PT727416E

PT727416E - Benzenossulfonilureias e benzenossulfoniltio-ureias substituidas processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico assim como medicamento que as contem

Info

Publication number: PT727416E
Application number: PT96101976T
Authority: PT
Inventors: Dieter Mania; Heinz Gogelein; Christian Englert Dr Heinrich; Gerlach Dr Uwe; Kaiser Dr Joachim
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1995-02-17
Filing date: 1996-02-12
Publication date: 2000-06-30
Also published as: CA2169694C; HU226463B1; ZA961231B; TW355183B; SI9600049B; GR3033049T3; BR9600778A; NO960627D0; CN1134414A; HRP960077B1; MY113431A; US5652268A; FI960689A; DE59604262D1; EP0727416A1; PL312528A1; DE19505397A1; CN1058705C; HK1011965A1; SK281605B6

Description

ΎΙΊ- k\C>

DESCRIÇÃO

"BENZENOSSULFONILUREIAS E BENZENOSSULFONILTIO-UREIAS SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO OU MEIO DE DIAGNÓSTICO ASSIM COMO MEDICAMENTO QUE AS CONTÉM"

A invenção refere-se a benzenossulfonilureias e benzenos-sulfoniltio-ureias substituídas da fórmula I

na qual os símbolos significam: R(l) hidrogénio, metilo ou trifluormetilo; R(2) alcoxi com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, em que 1 até 6 átomos de carbono são substituídos pelos heteroátomos O, S ou NH; E oxigénio ou enxofre; Y - [CR (3) 2] .-.-4,- R (3) hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; X hidrogénio, halogéneo ou alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; Z nitro, halogéneo, alcoxi com 1 , 2, 3 ou 4 átomos de C ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Sulfonilureais são conhecidas por meio da memória descritiva publicada da patente alemã 2413514, da memória 1

descritiva da patente alemã 1 518 874. Nelas, descreve-se a sua acção de diminuição do teor de açúcar no sangue. Com protótipo dessas sulfonilureias que diminuem o teor de açúcar no sangue refere-se a Glibenclamida, que é utilizada como agente terapêutico no tratamento do Diabetes mellitus e serve como uma ferramenta multifacetada na pesquisa dos assim chamados canais de potássio sensíveis a ATP. Juntamente com a sua actividade de diminuição de teor de açúcar no sangue, a Glibenclamida possui ainda outras acções que até agora não podem ser ainda utilizadas terapeuticamente mas que todas em conjunto reintegram no bloqueio precisamente estes canais de potássio sensíveis a ATP. Entre elas encontra-se especialmente a acção antifibrilatória no coração. No tratamento da fibrilação dos ventrículos ou dos seus estados prévios, no entanto será indesejada uma simultânea diminuição do teor de açúcar no sangue ou até mesmo perigosa porque pode piorar ainda mais o estado do paciente.

Na memória descritiva publicada da patente europeia 0 612 724 (HOE 93/F 056), descrevem-se compostos com acção de diminuição do teor de açúcar no sangue mas que não é ainda suficiente para muitas finalidades. Compostos com um segundo heteroátomo no substituinte R(2) no entanto não são nela nem antecipados nem sugeridos. O objectivo da presente invenção foi, portanto, sintetizar compostos que possuem uma actividade cardíaca tão boa como a Glibenclamida mas de maneira que as doses ou concentrações que são activas sobre o coração não influenciam ou influenciam nitidamente menos o teor de açúcar no sangue que a Glibenclamida. 2

Este objectivo foi atingido pelos compostos acima descritos. São preferidos os compostos I nos quais os símbolos significam R(1) hidrogénio ou metilo ou trifluormetilo; R (2) alcoxi com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, em que 1 até 6 átomos de carbono são substituídos pelos heteroátomos O, NH ou S; E oxigénio ou enxofre; Y - [CR (3) 2] :-ií R (3) hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; X Hidrogénio, halogéneo ou alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; Z nitro, flúor, cloro, alquilo com 1 , 2, 3 ou 4 átomos de C ou alcoxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São especialmente preferidos os compostos I em que os símbolos significam: R(l) hidrogénio, metilo; R(2) alcoxi com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, em que 1 até 6 átomos de carbono são substituídos pelos heteroátomos 0,S ou NH; E oxigénio ou enxofre; Y -[CR(3)2]i_4; R (3) hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; X hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; 3

