FI120393B - Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö lääkkeenä tai diagnostisena aineena sekä niitä sisältävä lääke - Google Patents

Description

Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö lääkkeenä tai diagnostisena aineena sekä niitä sisältävä lääke 5 Keksintö koskee substituoituja bentseenisulfonyy

liureoita ja -tioureoita, joilla on kaava I

R (2) x 15 jossa: R(l) on vety, metyyli tai trifluorimetyyli; R(2) on alkoksi, jossa on 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, jolloin 1-6 hiiliatomia on vaihtunut hetero- atomeihin 0, S tai NH; 20 E on happi tai rikki; .V. Y on “CCR(3)a]t.4; • · · * R(3) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-ato-• · · ’···* mia; • · · * • · *···* X on vety, halogeeni tai alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 25 4, 5 tai 6 C-atomia; • · · : Z on halogeeni, alkoksi, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C- atomia, tai alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia; : sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Sulfonyyliiireoita tunnetaan DE-hakemus julkaisusta /. 30 2 413 514, DE-patenttijulkaisusta 1 518 874. Näissä ku- vataan niiden verensokeria alentavaa vaikutusta. Tällais- • · ’···* ten verensokeria alentavien sulfonyyliureoiden prototyy- : piksi käy glibenklamidi, jota käytetään terapeuttisesti ·;··: aineena sokeritaudin hoitoon ja joka toimii tutkimustyös- 35 sä merkittävänä apuvälineenä tutkittaessa niin sanottuja 2 ATP-herkkiä kaliumkanavia. Verensokeria alentavan vaikutuksensa lisäksi glibenklamidilla on vielä muita vaikutuksia, joita ei ole vielä tähän mennessä voitu käyttää terapeuttisesti, mutta jotka kaikki perustuvat juuri näiden 5 ATP-herkkien kaliumkanavien salpautumiseen. Näihin kuuluu erityisesti värinän vastainen vaikutus sydämeen. Hoidettaessa kammiovärinää tai sen esiasteita samanaikainen verensokerin aleneminen olisi kuitenkin ei-toivottavaa tai jopa vaarallista, koska se voi edelleen huonontaa poti-10 laan tilaa.

EP-hakemusjulkaisussa 0 612 724 (HOE 93/F 056) kuvataan jo yhdisteitä, joilla on pienempi verensokeria alentava vaikutus, mutta jotka eivät riitä vielä moniin tarkoituksiin. Yhdisteitä, joissa on toinen heteroatomi 15 substituentissa R(2), ei siinä kuitenkaan oteta huomioon eikä selvitetä.

Tämän keksinnön tavoitteena oli tämän vuoksi syntetisoida yhdisteitä, joilla on yhtä hyvä sydänvaikutus kuin glibenklamidilla, mutta jotka eivät vaikuta verenso-20 keriin sydämeen vaikuttavilla annoksilla tai pitoisuuksil- ♦ · · *.* * la yhtään tai vaikuttavat selvästi vähemmän kuin glibenkl- « » ·.·.* amidi.

Tämä tavoite saavutettaisiin alussa kuvatuilla yh- :***: disteillä.

• · ♦ : 25 Edullisia ovat yhdisteet I, joissa • · · R(l) on vety, metyyli tai trifluorimetyyli; R(2) on alkoksi, jossa on 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 .... C-atomia, jolloin 1-6 hiiliatomia on vaihtunut hetero- • · · atomeihin 0, NH tai S; • · **”* 30 E on happi tai rikki; Y on haarautumaton substituoitu tai substituoimaton hiilivetyryhmä, jolla on kaava -[CR(3 )2]1.4; R(3) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-ato- • · ***. mia; • · X on vety, kloori, fluori tai alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia; 3 Z on nitro, fluori, kloori, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, tai alkoksi, jossa on 1, 2, 3 tai 4 5 C-atomia; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Aivan erityisesti edullisia ovat yhdisteet I, joissa: R(l) on vety tai metyyli; 10 R(2) on alkoksi, jossa on 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, jolloin 1-6 hiiliatomia on vaihtunut hetero-atomeihin O, S tai NH; E on happi tai rikki; Y on ~tCR(3)2]H; 15 R (3) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C- atornia; X on vety, kloori, fluori tai alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia; Z on kloori, fluori, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai ... 20 4 C-atomia, tai alkoksi, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia; • · · ’·*/ sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

• · · '.*·* Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdis- ·.·.· teet, joissa: • · · !...· R(l) on vety tai metyyli; ; 25 R(2) on metoksietoksi tai metoksietoksietoksi; • · · ;*·*: E on happi tai rikki; Y on - [CR ( 3 ) ] 2-3/ .·;·. R(3) on vety tai metyyli; • · · .*··. X on vety, fluori, kloori tai alkyyli, jossa on 1, *1* 30 2 tai 3 C-atomia; Z on fluori, kloori, alkyyli, jossa on 1, 2 tai 3 • · · i.,.· C-atomia, tai alkoksi, jossa on 1, 2 tai 3 C-atomia; .···. sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

• ·

Alkyyli tarkoittaa, ellei toisin ole nimenomaan 35 ilmoitettu, haarautumattomia, haarautuneita tai syklisiä • · 4 tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia. Päätealkoksi tarkoittaa eetterisubstituenttia, jossa on haarautumaton, haarautunut tai syklinen tyydyttynyt hiillvetyryhmä, jossa on 1 - 10 hiiliatomia. Halogeeni -5 substituenttina käyttökelpoisia ovat alkuaineet fluori, kloori, bromi ja jodi. Alkyylisivuketjun Y ja alkoksiket-jun hiiliatomit voivat olla asymmetrisesti substituoitu- ja·

