SK281605B6 - Substituované benzénsulfonylmočoviny a -tiomočoviny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje - Google Patents

Substituované benzénsulfonylmočoviny a -tiomočoviny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK281605B6
SK281605B6 SK211-96A SK21196A SK281605B6 SK 281605 B6 SK281605 B6 SK 281605B6 SK 21196 A SK21196 A SK 21196A SK 281605 B6 SK281605 B6 SK 281605B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
substituted
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
SK211-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK21196A3 (en
Inventor
Heinrich Christian Englert
Uwe Gerlach
Dieter Mania
Heinz G�Gelein
Joachim Kaiser
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK21196A3 publication Critical patent/SK21196A3/sk
Publication of SK281605B6 publication Critical patent/SK281605B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R(1) atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; R(2) alkoxylovú skupinu so 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, pričom 1 až 6 atómov uhlíka sa vymení za heteroatómy kyslíka alebo síry alebo za skupinu NH; E atóm kyslíka alebo síry; Y skupinu -[CR2(3)]1-4; R(3) atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka; X atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkoxylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka; Z atóm halogénu, alkoxylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka; a ich farmaceuticky prijateľné soli. Uvedené zlúčeniny vykazujú účinok na kardiovaskulárny systém.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných benzénsulfonylmočo· vín a -tiomočovín všeobecného vzorca (I)
v ktorom znamená:
R(1) atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
R® alkoxylovú skupinu so 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, pričom 1 až 6 atómov uhlíka sa vymení za heteroatómy kyslíka alebo síry alebo za skupinu NH;
E atóm kyslíka alebo síry;
Y skupinu -[CR2®]M;
X atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkoxylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
Z atóm halogénu, alkoxylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Doterajší stav techniky
Sulfonylmočoviny sú známe z uverejneného nemeckého spisu č. 2413514, nemeckého patentového spisu č. 1 518 874. Tam je opísaný ich hypoglykemický účinok. Za prototyp takýchto hypoglykemicky účinných sulfonylmočovín sa považuje glibenklamid, ktorý sa terapeuticky používa ako prostriedok na liečenie diabetes mellitus a vo výskume ako vysoko uznávaná pomôcka pri skúmaní tzv. ATP-senzitívnych draslíkových kanálov. Okrem svojich hypoglykemických účinkov má glibenklamid ešte iné účinky, ktoré sa až doteraz nemohli terapeuticky využiť, ktoré sa ale môžu vo všeobecnosti vzťahovať práve na blokádu týchto ATP-senzitívnych draslíkových kanálov. K tomu patrí najmä antifibrilačná účinnosť na srdci. Pri liečení chvenia komôr alebo jeho predstupňov by však súčasné znižovanie hladiny krvného cukru bolo nežiaduce alebo dokonca nebezpečné, pretože by mohlo pacientov stav ďalej zhoršiť.
V uverejnenom európskom spise č. 0 612 724 (HOE 93/F 056) sú už opísané zlúčeniny so zníženou hypoglykemickou účinnosťou, ktoré ale ešte nie sú na mnohé účely vyhovujúce. Zlúčeniny s druhým heteroatómom v substituente R® sa tam ani nepredpokladajú a ani nie sú k dispozícii.
Podstata vynálezu
Úlohou tohto vynálezu je teda syntetizovať také zlúčeniny, ktoré by vykazovali rovnaké priaznivé pôsobenie na srdce ako glibenklamid, ale neovplyvňovali hladinu krvného cukru v kardioaktívnych dávkach alebo koncentráciách tak ako glibenklamid alebo podstatne menej.
