CZ291094B6 - Substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití ve farmaceutických preparátech jakoľ i léčiva, která je obsahují - Google Patents

Abstract

Popisuj se substituovan chromanylsulfonyl(thio)mo oviny obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. je vod k, C.sub.1-4.n.-alkyl, C.sub.1-4.n.-alkoxyl, halogen, trifluormethyl, aminoskupina, -NH-C.sub.1-4.n.-alkyl, -N-(C.sub.1-4.n.-alkyl).sub.2.n., nebo -S-C.sub.1-4.n.-alkyl, R.sup.2a.n. je vod k nebo C.sub.1-2.n.-alkyl, R.sup.2b.n. a R.sup.2d.n. jsou v dy vod k, C.sub.1-2.n.-alkyl, pop° pad substituovan² fenyl nebo pop° pad substituovan² benzyl, R.sup.2c.n. a R.sup.2e.n. jsou v dy vod k nebo C.sub.1-2.n.-alkyl, R.sup.3.n. je vod k, C.sub.1-4.n.-alkyl, C.sub.3-6.n.-cykloalkyl, CH.sub.2.n.-C.sub.3-6.n.-cykloalkyl nebo trifluormethyl, Q je (CH.sub.2.n.).sub.n.n., kde n m hodnotu 1 nebo 2, Z je s ra nebo kysl k, a A je pop° pad substituovan² fenyl, zbytek nasycen ho nebo nenasycen ho laktamu nebo zbytek heterocyklick ho bicyklick ho syst mu, a jejich fyziologicky p°ijateln soli. Tyto slou eniny jsou cenn²mi l ivy k l en poruch srde n ho rytmu a k zabr n n arytmicky podm n n n hl srde n smrti. Lze je pou t jako antiarytmika a jsou vhodn pro zabr n n n hl srde n smrti, pro l en srde n nedostate nosti a tak selh n srdce p°i p soben oku. Popisuj se rovn zp soby p° pravy uveden²ch slou enin a jejich pou it pro p° pravu l iv.\

Description

(57) Anotace:

Popisují se substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I, ve kterém R¹ je vodík, CM-alkyl, CMalkoxyl, halogen, trifluormethyl, aminoskupina, -NH-CMalkyl, -N-(C|J(-alkyl)2, nebo -S-CM-alkyl, R²³ je vodík nebo C|.2-alkyl, R^2b a R^2d jsou vždy vodík, C,.2-alkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě substituovaný benzyl, R^2c a R²'jsou vždy vodík nebo Ct.₂-alkyl, R³ je vodík, C_M-alkyl, C₃^-cykloalkyl, CH₂-C_w-cykloalkyl nebo trifluormethyl, Q je (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2, Z je síra nebo kyslík, a A je popřípadě substituovaný fenyl, zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu nebo zbytek heterocyklického bicyklického systému, a jejich fyziologicky přijatelné soli. Tyto sloučeniny jsou cennými léčivy k léčení poruch srdečního rytmu a k zabránění arytmicky podmíněné náhlé srdeční smrti. Lze je použít jako antiarytmika a jsou vhodné pro zabránění náhlé srdeční smrti, pro léčení srdeční nedostatečnosti a také selhání srdce při působení šoku.

Popisují se rovněž způsoby přípravy uvedených sloučenin a jejich použití pro přípravu léčiv.

Substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny, způsob jejich přípravy, jejich použití ve farmaceutických preparátech jakož i léčiva, která je obsahují

Oblast techniky

Popisují se substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny, způsob jejich přípravy, jejich použití ve farmaceutických preparátech jakož i léčiva, která tyto sloučeniny obsahují.

Dosavadní stav techniky

O určitých benzensulfonylmočovinách je popsáno, že způsobují snižování množství cukru v krvi. Jako prototyp takové sulfonylmočoviny snižující množství cukru v krvi slouží glibenclamid, který se terapeuticky používá jako prostředek pro léčení diabetes mellitus a ve výzkumu slouží jako velmi významný nástroj pro zkoumání takzvaných draslíkových kanálů citlivých na ATP. Kromě svého působení na snižování množství cukru v krvi vykazuje glibenclamid ještě další účinky, které dosud není možné terapeuticky využít, které však společně vedou k blokování právě těchto draslíkových kanálů citlivých na ATP. Ktomu patří zejména antifibrilatorické působení na srdce. Při léčení fibrilace (kmitání) komor nebo jejich předstupňů nebo dokonce nebezpečné, jelikož by to mohlo dále zhoršit stav pacienta. Z evropské zveřejněné přihlášky EP-A-612 724 jsou známé benzensulfonylmočoviny, které působí na srdeční a oběhový systém, jejich účinek však v mnoha ohledech ještě není uspokojivý. Chromanylové deriváty nejsou v uvedeném dokumentu ani popsány ani z něj nejsou nasnadě.

EP-A-325 964 popisuje chromanové deriváty jako a2-adrenergní antagonisty s účinky proti depresím, metabolických poruchám, glaukomu, migréně a vysokému krevnímu tlaku. Tento dokument však nepopisuje žádné sloučeniny, které by byly substituované sulfonylmočovinovým nebo sulfonylthiomočovinovým seskupením a sloučeniny podle vynálezu zněj rovněž nejsou nasnadě.

Podstata vynálezu

Vynález se týká substituovaných chromanylsulfonyl(thio)močovin obecného vzorce I

(I), ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu-NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu-N(alkyl)₂ s 1 až 4 atomy uhlíku

-1 CZ 291094 B6 v každé alkylové části, které jsou stejné nebo rozdílné, nebo skupinu-S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^2a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2b a R^2d, které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, nesubstituovanou benzylovou skupinu nebo na fenylovém kruhu substituovanou benzylovou skupinu, přičemž jako substituenty na fenylových kruzích přicházejí v úvahu až tři stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2c a R^2e, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 kruhovými atomy uhlíku, skupinu -CH₂-cykloalkyl se 3, 4, 5 nebo 6 kruhovými atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom síry nebo kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce

O kde

B představuje alkenylovou nebo alkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

-2CZ 291094 B6 nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo trifluormethylovou skupinu, symboly R^2a, R^2b a R^2d, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2c a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom síry nebo kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce

kde

B představuje alkylenovou skupinu nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

-3CZ 291094 B6 nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo trifluormethylovou skupinu, symboly R^2a, R^2b, R²', R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom síry nebo kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce

kde

B představuje alkenylovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku

-4CZ 291094 B6 nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1. 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom síry, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce

kde

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

-5CZ 291094 B6 nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

Zcela speciálně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom síry, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce

kde

B představuje alkylenovou nebo alkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.

Zcela zvláště speciálně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

-6CZ 291094 B6 symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2eznamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Q znamená skupinu CH₂,

Z představuje atom síry, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku.

Rovněž obzvláště výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce

kde

B představuje alkenylovou nebo alkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

Rovněž zcela speciálně výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kteiých

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce

kde

B představuje alkylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.

Rovněž zcela zvláště speciálně výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

-8CZ 291094 B6

R³ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Q znamená skupinu CH₂,

Z představuje atom kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku.

R^2a představuje výhodně atom vodíku.