Lisäksi keksintö koskee yhden tai toisen enantio-10 meerin yhdisteitä sekä molempien antipodien raseemista seosta tai seoksia eri suhteissa. Edelleen yhdisteet voivat esiintyä kahdella kiraalikeskuksella alkyylisivuket-jussa Y ja alkoksiketjussa. Tässä tapauksessa keksintö käsittää sekä yksittäiset antipodit sellaisinaan että mo-15 lempien enantiomeerien seoksen eri suhteissa, sekä asianomaiset mesoyhdisteet.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita lääkeaineita erilaista alkuperää olevien sydämen rytmihäiriöiden hoitoon ja rytmihäiriöistä johtuvien äkillisten sy-20 dänkuolemien estämiseen, ja sen vuoksi niillä voi olla • · · *·* ’ käyttöä sydämen rytmihäiriöiden vastaisina aineina. Esi- • · :.V merkkejä sydämen arytmisistä häiriöistä ovat supraventri- kulaariset rytmihäiriöt, kuten eteistakykardia, eteisvä- • · · ί.,.ί rinä tai kohtauksittaiset supraventrikulaariset rytmihäi- : 25 riöt, tai kammiorytmihäiriöt, kuten kammiolisälyöntlsyy- det, erityisesti hengenvaaralliset kammiotakykardiat tai erityisen vaarallinen kammiovärinä. Ne sopivat erityisesti sellaisiin tapauksiin, joissa rytmihäiriöt ovat seurausta • · · ,*··. sepelvaltimon ahtautumisesta, jollaisia esiintyy esimer- « · ’!* 30 kiksi angina pectoriksessa tai äkillisen sydäninfarktin aikana tai sydäninfarktin kroonisena seurauksena. Ne sopi- • · · vat sen vuoksi erityisesti postinfarktipotilaille äkilli-.···. sen sydänkuoleman estämiseen. Muita taudinkuvia, joissa tällaisilla rytmihäiriöillä ja/tai äkillisellä rytmihäiri- 35 öistä johtuvalla sydänkuolemalla on merkitystä, ovat esi- • · 5 merkiksi sydämen toiminnanvajavuus tai sydänhypertrofia kroonisesti kohonneen verenpaineen seurauksena.

Lisäksi yhdisteet voivat vaikuttaa sydämen pienentyneeseen supistumiskykyyn positiivisesti. Tällöin voi 5 olla kyse sydämen supistumiskyvyn sairaudesta johtuvasta heikkenemisestä, kuten esimerkiksi sydämen toiminnanvajavuuden kyseessä ollessa, mutta myös akuuteista tapauksista, kuten sydämen vaurioitumisesta shokkivaikutuksissa. Samoin sydämen siirrossa sydän voi suoritetun leikkauksen 10 jälkeen saada jälleen toimintakykynsä nopeammin ja varmemmin. Sama pätee sydänleikkauksiin, joissa sydämen toiminta täytyy pysäyttää tilapäisesti kardioplegisillä liuoksilla.

Koe-eläimiksi tällaisten vaikutusten osoittamista 15 varten sopivat esimerkiksi hiiret, rotat, marsut, kanit, koirat, apinat tai siat. Yhdisteitä voidaan tämän vuoksi käyttää lääketehoaineina ihmis- ja eläinlääketieteessä. Lisäksi niitä voidaan käyttää välituotteina muiden lääke-tehoaineiden valmistusta varten.

20 Keksintö koskee myös menetelmää yhdisteiden I vai- • · · I . mistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että I I «

• * (a) aromaattinen sulfonamidi, jolla on kaava II

• · · • · · • · · • · · v i / ··· y « · · Λ • · ·

.***. tai sen suola, jolla on kaava III

··· 30 rt λ 0 ... 0 0 n 7 1 '

35 X

6

saatetaan reagoimaan R(1)-substituoidun isosyanaatin kanssa, jolla on kaava IV

R(1)-N»C=0 IV

5 substituoiduksi bentseenisulfonyyliureaksi I a.

Kationeina M kaavan III mukaisissa suoloissa tulevat kysymykseen alkali- ja maa-alkali-, ammonium- sekä tetra-alkyyliammoniumionit. R(1)-substituoituja isosya-10 naatteja IV vastaavasti voidaan käyttää R(1)-substituoi-tuja karbamidihappoestereitä, R(1)-substituoituja karba-midihappohalogenideja tai R(1)-substituoituja ureoita.

(b) Substituoimaton bentseenisulfonyyliurea I a [R( 1) = H] voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mu- 15 kainen aromaattinen bentseenisulfonamidi tai sen suola III reagoimaan trialkyylisilyyli-isosyanaatin tai piitetraiso-syanaatin kanssa ja hydrolysoimalla primääriset pilsubsti-tuoidut bentseenisulfonyyliureat. Edelleen on mahdollista valmistaa bentseenisulfonamidi II tai sen suola III reak-20 tiolla halogeenisyaanin kanssa ja primäärisesti muodostu- • · · *·* * van N-syaanisulfonamidin hydrolyysillä mineraalihappojen avulla 0 - 100 °C:n lämpötiloissa.

(c) Bentseenisulfonyyliurea I a voidaan valmistaa • · · : 5 aromaattisesta bentseenisulfonamidista II tai sen suolasta ··· : 25 III R( l)-substituoidun triklooriasetamidin kanssa, jolla

:*·*: on kaava V

ci3c-c(co)-nhr(1) v • · · ·· · • · • · *1* 30 emäksen läsnä ollessa inertissä liuottimessa julkaisun

Synthesis 1987, 734 - 735 mukaisesti 25 - 150 °C:n lämpö- ··· • · tiloissa.

«»· ,···. Emäksiksi sopivat esimerkiksi alkalimetalli- tai • · maa-alkalimetallihydroksidit, -hydridit, -amidit tai myös • ♦ 35 -alkoholaatit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, 7 kalsiumhydroksidi, natriumhydridi, kaliumhydridi, kalsi-umhydridi, natriumamidi, kaliumamidi, natriummetylaatti, natriumetanolaatti, kaliumraetylaatti tai kaliumetanolaat-ti. Xnerteiksi liuottimiksi sopivat eetterit, kuten tet-5 rahydrofuraani, dioksaani, etyleeniglykolidimetyylieetterl (diglyymi), ketonit, kuten asetoni tai butanoni, nitrii-lit, kuten asetonitriili, nitroyhdisteet, kuten nitrome-taani, esterit, kuten etyyliasetaatti, amidit, kuten dime-tyyliformamidi (DMF) tai N-raetyylipyrrolidoni (NMP), fos-10 forihappoheksametyylitriamidi, sulfoksidit, kuten DMSO, sulfonlt, kuten sulfolaani, hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni. Edelleen sopivia ovat myös näiden liuottimien seokset toistensa kanssa.

