

Muito especialmente preferidos são compostos de fórmula I com os significados: R(l) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; R(2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio, metilo ou etilo; Q (CH2)n; η 1 ou 2; Z Enxofre; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula

7

JCL B alquenileno ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;

Muito especial e particularmente preferidos são compostos de fórmula I com os significados: R(l) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; R(2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio, metilo ou etilo; Q CH2; Z Enxofre; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C;

Também muito particularmente preferidos são compostos de fórmula I com os significados: R (1) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; R (2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R (3) hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; Q (ch2) n; η 1 ou 2; Z Oxigénio; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, 8

Jí, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula

preferidos são compostos de 1 a 2 átomos de C, alcóxilo

Também muito especialmente fórmula I com os significados: R(l) hidrogénio, alquilo com com 1 a 2 átomos de C; 9 R (2a) R(2b), R (2c) , R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio, metilo ou etilo; Q (CH2) n; η 1 ou 2; Z Oxigénio; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula Γ\

Β alquenileno ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C;

Também muito especial e particularmente preferidos são compostos de fórmula I com os seguintes significados: R (1) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; R(2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio, metilo ou etilo; Q CH2; 10

c-r Z Oxigénio; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; R(2a) significa de preferência hidrogénio. A referência alquilo significa, desde que não se indique nada em contrário, grupos hidrocarbonetos lineares ou ramificados saturados. Isto também é válido para grupos alquilo que estejam contidos em grupos alcóxilo. Exemplos de grupos alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. Exemplos para grupos ciclo-alquilo são ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo e ciclo-hexilo. Exemplos para grupos alquileno e alquenileno que constituem o grupo B, são 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 1,6-hexileno, 1,3-propano-l-enileno, 1,3-propano-2-enileno, 1,4-butano-l-enileno, 1,4-butano-2-enileno, 1,4- butano-3-enileno, 1,5-pentano-l-enileno, 1,5-pentano-2-enileno, 1.5- pentano-3-enileno e 1,5-pentano-4—enileno. Em grupos fenilo substituídos, que se podem apresentar como tal ou como grupos benzilo, os substituintes podem-se apresentar em posições preferidas, por exemplo em monossubstituições na posições orto, meta ou para, em dissubstituíções nas posições 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4-, 3,5-, em trissubstituíções por exemplo nas posições 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- ou 3,4,5-. Halogéneo significa, desde que não seja indicado nada em contrário, flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor e cloro. Para além disso os compostos de fórmula I podem apresentar centros quirais, nos átomos de C 2, 3, 4 do sistema cromano por substituições 11

correspondentes. Neste casos todos os possíveis estereoisómeros, quer enantiómeros bem como diasterómeros e ainda misturas de dois ou mais estereoisómeros em proporções preferenciais, pertencem também à presente invenção, enantiómeros por exemplo na forma enatiomericamente pura, onde quer o enantiómero levógiro bem como o enantiómero dextrógiro pertencem ao objectivo da presente invenção, bem como misturas de ambos os enantiómeros em diferentes proporções.

Os compostos de fórmula I são medicamentos com uma elevada actividade na medicina humana e veterinária, em especial para o tratamento de perturbações de ritmo do coração e para diminuir a contractabilidade do coração. Para além disso podem ser utilizados como produtos intermediários na preparação de outros medicamentos de elevada actividade.

Para determinadas benzosulfonilureias é descrita uma actividade de diminuição de açúcar no sangue. Como protótipo de sulfonilureias que diminuem o açúcar no sangue apresenta-se a Glimenclamida, que é utilizada como meio para a terapia da Diabetes mellitus, e que serve em termos científicos como instrumento de observação na determinação dos designados canais de cálcio sensíveis ao ATP. A par de uma actividade de diminuição de açúcar no sangue, a Glibenclamida possui ainda outros efeitos, que até agora ainda não puderam ser utilizados do ponto de vista terapêutico, e que no seu conjunto conduzem a um bloqueio desses canais de potássio sensíveis ao ATP. Este facto está associado em especial a um efeito antifibrilatório no coração. No tratamento das câmaras de vibração ou nos seus passos anteriores, é indesejável ou mesmo perigoso no entanto, uma simultânea redução do açúcar no sangue, uma vez que o estado do paciente pode piorar. Através da patente europeia EP- 12

Α-612 724 são conhecidas benzosulfonilureias, que possuem actividade relativamente a crises do sistema cardíaco; sendo o seu efeito no entanto, em muitos pontos de vista insatisfatório. Derivados de cromanilo nem são descritos nem sugeridos. A EP-A-325 964 descreve compostos de cromano como antagonistas 012-adrenérgicos com uma actividade contra depressões, perturbações metabólicas, glaucomas, migrenas e hipertensão. A patente não descreve no entanto nenhum composto com uma substituição através de grupos sulfonilureia ou sulfoniltioureia e não sugere compostos de acordo com a presente invenção. A presente invenção refere-se para além disso a processos de preparação de compostos de fórmula I, que são caracterizados através dos seguintes passos reaccionais.

(a) Cromanilsulfonilureias de fórmula I, nas quais R(3) possui outro significado que não hidrogénio e Z significa oxigénio, podem ser preparadas transformando sulfamoilcromanos de fórmula II

ΝΉ H /

R(2e) (Π) 13

ou os seus sais de fórmula III

NH

R(2c) (UI) R(2e)

com isocianatos substituídos na posição R(3) de fórmula IV (IV) R(3)-N=C=0 originando cromanilsulfonilureias de fórmula Ia (com Z (na fórmula I) = oxigénio).

R(2e)

Os grupos nas fórmulas II, III e IV possuem os significados descritos ao principio. Como catiões M nos sais de fórmula III sugerem-se por exemplo sais alcalinos, alcalinoterrosos, de amónio bem como de tetraalquilamónio. De forma equivalente aos isocianatos substituídos por R(3) de fórmula IV, podem ser utilizados derivados de ácidos carboxílicos substituídos por R(3) como éster de ácido carbamídico, halogeneto de ácido carbamídico substituído por R(3) ou ureia substituída por R(3). 14

(b) Cromanilsulfonilureias de fórmula I, nas quais R(3) significa hidrogénio e Z significa oxigénio, podem ser preparadas transformando um sulfamoilcromano de fórmula II ou um seu sal de fórmula III através de isocianato de trialquilsililo ou tetra-isocianato de silício e dissociação (por exemplo hidrólise) da cromanilsulfonilureia primária substituída por silício.

Para além disso é possível transformar um sulfamoilcromano de fórmula II ou um seu sal de fórmula III através da reacção com halocianos e hidrólise da N-cianosulfonamida primária resultante com ácido mineral a uma temperatura de 0°C a 100°C, numa cromanilsulfonilureia de fórmula I, na qual R(3) significa hidrogénio e Z significa oxigénio.

(c) É possível obter uma cromanilsulfonilureia de fórmula Ia (com Z - na fórmula I- = oxigénio) a partir de um sulfamoilcromano de fórmula II ou de um seu sal de fórmula III e uma tricloro-acetamida substituída por R(3) no azoto de fórmula V

Cl R(3)

O (V) na presença de uma base num solvente inerte de acordo com Synthesis 1987, 734-735 a uma temperatura de 25°C a 150°C.