Z cloro, flúor, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou alcoxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São muito especialmente preferidos compostos da fórmula I nos quais os símbolos significam: R(1) hidrogénio ou metilo; R(2) metoxietoxi ou metoxietoxietoxi; E oxigénio ou enxofre; Y -[CR(3)2]2-3; R (3) hidrogénio ou metilo; X hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de C; Z flúor, cloro, alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de C ou alcoxi com 1, 2 ou 3 átomos de C; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Alquilo significa, caso não se indique expressamente outra significação, radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear, ramificada ou cíclica com 1 até 6 átomos de carbono. 0 termo alcoxi significa um substituinte éter com um radical hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica saturado com 1 até 10 átomos de carbono. Como substituinte halogéneo podem-se utilizar os elementos flúor, cloro, bromo e iodo. Os átomos de carbono da cadeia lateral alquilo Y e da cadeia alcoxi podem ser substituídos assimetricamente.

Neste caso, a invenção inclui compostos dum ou do outro enantiómero assim como uma mistura racémica ou misturas racémicas dos dois antípodas em proporções diferentes. Ainda é possível aparecer compostos com dois centros de quiralidade na cadeia lateral alquilo Y e na cadeia alcoxi. Neste caso, a 4

invenção abrange não só os antípodas individuais em si mas também uma misturas dos dois enantiómeros em proporções diferentes, assim como os respectivos compostos meso.

Os compostos de acordo com a presente invenção são medicamentos valiosos para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco das mais diferentes géneses e para evitar a paragem repentina do coração provocada pela arritmia e podem portanto ser utilizados como antiarrítmicos. Exemplos de perturbações rítmicas do coração são perturbações arrítmicas supraventriculares paroxismais como por exemplo taquicardias da aurícula, oscilações da aurícula ou perturbações do ritmo supraventricular ou perturbações do ritmo ventricular como extrassístoles dos ventrículos, mas especialmente taquicardias ventriculares que ameaçam a vida ou as fibrilações dos ventrículos especialmente perigosas. Eles são especialmente apropriados para os casos em que aparecem arritmias em consequência de um estreitamente de um vaso coronário como por exemplo aparecem em Angina Pectoris ou durante um enfarte agudo do coração agudo ou como consequência crónica de um enfarte cardíaco. Eles são portanto especialmente apropriados nos pacientes pós-enfarte para evitar a paragem repentina do coração. Outros quadros de doença em que perturbações do ritmo deste tipo e/ou a paragem do coração repentina provocada por arritmias desempenham um papel importante são por exemplo a insuficiência cardíaca ou a hipertrofia cardíaca como consequência de uma pressão do sangue cronicamente elevada.

Além disso, os compostos podem influenciar positivamente uma contractilídade diminuída do coração. Neste caso, pode tratar-se de um enfraquecimento da contractilídade do coração provocada por doença, como por exemplo insuficiência cardíaca, 5

mas também de casos agudos como lesão cardíaca provocada por acção de um estado de choque. Igualmente, no caso de uma transplantação cardíaca, o coração pode de novo assumir a sua capacidade de transporte mais rapidamente e com maior segurança. 0 mesmo é válido para operações ao coração que necessitam uma paralisação temporária da actividade cardíaca por soluções cardioplégicas.

Como animais de ensaio para a demonstração dessas actividades, são por exemplo apropriados ratos, ratazanas, cobaias, coelhos, cães, macacos ou suínos. Os compostos podem ser utilizados como fármacos na medicina humana e veterinária. Podem ainda ser utilizados como produtos intermediários para a preparação de outras matérias primas para medicamentos. A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos I, caracterizado por

(a) se fazer reagir uma sulfonamida aromática da fórmula II

6

ou o seu sal da fórmula III

com um isocianato substituído por R(l) da Fórmula IV

R (1) -N = C = Ο IV de maneira a obter-se uma benzenossulfonilureia substituída I a.

Como catiões M nos sais da fórmula III interessam iões de metais alcalinos e alcalinoterrosos, amónio assim como tetralquilamónio. Como equivalentes dos isocianatos substituídos por R(l) IV podem-se utilizar ésteres do ácido carbâmico substituído por R(l) halogenetos do ácido carbâmico substituído por R(1) ou ureia substituída por R(l). (b) Uma benzenossulfonilureia Ia [R(l) = H] não substituída pode preparar-se por reacção de uma benzenossulfonamida aromática da fórmula II ou um seu sal III com trialquilsililisocianato ou silício-tetraisocianato e hidrólise das benzenossulfonilureias primárias substituídas por silício. É ainda possível preparar uma benzenossulfonamida II ou o seu sal III por reacção com um halogenocianeto e hidrólise da N-cianossulfonamida primária assim obtida com ácidos minerais a temperaturas de 0°C a 100°C. 7

(C) Pode preparar-se uma benzenossulfonilureia Ia a partir de uma benzenossulfonamida II aromática ou dos seus sais III com uma tricloracetamida substituída por R(l) da fórmula V

C13C-C(=0)-NHR(1) V em presença de uma base no seio de um dissolvente inerte de açordo com Synthesis 1987, 734 - 735 a temperaturas de 25°C a 150°C.