Termín „alkyl“ znamená, pokud není uvedeno jinak, nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem. To platí rovněž pro alkylové zbytky, které jsou obsaženy v alkoxyskupinách. Mezi příklady alkylových skupin patří methylová, ethylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, ízobutylová, sek.butylová a terc.butylová skupina. Mezi příklady cykloalkylových zbytků patří cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina. Mezi příklady alkylových a alkenylových skupin ve významu skupiny B patří 1,3— propylenová, 1,4-butylenová, 1,5-pentylenová, 1,6-hexylenová, 1,3-prop-l-enylová, 1,3-prop2-enylenová, 1,4-but-l-enylenová, 1,4-but-2-enylenová, 1,4-but-3-enylenová, 1,5—pet—1— enylenová, 1,5-pent-2-enylenová, l,5-pent-3-enylenová a l,5-pent-4-enylenová skupina.

V substituovaných fenylových zbytcích, které mohou být přítomné jako takové nebo v benzylových skupinách, při mono- substituci například v ortho-, meta- nebo para-poloze, při disubstituci v polohách 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5- a při trisubstituci například v polohách, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- nebo 3,4,5- Termín „halogen“ znamená, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom a jod, výhodně fluor a chlor.

V sloučeninách obecného vzorce I mohou být dále přítomna centra chirality, na atomech uhlíku, 2, 3 a 4 chromanového systému při odpovídající substituci. V takovém případě spadají do rozsahu vynálezu všechny možné stereoizomery, jak enantiomery tak i diastereomery, a rovněž směsi dvou nebo více stereizomerů v libovolných poměrech, předmětem vynálezu jsou enantiomery například venantiomemě čisté formě, přičemž může jít jak o levotočivé tak o pravotočivé antipody, jakož i směsi obou enantiomerů v různých poměrech.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými účinnými látkami pro léčiva pro humánní a veterinární medicínu, zvláště pro léčení poruch srdečního rytmu a snížené kontraktility srdce. Dále je lze použít jako meziprodukty pro přípravu dalších účinných látek pro léčiva.

Vynález dále zahrnuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I, které se vyznačují následujícími níže uvedenými reakčními stupni.

(a) Chromanylsulfonylmočoviny obecného vzorce I, ve kterých R³ má jiný význam než atom vodíku a Z představuje atom kyslíku, lze připravit tak, že se sulfamoyíchromany obecného vzorce II

-9CZ 291094 B6

nebo jejich soli obecného vzorce III

NH

(III) podrobí reakcí s R³-substituovanými izokyanáty obecného vzorce IV

R³-N=C=O (IV) za vzniku chromanylsulfonylmočovin obecného vzorce Ia (obecného vzorce I, ve kterém Z představuje atom kyslíku)

(Ia).

Zbytky v obecných vzorcích II, III a IV mají přitom výše uvedené významy. Jako kationty M v solích obecného vzorce III přicházejí přitom v úvahu například ionty alkalických kovů, ionty kovů alkalických zemin, amoniové ionty jakož i tetraalkylamoniové ionty. Ekvivalentně k R³substituovaných izokyanátů obecného vzorce IV lze použít R³-substituované deriváty kyseliny uhličité, jakož i R³-substituované estery kyseliny karbamové, R³-substituované halogenidy kyseliny karbamové nebo R³-substituované močoviny.

(b) Chromanylsulfonylmočoviny obecného vzorce I, ve kterých R³ znamená atom vodíku a Z představuje atom kyslíku, lze připravit reakcí sulfamoylchromanu obecného vzorce II nebo

-10CZ 291094 B6 jeho soli obecného vzorce III s trialkj lsilylizokyanátem nebo siliciumtetraizokyanátem a štěpením (například hydrolýzou) primárně vznikající křemíkem substituované chromanylsulfonylmočoviny.

Dále je možné přeměnit sulfamoylchroman obecného vzorce II nebo jeho sůl obecného vzorce III reakcí s halogenkyanem a hydrolýzou primárně vznikajícího N-kyansulfonylamidu minerálními kyselinami při teplotách od 0 ^CC do 100 °C na chromanylsulfonylmočovinu obecného vzorce I, ve které R³ znamená atom vodíku a Z představuje atom kyslíku.

(c) Chromanylsulfonylmočovinu obecného vzorce Ia (obecného vzorce I ve kterém Z znamená atom kyslíku) lze připravit ze sulfamoylchromanu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III reakcí s trichloracetamidem R³-substituovaným na atomu dusíku obecného vzorce V

za přítomnosti báze v inertním rozpouštědle podle Synthesis 1987, 734 - 735 při teplotách od 25°Cdol50°C.

Jako báze jsou vhodné například hydroxidy, hydridy, amidy nebo rovněž alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, natriumamid, kaliumamid, methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný nebo ethoxid draselný. Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether, diglym, ketony, jako je aceton nebo butanon, nitrily, jako je acetonitril, nitrosloučeniny, jako je nitromethan, estery, jako je ethylacetát, amidy, jako je nitromethan, estery, jako je ethylacetát, amidy, jako je dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethyltriamid fosforečné kyseliny, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), sulfony, jako je sulfolan, a uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen. Dále jsou vhodné také směsi těchto rozpouštědel mezi sebou.

(d) Chromanylsulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib (sloučeninu obecného vzorce I, ve které Z představuje atom síry)

(Ib) lze připravit ze sulfamoylchromanu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III a R³-substituovaného izothiokyanátu obecného vzorce VI

R³-N=C=S (VI).

- 11 CZ 291094 B6 (e) Chromanylsulfonylthiomočovinu obecného vzorce I, ve kterém R³ představuje atom vodíku a Z znamená atom síry, lze připravit reakcí sulfamoylchromanu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s trialkylsilylizothiokyanátem, například trimethylsilylizothiokyanátem, nebo siliciumtetraizothiokyanátem a štěpením (například hydrolýzou) primárně vznikající chromanylsulfonylthiomočoviny substituované křemíkem, dále je možné sulfamoylchroman obecného vzorce II nebo jeho sůl obecného vzorce III podrobit reakci s benzoylizothiokyanátem a intermediámí benzoylsubstituovanou chromasulfonylthiomočovinu podrobit svodnou minerální kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib, kde R³ představuje atom vodíku. Podobné postupy jsou popsány v J. Med. Chem. 1992, 35, 1137- 1144. Další varianta spočívá v tom, že se N-kyansulfonamidy uvedené ve způsobu (b) podrobí reakcí se sirovodíkem.

(f) Substituovanou chromanylsulfonylmočovinu obecného vzorce Ia lze připravit konverzní reakcí z chromanylsulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib. Odsíření, tedy náhradu atomu síry v odpovídající substituované chromanylsulfonylthiomočovině atomem kyslíku, lze provést například pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů nebo rovněž použitím oxidačních prostředků jako je peroxid vodíku, peroxid sodný nebo kyselina dusitá. Thiomočovinu lze odsířit také reakcí s chloračními činidly jako je fosgen nebo chlorid fosforečný. Jako meziprodukty se získají amidy chlormravenčí kyseliny popřípadě karbodiimidy, které se převedou například zmýdelněním nebo adicí vody na odpovídající substituované chromanylsulfonylmočoviny.

(g) Chromanylsulfonylmočovinu obecného vzorce I, ve kterém Z představuje atom kyslíku, lze připravit z chromanylsulfonylhalogenidu například obecného vzorce VII

(VII) reakcí s R³-substituovanou močovinou nebo R³-substituovanou bis(trialkylsilyl)močovinou. Dále lze chlorid sulfonové kyseliny obecného vzorce VII podrobit reakci s parabonovými kyselinami za vzniku chromanylsulfonylparabanové kyseliny, jejíž hydrolýzou minerálními kyselinami se získá odpovídající chromanylsulfonylmočovina obecného vzorce I (ve kterém Z představuje atom kyslíku).