(d) Bentseenisulfonyylitiourea I b 15 , .....Λ'ΧΓ'-V ' R ( 2 ) \

X

• » « • · • ♦ · *·*·* valmistetaan bentseenisulfonamidista II tai sen suolasta ··· 9 9

’···* III ja R( 1 )-substituoidusta tioisosyanaatista VI

• · · 25 R( 1 )-N=C=S VI.

:T: Substituoimaton bentseenisulfonyylitiourea I b [R(l) = H]

:***: voidaan valmistaa aromaattisen bentseenisulfonamidin II

999 *.# 30 tai sen suolan lii reaktiolla trimetyylisilyyli-iso- • · · *** tiosyanaatin tai piitetraisotiosyanaatin kanssa ja • · *··♦* primäärisesti muodostuvan piisubstituoidun bentseeni- :***: sulfonyyliurean hydrolyysillä. Edelleen on mahdollista ·:··♦ saattaa aromaattinen bentseenisulfonamidi II tai sen suo- 35 la III reagoimaan bentsoyyli-isotiosyanaatin kanssa ja 8 saattaa bentsoyylisubstituoitu välituotebentseenisulfo-nyylitiourea reagoimaan vesipitoisen mineraalihapon kanssa yhdisteeksi I b [R(1) = H]* Samankaltaisia menetelmiä on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 1992, 35, 1137 - 1144.

5 e) Kaavan I a mukainen substituoitu bentseenisul- fonyyliurea voidaan valmistaa muutosreaktiolla rakenteen I b omaavasta bentseenisulfonyylitioureasta. Rikkiatomin korvaaminen happiatomilla vastaavasti substituoiduissa bentseenisulfonyylitioureoissa voidaan toteuttaa esimer-10 kiksi raskasmetallioksidien tai -suolojen avulla tai myös käyttämällä hapettlmia, kuten vetyperoksidia, natriumpe-roksidia tai typpihapoketta. Tioureoista voidaan myös poistaa rikki käsittelemällä fosgeenilla tai fosforipen-takloridilla. Välituoteyhdisteinä saadaan kloorimuurahais-15 happoamidiineja tai vastaavasti karbodi-imidejä, jotka muutetaan vastaaviksi substituoiduiksi bentseenisulfonyy-liureoiksi esimerkiksi saippuoimalla tai liittämällä vettä. Isotioureat käyttäytyvät rikin poistossa kuten tioure-at ja ne voivat siten toimia samoin lähtöaineina näissä 20 reaktioissa.

• · · (f) Bentseenisulfonyyliurea I a voidaan valmistaa • · ·

bentseenisulfonyylihalogenidista, jolla on kaava VII

• · · ··· ···

=T: 25 %// 11 /Z

=;:? vm '·" 30 R(2)^^

• · · V

··· A

• · · • · • · •«· R( 1)-substituoidun urean tai R( 1 )-substituoidun bis(tria-·;··: lkyylisilyyli) urean kanssa. Trialkyylisilyylisuojaryhmä 35 voidaan poistaa saadusta (trialkyylisllyyli)bentseen!sul- 9 fonyyliureasta tavanomaisilla menetelmillä. Edelleen sul-fonihappokloridit VII voidaan saattaa reagoimaan parabaa-nihappojen kanssa bentseenisulfonyyliparabaanihapoiksi, joiden hydrolyysillä mineraalihappojen kanssa saadaan 5 vastaavia bentseenisulfonyyliureoita I a.

(g) Bentseenisulfonyyliurea I a voidaan valmistaa kaavan R(1)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla bentseenisul-fonyyli-isosyanaatin kanssa, jolla on kaava VIII

10 v Ji / 0 - C - N ^ " R ,m

X

Samoin amiinit R(1)-NH2 voidaan saattaa reagoimaan bent-seenisulfonyylikarbamidihappoesterien, -karbamidihappoha-20 logenidien tai bentseenisulfonyyliureolden I a [jolloin R(l) = H] kanssa yhdisteiksi I a.

• · · ! (h) Bentseenisulfonyylitiourea I b voidaan valmis- • · · *** taa kaavan R(1)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla bentsee- • ♦

*··** nisulfonyyli-isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava IX

• · · 25 «·· • · ·

• · · A

oo u 7

v Η /Z

” XJ " 11 «(2) ^ T x • · · • · • · «·· • · 10

Samoin amiinit R(1)-NH2 voidaan saattaa reagoimaan bent-seenisulfonyylikarbamidihappotloesterin tai -karbamidi-happotiohalogenidin kanssa yhdisteeksi I b.

(i) Vastaavasti substituoidut bentseenisulfenyyli-5 tai -sulfinyyliureat voidaan hapettaa hapettirailla, kuten vetyperoksidilla, natriumperoksidilla tai typpihapokkeel-la, bentseenisulfonyyliureoiksi X a.

Yhdisteet I sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat arvokkaita terapeuttisia aineita, jotka 10 sopivat paitsi sydämen rytmihäiriöiden vastaisiksi aineiksi myös ennaltaehkäisyyn kardiovaskulaarisen systeemin häiriöissä, sydämen toiminnanvajavuudessa, sydämen siirrossa tai aivoverisuonisairauksissa ihmisillä tai nisäkkäillä (esimerkiksi apinoilla, koirilla, hiirillä, rotil-15 la, kaneilla, marsuilla ja kissoilla).

Fysiologisesti hyväksyttävillä yhdisteiden I suoloilla tarkoitetaan julkaisun Remmington's Pharmaceutical Science, 17. painos, 1985, sivut 14 - 18, mukaan yhdisteitä, joilla on kaava XI

20 l is xi :T: R (2) \

X

• · · V · ja jotka voidaan valmistaa ei-toksisista orgaanisista ja epäorgaanisista emäksistä ja substituoiduista bentseeni-30 sulfonyyliureoista X. Edullisia voivat olla tällöin suo- • · · ::: lat, joissa M kaavassa XI on natrium-, kalium-, rubidium-, • · *·;*' kalsium-, magnesium-, ammoniumioni, sekä emäksisten ami- • · · nohappojen, kuten esimerkiksi lysiinin tai arginiinin, ·:·*: happoadditiotuotteet.