Como base são adequadas por exemplo bases hidróxidos, hidretos, amidas ou também alcoolatos de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, amida de sódio, amida de potássio, metilato de sódio, 15

etanolato de sódio, metilato de potássio ou etanolato de potássio. Como solvente inerte são adequados éteres, como tetra-hidrofurano, dioxano, éter dimetilico de etilenoglicol, diglima, cetonas como acetona, butanona, nitrilos como acetonitrilo, compostos nitro como nitrometano, ésteres como acetato de etilo, amidas como dimetilformamida (DMF) ou N--metilpirrolidona (NMP), hexametiltriamida de ácido fosfórico, sulfóxidos como DMSO, sulfonas como sulfolano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno. Para além disso são adequadas também misturas destes solventes entre si. (d) Uma cromanilsulfoniltiureia de fórmula Ib (com Z - na fórmula I- = enxofre)

R(2») pode ser obtido a partir de um sulfamoilcromano de fórmula II ou de um seu sal de fórmula III com isotiocianatos substituídos na posição R(3) de fórmula VI. (VI)

R(3)-N=C=S (e) Pode-se preparar uma cromanilsulfoniltiureia de fórmula I, na qual R(3) significa hidrogénio e Z significa enxofre, através da transformação de um sulfamoilcromano de fórmula II ou de um seu sal de fórmula III com um isotiocianato de 16

trialquilsililo, por exemplo, isotiocianato de trimetilsililo ou tetra-isotiocianato de silício e dissociação (por exemplo hidrólise) da cromanilsulfoniltiureia primária substituída com silício resultante. Para além disso é possível transformar um sulfamoilcromano de fórmula II ou um seu sal de fórmula III com um tiocianato de benzoílo, e fazer reagir os intermediários benzoílos substituídos de cromanilsulfoniltioureia, com um ácido mineral originando um composto de fórmula Ib com R(3)=H. São descritos processos similares em J. Med. Chem., 1992, 35, 1137-1144. Uma outra variante consiste em transformar o designado no processo (b) N-cianosulfonamida, com ácido sulfúrico. (f) Uma cromanilsulfoniltiureia de fórmula substituída Ia pode ser preparada por reacção de transformação de uma cromanilsulfoniltiureia de fórmula Ib. A eliminação do enxofre, ou seja a substituição do átomo de enxofre na correspondente cromanilsulfoniltiureia por oxigénio, pode ser executada por exemplo com auxílio de óxidos ou sais de metais pesados ou também através da utilização de agentes de oxidação como peróxido de hidrogénio, peróxido de sódio ou ácido nítrico. Uma tioureia pode também por tratamento com agentes clorados como fosgénio ou pentacloreto de fósforo ver o seu enxofre removido. Como compostos intermediários obtêm-se cloroformiato de amidina, em particular carbodi-imida, que por exemplo por saponificação ou por acumulação de água se transforma na cromanilsulfonilureia substituída correspondente.

(g) Uma cromanilsulfonilureia de fórmula I, na qual Z significa oxigénio, pode ser preparada a partir de um halogeneto de cromanilsulfonilo, por exemplo de fórmula VII 17

com uma ureia substituída por R(3) ou uma bis-- (trialquilsililo)-ureia substituída por R(3). Para além disso o cloreto de ácido sulfónico de fórmula VII pode ser transformado com ácido parabénico, num ácido de cromanilsulfonilparabénico cuja hidrólise com ácido mineral origina a correspondente cromanilsulfonilureia de fórmula I (Z=0). (h) Uma cromanilsulfonilureia de fórmula I, na qual Z significa oxigénio, pode ser preparada através da reacção de uma amida de fórmula R(3)-NH2 com um cianato de cromanilsulfonilo de fórmula VIII.

0 isocianato de sulfonilo de fórmula VIII obtém-se a partir de sulfamoilcromanos de fórmula II de acordo com métodos habituais, por exemplo através de fosgénio. Tal como com os isocianatos de fórmula VIII, pode-se transformar uma amina 18

R(3)-NH2 com um éster de ácido cromanilsulfonilcarbamidico, um halogeneto de ácido carbamidico ou uma cromanilsulfonilureia de fórmula Ia na qual R(3) significa hidrogénio, num composto de fórmula I, no qual Z significa oxigénio. (i) Uma cromanilsulfoniltioureia de fórmula I, na qual Z significa enxofre, prepara-se por transformação de uma amina de fórmula R(3)-NH2 com um tiocianato de cromanilsulfonilo de fórmula IX.

Também pode ser transformada uma amina R(3)-NH2 com um tioéster de ácido de cromanilsulfonilcarbamidico ou um tio--halogeneto de ácido carbamidico num composto de fórmula I, no qual Z significa enxofre. A preparação de isotiocianatos de sulfonilo de fórmula IX pode ser executada através da correspondente amida do ácido sulfónico com hidróxido alcalino e sulfureto de carbono num solvente orgânico como DMF, DMSO, N-metilpirrolidona. 0 assim obtido sal di-alquilmetálico do ácido sulfonilditiocarbaminico pode ser transformado num solvente inerte com um pequeno excesso de fosgénio, em particular composto que substitua o fosgénio como o trifosgénio, com. um cloroformiato (2 equivalentes) ou com cloreto de tionilo. A solução assim obtida 19

de tioisocianato de sulfonilo pode ser transformada directamente com as aminas correspondentes ou amoníaco. (j) Cromanilsulfenilureia ou cromanilsulfinilureia substituídas correspondentes, preparam-se por oxidação com agentes de oxidação como peróxido de hidrogénio, peróxido de sódio ou ácido nítrico, originando cromanilsulfonilureia de fórmula I na qual Z significa oxigénio.

Os compostos de partida para os processos de síntese designados para cromanilsulfonilureia de fórmula I são preparados de acordo com métodos conhecidos descritos na literatura (por exemplo em obras padrão como Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" - Métodos de Química Orgânica, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; "Organic Reactions" -ReacçÕes Orgânicas, John Wiley & Sons, Inc., New York; bem como nas patentes acima referidas), ou seja sob condições reaccionais que para as transformações designadas são conhecidas e adequadas. Podem-se também utilizar variantes conhecidas que aqui não foram sugeridas. Os produtos de partida podem, se assim se desejar, ser preparados in situ, de tal forma que não seja necessário o seu isolamento, sendo imediatamente utilizados.

Os 4-amino-alquilcromanos são por exemplo descritos na patente europeia EP-A-325-964 e na patente US 5 140 039 ou 5 185 364 ou podem ser preparados de acordo com os métodos aí descritos. Aminas substituídas adequadas de fórmula XI podem ser aciladas a amidas de fórmula XII de acordo com o esquema 1 e de seguida submetidas a halogenosulfonação. Como agente acilante para grupos amino, adequam-se de acordo com os objectivos, éster alquílicos, halogenetos (por exemplo cloretos 20 <=Ί ou brometos) ou anidridos de ácidos carboxílicos de fórmula R(5)COY. R(5) significa aqui um grupo tri-halogenometílico ou um grupo (C1-C4)-alquilo, ou R(5)C0Y significa um derivado de ácido benzóico de fórmula ACOY, onde A tem os significados de acordo com as designações iniciais referidas para grupos fenilo substituídos ou não substituídos. Y significa um grupo abandonante como halogeneto, (C1-C4) -alcóxilo, acetato de tri-halogeneto, (C1-C4)-carboxilato.

Esquema 1

As sínteses de compostos de fórmula XII são conduzidas habitualmente sob adição de bases terciárias como por exemplo piridina ou uma trietilamina na presença ou ausência de um solvente inerte, onde pode ser adicionado também um catalisador como por exemplo dimetilaminopiridina. A transformação pode ser executada a uma temperatura de cerca de 0°C a 160°C, de 21

preferência de 20 a 150°C, O grupo acilo dos compostos de fórmula XII podem ser, quer um grupo de protecção, bem como, no caso de derivados de ácido benzóico, isto é, quando R(5) significar A com os significados já referidos para A, uma parte do composto de fórmula I. Como solvente inerte são adequados éteres como tetra-hidrofurano, dioxano, éter glicólico, como éter dimetilico de etilenoglicol, diglima, cetonas como acetona ou butanona, nitrilos como acetonitrilo, amidas como dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidona (NMP), hexametiltriamida de ácido fosfórico, sulfóxidos como DMSO, hidrocarbonetos clorados como diclorometano, clorofórmio, tricloro-etileno, 1,2-dicloro-etano ou tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno. Para além disso adequam-se também misturas destes solventes entre si.