(h) Chromanylsulfonylmočovinu obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom kyslíku, lze připravit reakcí aminu obecného vzorce R³-NH₂ s chromanylsulfonylizokyanátem obecného vzorce VIII

- 12CZ 291094 B6 (VIII).

Sulfonylizokyanát obecného vzorce VIII lze získat ze sulfamoylchromanu obecného vzorce II pomocí obvyklých postupů, například reakcí s fosgenem. Stejně jako s izokyanátem obecného vzorce VIII lze amin obecného vzorce R³-NH₂ podrobit reakci s esterem chromanylsulfonylkarbamové kyseliny, halogenidem chromanylsulfonylkarbamové kyseliny nebo chromanylsulfonylmočovinou obecného vzorce Ia, ve kterém R³ představuje atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom kyslíku.

(i) Chromanylsulfonylthiomočovinu obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom síry, lze připravit reakcí aminu obecného vzorce R³~NH₂ s chromanylsulfonylizothiokyanátem obecného vzorce IX

(IX).

Stejně tak lze amin obecného vzorce R³-NH₂ podrobit reakci s thioesterem chromanylsulfonylkarbamové kyseliny nebo thiohalogenidem chromanylsulfonylkarbamové kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom síry.

Sulfonylizothiokyanát obecného vzorce IX lze připravit reakcí odpovídajícího amidu sulfonové kyseliny s hydroxidem alkalického kovu a sirouhlíkem v organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo N-methylpyrrolidon. Takto získanou sůl sulfonyldithiokarbamové kyseliny s dvěma atomy alkalického kovu lze v inertním rozpouštědle podrobit reakci s mírným nadbytkem fosgenu popřípadě látky nahrazující fosgen, jako je trifosgen, se dvěma ekvivalenty esteru chlormravenčí kyseliny nebo s thionylchloridem. Takto získaný roztok sulfonylizothiokyanátu lze přímo podrobit reakci s odpovídajícími aminy nebo amoniakem.

(j) Odpovídajícím způsobem substituovanou chromanylsulfenylmočovinu nebo chromanylsulfonylmočovinu lze oxidovat oxidačními prostředkem, jako je peroxid vodíku, peroxid sodný nebo kyselina dusitá, na chromanylsulfonylmočovinu obecného vzorce I, ve kterém Z představuje atom kyslíku.

Výchozí sloučeniny pro uvedené způsoby syntézy chromanylsulfonylmočovin obecného vzorce I se připraví pomocí o sobě známých postupů, jak jsou popsány v literatuře (například v standard

-13CZ 291094 B6 nich pracích jako je Houben-WeyI, Methoden der Organischen Chemie, georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne., New York, jakož i ve výše uvedených patentových přihláškách), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom lze použít rovněž o sobě známé, zde však nikoli blíže uvedené varianty. Výchozí látky lze v případě, že je to žádoucí, vytvářet rovněž in šitu, takovým způsobem, že se neizolují z reakční směsi, nýbrž se ihned podrobí další reakci.

4-Aminoalkylchromany jsou popsány například v evropské zveřejněné přihlášce EP-A-325 964 a patentech US 5 140 093 nebo 5 185 364 neboje lze připravit pomocí tam uvedených způsobů. Vhodně substituované aminy obecného vzorce XI lze acylovat na amidy obecného vzorce XII jak je uvedeno ve schématu 1 a poté podrobit halogensulfonaci. Jako acylující prostředek pro aminoskupiny jsou účelné alkylestery, halogenidy (například chloridy nebo bromidy) nebo anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce

R⁵COY.

R⁵ zde představuje trihalogenmethylový zbytek nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R⁵COY představuje derivát benzoové kyseliny obecného vzorce ACOY, kde A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, jak jsou uvedeny výše ve významech tohoto symbolu. Y představuje odstupující skupinu nebo halogenidovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenacetátovou skupinu nebo karboxylátovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

- 14CZ 291094 B6

Schéma 1

R5COY _r

CISO3H ------------>.

NH3

----->

(Vila)

Syntézy sloučenin obecného vzorce XII se obvykle provádějí za přidání terciární báze jako 5 například pyridinu nebo trialkylaminu za přítomnosti nebo za nepřítomnosti inertního rozpouštědla, přičemž může být přítomen rovněž katalyzátor jako například dimethylaminopyridin. Reakce se může provádět při teplotách od zhruba 0 °C do 160 °C, výhodně od 20 do 150 °C. Acylovou skupinou sloučenin obecného vzorce XII může být jak chránící skupina, tak, v případě derivátů benzoové skupiny, tedy v případě že R⁵ představuje zbytek A s výše uvedenými 10 významy pro A, se může jednat o část sloučeniny obecného vzorce I. Jak inertní rozpouštědla jsou vhodné ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, glykolether jako je ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether, diglym, ketony, jako je aceton nebo butanon, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethyltriamin fosfo15 řečné kyseliny, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), chlorované uhlovodíky, jako je

-15CZ 291094 B6 dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan, a uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen. Dále jsou vhodné také směsi těchto rozpouštědel mezi sebou.

Pokud ve sloučeninách obecného vzorce I symbol A představuje zbytek obecného vzorce

s výše uvedenými definicemi pro symbol B, nebo pokud A představuje jeden ze zbytků obecných vzorců

potom lze acylované amidy odpovídající obecnému vzorce ΧΠ připravit následujícím způsobem:

Amin obecného vzorce XI se nejprve převede na izokyanát nebo reaktivní derivát kyseliny uhličité. Přeměnu aminu obecného vzorce XI na izokyanát (schéma 2) lze provést o sobě známým způsobem reakcí sloučeniny obecného vzorce XI s halogenidy kyseliny uhličité, jako je fosgen nebo trifosgen, za přítomnosti terciárního alkylaminu nebo pyridinu a inertního rozpouštědla.

Schéma 2

(XI) (XII a)

Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether, diglym, ketony, jako je aceton nebo butanon, nitrily, jako je acetonitril, nitrosloučeniny, jako je nitromethan, estery, jako je ethylacetát, amidy, jako je dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethyltriamid fosforečné kyseliny, sulfoxidy,

-16CZ 291094 B6 jako je uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen. Dále jsou vhodné také směsi těchto rozpouštědel mezi sebou. Jako reaktivní deriváty kyseliny uhličité přicházejí v úvahu estery kyseliny uhličité, jako je syntetizovat z alkylesterů chlormravenčí kyseliny a sloučenin obecného vzorce XI, a vhodných terciárních alkylaminů nebo pyridinu. Dále lze jako ekvivalenty izokyanátu použít Ν,Ν'-karbonyldiimidazol a analogické reaktivní deriváty (Staab. H.A., Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie (1962), č. 12, str. 407 - 423).

Izokyanát obecného vzorce Xlla nebo odpovídající urethany lze poté pro zavedení druhé složky molekuly podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce

ve kterém má symbol B výše uvedené významy, nebo se sloučeninou jednoho ze vzorců

za přítomnosti nebo za nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách například 100 - 170 °C (Justus Liebigs Ann. Chem. 1956, 598, str. 203), za vzniku obecnému vzorci XII odpovídajících acylmočovinových derivátů obecného vzorce Xllb, kde A představuje výše uvedené heterocyklické zbytky (schémat 3).