Como bases são por exemplo apropriados hidróxidos, hidretos, amidas ou também alcoolatos de metais alcalinos ou de metais alcalinoterrosos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio, amida de sódio, amida de potássio, metilato de sódio, etanolato de sódio, metilato de potássio ou etanolato de potássio. Como dissolventes inertes são apropriados éteres como tetra-hidrofurano, dioxano, éter etilenoglicoldimetílico (diglima), cetonas como acetona ou butanona, nitrilos como acetonitrilo, compostos nitrados como nitrometano, ésteres como acetato de etilo, amidas como dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidona (NMP), hexametiltriamida do ácido fosfórico, sulfóxidos como DMSO, sulfonas como sulfolano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xilenos. São ainda apropriadas também misturas destes dissolventes uns com os outros. (d) Prepara-se uma benzenossulfonilureia Ib 8

a partir de uma benzenossulfonamida II ou do seu sal III e um tio-isocianato substituído por R(1) VI

R(1)-N = C = S VI

Pode preparar-se uma benzenossulfoniltio-ureia Ib não substituída [R(1) = H] por reacção de uma benzenossulfonamida II aromática ou do seu sal III com trimetilsililisotiocianto ou silício-tetra-isotiocianto e hidrólise da benzenossulfonil-ureia substituída por silício primária obtida. É ainda possível fazer reagir uma benzenossulfonamida II ou o seu sal III com benzoil-isotiocianato e fazer reagir a benzenossulfonil-ureia substituída por benzoilo intermediário com ácido mineral aquoso de maneira a obter-se Ib [R(l) = H] . Processo semelhantes são descritos em J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144. (e) Pode preparar-se uma benzenossulfonilureia substituída da fórmula Ia por reacção de transformação a partir de uma benzenossulfoniltio-ureia da estrutura Ib. A substituição do átomo de enxofre por um átomo de oxigénio nas correspondentes benzenossulfoniltio-ureias correspondentemente substituídas pode por exemplo fazer-se com o auxílio de óxidos ou de sais de metais pesados ou também por utilização de agentes oxidantes como peróxido de hidrogénio, peróxido de sódio ou ácido nitroso. Tio-ureias podem também ser dessulfuradas por tratamento com fosgénio ou pentacloreto do fósforo. Como 9 compostos intermediários obtêm-se amidinas do ácido clorometanóico ou carbodiimidas que, por exemplo, por saponificação ou adição de água são transformadas nas correspondentes benzenossulfonilureias correspondentes substituídas. Isotio-ureias comportam-se na dessulfuração como tio-ureias e podem por consequência igualmente servir como reagentes para as reacções.

<f> Pode preparar-se uma benzenossulfonil-ureia Ia a partir de um halogeneto de um benzenossulfonilo da fórmula VII

com uma ureia substituída por R(l) ou uma bis(trialquilsi-1i1)ureia substituída por R(l). 0 grupo de protecção trialquilsililo pode ser eliminado a partir da (trialquilsilil)-benzenossulfonilureia resultante procedendo de acordo com métodos correntes. Ainda se podem fazer reagir os cloretos de ácido sulfónico VII com ácidos parabânicos de maneira a obter ácidos benzenossulfonil-parabânicos, cuja hidrólise com ácidos minerais origina as correspondentes benzenossulfonil-ureias Ia.

(g) Pode-se fazer reagir uma benzenossulfonilureia Ia por reacção de uma amina da fórmula R(1)-NH2 com um benzenossulfonilisocianato da fórmula VIII 10

ο

ζ

VIII

X

Igualmente é possível fazer reagir aminas R(1)-NH2 com ésteres de ácido benzenossulfonilcarbâmico, halogenetos de ácido benzenossulfonilcarbâmico ou benzenossulfonilureias Ia [com R(l) = H] para obtenção dos compostos Ia.

(h) Pode preparar-se uma benzenossulfoniltio-ureia Ib por reacção de uma amina da fórmula R(1)-NH2 com um benzenossulfinilisocianato da fórmula IX 0

X

I X

Igualmente podem-se fazer reagir aminas R(1)-NH2 com um tioéster de ácido benzenossulfonilcarbâmico ou um tio-halogeneto de ácido benzeno-sulfonilcarbâmico com a obtenção do composto Ib. (i) Podem-se oxidar benzenossulfenil-ureias ou benzenossulf inil-ureias correspondentemente substituídas com agentes oxidantes como peróxido de hidrogénio, peróxido de sódio ou ácido nitroso para se obter benzenossulfonilureias Ia.