Se nos compostos de fórmula I, o grupo A substituir o grupo B na fórmula

com as definições referidas no inicio, ou se B constituir um grupo das fórmulas

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então as aminas aciladas correspondentes à fórmula XII podem ser preparadas da seguinte forma: A amina de fórmula XI é conduzida a um isocianato ou a um derivado ácido reactivo. A transformação da amina XI num isocianato (esquema 2) pode ser efectuada de uma forma conhecida através da reacção de XI com

Esquema 2

Halogeneto de um ácido carboxilico como fosgénio ou trifosgénio na presença de uma alquilamina terciária ou piridina e um solvente inerte. Como solvente inerte são adequados éteres como tetra-hidrofurano, dioxano, éter dimetilico de etilenoglicol, diglima/ cetonas como acetona ou butanona, nitrilos como acetonitrilo, compostos nitro como nitrometano, ésteres como acetato de etilo, amidas como dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidona (NMP), hexametiltriamida de ácido fosfórico, sulfóxidos como DMSO, sulfonas como sulfolano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno. Para além disso são adequadas também misturas destes solventes entre si. Como derivados ácidos reactivos sugerem-se ésteres de ácidos carboxilicos, que se podem sintetizar a partir de ésteres de cloroformiato e XI bem como alquilaminas terciárias adequadas ou piridina. Para além disso podem ser utilizados N,Ν'-carbonildi-imidazolo e derivados análogos reactivos como equivalentes a isocianato (Staab, H.A., "Synthesen mit heterocyclischen Amiden 23

(Azoliden)" - Sínteses com Amidas Heterocíclicas (Azolidos), Angewandte Chemie, 74 (1962), Nr. 12, página 407-423). O isocianato de fórmula Xlla ou o correspondente uretano podem, para introdução da segunda molécula, ser acoplados com um composto de fórmula

Y'H com as definições referidas no início para B ou com um composto de fórmula

na presença ou ausência de solventes inertes a uma temperatura de por exemplo 100-170°C (Justus Liebigs Ann. Chem., 1956, 598, página 203) originando os derivados de acilureia que correspondem à fórmula XII de fórmula Xllb, na qual A possui as designações referidas para o grupo heterociclico esquema 3). 24

Esquema 3

ι

As aminas de fórmula XII em particular Xllb de acordo com o esquema 1 ou 2/3 dessas aminas aciladas podem de uma forma conhecida ser transformadas em sulfonamidas de fórmula II. As sulfonamidas de fórmula II são preparadas de uma forma conhecida, isto é, sob condições reaccionais que são conhecidas e adequadas para estè tipo de transformações. Aqui pode-se também utilizar variantes que não foram aqui sugeridas. As sínteses podem se assim se desejar, efectuar-se em um, dois ou mais passos. Em especial, são preferidos processos nos quais a amina acilada de fórmula XII, em particular Xllb é transformada num ácido sulfónico aromático ou num seu derivado, como por exemplo num halogeneto de ácido sulfónico através de um reagente electrofilico na presença ou ausência de um solvente inerte a uma temperatura de -10°C a 120°C, de preferência de 0°C a 100°C. Podem ser executadas por exemplo sulfonações com ácido sulfúrico ou óleo ou halosulfonação com ácidos halosulfónicos, reacções com halogenetos de sulfurilo na presença de halogenetos metálicos anidros ou com halogenetos de tionilo na presença de halogenetos metálicos seguido de oxidação conduzida de forma conhecida para originar o cloreto de ácido sulfónico. Se os ácidos sulfónicos forem os primeiros produtos da reacção então podem ser directamente ou directamente conduzidos a halogenetos de ácido sulfónico, de uma forma conhecida, por tratamento com aminas terciárias, como 25

por exemplo piridina ou trialquilaminas, ou com hidróxidos alcalinos ou alcalinoterrosos ou reagentes, que produzam estes compostos in situ, através de halogenetos ácidos como por exemplo tri-halogeneto de fósforo, penta-halogeneto de fósforo, oxicloreto de fósforo, halogeneto de tionilo, halogeneto de oxalilo. A transformação de derivados de ácido sulfónico em sulfonamidas decorre de acordo com a literatura, de preferência através da transformação de cloretos de ácidos sulfónicos em solventes inertes a temperaturas entre 0°C e 100°C com amoníaco aquoso. Para além disso, as sulfonamidas podem de acordo com processos descritos na literatura ser obtidas a partir de aminas aciladas de fórmula XII, preparadas de acordo com o esquema 1 por transformação com reagentes metalo-orgânicos alcalinos ou alcalinoterrosos, em solventes inertes, sob atmosfera de gás inerte a temperaturas entre -100°C a 50°C, de preferência de -100°C a 30°C com dióxido de enxofre e de seguida sintetizado por tratamento térmico com ácido amidossulfónico.

Se o grupo acilo R(5)C0 funcionar como grupo de protecção para o grupo amino no composto de fórmula XI, então este deixa-se hidrolisar após a formação da sulfonamida de fórmula Ila através de ácidos ou bases. Por hidrólise com ácidos aquosos ou ácidos em solventes inertes pode-se formar sal do ácido adicionado como produto secundário. Para esta transformação sugerem-se por exemplo, ácido sulfúrico, ácidos hidro-halogenados, como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos como ácido orto-fosfórico ou ácido polifosfórico ou outros ácidos habituais, com os quais as amidas possam ser hidrolisadas. A hidrólise das aminas aciladas de fórmula XII com bases, podem também decorrer em solventes aquosos ou inertes. Como bases são adequados por exemplo hidróxidos de 26 metais alcalinos ou alcalinoterrosos ou alcoolatos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidreto de sódio, metilato de sódio, etanolato de sódio, metilato de potássio ou etanolato de potássio.

Das aminas substituídas com sulfonamida assim preparadas ou de compostos resultantes de adição de ácido, podem ser preparados os sulfamoilcromanos acima referidos de fórmula II, nos quais o átomo de azoto possui o grupo acilo ACO. Dependendo da natureza do grupo R(l), R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e), R(3), Z, Q e A, alguns processos referidos podem não se adequar a um ou outro caso, para a preparação de compostos de fórmula I, ou pelo menos conduzem a uma necessidade de protecção dos grupos reactivos. Este tipo de casos relativamente raros podem ser facilmente reconhecidos pelo especialista, que não terá qualquer dificuldade em identificar e utilizar com sucesso, para esses casos, outra via sintética que não tenha sido aqui descrita.