Tento cieľ sa dosiahol pomocou zlúčenín opísaných v úvode.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená:
R® atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
R® alkoxylovú skupinu so 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, pričom 1 až 6 atómov uhlíka sa vymení za heteroatómy kyslíka alebo síry alebo za skupinu NH;
E atóm kyslíka alebo síry;
Y priamy substituovaný alebo nesubstituovaný uhľovodíkový zvyšok všeobecného vzorca -[CR2 <3)]m;
R® atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka;
X atóm vodíka, atóm chlóru alebo fluóru alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka;
Z nitroskupinu, atóm fluóru alebo chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Veľmi výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená:
R(1) atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R*2’ alkoxylovú skupinu so 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlika, pričom 1 až 6 atómov uhlíka sa vymení za heteroatómy kyslíka alebo síry alebo za skupinu NH;
E atóm kyslíka alebo síry;
Y skupinu -[CR2®] m;
R® atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka;
X atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka;
Z atóm chlóru alebo fluóru, alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená:
R® atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R® metoxyetoxylovú skupinu alebo metoxyetoxyetoxylovú skupinu;
E atóm kyslíka alebo síry;
Y skupinu -[CR(3)]2.3;
R® atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
X atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2, alebo 3 atómami uhlíka;
Z atóm fluóru alebo chlóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Pod alkylovou skupinou sa rozumejú, pokiaľ to výslovne nie je uvedené inak, nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklické zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka. Termín alkoxylová skupina znamená éterický cyklický substituent alebo substituent s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako halogén- substítuenty sú použiteľné prvky fluór, chlór, bróm a jód. Atómy uhlíka v postrannom alkylovom reťazci Y a v alkoxylovom reťazci môžu byť substituované asymetricky.
Vynález sa týka súčasne zlúčenín jedného alebo druhého enantioméru a tiež racemickej zmesi alebo zmesí obidvoch antipódov v rôznych pomeroch. Ďalej sa môžu vyskytovať zlúčeniny s dvoma chorálnymi centrami v postrannom alkylovom reťazci Y a v alkoxylovom reťazci. V tomto prípade zahŕňa vynález ako jednotlivé antipódy, tak aj zmes obidvoch enantiomérov v rôznych pomeroch a tiež príslušné mezo-zlúčeniny.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú cenné prostriedky na liečenie porúch srdcového rytmu najrôznejšieho pôvodu a na prevenciu náhlej srdcovej smrti podmienenej arytmiou.
SK 281605 Β6
Môžu sa preto používať ako antiarytmiká. Ako príklady arytmických srdcových porúch sa môžu uviesť supraventrikuláme poruchy rytmu ako napríklad predsieňovú tachykardiu alebo predsieňové kmitanie, alebo paroxyzmálne supraventrikuláme poruchy rytmu, alebo ventrikuláme poruchy rytmu, ako sú ventrikuláme extrasystoly, najmä však život ohrozujúca ventrikuláma tachykardia alebo obzvlášť nebezpečné kmitanie komôr. Sú preto mimoriadne vhodné v takých prípadoch, kde sú aiytmie dôsledkom zúženia koronárnej cievy, ako sa napríklad objavujú pri angíne pectoris alebo v priebehu akútneho srdcového infarktu alebo ako chronický dôsledok srdcového infarktu. Sú preto obzvlášť vhodné pre pacientov po infarkte na prevenciu náhlej srdcovej smrti. Ďalšie chorobné stavy, kde hrajú úlohu podobné poruchy rytmu a/alebo náhla, arytmiou podmienená srdcová smrť, ako napríklad srdcová nedostatočnosť alebo srdcová hypertrofia, ako dôsledok chronicky zvýšeného krvného tlaku.
Navyše môžu zlúčeniny podľa vynálezu pozitívne ovplyvňovať zmenšenú kontraktilitu srdca. V tomto prípade môže ísť o chorobne podmienený pokles kontraktility srdca ako napríklad pri srdcovej insufíciencie alebo tiež o akútne prípady, ako je zlyhanie srdca pri pôsobení šoku. Práve tak môže pri transplantácii po uskutočnení operácie získať srdce rýchlejšie a spoľahlivejšie opäť svoju výkonnosť. To isté platí pre operácie na srdci, pri ktorých je potrebné prechodné zastavenie srdcovej aktivity pomocou kardioplegických roztokov.