Os compostos I assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis são agentes terapêuticos valiosos que são 11

apropriados não só como agentes antiarrítmicos, mas também para a profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular, insuficiência cardíaca, transplantes cardíacos ou doenças dos vasos sanguíneos cerebrais em seres humanos ou animais mamíferos (por exemplo, macacos, cães, ratos, ratazanas, coelhos, cobaias e gatos).

Como sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos I, entendem-se, de acordo com Remmington's Pharmaceutical Science, 17a Edição, 1985, Páginas 14-18, compostos da fórmula XI, 0 0

X I que se podem preparar a partir de bases orgânicas e inorgânicas não tóxicas e benzenossulfonilureias substituídas I. Preferem-se nesse caso sais em que na fórmula XI M significa iões sódio, potássio, rubídio, cálcio, magnésio, amónio assim como os produtos de adição de ácido de aminoácidos básicos como, por exemplo, lisina ou arginina.

Os compostos de partida para os mencionados processos de síntese das benzenossulfonilureias I preparam-se de acordo com métodos conhecidos, como se descrevem na literatura (por exemplo nos manuais correntes como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Estugarda; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nova Yorque; assim como nas publicações das patentes acima mencionadas) e na realidade em condições reaccionais que são conhecidas e apropriadas para as mencionadas reacções. Neste caso, podem-se utilizar também 12

variantes conhecidas mas não mencionadas pormenorizadamente na memória descritiva. Os compostos de partida, caso assim se pretenda, podem-se formar também "in si tu" de tal modo que não se isolam da mistura reaccional mas fazem-se reagir imediatamente. 0

Assim, podem-se acilar aminas apropriadamente substituídas da fórmula geral II de acordo com o Esquema 1 e submeter a uma halogenossulfonação. Como agentes de acilação para a acilação de grupos amino são apropriados convenientemente os ésteres de alquilo, halogenetos (por exemplo, cloretos ou brometos) ou anidridos de ácidos carboxílicos da fórmula R(4)-C0B. R(4) representa neste caso um radical tri-halogenometilo, um radical (C1-C4)-alquilo ou um derivado de ácido benzóico. 0 derivado de ácido benzóico pode então ser não substituído ou substituído por um ou dois radicais X, Z iguais ou diferentes. Um substituinte possível X é hidrogénio, (C1-C4)-alquilo ou halogéneo, um substituinte Z é hidrogénio, halogéneo, (C1-C4)-alquilo, (CÍ-C4) -alcoxi ou nitro. B é um grupo lábil como, por exemplo, halogeneto, ((A-C4)-alcoxi, tri-halogenoacetato, (Ct-C4)-carboxilato. São exemplos anidrido acético, anidrido tri--halogenoacético, halogeneto de acetil, halogeneto de acetilo, halogeneto de tri-halogenoacetilo, cloreto de propionilo, brometo de isobutirilo e cloreto de isobutirilo, ácido fórmico/anidrido acético, cloreto de benzoilo, cloreto ou anidrido de ácido 5-cloro-2-metoxibenzóico assim como ésteres de (C1-C4) -alquilo ou cloreto de ácido 2,5-difluorbenzóico. As sínteses dos compostos XIII realizam-se com adição de uma base 13

terciária como, por exemplo, piridina ou trialquilaminas em presença ou ausência de um dissolvente inerte, podendo adicionar-se também um catalisador, por exemplo dimetilaminopiridina. A reacção pode realizar-se a temperaturas compreendidas entre cerca de 0°C e 160°C, preferivelmente 20 e 150°C. O grupo acilo da amina XII pode ser não só um grupo de protecção mas também, no caso dos derivados de ácido benzóico, parte do composto I. Como dissolventes inertes são apropriados éteres como tetra-hidrofurano, dioxano, éteres glicólicos como éter etilenoglicolmonometílico ou éter etilenoglicolmonoetílico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoglicoldimetilico (diglima), cetonas como acetona ou butanona, nitrilos como acetonitrilo, compostos nitrados como nitrometano, ésteres como acetato de etilo, amidas como dimetilformamida (DMF) ou N--metilpirrolidona (NMP), hexametiltriamida do ácido fosfórico, sulfóxidos como DMSO, hidrocarbonetos clorados como diclorometano, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xilenos. São igualmente apropriadas misturas desses dissolventes uns com os outros.