11 Lähtöaineyhdisteet mainittuja bentseenisulfonyyli-ureolden I synteesimenetelmiä varten valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, joita on kuvattu kirjallisuudessa (esimerkiksi käsikirjoissa kuten Houben-Weyl, Methoden der 5 Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sekä edellä esitetyissä patenttijulkaisuissa), reaktio-olosuhteissa, jotka tunnetaan mainituille reaktioille ja ovat niihin sopivia. Tällöin voidaan käyttää myös tunnettuja 10 mutta tässä erikseen mainitsemattomia vaihtoehtoja. Lähtöaineet voidaan myös haluttaessa muodostaa in situ siten, että niitä ei eristetä reaktioseoksesta, vaan saatetaan heti reagoimaan edelleen.

15 Kaavio 1 0 ΧΓ"·?ί_ 20 «(2)^, M 2)^^ :. *11 xiii • · · • · · • · • · · *”* Sopivasti substituoidut yleisen kaavan XII mukai- • · *···’ set amiinit voidaan siten kaavion 1 mukaisesti asyloida ja • · · *.i.* 25 halogeenisulfonoida. Asylointiaineiksi aminoryhmien asy- ··· ·.* · lointiin sopivat tarkoituksenmukaisesti kaavan R4-COB mu kaisten karboksyylihappojen alkyyliesterit, halogenidit (esimerkiksi kloridit tai bromidit) tai anhydridit. R. on tällöin trihalogeenimetyyliryhmä, C^-alkyyliryhmä tai • · · *. 30 bentsoehappojohdannainen. Bentsoehappojohdannainen voi • · · *·”* olla tällöin substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai *···' kahdella samalla tai erilaisella ryhmällä X, Z. Mahdolll- :***: nen substituenttl X on vety, C^-alkyyli tai halogeeni, ·;··· substituentti Z on vety, halogeeni, C1.4-alkyyli, C^-alkok- 35 si tai nitro. B on poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halo- 12 genidi, C^-alkoksi, trihalogeeniasetaatti, C1.4-karboksy-laatti. Esimerkkejä näistä ovat asetanhydridi, trihalogee-niasetanhydridi, asetyylihalogenidi, trihalogeeniasetyyli-halogenidi, propionyylikloridi, isobutyryylibromidi ja 5 -kloridi, muurahaishappo/etikkahappoanhydridi, bentsoyyli-kloridi, 5-kloori-2-metoksibentsoehappokloridi tai -anhyd-ridi sekä -C^-alkyyliesteri tai 2,5-difluoribentsoehap-pokloridi. Yhdisteen XIII synteesit suoritetaan lisäämällä tertiääristä emästä, kuten esimerkiksi pyridiiniä tai tri-10 alkyyliamiinia, inertin liuottimen läsnä ollessa tai ilman sitä, jolloin läsnä voi myös olla katalyyttiä, esimerkiksi dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktio voidaan aikaansaada noin 0 - 160 °C:n, edullisesti 20 - 150 °C:n, lämpötiloissa. Amiinin XII asyyliryhmä voi olla sekä suojaryhmä että ben-15 tsoehappojohdannaisten kyseessä ollessa yhdisteen I osa. Inerteiksi liuottimiksi sopivat eetterit, kuten tetrahyd-rofuraani, dioksaani, glykolieetterit, kuten etyleenigly-kolimonometyyli- tai -monoetyylieetteri (metyyliglykoli tai etyyliglykoli), etyleeniglykolidimetyylieetteri 20 (diglyymi), ketonit, kuten asetoni tai butanoni, nitrii- • · · '·1 1 lit, kuten asetonitriili, nitroyhdlsteet, kuten nitrome- • · ·.·.· taani, esterit, kuten etyyliasetaatti, amidit, kuten dime- tyyliformamidi (DMF) tai N-metyylipyrrolidoni (NMP), fos- forihappoheksametyylitriamidi, sulfoksidit, kuten DMS0, : 25 klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi, • · · trikloorietyleeni, 1,2-dikloorietaani tai hiilitetraklori-di, hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni. Edel-leen sopivia ovat myös näiden liuottimien seokset toisten- • · · sa kanssa.

• · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · · • · • · • · · 13

Kaavio 2 0 0 I V/ Il

5 " "(4) i!,/SfT

K(2)^^ R(2)-^^

XIII XIV

Kaavion 1 mukaisesti asyloidut amiinit XIII voi-10 daan muuttaa tunnetulla tavalla kaavion 2 mukaisesti sul-fonamldelksi XIV, Sulfonamidit XIV valmistetaan tunnetuilla menetelmillä ja reaktio-olosuhteissa, jotka tunnetaan mainituille reaktioille ja ovat niihin sopivia. Tällöin voidaan käyttää myös sinänsä tunnettuja mutta tässä erik-15 seen mainitsemattomia vaihtoehtoja. Synteesit voidaan haluttaessa suorittaa yhdessä, kahdessa tai useammassa vaiheessa. Erityisen edullisia ovat menetelmät, joissa asy-loitu amiini XII muutetaan elektrofiilisten reagensslen avulla inerttien liuottimien läsnä ollessa tai niitä ilman 20 -10 - 120 °C:n, edullisesti 0 - 100 °C:n, lämpötiloissa aromaattisiksi sulfonihapoiksi sekä niiden johdannaisik- • · · ’ l si, kuten sulfonihappohalogenideiksi. Sulfonoinnit voidaan • · · suorittaa esimerkiksi rikkihapoilla tai savuavalla rikki- • · *···* hapolla, halogeeni sulfonoinnit halogeenisulfonihapoilla, *.!.* 25 reaktioilla sulfuryylihalogenldien kanssa vedettömien ··« ·.· * metallihalogenidien läsnä ollessa tai tionyylihalogenidien kanssa vedettömien metallihalogenidien läsnä ollessa ja niitä seuraavilla tunnetulla tavalla suoritettavilla ha- :***: petuksilla aromaattisiksi sulfonihappoklorideiksi. Jos • · · *. 30 sulfonihapot ovat primäärisiä reaktiotuotteita, ne voi- • · · *"·’ daan muuttaa joko suoraan tai käsittelemällä tertiääri- • · *···* sillä amiineilla, kuten esimerkiksi pyridiinillä tai tri- :***: alkyyllamiineilla, tai alkali- tai maa-alkalimetallihyd- ··· ·;··· roksldeilla tai reagensseilla, jotka muodostavat nämä 35 emäksiset yhdisteet in situ, tunnetulla tavalla happohalo- 14 genidien, kuten esimerkiksi fosforitrihalogenidin, fosfo-ripentahalogenidin, fosforioksikloridin, tionyylihalogeni-din, oksalyylihalogenidin avulla sulfonihappohalogenideik-si. Sulfonihappoj ohdannaisten muuttaminen sulfonamideiksi 5 tapahtuu kirjallisuudesta tunnetulla tavalla, edullisesti sulfonihappokloridit saatetaan reagoimaan inerteissä liuottimissa 0 - 100 “C:n lämpötiloissa vesipitoisen ammoniakin kanssa. Edelleen aromaattiset sulfonamidit voidaan syntetisoida kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mu-10 kaisesti kaavion 1 mukaisesti valmistetuista asyloiduista amiineista, joilla on kaava XIII, reaktioilla alkali- tai maa-alkalimetalliorgaanisten reagenssien kanssa inerteissä liuottimissa ja inerttikaasuatmosfäärissä -100 - 50 eC:n, edullisesti -100 - 30 °C:n, lämpötiloissa käyttäen rikki-15 dioksidia ja sen jälkeen lämpökäsittelyllä amidosulfoniha-pon kanssa.

Jos asyyliryhmä toimii amiinin XIII suojaryhmänä, niin se voidaan lohkaista sulfonamidin XIV valmistuksen mukaisesti hapoilla tai emäksillä. Lohkaisulla käyttäen ... 20 vesipitoisia happoja tai happoja inerteissä liuottimissa • · · *·* * voi muodostua asianomainen happoadditiosuola. Tätä reak- ·.*.· tiota varten tulevat kysymykseen esimerkiksi rikkihappo, m typpihappo, vetyhalogenidihapot, kuten vetykloridihappo !...i tai vetybroraidihappo, fosforihapot, kuten ortofosforihap- : Γ: 25 po, sulfamiinihappo, sekä orgaaniset hapot, erityisesti ·*·*· alifaattiset, alisykliset, aralifaattiset, aromaattiset tai heterosykliset yksi- tai useampiemäksiset karboksyy-.«··. li-, sulfoni- tai rikkihapot, esimerkiksi etikkahappo, • « i .*... propionihappo, pivaliinihappo, dietyylietikkahappo, malo- • · T 30 nihappo, meripihkahappo, pimeliinihappo, fumaarihappo, maleiinihappo, maitohappo, viinihappo, omenahappo, bentso- ··· ϊ.,.ϊ ehappo, salisyylihappo, 2- tai 3-fenyylipropionihappo, ,···. fenyylietikkahappo, sitruunahappo, glukonihappo, askorbii- • · nihappo, nikotiinihappo, isonikotiinihappo, metaani- tai 35 etaanisulfonihappo, etaanidisulfonihappo, 2-hydroksietaa- • · 15 nisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfoni-happo, naftaliinimono- ja -disulfonihapot, lauryylirikki-happo. Kaavan XIII mukaisen asyloidun amiinin lohkaisu emäksillä voi tapahtua vesipitoisissa tai inerteissä liu-5 ottimissa. Emäksiksi sopivat esimerkiksi alkalimetalli-tai maa-aikaiimetallihydroksidit, -hydridit, -amidit tai myös -alkoholaatit, kuten natriurahydroksidi, kaliumhyd-roksidi, kalsiumhydroksidi, natriumhydridi, kaliumhydri-di, kalsiumhydridi, natriumamidi, kaliumamidi, natriumme-10 tylaatti, natriumetanolaatti, kaliummetylaatti tai kali-umetanolaatti.

Näin valmistetuista sulfonamidisubstituoiduista amiineista tai niiden happoadditioyhdisteistä valmistetaan kuten edellä on mainittu kaavan III mukaiset aromaat-15 tiset bentseenisulfonamidit. Ryhmien R(1), R(2), R{3), X, Y ja Z luonteen mukaan yksittäisissä tapauksissa jokin yhdisteiden I valmistukselle mainituista menetelmistä ei ole sopiva tai siinä tarvitaan ainakin toimenpiteitä aktiivisten ryhmien suojaamiseksi. Alan ammattimies tuntee ... 20 tällaiset suhteellisen harvoin esiintyvät tapaukset hei- • · · posti, eikä tällaisissa tapauksissa tuota mitään vaikeuk-*·*·* siä käyttää jotakin muuta kuvatuista synteesiteistä me- nestyksellisesti.

• · · !...: Yhdisteillä I voi olla yksi tai useampia kiraali- : 25 keskuksia. Sen vuoksi ne voidaan saada niitä valmistetta- • · · essa rasemaatteina tai, jos käytetään optisesti aktiivi-siä lähtöaineita, myös optisesti aktiivisessa muodossa. Jos yhdisteillä on kaksi tai useampia kiraalikeskuksia, • · · .···. niin ne voidaan saada synteesissä rasemaattien seoksena, • · T 30 josta voidaan eristää yksittäiset isomeerit, esimerkiksi ·.:.· uudelleenkiteyttämällä inerteistä liuottimista, puhtaassa • · · :...: muodossa. Saadut rasemaatit voidaan haluttaessa erottaa ,···. sinänsä tunnetuilla menetelmillä mekaanisesti tai kemial- • · ....; lisesti enantiomeereikseen. Siten rasemaatista voidaan • · 35 muodostaa reaktiolla optisesti aktiivisen erotusaineen 16 kanssa diastereomeerit. Erotusaineiksi emäksisiä yhdisteitä varten sopivat esimerkiksi optisesti aktiiviset hapot, kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyy-liviinihapon, kamferisulfonihappojen, mantelihappojen, 5 omenahapon tai maitohapon R- tai vastaavasti R,R- ja S-tai vastaavasti S,S-muodot. Karbinolit voidaan amidoida myös kiraalisten asylointireagenssien, esimerkiksi R- tai S-a-metyylibentsyyli-isosyanaatin, avulla ja sitten erottaa. Diastereomeerien erilaiset muodot voidaan erottaa 10 sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi jakokiteytyksel-lä, ja kaavan I mukaiset enantiomeerit voidaan vapauttaa tunnetulla tavalla diastereomeereista. Enantiomeerierotus onnistuu myös kromatografoimalla käyttäen optisesti aktiivisia kantaja-aineita.