Ako pokusné zvieratá na dôkaz spomenutých účinkov sú vhodné napríklad myši, krysy, morčatá, králiky, psy, opice alebo prasatá. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu teda používať ako účinné zložky liečiv v humánnej a veterinárnej medicíne. Ďalej môžu slúžiť ako medziprodukty na výrobu ďalších účinných látok.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa
a) aromatický sulfónamid všeobecného vzorca (II)
(II) alebo jeho soľ všeobecného vzorca (III)
(III) prevádza reakciou s R°'-substituovaným izokyanátom všeobecného vzorca (IV)
R<I)-N = C = O (IV) na substituovanú benzénsulfonylmačovinu všeobecného vzorca (la).
Ako katióny M v soliach všeobecného vzorca (III) prichádzajú do úvahy ióny alkalických kovov, kovov alkalických zemín, amóniové ióny alebo tetraalkylamóniové ióny. Ako ekvivalenty R( -substituovaných izokyanátov všeobecného vzorca (IV) sa môžu používať R(1'-substituované estery kyseliny karbamínovej, R(1'-substituované halogenidy kyseliny karbamínovej alebo R(1'-substituované močoviny.
b) Nesubstituovaná benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la), v ktorom R(1> znamená atóm vodíka, sa môže pripraviť reakciou aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) s trialkylsilylizokyanátom alebo silíciumtetraizokyanátom a hydrolýzou primárnych silícium-substituovaných benzénsulfonylmočovín. Ďalej je možné pripraviť benzénsulfónamid všeobecného vzorca (II) alebo jeho soľ všeobecného vzorca (III) reakciou s halogénkyánom a hydrolýzou primáme vzniknutého N-kyánsulfónamidu minerálnymi kyselinami pri teplotách v rozmedzí od 0 °C až do 100 °C.
c) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže získať z aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo z jeho soli všeobecného vzorca (III) reakciou s R°'-substituovaným trichlóracetamidom všeobecného vzorca (V)
C13C - C(CO) - NHR0’ (V) v prítomnosti zásady v nezlúčivom rozpúšťadle podľa Synthesis 1987, str. 734 až 735, pri teplotách od 25 °C až do 150 °C.
Ako zásady sú vhodné napríklad hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ich hydridy, amidy alebo tiež alkoholáty, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, nátriumamid, káliumamid, metylát sodný, etanolát sodný, metylát draselný alebo etanolát draselný. Ako nezlučiteľné rozpúšťadlá sú vhodné étery napríklad .
tetrahydrofurán (THF), dioxán, etylénglykoldimetyléter. ... ··.
(diglym), ketóny, ako acetón alebo butanón, nitrily^ako .. ».
acetonitril, nitrozlúčeniny, ako nitrometán, estery, aka.oc- .
tan etylnatý, amidy, napríklad dimetylformamid (ĎMF) alebo N-metylpyrolidón (NMP), hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, sulfoxidy, ako dimetylsulfoxid (DMSO), sulfóny, ako sulfolán, uhľovodíky, ako benzén, toluén alebo xylény. Ďalej sú vhodné aj zmesi týchto rozpúšťadiel.
d) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib)
sa pripravuje z benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo z jeho soli všeobecného vzorca (III) a R(l’-substituovaného tioizokyanátu všeobecného vzorca (VI)
R(I’-N = C = S (VI)
Nesubstituovaná benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R0' znamená atóm vodíka, sa môže získať reakciou aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) s trimetylsilylizotiokyanátom alebo silíciumtetraizotiokyanátom a hydrolýzou primáme vznikajúcej silícium-substituovanej benzénsulfonylmočoviny. Ďalej sa môže pôsobiť benzoylizotiokyanátom na aromatický benzénsulfónamid všeobecného vzorca (II) alebo na jeho soľ všeobecného vzorca (III) a ako medziprodukt vzniknutú benzoylsubstituovanú benzénsulfonyltiomočovinu rozložiť
SK 281605 Β6 vodnou minerálnou kyselinou na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R(1) znamená atóm vodíka. Podobné spôsoby sú opísané v J. Med. Chem. 1992, 35 1137 až 1144.