Os compostos de fórmula I podem possuir um ou mais centros quirais. Se existirem um ou mais centros quirais, então estes existem numa forma estereoisomérica comum nesses centros. Os compostos de fórmulas I com um ou mais centros quirais podem ser obtidos durante a sua preparação na forma de racematos, e caso sejam utilizados compostos opticamente activos como material de partida, obtidos numa forma opticamente activa. Se os compostos possuírem dois ou mais centros quirais, então podem surgir durante a sua síntese na forma de mistura de racematos, da qual se isolam na forma pura, por exemplo por recristalização em solvente inerte, os isómeros puros. Os racematos puros obtidos, se assim se desejar, podem ser separados por métodos mecânicos ou químicos conhecidos nos 27

Podem assim ser respectivos enantiómeros. Podem assim ser formados diasterómeros a partir de racematos por transformação com agentes de separação opticamente activos. Como agentes de separação para compostos básicos, são adequados por exemplo ácidos opticamente activos, como o ácido tartárico na forma R, em particular, R, R-, e S, em particular S, S-, ácido dibenzoiltartáricos, ácido diacetiltartárico, ácido canforsulfónico, ácido mandélico, ácido málico, ou ácido láctico. As diferentes formas de diasterómeros podem ser separadas de uma forma conhecida, através por exemplo de cristalização fraccionada, e os enantiómeros de fórmula I podem, de uma forma conhecida, ser libertados dos diasterómeros. A separação enantiomérica resultam para além disso através de cromatografia quiral em fases estacionárias opticamente activas. Um processo especialmente simples para a preparação de compostos opticamente puros consiste, por exemplo, em uma amina de fórmula XI ser separada nos seus enantiómeros por recristalização com um ácido opticamente activo, como por exemplo ( + ) ou (-) ácido mandélico, e depois como se descreve acima transformado nos compostos finais de fórmula I, que são enantiómeros puros.

Os compostos de fórmula I, bem como os seus sais fisiologicamente compatíveis são agentes terapêuticos com elevada actividade, que são adequados não só como anti-arrítmicos, bem como no tratamento ou profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular, insuficiência cardíaca, transplantações de coração ou doenças dos vasos cerebrais, em pessoas ou outros mamíferos (como por exemplo, macacos, cães, ratos, coelhos, porcos marinhos, gatos, e animais como vitelos e porcos). Sob a designação de sais fisiologicamente compatíveis de compostos de fórmula I entende-se, de acordo com 28

Remmington's Pharmaceutical Science, 17. Edição, 1985, páginas 14-18, por exemplo o composto de fórmula X

(X) R<2e) que se prepara a partir de bases orgânicas e inorgânicas não tóxicas e cromanilsulfonil(tio)ureia de fórmula I. De preferência são sais, nos quais o catião M'na fórmula X consiste num ião de sódio, potássio, rubidio, cálcio, magnésio, amónio ou um ião amónio com grupos alquilo, como produtos de adição ácida a partir de compostos de fórmula aminoácidos básicos, como por exemplo, lisina ou arginina. Os sais podem ser obtidos, de acordo com os métodos habituais, por exemplo por transformação de composto de fórmula com bases adequadas, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio ou uma amina, num solvente ou agente de dissolução. Como sais fisiologicamente compatíveis sugerem-se para compostos de fórmula I com grupos básicos produtos de adição ácida com ácidos inorgânicos e orgânicos não tóxicos, que também podem ser obtidos, por exemplo, por purificação dos componentes num solvente ou agente de dissolução. Ácidos adequados são por exemplo. Ácido sulfúrico, ácidos hidrohalogenados, como por exemplo clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido polifosfórico, ácido sulfamínico, outros ácidos orgânicos, em especial ácidos com um ou mais carbonos, sulfónicos ou sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietil-acético, ácido 29

malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicilico, ácido 2- ou 3-fenilpropiónico, ácido fenilacético, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano ou etano sulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidróxilo-etanossulfónico, ácido benzossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido naftalinomono-, e dissulfónico, ácido laurossulfúrico.

Os compostos da presente invenção são agentes farmacêuticos com especial actividade para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco de diferentes géneses e para evitar arritmias e consequentemente morte repentina, e podem ainda encontrar utilização como anti-arritmicos. Exemplos de perturbações arrítmicas do coração são perturbações supraventriculares do ritmo cardíaco como taquicardias do átrios, oscilações dos átrios ou perturbações do ritmo cardíaco supraventriculares paroximais, ou perturbações do ritmo cardíaco ventriculares como extrasistoles ventriculares, em especial no entanto de taquicardias ventriculares que ponham em risco a vida ou as muito especialmente perigosas vibrações das câmaras. Eles adequam-se especialmente para os casos onde uma arritmia é consequência de uma contracção de um vaso coronário, como se observam por exemplo nas Angina pectoris ou durante enfartes cardíacos agudos ou como consequência crónica de enfarte cardíaco. Eles são assim adequados em especial para pacientes que tenham sofrido um enfarte de forma a evitar a morte repentina.

Outros quadros de doença, onde este tipo de perturbações cardíacas e/ou a morte repentina como consequência de arritmia, 30

desempenha uma função importante, são por exemplo a insuficiência cardíaca ou a hipertrofia do coração como consequência de uma elevada pressão arterial crónica.

Para além disso os compostos da presente invenção influenciam de uma forma positiva uma diminuição da contractabilidade do coração. Aqui, pode-se tratar de um enfraquecimento como consequência da contractabilidade do coração, como por exemplo em insuficiência cardíaca, mas também em casos agudos como paragem cardíaca como consequência de choque. Por outro lado numa transplantação cardíaca, o coração pode ver diminuídas as suas capacidades muito rapidamente depois da operação ter decorrido com sucesso, enfraquecendo, podendo assim recuperar. 0 mesmo é válido para operações ao coração, onde a actividade cardíaca é claramente diminuída por soluções cardioplégicas.

Os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção e os seus sais farmaceuticamente compatíveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas. Aqui podem ser misturados com pelo menos um agente veicular sólido ou líquido ou apenas agente auxiliar ou em combinação com outros agentes farmacêuticos, por exemplo, agentes farmacêuticos activos para crises cardíacas como antagonistas de cálcio ou inibidores de ACE, numa forma de doseamento adequada. As preparações farmacêuticas e agentes farmacêuticos, que possuam uma quantidade activa de um ou mais compostos de fórmula I ou de seus sais fisiologicamente compatíveis, a utilização dos compostos para a preparação dos agentes farmacêuticos e os processos para preparara estes agentes farmacêuticos constituem igualmente um objectivo da presente 31

invenção. Estas composições podem ser utilizadas como agentes farmacêuticos em seres humanos ou na medicina veterinária.

Como agente veicular sugerem-se substâncias orgânicas ou inorgânicas, que sejam adequadas para administração enteral (por exemplo oral) ou parenteral (por exemplo intravenosa) ou para utilizações tópicas e que não reajam com os compostos de fórmula I, como por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois, como etanol, propanodiol, ou álcool benzilico, poli-etilenoglicol, polipropilenoglicol, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose, ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina, vaselina. Para administração oral e rectal são especialmente adequadas forma farmacêuticas como comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, soluções, de preferência soluções- de óleo ou aquosas, xaropes, sumos, gotas, outras suspensões ou emulsões, para administração tópica, unguentos, cremes, pastas, loções, géis, sprays, espumas, aerossóis, soluções (como por exemplo em álcoois, como etanol, isopropanol ou 1,2-propanodiol ou misturas destes entre si ou com água) ou pós. Como outras formas farmacêuticas sugerem-se por exemplo também implantes. Os compostos de fórmula I podem também ser liofilizados e estarem contidos em liofilizatos como por exemplo para a preparação de composições injectáveis. Para administração tópica sugerem-se em especial composições lipossomais. As composições farmacêuticas podem conter agentes auxiliares como lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou agentes reticulares, emulsionantes, sais (por exemplo para influenciarem a pressão osmótica), substâncias tampão, corantes, agentes de paladar ou aromatizantes. Elas podem, se assim se desejar, conter também um ou mais agentes activos, como por exemplo uma ou mais vitaminas. 32 -O? 0 doseamento que é necessário para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco com compostos de fórmula I, dependem se a terapia é aguda ou profilática, e desenvolvem-se de acordo com cada caso particular. Normalmente a gama de doseamento encontra-se entre pelo menos 0,01, de preferência 0,1 mg, em especial 1 mg até no máximo 100 mg, de preferência 10 mg por kg e por dia, quando se procede a uma terapia profilática. Especialmente adequadas são gamas de dose de 1 a 10 mg por kg e por dia. A dose pode ser administrada na forma oral ou parenteral e em dose única ou em mais doses, em especial por exemplo dividida por até quatro doses. No caso de tratamento de perturbações do ritmo cardíaco agudo, como por exemplo em cuidados intensivos, é vantajosa a administração parenteral, por exemplo através de injecção ou infusão. Uma gama de doses preferível para situações críticas pode possuir valores de 10 a 100 mg, podendo por exemplo ser administrada por infusão prolongada intravenosa.