15 Keksinnön mukaisia yhdisteitä I ja niiden fysiolo gisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen, erityisesti ei-kemial-lisella tavalla. Tällöin ne voidaan saattaa sopivaan an-nostusmuotoon yhdessä ainakin yhden kiinteän tai neste-20 mäisen kantajan tai apuaineen kanssa yksinään tai yhdis- • · · *.* * telmänä muiden sydän-verenkiertoaktiivisten lääkkeiden, • t ·.·.· kuten kalsiumantagonistien, NO-luovuttajien tai ACE-inhi- ϊ,ί,ί biittorien, kanssa. Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkkeinä ihmis- tai eläinlääketieteessä. Kantaja-aineina : 25 tulevat kysymykseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, • · · jotka sopivat enteraaliseen (esimerkiksi oraaliseen), pa- renteraaliseen, esimerkiksi laskimonsisäiseen antamiseen,

φ·;·# tai paikalliseen käyttöön eivätkä reagoi yhdisteiden I

• * · I.. kanssa, esimerkiksi vesi, kasviöljyt, bentsyylialkoholit, • · ’·“* 30 polyetyleeniglykolit, glyserolitriasetaatti, gelatiinit, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiums- tearaatti, talkki, lanoliini, vaseliini. Oraaliseen käyt- m··*' töön sopivat erityisesti tabletit, rakeet, kapselit, sii- • · ***. rapit, mehut tai tipat, rektaaliseen käyttöön liuokset, 35 edullisesti öljy- tai vesipitoiset liuokset, sekä suspen- 17 slot, emulsiot tai implantaatit, paikalliseen käyttöön salvat, voiteet, tahnat, huuhtelunesteet, geelit, sumutteet, vaahdot, aerosolit, liuokset (esimerkiksi alkoholeissa, kuten etanolissa tai isopropanolissa, asetonit-5 rillissä, DMF:ssa, dimetyyliasetamidissa, 1,2-propaani-diolissa tai niiden seoksissa toistensa tai veden kanssa) tai jauheet. Yhdisteet I voidaan myös lyofilisoida ja saadut lyofilisaatit käyttää esimerkiksi injektiovalmisteiden valmistukseen. Erityisesti paikallista käyttöä varten ky-10 symykseen tulevat myös liposomivalmisteet, jotka sisältävät stabilointi- ja/tai kostutusaineita, emulgointlaineita, suoloja ja/tai apuaineita, kuten voitelu-, säilöntäaineita, jotka vaikuttavat osmoottiseen paineeseen, pusku-riaineita, väri- ja maku- ja/tai aromiaineita. Ne voivat 15 haluttaessa sisältää myös yhtä tai useampia muita tehoaineita, esimerkiksi yhtä tai useampaa vitamiinia.

Annostukset, jotka tarvitaan sydämen rytmihäiriöiden hoitoon yhdisteillä I, riippuvat siitä, hoidetaanko akuutisti vai ennaltaehkäisevästi. Tavallisesti annosalue 20 on vähintään noin 0,1 mg:sta, edullisesti vähintään • · · ’·' * 1 mg:sta, enintään 100 mgraan, edullisesti enintään • ♦ 10 mg:aan, kilogrammaa kohti vuorokaudessa, kun kyseessä on ennaltaehkäisy. Edullinen on annosalue 1 - 10 mg kilo- • · · grammaa kohti vuorokaudessa laskettuna noin 75 kg:n pai-: 25 noiselle aikuiselle. Annos voi tällöin olla jaettuna ·*·*: oraaliseksi tai parenteraaliseksi yksittäisannokseksi tai enintään neljäksi yksittäisannokseksi. Kun hoidetaan sy-dämen rytmihäiriöiden akuutteja tapauksia, esimerkiksi • · · intensiivi tilassa, parenteraalinen antaminen voi olla • · *** 30 edullinen. Edullinen annosalue kriittisissä tilanteissa :.i.: voi silloin olla 10 - 100 mg ja antaminen voi tapahtua esimerkiksi laskimonsisäisellä jatkuvalla infuusiolla.

.···. Keksinnön mukaisesti voidaan saada sovellutusesi- • · merkeissä kuvattujen yhdisteiden lisäksi myös yhdisteet I, 35 jotka on koottu seuraavaan taulukkoon: • · 18 (1) 2-metoksi-5-kloori-{N-2-[3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli) -4-metoksietoksif enyyli ] etyyli}-bentsamidi (2) 2-metoksi-5-fluorl-{N-2- [3-sulfonyyliamino-N- 5 (metyyliaminokarbonyyli )-4-metoksietoksifenyyli] etyyli }- bentsamidi (3) 2-metoksi-5-fluori-{N-2-[3-sulfonyyliaraino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-roe toksietoksif enyyli] etyy-li}bentsamidi 10 Esimerkki 1 2-metoksi-5-kloori-{N-2- [3-sulf onyyliamino-N- (me-tyy 1 i amino t i okarbonyy 1 i ) - 4 -me t oks i etoks i f enyy 1 ijetyyli}-bentsamidi 15 C * CH i V H Π 0''^^"'^ o °'v' C H -

20 J

v.’ r • · · 1 • · · v • · φ • · · • · · *.··* 670 mg 2-metoksi-5-kloori-{N-2-[3-sulfonyyliamino- 25 4-metoksietoksifenyyli]etyyli}bentsamidia liuotetaan V : 10 ml:aan absoluuttista DMF:a ja lisätään 70 mg 60-%:ista

NaH:a. Sekoitetaan 20 minuuttia huoneenlämpötilassa ja :*·*: lisätään tipoittain 1,6 ml metyyli-isotiosyanaatin 1 M li- .**·. uosta DMFjssa. Kuumennetaan 1,5 tuntia 80 °C:ssa ja reak- • · ·. 30 tioliuos lisätään tipoittain jäähdyttämisen jälkeen • · · **j·’ 100 ml:aan 1 N suolahappoa. Uutetaan etyyliasetaatilla, • · kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Saatu kiinteä :***: aine liuotetaan pieneen etanollmäärään kuumana ja saoste- • · · taan vedellä.