Schéma 3

(Xlla) (Xllb)

- 17CZ 291094 B6

Podle schématu 1 nebo 2/3 získané acylované aminy obecného vzorce XII popřípadě Xllb lze známým způsobem převést na sulfonamidy obecného vzorce II. Sulfonamidy obecného vzorce II se připraví pomocí o sobě známých způsobů, a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom lze využít rovněž o sobě známé, ale zde nikoliv blíže popsané varianty. Syntézy lze provádět podle potřeby v jednom, dvou nebo několika stupních. Zvláště výhodné jsou postupy, při kterých se acylovaný amin obecného vzorce XII popřípadě Xllb pomocí elektrofilních reakčních činidel za přítomnosti nebo za nepřítomnosti inertních rozpouštědel při teplotách od -10 °C do 120 °C, výhodně od 0 °C do 100 °C, převede na aromatické sulfonové kyseliny nebo jejich deriváty, jako jsou například sulfonace pomocí kyseliny sérové nebo dýmavé kyseliny sírové nebo halogensulfonace pomocí halogensulfonových kyselin, reakce se sulfurylhalogenidy za přítomnosti bezvodých halogenidů kovů nebo s thionylhalogenidy za přítomnosti bezvodých halogenidů kovů s následnou o sobě známým způsobem provedenou oxidací, za vzniku chloridů sulfonových kyselin. Pokud jsou primárními reakčními produkty sulfonové kyseliny, lze je buď přímo nebo za použití terciárních aminů, jako například pyridinu nebo trialkylaminů, nebo hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo reakčních činidel, která tyto bazické sloučeniny tvoří in šitu, známým způsobem pomocí halogenů kyselin, jako jsou například halogenidy fosforité, halogenidy fosforečné, oxychlorid fosforečný, thionylhalogenidy, oxalylhalogenidy, převést na halogenidy sulfonových kyselin. Převedení derivátů sulfonových kyselin na sulfonamidy se provádí pomocí způsobů známých z literatury, zejména se chloridy sulfonových kyselin podrobí reakci svodným amoniakem v inertních rozpouštědlech při teplotách 0 °C až 100 °C. Dále lze sulfonamidy syntetizovat pomocí způsobů popsaných v literatuře z acylovaných aminů obecného vzorce XII připravených podle schématu 1 pomocí reakcí s organokovovými reakčními činidly obsahujícími alkalické kov nebo kovy alkalických zemin v inertních rozpouštědlech a v atmosféře inertního plynu při teplotách -100 °C až 50 °C, výhodně -100 °C až 30 °C, reakce s oxidem siřičitým a následného tepelného ošetření amidsulfonovými kyselinami.

Pokud funguje acylová skupina R⁵CO ve sloučenině obecného vzorce XI jako chránící skupina aminoskupiny, lze ji po vytvoření sulfonamidu obecného vzorce Ha odštěpit kyselinami nebo bázemi. Štěpením pomocí vhodných kyselin nebo kyselin v inertních rozpouštědlech může vznikat příslušná adiční sůl s kyselinou. Pro tyto reakce přicházejí v úvahu například kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíkové, kyseliny fosforečné, jako je kyselina orthofosforečná nebo kyselina polyfosforečná nebo jiné obvyklé kyseliny, kterými lze štěpit amidy. Štěpení acylovaného aminu obecného vzorce XII bázemi se může také provádět ve vodných nebo inertních rozpouštědlech. Jako báze jsou vhodné například hydroxidy nebo rovněž akoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný nebo ethoxid draselný.

Z takto připravených sulfonamidsubstituovaných aminů nebo jejich adičních sloučenin s kyselinami lze jak je uvedené výše připravit sulfamoylchromany obecného vzorce II, ve kterých atom dusíku nese acylovou skupinu ACO. Podle povahy substituentů R¹, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R³, Z, Q a A jsou v jednotlivých případech některé z uvedených způsobů nevhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, neboje přinejmenším nutné provést opatření pro chránění reaktivních skupin. Takové poměrně zřídka se vyskytující případy odborník snadno rozpozná a v takových případech není těžké úspěšně použít jiný z popsaných způsobů syntézy.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo několik center chirality. Pokud je přítomno jedno nebo několik center chirality, potom jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I s jednotnou stereochemií na těchto centrech. Sloučeniny obecného vzorce I s jedním nebo několika centry chirality lze při jejich výrobě získat jako racemáty, nebo v případě, že se použití opticky aktivní výchozí látky, rovněž v opticky aktivní formě. Pokud tyto sloučeniny obsahují dvě nebo více center chirality, mohou při syntéze vznikat jako směsi racemátů, ze kterých lze, například překrystalováním z inertních rozpouštědel, izolovat jednotlivé izomeiy v čisté formě. Získané racemáty lze, pokud je to žádoucí, pomocí o sobě známých způsobů mechanicky nebo

- 18CZ 291094 B6 chemicky dělit na jejich enantiomery. Tak lze z racemátu reakcí s opticky aktivním rozdělovacím činidlem vytvořit diastereomery. Jako rozdělovači činidla pro bazické sloučeniny jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako jsou R-, popřípadě R,R- a S-, popřípadě S,S-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny kafrsulfonové, kyselina mandlové, kyseliny jablečné nebo kyseliny mléčné. Různé formy diastereomerů lze rozdělovat o sobě známým způsobem, například frakční krystalizací, a enantiomery obecného vzorce I lze o sobě známým způsobem uvolnit z diastereomerů. Rozdělování enantiomerů lze dále provádět chromatograficky na opticky aktivních nosných materiálech. Obzvláště jednoduchý způsob přípravy opticky jednotlivých sloučenin spočívá například v tom, že se aminy obecného vzorce XI rozštěpí na enantiomery pomocí překry statování s opticky aktivními enantiomery, jako je například (+)- nebo (-)-mandlová kyselina a pak se přemění jak je popsáno výše na konečné sloučeniny obecného vzorce I, které jsou poté opticky čisté.

Sloučeniny obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelné (nezávadné) soli jsou účinnými terapeutickými činidly, která jsou vhodná nejen jako antiarytmika, ale jsou rovněž vhodná pro léčení a profilaxi při poruchách kardiovaskulárního systému, srdeční nedostatečnosti, transplantacích srdce nebo mozkových cévních onemocnění u člověka nebo savců (například opic, psů, myší, krys, králíků, morčat, počet a větších užitkových zvířat, například skotu a prasat). Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí podle práce Rammington's Pharmaceutical Science, 17. vydání, 1985, str. 14-18 například sloučeniny obecného vzorce X

(X), které lze vytvořit z netoxických organických a anorganických bází a chromanylsulfonyl(thio)močovin obecného vzorce I. Výhodné jsou přitom soli, ve kterých je kationtem M' v obecném vzorci X sodný, draselný, rubidný, vápenatý, hořečnatý nebo amonný ion nebo amoniový ion s organickými zbytky, jakož i adiční soli s kyselinami ze sloučenin obecného vzorce a bazických aminokyselin, jako je například lysin nebo arginin. Soli lze získat pomocí obvyklých postupů, například reakcí sloučenin obecného vzorce I s vhodnými bázemi, jako například hydroxidem sodným nebo draselným nebo aminem, v rozpouštědle nebo ředidle. Jako fyziologicky přijatelné soli přicházejí v případě sloučenin obecného vzorce I s bazickými skupinami dále v úvahu adiční produkty s netoxickými anorganickými a organickými kyselinami, které lze rovněž získat například spojením složek ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle. Vhodnými kyselinami jsou například kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné, jako je kyselina orthofosforečná nebo kyselina polyfosforečná, sulfamová kyselina, dále organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno- nebo vícesytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, 2- nebo 3-fenylpropionová kyselina, kyselina fenyloctová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina izonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová,

-19CZ 291094 B6 kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, naftalenmono- a -disulfonová kyselina nebo kyselina laurylsírová.

Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště cennými léčivy pro léčení poruch srdečního rytmu různého původu a pro zabránění arytmicky podmíněné náhlé srdeční smrti a lze je tudíž použít jako antiarytmika. Mezi příklady arytmických poruch srdce patří supraventrikulámí poruchy rytmu, jako je tachykardie předsíní, fíbrilace předsíní nebo paroxysmální supraventrikulámí poruchy rytmu, nebo ventrikulámí poruchy rytmu, jako ventrikulámí extrasystoly, zvláště však život ohrožující ventrikulámí tachykardie nebo obzvláště nebezpečná fítrilace komor. Jsou vhodné zejména v takových případech, kdy jsou arytmie důsledkem zúžení koronární cévy, ke kterému dochází například při angíně pectoris nebo během akutního srdečního infarktu nebo jako chronický důsledek srdečního infarktu. Jsou tudíž zejména vhodné u pacientů po infarktu pro zabránění náhlé srdeční smrti. Dalšími onemocněními, při kterých hrají roli takovéto poruchy rytmu nebo/a náhlé arytmicky podmíněná srdeční smrt, jsou například srdeční nedostatečnost nebo hypertrofie srdce jako důsledek chronicky zvýšeného krevního tlaku.

Kromě toho jsou sloučeniny podle vy nálezu schopné pozitivně ovlivňovat sníženou kontraktilitu srdce. Může se přitom jednat o nemocí podmíněné ochabnutí kontraktility srdce jako například při srdeční nedostatečnosti, ale rovněž o akutní případy jako je selhání srdce při působení šoku. Právě tak může srdce při transplantaci srdce po úspěšné operaci rychleji a spolehlivěji znovu zahájit svoji výkonnost. Totéž platí pro operace srdce, při kterých je potřebné dočasné zastavení srdeční činnosti pomocí kardioplegických roztoků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli lze použít pro přípravu farmaceutických přípravků. Přitom je lze zpracovat spolu s alespoň jedním pevným nebo kapalným nosičem nebo pomocnou látkou samotné nebo v kombinaci s jinými léčivy, například léčivy působícími na srdeční a oběhový systém, jako jsou antagonisté vápníku nebo ACEinhibitory, do vhodné dávkovači formy. Předmět vynálezu rovněž tvoří farmaceutické přípravky a léčiva, které obsahují účinné množství jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, použití těchto sloučenin k přípravě léčiv a způsob přípravy takových léčiv. Tyto přípravky lze použít jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně.

Jako nosné látky přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo parenterální (například intravenózní) aplikaci nebo pro místní použití a nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, například voda, rostlinné oleje, alkoholy, jako je ethanol, propandiol nebo benzylalkohol, polyethylenglykol., polypropylenglykol, triacetát glycerolu, želatina, glycidy, jako je laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin nebo vazelína. Pro orální a rektální podání slouží zvláště lékové formy jako jsou tablety, dražé, kapsle, čípky, roztoky, zejména olejové nebo vodné roztoky, sirupy, šťávy nebo kapky, dále suspenze nebo emulze, pro místní použití masti, krémy, pasty, lotiony, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například v alkoholech, jako je ethanol, izopropanol nebo 1,2-propandiol nebo jejich směsích mezi sebou nebo s vodou) nebo pudry. Jako další lékové formy přicházejí v úvahu například implantáty. Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž lyofilizovat a získané lyofílizáty použít například pro přípravu injekčních preparátů. Zvláště pro místní použití přicházejí v úvahu rovněž lipozomální přípravky. Farmaceutické přípravky mohou obsahovat pomocné látky jako kluzné prostředky, konzervační prostředky, stabilizátory nebo/a smáčedla, emulgátory, soli (například pro ovlivnění osmotického tlaku), pufrovací látky, barviva a látky upravující chuť nebo/a aromatické látky. Mohou, pokud je to žádoucí, rovněž obsahovat jednu nebo několik dalších účinných látek, například jeden nebo několik vitaminů.

Dávky, které jsou nutné pro léčení poruch srdečního rytmu pomocí sloučenin obecného vzorce I, závisí na tom, zda se provádí akutní nebo profylaktická terapie a řídí se podle okolností konkrétního případu. Pro profylaxi normálně vyhovuje dávka v rozmezí od zhruba alespoň 0,01 mg, výhodně 0,1 mg, zvláště 1 mg až nejvýše 100 mg, výhodně 10 mg na kg a den. Obzvláště vhodné je rozmezí dávek od 1 do 10 mg na kg a den. Dávku lze přitom podat ve formě jediné orální nebo

-20CZ 291094 B6 parenterální dávky nebojí lze rozdělit na více, zvláště například na čtyři, jednotlivé dávky. Pokud se léčí akutní případy poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzivní péče, může být výhodné parenterální podání například pomocí injekce nebo infuze. Výhodné rozmezí dávek v kritických situacích může potom činit 10 až 100 mg a lze je podávat například formou intravenózní dlouhodobé infuze.

Podle vynálezu lze kromě sloučenin popsaných v příkladech provedení vynálezu získat rovněž například sloučeniny obecného vzorce I uvedené v následujícím seznamu:

4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

4-(5-brom-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxy chroman,

4—(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman,

4-(5-brom-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl}-7-ethylchroman,

4-(5-brom-2-methoxybenzamidomethyl)-6-{methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman,

4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman,

4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

4-(5-brom-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

4-(5-brom-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman,

4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman,

4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman,

4-(5-brom-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

-21 CZ 291094 B6

4-(5-brom-2-methoxybenzamidomethyi)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman,

4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman,

4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

4-(5-fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman,

4-(5-fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methylchroman,

4-(5-fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methylchroman,

4-(5-fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

4-(5-fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

4-(5-f]uor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

4-(5-fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

4-(5-fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

4-(5-fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

4-((3-ethyl-4—methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-ethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

4-((3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-ethyl}-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

4-((3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-ethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyI)-7-ethylchroman,

4-((2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)ethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfon}i)-7ethoxychroman,

4-((2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)ethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

4-((2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)ethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfon)-7ethylchroman,

-22CZ 291094 B6

4-((2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)ethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

4-((2-oxo-3-pynolin-l-karboxamido)ethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7ethoxychroman a

4-((2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)ethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-8-ethoxychroman.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl}-7-methoxychroman

1,76 g (4 mmol) 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychroman se rozpustí v 10 ml suchého dimethylsulfoxidu a po přidání 0,4 g (10 mmol) rozemletého hydroxidu sodného a 1,05 g (6 mmol) N-methyltrichloracetamidu se směs zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 80 °C. Studená reakční směs se vylije do ledové vody, vyčeří se aktivním uhlím a okyselí se na pH 1. Sraženina se odsaje, vysuší a dvakrát překrystaluje ze směsi ethanolu adimethylfbrmamidu. 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman taje při teplotě 207 °C.