Para além dos compostos dos exemplos de execução descritos estão contidos nos compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção os compostos resumidos na tabela seguinte. 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6--(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etilcromano 4-(5-Bromo-2-metóxil-benzamidometil)-6--(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etilcromano 4-(5-Bromo-2-metóxil-benzamidometil)-6--(metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamido-etil)-6--(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etilcromano 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamido-etil)-6--(metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano 33

4-(5-Bromo-2-metóxil-benzamido-etil)-6--(metilaminocarbonilaminossulfonilo)-7-etilcromano 4-(5-Bromo-2-metóxil-benzamido-etil)-6--(metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamido-etil)-6--(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamido-etil)-6--(metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6--(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etilcromano 4-(5-Bromo-2-metóxil-benzamidometil)-6--(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etilcromano 4-(5-Bromo-2-metóxil-benzamidometil)-6--(etilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamido-etil)-6--(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etilcromano 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamido-etil)-6--(etilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano 4-(5-Bromo-2-metóxil-benzamido-etil)-6--(etilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etilcromano 4-(5-Bromo-2-metóxil-benzamido-etil)-6--(etilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamido-etil)-6--(etilaminocarbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamido-etil)-6--(etilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6--(etilaminocarbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano 4-(5-Fluoro-2-metóxi-benzamidometil)-6--(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-metilcromano 4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6--(metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-metilcromano 34

4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6- -(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etilcromano 4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6- -(metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etilcromano 4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6- -(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6- -(metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6- -(etilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6- -(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6- -(etilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-etil-6- metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-etil-6- metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-etil-6- metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etilcromano 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-etil-6- metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etilcromano 4-((2-Oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-etil-6- -(metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 4-((2-Oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-etil-6- -(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 4-((2-Oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-etil-6- -(metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etilcromano 4-((2-Oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-etil-6- -(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-etilcromano 4-((2-Oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-etil-6- -(metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 35

4-((2-Oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-etil-6--(metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano

Exemplo 1: 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6--(metilaminocarbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano

1,76 g (4 mmole) de 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6--sulfamoil-7-metóxicromano são dissolvidos em 10 mL de DMSO seco, sendo depois aquecidos durante 30 minutos a 80°C após adição de 0,4 g (10 mmole) de hidróxido de sódio em pó e 1,06 g (6 mmole) de N-metilotricloroacetamida. A mistura reaccional uma vez arrefecida é adicionada a água fria, sendo de seguida adicionado carvão activado para a tornar límpida, e acidifica-se a pH 1. Ao precipitado são retirada os restos de líquido e seca-se, seguindo-se duas recristalizações com etanol/DMF. O 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(metilaminocarbonil-aminossulfonil)-7-metóxicromano funde a 207°C.

Preparação do material de partida 4-(5-cloro-2-metóxil--benzamidometil)-6-sulfamoil-7-metóxicromano. 14,8 g (64,4 mmole) de cloridrato de 4-aminometil-7-metóxicromano são dissolvidos em 75 mL de piridina e sob arrefecimento a 0°C adicionados com 13,4 g de cloreto de ácido 2-metóxilo-5-clorobenzóico. Agita-se durante 1,5 horas à 36

temperatura ambiente e 1 hora a 60°C. A mistura reaccional uma vez arrefecida é fraccionada e dividida entre água e diclorometano. A fase aquosa é extraída 3 vezes com diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com uma solução 2N de ácido clorídrico, água e solução de bicarbonato. Após secagem e evaporação da fase orgânica, obtém-se um óleo. 20 g deste óleo são arrefecidos a -20°C. 30 mL de ácido clorossulfónico previamente arrefecidos são adicionados sob agitação. Ainda sob agitação deixa-se a mistura reaccional recuperar a temperatura ambiente e adicionam-se mais 5 mL de ácido clorossulfónico. Após mistura e agitação com água fria o precipitado resultante é filtrado e seco, sendo lavado com um pouco de água fria, e retomado numa solução de 200 mL de acetona e 120 mL de amoníaco concentrado arrefecida a -20°C. Deixa-se aquecer até à temperatura ambiente, e depois de assim permanecer durante a noite, a mistura é concentrada sob vácuo. Adiciona-se então ao resíduo ácido clorídrico concentrado sob arrefecimento com gelo. 0 precipitado assim obtido é filtrado sendo recristalizado em ácido acético/metanol. O 4-(5-cloro-2--metóxilo-benzamidometil)-6-sulfamoil-7-metóxicromano precipita na forma de cristais incolores com um ponto de fusão de 202°C.

Exemplo 2: 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(etilaminocarbonil-aminossulfonil)-7-metóxicromano

37

Ο 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(etilaminocarbonil-aminossulfonil)-7-metóxicromano é sintetizado de acordo com o Exemplo 1 a partir de 4-(5-cloro-2-metóxilo-benzamidometil)-6-sulfamoil-7-metóxicromano e de N-etiltricloroacetamida. Ponto de fusão: 211-213°C.

Exemplo 3: 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(n—propilaminocarbonil-aminossulfonil)-7-metóxicromano

0 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(n—propilamino- carbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano é sintetizado de acordo com o Exemplo 1 a partir de 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoil-7-metóxicromano e de N-propil-tricloroacetamida. Ponto de fusão: 159-160°C.

Exemplo 4: 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(metilaminotiocarbonil-aminossulfonil)-7-metóxicromano

HN

38

1,76 g (4 mmole) de 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6--sulfamoil-7-metóxicromano de acordo com o Exemplo 1 são dissolvidos em 5 mL de DMF e adicionados com 1,65 g de carbonato de potássio bem como com 0,35 g (4,8 mmole) de isotiocianato de metilo. Após agitação durante 1 hora a 80°C, arrefece-se e retoma-se em água fria,· torna-se a solução límpida com carvão activado e acidifica-se a pH 1. O resíduo é filtrado e seco, sendo recristalizado em etanol/DMF. Ponto de fusão: 121°C.

Exemplo 5: 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(etilaminotiocarbonil-aminossulfonil)-7-metóxicromano

0 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(etilaminotiocarbonil-aminossulfonil)-7-metóxicromano é sintetizado de acordo com o descrita para o Exemplo 4 a partir de 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoil-7-metóxicromano e isotiocianato de etilo. Ponto de fusão: 196-197°C.

Exemplo 6: 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(n-propilaminotio-carbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano 39

Ο 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(n-propiloaminotio-carbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano é sintetizado de acordo com o descrita para o Exemplo 4 a partir de 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoil-7-metóxicromano e isotiocianato de propilo. Ponto de fusão: 183-184°C.