As aminas aciladas XIII de acordo com o Esquema 1 podem ser transformadas de maneira conhecida de acordo com o Esquema 2 nas sulfonamidas XIV. As sulfonamidas XIV preparam-se de acordo com processos conhecidos e, na verdade, sob condições reaccionais que são conhecidas e apropriadas para as mencionadas reacções. Neste caso, pode-se também utilizar 14 variantes assim conhecidas mas que não são mencionadas pormenorizadamente na presente memória descritiva. As sínteses podem completar-se, caso assim se pretenda, em um, dois ou mais passos. São especialmente preferidos processos em que a amina acilada XII é transformada por reagentes electrófilos na ausência ou na presença de dissolventes inertes a temperaturas de -10°C até 120°C, de preferência de 0°C até 100°C em ácidos sulfónicos aromáticos assim como seus derivados, como halogenetos de ácido sulfónico. Por exemplo, podem-se realizar sulfonações com ácido sulfúrico ou oleum, halogenossulfonações com ácidos halogenossulfónicos, reacções com halogenetos de sulfurilo em presença de halogenetos metálicos isentos de água ou halogenetos de tionilo em presença de halogenetos metálicos isentos de água com subsequente oxidação, realizada de acordo com maneira de proceder conhecida, para se obter cloretos de ácido sulfónico aromáticos. Se ácidos sulfónicos forem os produtos da reacção principais, então podem-se transformar estes ou directamente ou por tratamento com aminas terciárias, como por exemplo piridina ou .trialquilaminas ou com hidróxidos alcalinos ou alcalino terrosos ou reagentes que formam estes compostos básicos em si de maneira assim conhecida por meio de halogenetos de ácido como por exemplo tri-halogeneto de fósforo, penta-halogeneto de fósforo, oxicloreto de fósforo, halogeneto de tionilo, halogeneto de oxalilo, em halogenetos de ácido sulfónico. A transformação dos derivados de ácido sulfónico em sulfonamidas realiza-se de maneira conhecida na literatura, preferivelmente fazem-se reagir cloretos de ácido sulfónico no seio de dissolventes inertes a temperaturas de 0°C até 100°C com amoníaco aquoso. Além disso, podem-se sintetizar sulfonamidas aromáticas de acordo com processos descritos na literatura a partir de aminas aciladas da fórmula XIII preparadas de acordo com o Esquema 1 por reacção com reagentes 15 organometálicos alcalinos ou alcalinoterrosos no seio de dissolventes inertes e sob atmosfera de gás inerte a temperaturas de -100°C até 50°C, preferivelmente -100°C até 30°C, com dióxido de enxofre e subsequente tratamento térmico com ácido amidossulfónico.

Se o grupo acilo funcionar como grupo de protecção para a amina XIII, então faz-se separar este depois da preparação da sulfonamida XIV com ácidos ou gases. Por separação com ácidos aquosos ou ácidos no seio de dissolventes inertes pode-se obter o correspondente sal de adição de ácido. Para esta reacção, interessam por exemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos derivados de halogéneos como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfanico, e ainda ácidos orgânicos especialmente ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfúricos alifáticos, aliciclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterociclicos monofuncionais ou polifuncionais, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico ou ácido 3-fenilpropiónico, ácido fenil-acético, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico ou ácido etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanosul-fónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido naftaleno monossulfónico e ácido naftalenodissulfónico, ácido laurilsulfúrico. A separação da amina acilada da fórmula XIII com bases pode realizar em dissolventes aquosos ou inertes. Como bases são por exemplo apropriados hidróxidos, hidretos, amidas, ou também alcoolatos de metais alcalinos ou de metais 16 alcalinoterrosos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio, amida de sódio, amida de potássio, metilato de sódio, metanolato de sódio, metilato de potássio ou metanolato de potássio. A partir das aminas substituídas por sulfonamida assim preparadas ou seus compostos de adição de ácido, preparam-se as benzenossulfonamidas da fórmula III aromáticas acima mencionadas. De acordo com a natureza dos radicais R(l), R(2), R(3), X, Y e Z, um ou outro dos mencionados processos tornam-se não apropriados para a preparação dos compostos I ou pelo menos tornam necessárias disposições para a protecção de grupos activos. Casos deste tipo que surgem relativamente raras vezes podem ser considerados como não graves pelos peritos no assunto e nesses casos não há quaisquer dificuldades em utilizar com êxito uma ou outra das vias de síntese descritas.