35 Saanto 720 mg, sp. 134 °C.

• · 19

Esimerkki 2 2-metoksi“5-kloori-{N-2- [S-sulfonyyliamino-N-ime-tyyliaminotlokarbonyyli) -4-metoksietoksietoksifenyyli] -etyyl i } bent saati di 5

C I

\XJ^rCt>i 15 390 mg 2-metoksi-5-kloori-{N-2-[3-sulfonyyliamino- 4-metoksietoksietoksifenyyli]etyyliJbentsamidia liuotetaan 6 ml:aan DMF:a ja lisätään 35 mg 60-%:ista NaH:ä. Sekoitetaan 20 minuuttia huoneenlämpötilassa ja lisätään tipoittain 0,8 ml metyyli-isotiosyanaatin 1 M liuosta 20 DMF:ssa. Kuumennetaan 1,5 tuntia 80 °C:ssa ja reaktioliuos lisätään tipoittain jäähdyttämisen jälkeen 50 ml:aan 1 N suolahappoa. Uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja liu- • · · y.'.' otin poistetaan tyhjössä.

*··;* Sp. 108 °c.

• · · *·|·* 25 Farmakologiset tulokset: *·* * Seuraavilla malleilla voidaan selvittää yhdistei den I terapeuttisia ominaisuuksia: • · ♦ V: (1) Toimintapotentiaalin kesto marsun nystylihak- : : sessa: ·♦· . ]·. 30 (a) Johdanto • · · V.’.' ATP-puutostilat, joita havaitaan sydänlihassolujen • · *** iskemian aikana, johtavat toimintapotentiaalin keston ly- • · · ·,..ί henemiseen. Ne ovat yhtenä syynä niin kutsuttuihin reent- *:·*: ry-rytmihäirtöihin, jotka voivat aiheuttaa äkillisen sy- 20 dänkuoleman. ATP-herkkien K-kanavien avautuminen ATP:n vähenemisen vuoksi on syynä niihin.

(b) Menetelmä

Toimintapotentiaalin mittaamiseksi käytetään stan-5 dardimikroelektroditekniikkaa. Tätä varten kumpaakin sukupuolta olevat marsut tapetaan iskulla päähän, sydämet poistetaan, nystylihakset irrotetaan ja ripustetaan elin-kylpyyn. Elinkylpy huuhdotaan hyvin Ringer-liuoksella (0,9 % NaCl:a, 0,048 % KCl:a, 0,024 % CaCl2:a, 0,02 % 10 NaHC03:a ja 0,1 % glukoosia) ja ilmastetaan kaasuseoksel-la, jonka muodostavat 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia, 36 eC:n lämpötilassa. Lihasta ärsytetään elektrodilla, jonka suorakulmaimpulssi on 1 V ja kesto 1 ms ja taajuus 2 Hz. Toimintapotentiaali johdetaan ja rekisteröidään so-15 lunsisäisellä sisään pistetyllä lasimikroelektrodilla, joka on täytetty 3 mM KCl-liuoksella. Tutkittaviin aineisiin lisättiin Ringer-liuosta pitoisuutena 2,2·10~5 mol litraa kohti. Toimintapotentiaalia vahvistetaan Hugo Sachsin vahvistimella ja siitä muodostetaan kuva oskil-20 loskoopilla. Toimintapotentiaalin kesto määritetään käyt- • · · *;* * täen 95 %:n repolarisoitumisastetta (APD95). Toimintapo- *.*.· tentiaalin lyhenemiset aikaansaadaan joko lisäämällä ka- ·.:.· liumkanavan avaajan Hoe 234 1 μΜ vahvaa liuosta [J. Kai- • · · ser, H. Gögelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, : 25 343, R(59)] tai lisäämällä 2-desoksiglukoosia. Näiden ai- • · · :*·*: neiden toimintapotentiaalia lyhentävä vaikutus estettiin tai sitä pienennettiin antamalla samanaikaisesti koeai-neita. Koealneet lisättiin perusliuoksina kylpyliuoksen • · · .···. propaanidiolissa. Ilmoitetut arvot perustuvat mittauksiin • · ”* 30 30 min lisäyksen jälkeen. Glibenklamidi toimi näissä mit- tauksissa standardina. Koepitoisuus on kaikissa tapauk- C/.: sissa 2 x !0'6 M.

« • ·· • · • ♦ ««« • · 21 (c) Tulokset:

Mitattiin seuraavat arvot:

Esimerkki nro APD95 alussa [ms] APD95, 30 min [ms] 1 160 ± 13 150 ± 14 • · · • · · « » · • · • · · • · · • · • · · • · · • · · • · · • · • · ·· · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · ··· • · · • · • · • · · ··· • · • · ·♦· • ·

Claims (12)

1. Substituoidut bentseenisulfonyyliureat ja -tioureat, joilla on kaava I 5 • 0 „ *<,,y^crrV . R(2) x jossa: R(1) on vety, metyyli tai trifluorimetyyli;

15 R(2} on alkoksi, jossa on 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, jolloin 1-6 hiiliatomia on vaihtunut hetero-atomeihin O, S tai NH; E on happi tai rikki; Y on -[CR(3)2]h;

20 R(3) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-ato- : mia; • · V.: X on vety, halogeeni tai alkyyli, jossa on 1, 2, 3, '·,·/· 4, 5 tai 6 C-atomia; Z on halogeeni, alkoksi, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C- : 25 atomia, tai alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia; »«· sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava I, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, • · I I.. tunnettu siitä, että • · ·;·* 30 R (1) on vety, metyyli tai trifluorimetyyli; ί,ί,ί R (2) on alkoksi, jossa on 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, jolloin 1-6 hiiliatomia on vaihtunut hetero- ··· Λ.' atomeihin O, NH tai S; • · ***. E on happi tai rikki; • · Y on haarautumaton substituoitu tai substituoima-ton hiilivetyryhmä, jolla on kaava - [CR (3) 2] 1-4; R (3) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C- atomia; 5. on vety, kloori, fluori tai alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia; Z on nitro, fluori, kloori, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, tai alkoksi, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia.