Exemplo 7: 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(isopropilaminotio-carbonilaminossulfonil)-7-metóxicromanó

0 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(isopropiloaminotio-carbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano é sintetizado de acordo com o descrito para o Exemplo 4 a partir de 4- (5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoil-7-metóxicromano e isotiocianato de isopropilo. Ponto de fusão: 184-185°C. 40

Exemplo 8: 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)_6_(n-butilaminotio-carbonilaminossulfonil)-7-metóxicrom.ano

0 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(butiloaminotio- carbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano é sintetizado de acordo com o descrito para o Exemplo 4 a partir de 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoil-7-metóxicromano e isotiocianato de n-butilo. Ponto de fusão: 167°C.

Exemplo 9: 4- (5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(metilaminocarbonil-aminossulfonil)-7-etóxicromano

0 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(metilaminocarbonil-aminossulfonil)-7-etóxicromano é obtido de acordo com o descrita para o Exemplo 1, a partir de 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoil-7-etóxicromano e N-metiltricloro-acetamida. Ponto de fusão: 207-208°C. 41

Preparação do composto de partida 4-(5-cloro-2-metóxil--benzamidometil)-6—sulfamoil-7-etóxicromano

0 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6—sulfamoil-7-etóxi- cromano é preparado de acordo com o descrito para o Exemplo 1 a partir de 4-aminometil-7-etóxicromano e cloreto de ácido 5-cloro-2-metóxil-benzóico. 0 produto obtido no passo intermédio é feito reagir de seguida com ácido clorossulfónico e de seguida com amoníaco. Obtém-se 4-(5-cloro-2-metóxil- -benzamidometil)-6—sulfamoil-7-etóxicromano. Ponto de fusão 204-205°C.

Exemplo 10: 4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(metilaminotiocarbonil-aminossulfonil)-7-etóxicromano

0 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(metilaminotio- carbonilaminosulfonil)-7-etóxicromano é obtido de acordo com o 42

descrita para o Exemplo 4, a partir de 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoil-7-etóxicromano e isocianato de metilo. Ponto de fusão: 202°C.

Exemplo 11: 4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(metilaminocarbonil-aminossulfonil)-7-metóxicromano

0 4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(metilaminocarbonil- aminossulfonil)-7-metóxicromano é sintetizado de acordo com o descrito para o Exemplo 1 a partir de 4-(5-fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoil-7—metóxicromano e N-metiltricloro-acetamida. Ponto de fusão 193-194°C.

Preparação do composto de partida 4-(5-fluoro-2-metóxil--benzamidometil)-6-sulfamoil-7—metóxicromano

43

Ο 4-(5-fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6—sulfamoil-7—metóxi- cromano é preparado de acordo com o descrito para o Exemplo 1 a partir de 4-aminometil-7-metóxicromano e cloreto de ácido 2-metóxil-5-fluorobenzóico. 0 produto intermédio, de acordo com o descrito para o Exemplo 1, é submetido a sulfocloração e de seguida transformado no correspondente composto de sulfamoilo por adição de amoníaco. Ponto de fusão: 206°C.

Exemplo 12: 4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(metilaminotiocarboni-aminossulfonil)-7-metóxicromano

0 4-(5-fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(metilaminotio- carbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano é obtido de acordo com o descrito para o Exemplo 4, a partir da transformação de 4—(5— fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoil-7—metóxicromano e isotiocianato de metil. Ponto de fusão: 194°C.

Exemplo 13: 4-(5-Fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(etilaminotiocarbonil-aminossulfonil)-7-metóxicromano 44

Ο 4-(5-fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6-(etilaminotio-carbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano é obtido de acordo com o descrito para o Exemplo 4, a partir da transformação de 4—(5— fluoro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoil-7—metóxicromano e isotiocianato de etil. Ponto de fusão: 207°C.

Exemplo 14: 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil-6-metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano

1,27 g (3 mmole) de 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l--carboxamido)-metil-6-sulfamoil)-7-metóxicromano, 1,24 g (9 mmole) de carbonato de potássio pulverizado finamente e 0,292 g (4 mmole) de isotiocianato de metil são suspendidos em 12 mL de DMSO, em particular, dissolvidos. A mistura reaccional é agitada 1 hora a 80°C. A mistura é então lançada sobre água 45

fria e o produto precipitado por acidificação com ácido clorídrico. Após filtração e secagem, o produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente: diclorometano/ácido acético 9:1). Ponto de fusão: 115°C.

Preparação do produto de partida 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-sulfamoil-7-metóxicromano

7,33 g (38 mmole) de 4-aminometil-7-metóxicromano são dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano. A esta mistura adicionam-se 6,16 g (38 mmole) de N,N'-carbonildi-imidazolo. Agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente e concentra-se sob vácuo. Ao resíduo adicionam-se 4,7 6 g (38 mmole) de 3--etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino e aquece-se a mistura até 160-170°C durante 2 horas. Cromatografa-se em sílica-gel com um eluente constituído por acetato de etilo/éter de petróleo (3:1) e obtém-se 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-7-metóxicromano com um ponto de fusão de 115°C. Este produto é arrefecido pelos métodos habituais a -15°C e adiciona-se ácido clorossulfónico. Deixa-se que a mistura alcance a temperatura ambiente e agita-se de seguida durante uma hora. Após tratamento da mistura por métodos habituais, o cloreto de enxofre de acordo com o descrito para o Exemplo 1 é transformado no 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil-6-sulfamoil-7—metóxicromano com um ponto de fusão de 235-236°C. 46

£lr

Exemplo 15: 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-etilaminotiocarbonilaminossulforLil) -7-metóxicromano

4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxainido) -metil) -6-etilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano é preparado de acordo com o descrito para o Exemplo 14 a partir de 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil-6-sulfamoil-7—metóxicromano e isotiocianato de etilo. Ponto de fusão 147°C.

Exemplo 16: 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido-metil)-6-n-propilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano

4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-n-propilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano é preparado de acordo com o descrito para o Exemplo 14 a partir 47 de 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil-6-sulfamoil-7—metóxicromano e isotiocianato de n-propil. Ponto de fusão 96-98°C.

Exemplo 17: 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-isopropilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano

4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-isopropilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano é sintetizado de acordo com o descrito para o Exemplo 14 a partir de 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil-6-sulfamoil-7—metóxicromano e isotiocianato de isopropilo. Ponto de fusão 153°C.

Exemplo 18: 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-metilaminocarbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano

48

0,5 g de 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano (Exemplo 14) são dissolvidos em 10 mL de solução 0,5 N de solução básica de sódio fria. A uma temperatura baixa (-4 a 0°C) são adicionados 0,5 mL de uma solução de 37% de peróxido de hidrogénio, sendo a mistura mantida a 0°C sob agitação. O produto é precipitado através da adição de uma solução 2 N de HC1. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente: diclorometano/ácido acético 9:1). Ponto de fusão: 211°C.

Exemplo 19: 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil) -6-etilaminocarbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano

HN

4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-etilaminocarbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano é obtido por oxidação de acordo com o descrito para o Exemplo 18 a partir de 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano com uma solução a 37% de peróxido de hidrogénio. Ponto de fusão: 188-189°C.

Exemplo 20: 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano 49

CH3

CHa 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxainido) -metil) -6- é metilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano sintetizado de acordo com o descrito para o Exemplo 14 a partir de 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-sulfamoil-7—etóxicromano com isotiocianato de metilo. Ponto de fusão: 178°C.