Os compostos I podem possuir um ou mais centros quirais Na sua preparação podem obter-se como racematos ou caso se utilizem matérias primas opticamente activas, ser também obtidos sob forma opticamente activa. Se os compostos possuírem um ou mais centros quirais, então na síntese podem obter-se como misturas de racematos a partir das quais se podem isolar isómeros individuais sob a forma pura, por exemplo por recristalização em dissolventes inertes. Caso assim se pretenda, os racematos obtidos podem ser separados nos seus enantiómeros mecânica ou quimicamente de acordo com métodos em si conhecidos. Assim, a partir do racemato podem-se formar diastereómeros por reacção com um agente de separação opticamente activo. Como agentes de separação para compostos básicos são por exemplo apropriados ácidos opticamente activos 17 como as formas R ou R,R e S ou S,S de ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácidos diacetiltartárico, ácido canforossulfónicos, ácidos mandélicos, ácido málico ou ácido láctico. Carbinóis podem ainda ser amidados com o auxilio de reagentes de acilação, por exemplo R- ou S-a-metilbenzilisocia-nato e em seguida ser separados. As diferentes formas dos diastereómeros podem separar-se de maneira em si conhecida, por exemplo cristalização fraccionada e os enantiómeros da fórmula I podem ser colocados em liberdade a partir dos diastereomeros. Dá ainda bom resultado a separação de enantiómeros por cromatografia em materiais de suporte opticamente activos.

Os compostos I de ácordo com a presente invenção e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas, em especial por via não química. Neste caso, eles podem ser transformados numa forma de composição farmacêutica em conjunto com pelo menos uma substância veicular sólida ou líquida ou agente auxiliar sozinhos ou em combinação com outros medicamentos cardiovascularmente activos como por exemplo antagonistas do cálcio, doadores de NO ou inibidores de ACE. Estas composições podem ser utilizadas como medicamento na medicina humana ou veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas, que são apropriadas para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica, como por exemplo aplicação intravenosa ou utilizações tópicas e não reagem com os compostos I, por exemplo água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatinas, hidratos de carbono como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina, vaselina. Para utilização por via oral servem especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas, para utilização rectal, soluções, 18

preferivelmente soluções oleosas ou aquosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantes; para utilização tópica, pomadas, cremes, pastas, loções, geles, sprays, espumas, aerossóis, soluções (por exemplo em álcoois como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol ou as suas misturas uns com os outros ou com água) ou pós. Os compostos I podem também ser liofilizados obtidos e os liofilizados ser utilizados por exemplo para a preparação de composições para injecção. Especialmente para a utilização tópica, interessam também composições liposómicas, que contêm agentes estabilizantes e/ou molhantes, agentes emulsionantes, sais e/ou agentes auxiliares como agentes de deslizamento agentes conservantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias tampão, agentes corantes e apaladantes e/ou aromáticos. Caso assim se pretenda, podem também conter outras substâncias activas, por exemplo uma ou mais vitaminas.

As dosagens que são necessárias para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco com os compostos I dependem do facto de se destinarem à terapia de estados agudos ou à profilaxia. Normalmente são utilizados com uma gama de dose desde cerca de pelo menos 0,1, preferivelmente pelo menos 1 mg até ao máximo de 100, preferivelmente o máximo de 10 mg por kg e dia se destinam à profilaxia. Prefere-se uma gama de dosagem de 1 a 10 mg por kg e dia, relativamente a um adulto com cerca de 75 kg de peso. A dose pode, nesse caso ser utilizada como dose individual oral ou parentérica ou pode ser subdividida em até quatro doses individuais. Se se trata de casos agudos de perturbações rítmicas cardíacas, por exemplo de uma estação intensiva, a administração parentérica pode ser vantajosa. Uma gama de dose preferida em situações críticas pode variar então 19 entre 10 e 100 mg e por exemplo ser administrada como infusão intravenosa demorada.

De acordo com a presente invenção, além dos compostos descritos nos exemplos de realização, podem-se também obter os compostos I reunidos na seguinte tabela: (1) 2-metoxi-5-cloro-{N-2-[3-sulfonilamino-N-(metilamino-carbonilo)-4-metoxietoxifenil]-etil}-benzamida (2) 2-metoxi-5-fluor-{N-2-[3-sulfonilamino-N-(metilamino-carbonilo)-4-metoxietoxifenil]-etilj-benzamida (3) 2-metoxi-5-fluor-{N-2-[3-sulfonilamino-N-(metilamino-tiocarbonilo)-4-metoxietoxifenil]-etil}-benzamida

Exemplo 1 2-Metoxi-5-cloro-{N-2-[3-sulfonilamino-N-(metilaminotio-carbonil)-4-metoxietoxifenil]-etil}-benzamida C í