Příprava výchozí sloučeniny 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu

14,8 g (64,4 mmol) 4-aminomethyl-7-methoxychroman-hydrochloridu se rozpustí v 75 ml pyridinu a za chlazení na teplotu 0 °C se přidá 13,4 g chloridu 2-methoxy-5-chlorbenzoové kyseliny. Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti a po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Ochlazená reakční směs se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Vodná fáze se třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení a odpaření organické fáze se získá olej. 20 g tohoto oleje se ochladí na teplotě -20 °C. Za míchání se přidá 30 ml předem vychlazené kyseliny chlorsulfonové. Za třepání se nechá teplota zvýšit na teplotu místnosti a přidá se dalších 5 ml kyseliny chlorsulfonové. Po vmíchání do ledové vody se získaná sraženina odsaje a po promytí malým množstvím studené vody se vnese do roztoku připraveného z 200 ml acetonu a 120 ml koncentrovaného amoniaku ochlazeného na teplotu -20 °C. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, nechá se stát přes noc a poté se roztok zahustí ve vakuu. Za chlazení ledem se ke zbytku přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Získaná sraženina se odsaje a překrystaluje ze směsi ledové kyseliny octové a methanolu. Získá se 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychroman ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 202 °C.

-23CZ 291094 B6

Příklad 2

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman se syntetizuje analogicky jako v příkladu 1 ze 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychroman a N-ethyltrichloracetamidu. Teplota tání produktu činí 211-213 °C.

Příklad 3

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(n-propylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(n-propylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a N-(n-propyl)trichloracetamidu. Teplota tání produktu činí 159-160 °C.

-24CZ 291094 B6

Příklad 4

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-75 methoxychroman

1,76 g (4-mmol) 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu z příkladu 1 se rozpustí v 5 ml suchého dimethylformamidu a přidá se 1,65 g uhličitanu draselného jakož i 0,35 g (4,8 mmol) methylizothiokyanátu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při ío teplotě 80 °C, poté se ochladí a vnese se do ledové vody, vyčeří se aktivním uhlím a okyselí na pH 1. Sraženina se odsaje, vysuší a překrystaluje ze směsi ethanolu a dimethylformamidu. Teplota tání produktu činí 121 °C.

Příklad 5

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl}-7-methoxychroman

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman se syntetizuje jak je popsáno v příkladu 4 ze 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a ethylizothiokyanátu. Teplota tání produktu Činí 196-197 °C.

-25CZ 291094 B6

Příklad 6

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(n-propylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(n-propylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman se připraví jak je popsáno v příkladu 4 ze 4-{5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a n-propvlizothiokyanátu. Teplota tání produktu činí 183- 184 °C.

Příklad 7

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-{izopropylaminothiokarbonylamionosulfonyl)-8methoxychroman

4—(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(izopropylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman se syntetizuje analogicky jako v příkladu 4 ze 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a izopropylizothiokyanátu. Teplota tání produktu činí 184- 185 °C.

-26CZ 291094 B6

Příklad 8

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(n-butylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(n-butylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman se připraví analogicky jako v příkladu 4 ze 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a n-butylizothiokyanátu. Teplota tání produktu činí 167 °C.

Příklad 9

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl}-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman se připraví jak je popsáno v příkladu 1 ze 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6sulfamoyl-7-ethoxychromanu a N-methyltrichloracetamidu. Teplota tání produktu činí 207 -208°C.

-27CZ 291094 B6

Příprava výchozí sloučeniny 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-8-ethoxychromanu

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-ethoxychroman se připraví analogicky jako výchozí sloučenina popsaná v příkladu 1, za použití 4-aminomethyl-7-ethoxychromanu a chloridu 5-chlor-2-methoxybenzoové kyseliny jako výchozích látek. Takto vzniklý meziprodukt se následně podrobí reakci s kyselinou chlorsulfonovou a poté s amoniakem. Získá se 4(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-ethoxychroman o teplotě tání 204 205 °C.

Příklad 10

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman

4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman se připraví jak je popsáno v příkladu 4 ze 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-ethoxychromanu a methylizothiokyanátu. Teplota tání produktu činí 202 °C.

-28CZ 291094 B6

Příklad 11

4-(5-Fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

4-(5-Fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman se syntetizuje analogicky jako v příkladu 1 ze 4-(5-fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a N-methyltrichloracetamidu. Teplota tání produktu činí 193-194 °C.

Příprava výchozí sloučeniny 4-(5-fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu

4-(5-Fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychroman se připraví analogicky jako v příkladu 1, za použití 4-aminomethyl-7-methoxychromanu a 2-methoxy-5fluorbenzoové kyseliny jako výchozích látek. Meziprodukt se chlorsulfonuje jak je popsáno v příkladu 1 a poté se podrobí reakci s amoniakem za vzniku odpovídající sulfamoylové sloučeniny o teplotě tání 206 °C.

-29CZ 291094 B6

Příklad 12

4-(5-Fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

4-(5-Fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman se získá analogicky jako v příkladu 4 reakcí 4-(5-fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a methylizothiokyanátu. Teplota tání produktu činí 194 °C.

Příklad 13

4-(5-Fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

4-(5-Fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-niethoxychroman se získá jak je popsáno v příkladu 4 ze 4-(5-fluor-2-methoxybenzamidomethyl)-6sulfamoyl-7-methoxychromanu a ethylizothiokyanátu. Teplota tání produktu činí 207 °C.

-30CZ 291094 B6

Příklad 14

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

ch₃

N

H

1,27 g (3 mmol) 4-((3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrolin-l-karboxamido)methyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu, 1,24 g (9 mmol) jemně rozemletého uhličitanu draselného a 0,292 g (4 mmol) methylizothiokyanátu se suspenduje popřípadě rozpustí ve 12 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 80 °C. Směs se vylije do ledové vody a produkt se vysráží okyselením kyselinou chlorovodíkovou. Po odsátí a vysušení se surový produkt chromatografícky vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ledové kyseliny octové v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Teplota tání produktu činí 115 °C.

Příprava výchozí sloučeniny 4-((3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)6-sulfamoyl-7-methoxychromanu

7,33 g (38 mmol) 4-aminomethyl-7-methoxychromanu se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 6,16 g (38 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a poté se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá 4,76 g (38 mmol) 3-ethyl-4methyl-2-oxo-3-pyrrolinu a směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 160 - 170 °C. Směs se podrobí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 4-((3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-7-methoxychroman o teplotě tání 115 °C. Tento produkt se obvyklým způsobem vnese do chlorsulfonové kyseliny chlazené na teplotu -15 °C. Teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti a směs se poté míchá po dobu 1 hodiny. Po obvyklém zpracování se sulfochlorid přemění na sulfonamid jak je popsáno v příkladu 1.4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-lkarboxamido)methyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychroman má teplotu tání 235 - 236 °C.

-31 CZ 291094 B6

Příklad 15

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(ethylaminothiokabonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman se připraví analogicky jako v příkladu 1 ze 4-((3-ethyl-4methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a ethylizothiokyanátu. Teplota tání produktu činí 147 °C.