Preparação do produto de partida 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-sulfamoilo-7-etóxicromano CH-

HN

A uma solução arrefecida a -10°C de 10,6 g (0,025 mole) de 4--((3-etil-4-metíl-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-sulfamoil-7—metóxicromano em 75 mL de diclorometano são adicionados gota-a-gota 9,5 mL (0,1 mole) de tribrometo de boro. Após deixar repousar durante a noite a 20°C, o excesso de 50

tribrometo de boro é destruído sob arrefecimento a -10°C com metanol adicionado gota-a-gota. De seguida retoma-se em gelo/água e extrai-se várias vezes com diclorometano. Os extractos de diclorometeno são secos e concentrados, procedendo-se posteriormente à recristalização em metanol. Obtém-se 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-sulfamoi1-7—hidróxicromano com um ponto de fusão de 175°C. A uma suspensão de 9 g (0,022 mole) de 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-sulfamoilo-7—hidróxicromano e 6,1 g (0,044 mole) de carbonato de potássio em 60 mL de acetona, são adicionados 2,16 mL (0,027 mole) de iodeto de etilo. Após três horas de agitação e aquecimento a refluxo, lança-se em gelo/água, acidificando-se cuidadosamente com ácido clorídrico concentrado. 0 resíduo é filtrado, lavado várias vezes com água fria e seco, sendo posteriormente recristalizado em etanol/DMF. Obtém-se 4-{(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-sulfamoil-7—etóxicromano com um ponto de fusão de 192°C.

Exemplo 21: 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-etilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7-etóxicromano

51

4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6- é etilaminotiocarbonilaminossulfonil)-7—etóxicromano sintetizado de acordo com o descrito para o Exemplo 14, a partir de 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-sulfamoilo-7—etóxicromano e isotiocianato de etilo. Ponto de fusão 178-180°C.

Exemplo 22: 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-metilaminocarbonilaminossulfonil)-7—etóxicromano

HN

4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-metilaminocarbonilaminossulfonil)-7—etóxicromano é preparado de acordo com o descrito para o Exemplo 18, por oxidação de 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-(metil-aminotiocarbonilaminossulfonil)-7—etóxicromano com uma solução de peróxido de hidrogénio. Ponto de fusão 187-188°C.

Exemplo 23: 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-et i1aminocarboni1amino s sulfoni1)-7—etóxi cromano 52

HN c

OC2H3 4-((3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-etilaminocarbonilaminossulfonil)-7—etóxicromano é preparado de acordo com o descrito para o Exemplo 18, por oxidação de 4-((3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolino-l-carboxamido)-metil)-6-(etil-aminotiocarbonilaminossulfonil)-7—etóxicromano com uma solução de peróxido de hidrogénio. Ponto de fusão 175°C.

Exemplo 24: (+)-4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6—metilaminotio-carbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano

(+)-4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6—metilaminocarbonil-aminossulfonil)-7—metóxicromano é preparado de acordo com o descrito para o Exemplo 1, a partir de 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoil-7-metóxicromano opticamente activo e N-metiltricloroacetamida. Ponto de fusão: 242°C; [a]D20: 53

+63,4° (c=l, DMF); HPLC-cromatografia líquida de alta eficiência: ee-pureza enantiomérica 100%.

Para a síntese do produto de partida, que é preparado de acordo com o descrito para o Exemplo 1, é utilizado mandelato de 4-aminometil-7-metóxicromano dextrógiro (dados físicos do mandelato: Ponto de fusão: 144°C; [a]D20: +57,5° (c=l, H20) ; HPLC-cromatografia líquida de alta eficiência: ee-pureza enantiomérica 93,8%.

Exemplo 25: (+)-4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6—metilaminotio-carbonilaminossulfonil)-7-metóxicromano

(+)-4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6—metilaminotio-carbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano é preparado de acordo com o descrito para o Exemplo 4, a partir de 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoil-7-metóxicromano opticamente activo e isotiociananto de metilo. Ponto de fusão: 201°C; [a]D20: +47,2° (c=l, DMF); HPLC-cromatograf ia líquida de alta eficiência: ee-pureza enantiomérica 88,1%.

Exemplo 26: (-)-4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6—metilarninocarbonil-aminossulfonil)-7—metóxicromano 54 τ

Cl

HNL

OCH3 Ο (-)-4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6—metilamino- carbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano é preparado de acordo com o descrito para o Exemplo 1, a partir de 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoi1-7-metóxicromano opticamente activo e N-metiltricloroacetamida. Ponto de fusão: 239°C; [a] d20: -59, 8° (c=l, DMF) / HPLC-cromatografia liquida de alta eficiência: ee-pureza enantiomérica 98,5%.

Para a síntese do produto de partida, que é preparado de acordo com o descrito para o Exemplo 1, é utilizado mandelato de 4-aminometilo-7-metóxicromano levógiro (dados físicos do mandelato: Ponto de fusão: 147-148°C; [a]D20: -59, 5° (c=l, H2O) ; HPLC-cromatografia líquida de alta eficiência: ee-pureza enantiomérica 99,1%.

Exemplo 27: (-)-4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6—metilaminotio-carbonilaminossulfonil)-7—metóxicromano 55

(-)-4-(5-Cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6—metilaminotio-carbonilamin.ossulfon.il) -7—metóxicromano é preparado de acordo com o descrito para o Exemplo 4, a partir de 4-(5-cloro-2-metóxil-benzamidometil)-6-sulfamoilo-7-metóxicromano opticamente activo e isotiociananto de metilo. Ponto de fusão: 202°C; [a]D20: -64,5° (c=l, DMF) ; HPLC-cromatografia liquida de alta eficiência: ee-pureza enantiomérica 97,9%.

Dados farmacológicos

Através dos seguintes modelos podem ser determinadas as caracteristicas terapêuticas dos compostos de fórmula I.

Duração do potencial de acção em músculos papilares de porcos marinhos: (a) Introdução

Estados de escassez de ATP, que são observáveis durante uma isquemia nas células do músculo do coração, conduzem a uma diminuição da duração do potencial de acção. Estes estados constituem origem das conhecidas "Reentry"-arritmias, que podem provocar a morte repentina. A abertura dos canais de K, que 56 constituem aqui a origem, são sensíveis ao ATP através da sua diminuição. (b) Método

Para medir o potencial de acçâo é utilizada uma técnica padrão de micro-eléctrodos. Aqui são utilizados porcos marinhos de ambos os sexos, que foram mortos através de uma pancada na cabeça, retirado o coração, os músculos papilares separados e colocados num banho de órgãos. 0 banho de órgãos contém uma solução de Ringer (0,9% NaCl, 0,048% KCl, 0,024% CaCl2, 0,02% NaHCOa e 0,1% glucose), sendo introduzida uma mistura de gases de 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono a uma temperatura de 36°C. O músculo é sensibilizado por um eléctrodo com um

impulso de ' IV durante 1 ms a uma frequência de 2 Hz. O potencial de acção é conduzido e registado através de um micro-eléctrodo de vidro, que contém uma solução de 3M de KCl. As substâncias a serem estudadas são adicionadas à solução de

Ringer numa concentração de 2,2 x IO-6 mole por litro. O potencial de acção é amplificado através de um amplificador Hugo Sachs e representado num osciloscópio. A duração do potencial de acção é determinada através de um grau de repolarização de 951 (APD95) . Foram determinadas diminuições de potencial de acção através da adição de 1 μΜ de uma solução forte de agentes que abrem canais de potássio Hoe 234 (Rilmakalim) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D.