Dissolvem-se 670 mg de 2-metoxi-5-cloro-{N-2-[3-sulfonilamino-4-metoxietoxifenil]-etil}-benzamida em 10 ml de DMF absoluta e mistura-se com 70 mg de NaH a 60%. Agita-se durante 20 minutos à temperatura ambiente e adicionam-se gota 1,6 ml de solução 1 molar de isotiocianato de metilo em DMF. Aquece-se durante 1,5 h a 80°C e adiciona-se a gota a gota a 20

solução reaccional depois de arrefecimento a 100 ml de ácido clorídrico 1 N. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se e elimina-se o dissolvente em vácuo. 0 sólido assim obtido é dissolvido a quente num pequeno volume de etanol e precipitado com água.

Rendimento 720 mg, ponto de fusão 134°C.

Exemplo 2 2-Metoxi-5-cloro-{N-2-[3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbo-nil)-4-metoxietoxietoxifenil]-etil}-benzamida

C I

Dissolvem-se 390 mg de 2-metoxi-5-cloro-{N-2-[3-sulfonilamino-4-metoxietoxietoxifenil]-etil}-benzamida em 6 ml de DMF e mistura-se com 35 mg de NaH a 60%. Agita-se durante 20 minutos à temperatura ambiente e gota a gota adiciona-se 0,8 ml de uma solução 1 molar de isotiocianato de metilo em DMF. Aquece-se durante 1,5 h a 80°C e adiciona-se gota a gota a solução reaccional a 50 ml de ácido clorídrico 1 N depois de se arrefecer. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se e elimina-se o dissolvente em vácuo.

Ponto de fusão 108°C.

Dados Farmacológicos: 21

Com os seguintes modelos podem-se demonstrar as propriedades terapêuticas dos compostos I: (1) Duração do potencial da acção no músculo papilar da cobaia: (a) Introdução

Os estados de falta de ATP como se observam durante uma isquemia nas células musculares do coração originam um encurtamento da duração do potencial da acção. Estes são uma das origens das assim chamas arritmias de reentrada que podem originar repentinamente a morte do coração. A abertura de canais K sensíveis a ATP pela diminuição de ATP é considerada como a sua causa. (b) Método

Para medir o potencial da acção utiliza-se uma técnica de microeléctrodo padrão. Para esse efeito matam-se cobaias dos dois sexos por pancada na cabeça, retiram-se os corações, separam-se os músculos papilares e suspendem-se num banho para órgãos. O banho para órgãos é lavado com solução de Ringer (0,9% de NaCl, 0,048% de CaCl2, 0,02% de NaHC03 e 0,1% de glucose) e gaseifica-se com uma mistura constituída por 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono a uma temperatura de 36°C. O músculo é excitado por meio de um eléctrodo com impulsos em ângulo recto de 1 V e 1 ms de duração e com uma frequência de 2 Hz. O potencial de acção é medido e registado por meio de um microeléctrodo de vidro mergulhado intracelularmente que é cheio com solução de KC1 3 mMol. As substâncias a ensaiar foram adicionadas à solução de Ringer numa concentração de 2,2.10'° Mol por litro. O potencial da acção é reforçado com um 22 amplificador de Hugo Sachs e representado num osciloscópio. A duração do potencial da acção é determinado por um grau de repolarização de 95% (APD95) . Provocados ou por adição de uma solução com a concentração de 1 μΜ do agente de abertura dos canais de potássio Hoe 234 [J. Kaiser, H. Gõgelein, Naunyn-

Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R(59)] ou por adição de 2-desoxiglucose. 0 efeito de encurtamento do potencial da acção destas substâncias foi evitado ou atenuado pela adição simultânea das substâncias de ensaio. As substâncias de ensaio foram adicionadas como soluções de base em propanodiol à solução do banho. Os valores indicados referem-se a medições 30 minutos depois da adição. Glibenclamida serviu nestes ensaios como padrão. A concentração de ensaio em todos os casos é igual a 2 x 10'6 M. (c) Resultados:

Mediram-se os seguintes valores:

Exemplo N° . APD95-Início [ms] APD95-30 min [ms] 1 160 + 13 150 + 14

Lisboa, 31 de Março de 2000.