Příklad 16

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(n-propylaminothiokarbonylaminosulfbnyl)-7-methoxychroman

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(n-propylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman se připraví jak je popsáno v příkladu 14 ze 4-((3-ethyl4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxymido)methyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a npropylizothiokyanátu. Teplota tání produktu činí 96 - 98 °C.

-32CZ 291094 B6

Příklad 17

4-((3-EthyM-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl}-6-(izopropylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(izopropylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman se syntetizuje jako v příkladu 14 za použití 4-((3-ethyl^l-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a izopropylizothiokyanátu jako výchozích látek. Teplota tání produktu činí 153 °C.

Příklad 18

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pynOlin-l-karboxamido)methyI)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

0,5 g 4-(3-ethyM-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychromanu (z příkladu 14) se rozpustí v 10 ml studeného 0,5N hydroxidu sodného. Za studen (při teplotě -4 až 0 °C) se přidá 0,5 ml 37% roztoku peroxidu vodíku a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C. Produkt se vysráží přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ledové kyseliny octové v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Teplota tání produktu činí 211 °C.

-33 CZ 291094 B6

Příklad 19

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

4-((3-Ethyl-4~methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroinan se získá analogicky jako v příkladu 18 oxidací 4-((3-ethyl4-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl-l-karboxamido)methyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychromanu 37% roztokem peroxidu vodíku. Teplota tání produktu činí 188 až 189 °C.

Příklad 20

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(methylaminothiokarbo· nylaminosu!fonyl)-7-ethoxychroman

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman se syntetizuje analogicky jako v příkladu 14 ze 4-((3ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-sulfamoyl-7-ethoxychromanu a methylizothiokyanátu. Teplota tání produktu činí 178 °C.

-34CZ 291094 B6

Příprava výchozí sloučeniny 4-((3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)6-sulfamoyl-7-ethoxychromanu

K roztoku 10,6 g (0,025 mol) 4-((3-ethyM-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu v 75 ml methylenchloridu ochlazenému na teplotu -10 °C se přikape 9,5 ml (0,1 mol) bromidu boritého. Směs se nechá stát přes noc při teplotě 20 °C a poté se nadbytečný bromid boritý po ochlazení na -10 °C zničí opatrným přikapáním methanolu. Směs se poté vnese do směsi ledu a vody a několikrát se extrahuje methylenchloridem. Smíchané methylenchloridové extrakty se vysuší, odpaří a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 4-((3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pynOlin-l-karboxamido)methyl)-6sulfamoyl-7-hydroxychroman o teplotě tání 175 °C.

K suspenzi 9 g (0,022 mol) 4-((3-ethyM-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)6-sulfamoyl-7-hydroxychromanu a 6,1 g (0,044 mol) uhličitanu draselného v 60 ml acetonu se přidá 2,16 ml (0,027 mol) ethyljodidu. Směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, poté se vylije do směsi ledu a vody a směs se opatrně okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje, několikrát se promyje studenou vodou, vysuší a překrystaluje ze směsi ethanolu a dimethylformamidu. Získá se 4-((3-ethyl-4-methyí-2-oxo-3-pyrrolin-lkarboxamido)methyl)-6-sulfamoyl-7-ethoxychroman o teplotě tání 192 °C.

Příklad 21

4-((3-EthyM-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman se syntetizuje analogicky jako v příkladu 14 za použití 4-((3

-35CZ 291094 B6 ethyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-sulfamoyl-7-ethoxychromanu a ethylizothiokyanátu jako výchozích látek. Teplota tání produktu činí 178— 180 °C.

Příklad 22

4-((3-Ethyl—4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(methylaminokarbonyl aminosulfonyl)-7-ethoxychroman

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman se připraví analogicky jako v příkladu 18 oxidací 4-((3-ethyl4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychromanu roztokem peroxidu vodíku. Teplota tání produktu činí 187 188 °C.

Příklad 23

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman

4-((3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman se získá analogicky jako v příkladu 18 oxidací 4-((3-ethyl-4methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)methyl)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)7-ethoxychromanu roztokem peroxidu vodíku. Teplota tání produktu činí 175 °C.

-36CZ 291094 B6

Příklad 24 (+)-4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman

(+)-4-( 5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman se připraví analogicky jako v příkladu 1 z opticky aktivního 4-(5-chlor-2methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a N-methyltrichloracetamidu. Teplota tání produktu činí 242 ^CC.

[cl]d²⁰: +63,4° (c = 1; dimethylformamid).

Vysoceůčinná kapalinová chromatografie (HPLC): enantiomemí nadbytek (ee) 100 %.

Pro syntézu výchozí sloučeniny, která se připraví jak je popsáno v příkladu 1, se použije pravotočivý mandelát 4-aminomethyl-7-methoxychromanu.

Fyzikálně-chemicky údaje mandelátu:

Teplota tání 144 °C, [a]_D ²⁰: +57,5° (c=l;voda)

Vysoceůčinná kapalinová chromatografie (HPLC): enantiomemí nadbytek (ee) 93,8 %.

-37CZ 291094 B6

Příklad 25 (+)-4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman

(+)-4-{5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman se připraví jak je popsáno v příkladu 4 z opticky aktivního 4-(5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a methylizothiokyanátu. Teplota tání produktu činí 201 °C.

[a]_D ²⁰: +47,2° (c = 1; dimethylformamid).

Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe (HPLC): enantiomemí nadbytek (ee) 88,1 %.

Příklad 26 (-)-4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman

(-)-4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman se připraví analogicky jako v příkladu 1 z opticky aktivního 4-(5-chlor-2methoxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a N-methyltrichloracetamidu. Teplota tání produktu činí 239 °C.

[a]o²⁰: -59,8° (c = 1; dimethylformamid).

Vysoceúčinná kapalinová chromatografíe (HPLC): enantiomemí nadbytek (ee) 98,5 %.

-38CZ 291094 B6

Pro syntézu výchozí sloučeniny, která se připraví jak je popsáno v příkladu 1, se použije levotočivý mandelát 4-aminomethyl-7-methoxychromanu.

Fyzikálně-chemické údaje mandelátu:

Teplota tání: 147 - 148 °C, [a]_D ²⁰: -59,5° (c = 1; voda).

ío Vysoceúčinná kapalinová chromatografie (HPLC): enantiomemí nadbytek (ee) 99,1 %.

Příklad 27 (-)-4-( 5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman

(->-4-(5-Chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman se připraví jak je popsáno v příkladu 4 z opticky aktivního 4-(5-chlor-2-meth20 oxybenzamidomethyl)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu a methylizothiokyanátu. Teplota tání produktu činí 202 °C.

[α]ο²⁰: -64,5° (c = 1; dimethylformamid).

Vysoceúčinná kapalinová chromatografie (HPLC): enantiomemí nadbytek (ee) 97,9 %.

Farmakologické údaje

Terapeutické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I lze prokázat pomocí následujícího modelu.

Trvání akčního potenciálu na papilámím svalu morčete:

(a) Úvod

Stavy nedostatku ATP, jak jsou pozorovány během ischemie v buňkách srdečního svalu, vedou ke zkrácení trvání akčního potenciálu. Platí za jednu z příčin takzvaných reetry-aiytmií, které mohou způsobovat náhlou srdeční smrt. Jako příčina zde platí otevření draslíkových kanálů citlivých na ATP v důsledku poklesu hladiny ATP.