e) Substituovaná benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže pripraviť premenou benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (Ib). Náhrada atómu síry atómom kyslíka v príslušne substituovaných benzénsulfonyltiomočovinách sa môže uskutočňovať napríklad pomocou oxidov alebo solí ťažkých kovov alebo s použitím oxidačných činidiel, ako je peroxid vodíka, peroxid sodíka, alebo kyselina dusitá. Tiomočoviny sa môžu tiež odsíriť pôsobením fosgénu alebo chloridu fosforečného. Ako intermediáme zlúčeniny sa získajú amidiny kyseliny chlórmravčej, prípadne karbodiimidy, ktoré sa prevádzajú napríklad zmydclnením alebo adíciou vody na príslušné substituované benzénsulfonylmočoviny. Izotiomočoviny sa pri odsírovani chovajú rovnako ako tiomočoviny, a preto môžu tiež slúžiť ako východiskové látky pre uvedené reakcie.
f) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže pripraviť z bcnzénsulfonylhalogenidu všeobecného vzorca (VII)
(VXX) reakciou R(l^substituovanou močovinou alebo R<iJ-substituovanou bis(trialkylsilyl)močovinou. Ochranná trialkylsilylová skupina sa môže z rezultujúcej (trialkylsilyl)benzénsulfonylmočoviny odstrániť štandardnými metódami. Ďalej sa môžu prevádzať sulfochloridy všeobecného vzorca (VII) pomocou parabánových kyselín na kyseliny benzénsulfonylparabánové, ktorých hydrolýza minerálnymi kyselinami poskytne príslušné benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (la).
g) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže pripraviť reakciou amínu všeobecného vzorca Ro)-NH2 s benzénsulfonylizokyanátom všeobecného vzor-
Práve tak na zlúčeniny všeobecného vzorca (la) sa môžu prevádzať amíny všeobecného vzorca R(I)-NH2 reakciou sestermi kyseliny benzénsulfonylkarbamovej alebo s jej halogenidmi, prípadne s benzénsulfonylmočovinami všeobecného vzorca (la), v ktorom R^znamená atóm vodíka.
h) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib) sa môže pripraviť reakciou amínu všeobecného vzorca R(1>-NH2 s benzénsulfonylizotiokyanátom všeobecného vzorca (IX).
Práve tak sa môžu na zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) previesť amíny všeobecného vzorca R(1)-NH2 reakciou s tioesterom kyseliny benzénsulfonylkarbamovej alebo s jej tiohalogenidom.
i) Vhodne substituované benzénsulfenylmočoviny alebo benzénsulfmylmočoviny sa môžu oxidovať pôsobením oxidačných činidiel, ako je peroxid vodíka, peroxid sodíka alebo kyselina dusitá, na benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (la).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako aj ich fyziologicky nezávadné soli, sú cenné liečivá, ktoré sú vhodné nie len ako antiarytmiká, ale aj ako profylaktiká pri poruchách kardiovaskulárneho systému, srdcovej nedostatočnosti, transplantácii srdca alebo ochorení celebrálnych ciev u ľudí alebo cicavcov (napríklad opíc, psov, myší, krýs, králikov, morčiat a mačiek).
Pod pojmom fyziologicky nezávadné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa rozumejú podľa Remmington's Pharmaceutical Science, 17. vydanie, 1985, str. 14 až 18, zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)
X (XI), ktoré sa môžu pripravovať z netoxických organických a anorganických zásad a substituovaných benzénsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I). V tomto prípade majú prednosť také soli, kde M vo všeobecnom vzorci (XI) znamená ióny sodíka, draslíka, rubídia, vápnika, horčíka a amónia, a tiež aj adičné produkty so zásaditými kyselinami, ako môže byť napríklad lyzín alebo arginín.
Východiskové zlúčeniny pre spomenuté spôsoby syntézy benzénsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I) sa pripravujú známymi metódami, ktoré sa opísané v literatúre (napríklad v štandardných dieloch, ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York; a tiež v uvedených uverejnených patentových spisoch), a to pri takých reakčných podmienkach, ktoré sú pre spomenuté reakcie známe a vhodné. Na to sú použiteľné i známe, tu však podrobnejšie nemenované varianty. Východiskové látky, pokiaľ je to žiaduce, sa môžu vytvárať in situ, tzn. tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale ihneď spracovávajú ďalej.
Podľa nasledujúcej schémy 1 sa môžu acylovať vhodne substituované amíny všeobecného vzorca (XII) a podrobiť ich halogénsulfonácii.