23

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Benzenossulfonilureias e benzenossulfoniltio-ureias substituídas da fórmula I,

na qual os símbolos significam: R(l) hidrogénio, metilo ou trifluormetilo; R(2) alcoxi com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, em que 1 até 6 átomos de carbono são substituídos pelos heteroátomos O, S ou NH; E oxigénio ou enxofre; Y -[CR(3)2]í_4; R (3) Hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; X hidrogénio, halogéneo ou alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; Z nitro, halogéneo, alcoxi com 1,2, 3 ou 4 átomos de C ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por nele os símbolos significarem: R(1) hidrogénio, metilo ou trifluormetilo; 1

R (2) E Y X Z alcoxi com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, em que 1 até 6 átomos de carbono são substituídos pelos heteroátomos O, NH ou S; oxigénio ou enxofre; um radical hidrocarboneto linear substituído ou não substituído da fórmula: - [CR(3) ?] i_4; R (3) hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; hidrogénio, halogéneo ou alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; nitro, flúor, cloro, alquilo com 1 , 2, 3 ou 4 átomos de C ou alcoxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto da fórmula I, de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por nele os símbolos significarem: R(1) hidrogénio ou metilo; R(2) alcoxi com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, em que 1 até 6 átomos de carbono são substituídos pelos heteroátomos 0, S ou NH; E oxigénio ou enxofre; Y - [CR (3) ;>] 1-4; R (3) hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; X hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; Z cloro, flúor, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou alcoxi com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 2 4. Composto da fórmula I, de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por nele os símbolos significarem: R(l) hidrogénio ou metilo; R(2) metoxietoxi ou metoxietoxietoxi; E oxigénio ou enxofre; Y -[CR(3)2]?-3; R (3) hidrogénio ou metilo; X hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de C; Z flúor, cloro, alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de C ou alcoxi com 1, 2 ou 3 átomos de C; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4 com um isocianato substituído por R(l) da fórmula IV R(l)-N = C = Ο IV de maneira a obter-se uma benzenossulfonilureia substituída Ia, em que R(l), R(2), X, Y e Z têm as significações indicadas nas reivindicações 1 a 6 e em que M é um ião alcalino, alcalinoterroso, amónio ou tetralquilamónio; ou por se preparar (b) uma benzenossulfonilureia Ia [R(l) = H] não substituída, por reacção de uma benzenossulfonamida aromática da fórmula II ou o seu sal III com trialquilsililisocianato ou silício-tetraisocianato e hidrólise das benzenossulfonilureias primárias substituídas por silício; ou por se preparar (c) uma benzenossulfonilureia Ia a partir de uma benzenossulfonamida II aromática ou dos seus sais III com uma tricloracetamida substituída por R(l) da fórmula V C13C-C(=0)-NHR(l) V em presença de uma base; ou se preparar (d) uma benzenossulfoniltio-ureia Ib 5

ζ X a partir de uma benzenossulfonamida II assim como do seu sal III e um tio-isocianato substituído por R(l) VI VI R (1) -N = C = S ou se preparar (e) uma benzenossulfonilureia substituída da fórmula Ia por reacção de transformação a partir de uma benzenossulfoniltio-ureia da estrutura Ib; ou se preparar (f) uma benzenossulfonilureia Ia a partir de um halogeneto de benzenossulfonilo da fórmula VII

Z V 1 l X com uma ureia substituída por R(l) ou uma bis(trialquilsilil)ureia substituída por R(l); ou se preparar 6 (g) uma benzenossulfonilureia Ia por reacção de uma amina da fórmula R(1)-NH2 com um benzenossulfonilisocianato da fórmula VIII 0

Z VIII X ou se preparar (h) uma benzenossulfoniltio-ureia Ib por reacção de uma amina da fórmula R(1)-NH2 com um benzenossulfonil-isotiocianato da fórmula IX

X I X ou se oxidar (i) uma benzenossulfenilureia ou benzenossulfinilureia substituída de maneira a obter-se uma benzenossulfonilureia Ia, e eventualmente se transformar o composto I no sal farmaceuticamente aceitável. 7
5. Composto da fórmula I de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de se tratar do composto da fórmula

assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composto da fórmula I de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de se tratar do composto da fórmula 3

assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Processo para a preparação de um composto I de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado por se fazer reagir (a) uma sulfonamida aromática da fórmula II

ou o seu sal da fórmula III
8. Utilização de um composto da fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco.
9. Utilização de "um composto da fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para evitar a paragem repentina do coração.
10. Utilização de um composto da fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições isquémicas do coração.
11. Utilização de um composto da fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento da força cardíaca diminuída.
12. Utilização de um composto da fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para a melhoria do funcionamento do coração depois da transplantação cardíaca. 8
13. Medicamento caracterizado por uma quantidade activa de um composto da fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Lisboa, 31 de Março de 2000. (gente(SOCIAL da propriedade INDUSTRIAI 9