Manis, H.C.Englert, B.A. Schõlkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, Volume 42 (II), 1992, página 1180-1185). As substâncias teste foram adicionadas como soluções padrão em propanodiol na solução do banho. Os valores ilustrados referem-se a medidas 30 minutos após a adição. Como controlo utilizou-se APD95 na presença de HOE 234 na ausência de substâncias teste. 57 (c) Resultados

Foram medidos os seguintes valores:

Medições APD9b-HOE234a; [ms] Controlo <40 Exemplo 1 109 ± 1 (164 ± 18) n = 3 Exemplo 2 96 ± 35 (141 ± 2) n = 3 Exemplo 3 138 + 8 (172 ± 11) n = 3 Exemplo 4 144 ± 9 (181 ± 2) n = 3 Exemplo 24 70 ± 7 (169 ± 10) n = 3 Exemplo 25 123 ± 19 (158 ± 4) n = 3 Exemplo 26 140 ± 7 (171 ± 14) n = 3 Exemplo 27 169 ± 16 (164 ± 23) n = 3 a) os valores medidos (valores médios de n experiências) são os valores correspondentes aos brancos representados entre parênteses. Os brancos são os valores de APD95 no inicio do estudo sem HOE234 e substância teste na solução de Ringer.

Lisboa, 9 de Maio de 2000.

AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAR 58

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Cromanilsulfonil(tio)ureia de fórmula I

na qual se encontram os significados: R(l) hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de C, alcóxilo com 1 a 4 átomos de C, flúor, cloro, bromo, iodo, CF3, NH2, NH-alquilo com 1 a 4 átomos de C, N (alquilo) 2 com 1 a 4 átomos de carbono em grupos alquilo iguais ou diferentes, ou S-alquilo com 1 a I 4 átomos de carbono; R(2a) hidrogénio ou alquilo com 1 a 2 átomos de C; R(2b) e R(2d), que são iguais ou diferentes, hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, fenilo não substituído, fenilo substituído, benzilo não substituído ou no grupo fenílico um benzilo substituído, onde como substituintes no grupo fenilo estão até três substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por 1 halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, alcóxilo com 1 a 2 átomos de carbono; R(2c) e R(2e) são iguais ou diferentes, sendo hidrogénio ou alquilo com 1 a 2 átomos de C; R(3) hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, ou 6 átomos de C no anel, CH2-ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C no anel ou CF3; Q (ch2) n; η 1 ou 2; Z Enxofre ou oxigénio; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula

O B alquenileno ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; 2

ou A um grupo de um sistema bicíclico de fórmulas

e os seus sais fisiologicamente compatíveis.
2. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 caracterizados pelos seguintes significados: R (1) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 4 átomos de C, flúor, cloro, bromo, iodo, CF,; R(2a) R(2b) e R(2d) que são iguais ou diferentes, hidrogénio ou alquilo com 1 a 2 átomos de C; R(2c) e R(2e), hidrogénio; R(3) hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; Q (CH2) n; η 1 ou 2; Z Enxofre ou oxigénio; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, 3

alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula r\

N— O B alquenileno . ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ou A um grupo de um sistema bicíclico de fórmulas

e seus sais farmacologicamente compatíveis.
3. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 2, caracterizados pelos seguintes significados: 4

R (1) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C, flúor, cloro, bromo, iodo, CF3; R(2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; Q (CH2)n; η 1 ou 2; Z Enxofre ou oxigénio; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula r\

B alquenileno ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ou A um grupo de um sistema bícíclico de fórmulas 5

e seus sais farmacologicamente compatíveis.
4. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizados pelos seguintes significados: R (1) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; R(2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; Q (CH2)r>; η 1 ou 2; Z Enxofre; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula 6

Β alquenileno ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ou A um grupo de um sistema bicíclico de fórmulas

e seus sais farmacologicamente compatíveis.
5. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizados pelos seguintes significados: R(l) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; R(2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio, metilo ou etilo; Q (CH2)n; 7

η 1 ou 2; Ζ Enxofre; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula

B alquenileno ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; e seus sais farmacologicamente compatíveis.
6. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, caracterizados pelos seguintes significados: R(1) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; R(2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio, metilo ou etilo; 8

Q CH2; Z Enxofre; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; e seus sais farmacologicamente compatíveis
7. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizados pelos seguintes significados: R(l) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; R(2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; Q (CH2) n; η 1 ou 2; Z Oxigénio; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula 9

η

Β alquenileno ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ou A um grupo de um sistema bicíclico de fórmulas

e seus sais farmacologicamente compatíveis.
8. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1, 2, 3 e 7, caracterizados pelos seguintes significados: R(l) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; R(2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio, metilo ou etilo; Q (CH2) n; 10 η 1 ou 2; Ζ Oxigénio; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; ou A um fragmento de uma lactama saturada ou insaturada de fórmula

B alquenileno ou alquileno com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, que não é substituído ou é substituído com até três grupos alquilo iguais ou diferentes com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; e seus sais farmacologicamente compatíveis.
9. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1, 2, 3, 7 e 8 caracterizados pelos seguintes significados: R(l) hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; R(2a) R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) hidrogénio; R(3) hidrogénio, metilo ou etilo; Q CH2; 11 °-r Z Oxigénio; A Fenilo, que não é substituído ou é substituído com até três grupos substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, alquilo com 1 a 2 átomos de C, alcóxilo com 1 a 2 átomos de C; e seus sais farmacologicamente compatíveis.
10. Processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por se transformar um sulfamoilcromano de fórmula II

12 I

nos quais os grupos possuem os significados de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, e em que o catião M tem por exemplo o significado de um ião alcalino, alcalinoterroso, amónio ou tetra-alquilamónio, com um isocianato ou um isotiocianato substituinte em R{3), um grupo derivado ácido carboxilico substituinte em R(3) ou um grupo R (3) substituinte tricloroacetamida ligado pelo átomo de azoto; ou por se prepararem compostos de fórmula I nos quais R(3) significa hidrogénio, utilizando compostos de fórmulas II ou III com um iso(tio)cianato de tri-alquilsililo ou tetra-iso(tio)cianato de silício, hidrolisando-se o intermediário primário resultante de cromanilsulfonil(tio)ureia substituído com silício; ou por se prepararem compostos de fórmula I, nos quais Z significa oxigénio, através de dessulfuração de compostos de fórmula I em que Z significa enxofre; ou por se prepararem compostos de fórmula I nos quais Z significa oxigénio, utilizando compostos de fórmula VII, IIci-s

NH o R(1

*(2b) R(2c) R(2d) <VH) R(2e) 13

nos quais os significados dos grupos estão de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, com uma ureia bis(trialquil)silil-ureia substituinte na posição R(3); ou por se transformarem os compostos de fórmula VIII ou fórmula IX,

nos quais os grupos possuem os significados de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, com uma amina de fórmula R(3)-NH2.
11. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9 e/ou um sal fisiologicamente compatível deste, para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco. 14
12. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9 e/ou um sal fisiologicamente compatível deste, para a preparação de um medicamento para evitar a morte repentina do coração.
13. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9 e/ou um sal fisiologicamente compatível deste, para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados isquémicos do coração.
14. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9 e/ou um sal fisiologicamente compatível deste, para a preparação de um meio científico para a inibição dos canais de potássio sensíveis ao ATP.
15. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9 e/ou um sal fisiologicamente compatível deste, para a preparação de um medicamento para o tratamento da fraqueza do coração.
16. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9 e/ou um sal fisiologicamente compatível deste, para a preparação de um medicamento para o melhoramento da função cardíaca após transplantação do coração. 15 ,*
17. Composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9 e/ou um sal farmacologicamente compatível deste para ser utilizado como medicamento.
18. Medicamento, caracterizado por uma quantidade activa de pelo menos um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9 ou um sal farmacologicamente compatível deste. Lisboa, 9 de Maio de 2000.

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