(b) Metoda

Pro měření akčního potenciálu se použije standardní postup používající mikroelektrod. Při něm se morčata obojího pohlaví usmrtí úderem do hlavy, vyjmou se srdce, papilámí svaly se oddělí

-39CZ 291094 B6 a zavěsí do orgánové lázně. Orgánová lázeň se promyje Ringerovým roztokem (0,9 % chloridu sodného, 0,048 % chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy) a zaplynuje směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého při teplotě 36 °C. Sval se podněcuje elektrodou s obdélníkovými impulzy 1 V s trváním 1 ms a frekvencí 2 Hz. Akční potenciál se zjišťuje pomocí intracelulámě vpíchnuté skleněné mikroelektrody, která je naplněná 3M roztokem chloridu draselného, a registruje se. Sloučeniny, které mají být testovány, se přidávají do Ringerova roztoku v koncentraci 2,2 x 10'⁶ mol na litr. Akční potenciál se zesiluje pomocí zesilovače Hugo Sachs a převádí se na osciloskop. Trvání akčního potenciálu se stanoví při stupni repolarizace 95 % (APD95). Zkrácení akčního potenciálu se vyvolají přidáním ΙμΜ roztoku otvírače draslíkového kanálu Hoe 234 (Rilmakalim) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Scholkens, Arzneimittelforschung / Drug Research, svazek 42 (Π), 1992. str. 1180 - 1185). Testované látky se přidávají do roztoku v lázni jako zásobní roztoky v propandiolu. Udávané hodnoty se vztahují na měření 30 minut po přidání. Jako kontrola se použije APD₉₅ za přítomnosti HOE 234 a za nepřítomnosti testované látky.

(c) Výsledky

Byly naměřeny následující hodnoty:

měření	APD95-HOE 234a) (ms)
kontrola	<40
příklad 1	109 ±1(164 ±18) n = 3
příklad 2	96 ±35 (141 ±2) n = 3
příklad 3	138 ± 8 (172 ±11) n = 3
příklad 4	144 ± 9 (181 ±2) n = 3
příklad 24	70 ±7 (169 ± 10) n = 3
příklad 25	123 ± 19 (158 ±4) n = 3
příklad 26	140 ±7 (171 ± 14) n = 3
příklad 27	169 ± 16 (164 ±23) n = 3

Legenda k tabulce:

k naměřeným hodnotám (průměr zn měření) jsou v závorkách uvedeny odpovídající prázdné hodnoty. Prázdné hodnoty jsou hodnoty APD95 za začátku pokusu bez HOE 234 a testované látky v Ringerově roztoku

Claims (19)

1. Substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I (I), ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu-NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu-N-(alkyl)₂ s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, které jsou stejné nebo rozdílné, nebo skupinu-S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^2a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2b a R^2d, které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, nesubstituovanou benzylovou skupinu nebo na fenylovém kruhu substituovanou benzylovou skupinu, přičemž jako substituenty na fenylových kruzích přicházejí v úvahu až tři stejné nebo rozdílné substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2c a R²', které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 kruhovými atomy uhlíku, skupinu -CH₂-cykloalkyl se 3, 4, 5 nebo 6 kruhovými atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom síry nebo kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

-41 CZ 291094 B6 nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce kde

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců a jejich fyziologicky přijatelné soli.

2. Substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo trifluormethylovou skupinu, symboly R^2a, R^2b a R^2d, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2c a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom síry nebo kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

-42CZ 291094 B6 nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce kde

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

3. Substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo trifluormethylovou skupinu, symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom síry nebo kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

-43CZ 291094 B6 nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce kde

B představuje alkenylovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

4. Substituované chromanylsulfonylthiomočoviny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom síry, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

-44CZ 291094 B6 nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce kde

B představuje alkenylovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1, 2. 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

5. Substituované chromanylsulfonylthiomočoviny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom síry, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

-45CZ 291094 B6 nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce

O kde

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.

6. Substituované chromanylsulfonylthiomočoviny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Q znamená skupinu CH₂,

Z představuje atom síry, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylenové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku.

7. Substituované chromanylsulfonylmočoviny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

-46CZ 291094 B6 nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce kde

B představuje alkenylovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

8. Substituované chromanylsulfonylmočoviny podle alespoň jednoho z nároků 1, 2, 3 a 7 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Q znamená skupinu (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1 nebo 2,

Z představuje atom kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

-47CZ 291094 B6 nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce kde

B představuje alkenylovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.

9. Substituované chromanylsulfonylmočoviny podle alespoň jednoho z nároků 1, 2, 3, 7 a 8 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b, R^2c, R^2d a R^2e znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Q znamená skupinu CH₂,

Z představuje atom kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku.

10. Způsob přípravy substituovaných chromanylsulfonyl(thio)močovin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sulfamoylchromany obecného vzorce II (ID

-48CZ 291094 B6 nebo jejich soli obecného vzorce III (ΠΙ), ve kterých mají jednotlivé obecné symboly významy uvedené v nároku 1 a kation M představuje například ion alkalického kovu, ion kovu alkalické zeminy, amoniový ion nebo tetraalkylamoniový ion, podrobí reakci s R³-substituovaným izokyanátem nebo izothiokyanátem, R³substituovaným derivátem kyseliny uhličité nebo na dusíku R³-substituovaným trichloracetamidem, nebo že se k přípravě substituovaných chromanylsulfonyl(thio)močovin obecného vzorce I, ve kterých R³ představuje atom vodíku, podrobí sloučeniny obecného vzorce II nebo III reakci s trialkylsilylizo(thio)kyanátem nebo siliciumtetraizo(thio)kyanátem primárně vznikající křemíkem substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny se štěpí, nebo že se k přípravě substituovaných chromanylsulfonylmočovin obecného vzorce I, ve kterých Z představuje atom kyslíku, odsíří substituované chromanylsulfonylthiomočoviny obecného vzorce I, ve kterých Z znamená atom síry, nebo že se k přípravě substituovaných chromanylsulfonylmočovin obecného vzorce I, ve kterých Z představuje atom kyslíku, sloučeniny obecného vzorce VII (VII), ve kterém mají jednotlivé obecné symboly významy uvedené v nároku 1, podrobí reakci s R³-substituovanou močovinou nebo bis(trialkyl)silylmočovinou, nebo že se

-49CZ 291094 B6 sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII) nebo obecného vzorce IX (IX), ve kterých mají jednotlivé obecné symboly významy uvedené v nároku 1, podrobí reakci s aminem obecného vzorce R³-NH₂.

11. Použití substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I podle nároku 1 ío k přípravě léčiva pro léčení poruch srdečního rytmu.

12. Použití substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro zabránění náhlé srdeční smrti.

15

13. Použití substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčení ischemických stavů srdce.

14. Použití substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě vědeckého nástroje pro inhibici draslíkových kanálů citlivých na ATP.

15. Použití substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčení zeslabené srdeční síly.

16. Použití substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I podle nároku 1 25 k přípravě léčiva pro zlepšení srdeční funkce po transplantaci srdce.

17. Substituovaná chromanylsulfonyl(thio)močovina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systému, poruch srdečního rytmu, ischemických stavů srdce, zeslabené srdeční síly nebo pro zabránění náhlé srdeční smrti.

-50CZ 291094 B6

18. Substituovaná chromanylsulfonyl(thio)močovina obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 9 pro použití jako léčivo.

19. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné

5 substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 9.