3. Ainakin toisen patenttivaatimuksista 1 ja 2 mu kainen yhdiste, jolla on kaava I, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että R{1) on vety tai metyyli; R{2) on alkoksi, jossa on 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 15 C-atomia, jolloin 1-6 hiiliatomia on vaihtunut hetero- atomeihin O, S tai NH; E on happi tai rikki; Y on - [CR (3) 2] i_4; R (3) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C- 20 atomia; • · · *·* * X on vety, fluori, kloori tai alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia; ·.·.· Z on fluori, kloori, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai • · · ί.,.ϊ 4 C-atomia, tai alkoksi, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia,

4. Ainakin yhden patenttivaatimuksista 1-3 mu- :*·*; kainen yhdiste, jolla on kaava I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että R(l) on vety tai metyyli • 1 « R(2) on metoksietoksi tai metoksietoksietoksi; • « *:* 30 E on happi tai rikkiini.1 Y on - [CR (3) ] 2-3; • · · R(3) on vety tai metyyli: ,···. X on vety, fluori, kloori tai alkyyli, jossa on 1, • · 2 tai 3 C-atomia; • · Z on fluori, kloori, alkyyli, jossa on 1, 2 tai 3 C-atomia, tai alkoksi, jossa on 1, 2 tai 3 C-atomia.

5. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 (a) aromaattinen sulfonamidi, jolla on kaava II v 11 / “ “2"'"ΧΧΥ'"Η' kd ^ ^ X 15 tai sen suola, jolla on kaava III - - «Ä« R (2) . V • * · A ··· fi ··· • · • * ··· . .·. 25 saatetaan reagoimaan R(1)-substituoidun isosyanaatin kans- ··· sa, jolla on kaava IV • · · ... R(1)-N=C=0 IV • · · • · · 99 9 • · *···’ 30 substituoiduksi bentseenisulfonyyliureaksi I a, : jolloin R(l), R(2), X, Y ja Z merkitsevät samaa kuin pa- ··· :1; tenttivaatimuksessa 1 on esitetty ja jolloin M on alkali-, • · · 1. maa-alkali-, ammonium- tai tetra-alkyyliammoniumioni; tai • · *···* (b) substituoimaton bentseenisulfonyyliurea I a

35 ER(1) = H] valmistetaan kaavan II mukaisen aromaattisen bentseenisulfonamidin tai sen suolan III reaktiolla trial-kyylisilyyli-isosyanaatin tai piitetraisosyanaatin kanssa ja hydrolysoimalla primaariset piisubstituoidut bentseeni-sulfonyyliureat; tai 5 (c) bentseenisulfonyyliurea I a valmistetaan aro maattisesta bentseenisulfonamidista II tai sen suolasta III R(1)-substituoidun triklooriasetamidin kanssa, jolla on kaava V

6. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö sydämen rytmihäiriöiden hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen .

7. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö äkillisen sydänkuoleman estämiseen tarkoitetun lääkkeen valmistukseen .

8. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai 15 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö sydämen iskeemisten tilojen hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen .

9. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö ATP-herk- 20 kien kaliumkanavien inhibointiin tarkoitetun tieteellisen • · · ·.· · apuvälineen valmistukseen. • ·

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdisteen I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö heikenty- i*’*: neen sydänvoiman hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistuk- • · · . .·. 25 seen. • · · • · ·

10 Cl3C-C(CO)-NHR(l) V emäksen läsnä ollessa; tai (d) bentseenisulfonyylitiourea I b 20 *<2> \ X • · · • · : : : valmistetaan bentseenisulfonamidista II sekä sen suolasta • · : III ja R(1)-substituoidusta tioisosyanaatista VI • · · ··· .’!*·. 25 R (1) -N=C=S VI • · · ·«· • · · • » · tai ... e) kaavan I a mukainen substituoitu bentseenisulfo- « · · *·]/ nyyliurea valmistetaan muutosreaktiolla rakenteen I b • · *···* 30 omaavasta bentseenisulfonyylitioureasta; tai : (f) bentseenisulfonyyliurea I a valmistetaan bent- »«· seenisulfonyylihalogenidista, jolla on kaava VII • · · 1 • · • · • · • · · o, o 0 7 ^ / XJ H VI1 R(2)^^ xo X R {1)-substituoidun urean tai R (1}-substituoidun bis-(trialkyylisilyyli)urean kanssa; tai (g) bentseenisulfonyyliurea I a valmistetaan kaavan R(1)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla bentseenisulfonyyli- 15 isosyanaatin kanssa, jolla on kaava VIII V i / 20 0 = C = N Vili V? H X • · · • · · . .*· 25 tai • · · • · · (h) bentseenisulfonyylitiourea I b valmistetaan • · · kaavan R(>1)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla bentseenisul-fonyyli-isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava IX • · · • · · • · *···* 30 Λ 0 o υ ^ // 1 '/ s - C - N TX O L H [ Ί 35 ks\, X tai (i) substituoitu bentseenisulfenyyli- tai -sulfi-nyyliurea hapetetaan bentseenisulfonyyliureaksi I a, ja mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväk-5 syttäväksi suolaksi.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai • · · sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö sydämen ... toiminnan parantamiseen sydämen siirron jälkeen tarkoite- • · · '·* tun lääkkeen valmistukseen. • · · • « *··.* 30

12. Lääke, tunnettu siitä, että se sisältää : ;*: tehokkaan määrän patenttivaatimuksen 1 mukaista yh- • · · .·**. distettä, jolla on kaava I, tai sen farmaseuttisesti hy- • M väksyttävää suolaa. • · • $ • · · • ·