Schéma 1
Ako acylačné činidlá na acyláciu aminoskupín sa účelne používajú alkylestery, halogenidy (napríklad chloridy alebo bromidy) alebo anhydridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca R(4)-COB.
(IX)
SK 281605 Β6
R(4) tu znamená trihalogénmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo derivát kyseliny benzoovej.
Derivát kyseliny benzoovej môže byť nesubstituovaný, pripadne substituovaný jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi X a Z. Jeden z možných substituentov X môže znamenať atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atóm halogénu, druhý substituent Z môže znamenať atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nitroskupinu.
Substituent B je ľahko odštiepiteľná skupina, ako napríklad halogenid, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénacetát alebo karboxylát s 1 až 4 atómami uhlíka. Ako príklady sa môžu uviesť acetánhydrid, trihalogénacetánhydrid, acetylhalogenid, trihalogénacetylhalogenid, propionylchlorid, izobutyrylbromid a izobutyrylchlorid, zmes kyseliny mravčej s anhydridom kyseliny octovej, benzoylchlorid, chlorid alebo anhydrid kyseliny 5-chlór-2-metoxybenzoovej, prípadne jej alkylester s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo chlorid kyseliny 2,5-difluórbenzoovej.
Syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (XII) sa uskutočňujú s prídavkom terciámej zásady, ako je napríklad pyridín alebo trialkylamíny, v prítomnosti alebo neprítomnosti nezlučiteľného rozpúšťadla, pričom môže byť prítomný aj katalyzátor, napríklad dimetylaminopyridín. Reakcia sa môže uskutočniť pri teplotách v rozmedzí asi od 0 °C až asi do 160 °C, výhodne v rozmedzí od 20 °C až do 150 ’C. Acylskupina pri amínoch všeobecného vzorca (XII) môže tvoriť jednak ochrannú skupinu, jednak, a to v prípade derivátov kyseliny benzoovej, môže byť súčasťou zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Ako nezlučiteľné rozpúšťadlá sú použiteľné étery, ako je tetrahydrofúrán (THF), dioxán, glykolétery, ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglym), ketóny, ako acetón alebo butanón, nitrily, ako acetonitril, nitrozlúčeniny, ako nitrometán, estery, ako octan etylnatý, amidy, ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón (NMP), hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, sulfoxidy, ako dimetylsulfoxid (DMSO), chlórované uhľovodíky, ako dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo chlorid uhličitý, uhľovodíky, ako benzén, toluén alebo xylény. Ďalej sú vhodné tiež zmesi týchto rozpúšťadiel.
í V H
XIII XIV
Schéma 2
Amíny všeobecného vzorca (XIII), acylované podľa schémy 1, sa môžu prevádzať známym spôsobom podľa schémy 2 na sulfónamidy všeobecného vzorca (XIV). Sulfónamidy všeobecného vzorca (XIV) sa pripravujú známymi metódami, a to pri takých podmienkach, ktoré sú pre menované reakcie známe a účelné. Pri tom sú tiež použité známe varianty, ktoré sa tu, ale sa bližšie neuvádzajú. Syntézy sa môžu uskutočňovať, ak je to žiaduce, v jednom, dvoch alebo viacerých stupňoch. Prednosť majú najmä také spôsoby, pri ktorých sa acylované aminy všeobecného vzorca (XII) pôsobením elektrofiIných činidiel, v prítomnosti alebo neprítomnosti nezlúčivých rozpúšťadiel, pri teplotách v rozmedzí od -10 °C až do 120 °C, výhodne v rozmedzí od 0 °C až do 100 °C, prevádzajú na aromatické sulfónové kyseliny alebo ich deriváty, ako sú halogenidy sulfónových kyselín. Sulfonácia sa môže uskutočňovať napríklad kyselinou sírovou alebo olejom, halogénsulfonácia pomocou halogenidu sulfónových kyselín, reakciami so sulfúrylhalogenidmi v prítomnosti bezvodých halogenidov kovov alebo s tionylhalogenidmi v prítomnosti bezvodých halogenidov kovov, potom nasledujú známym spôsobom uskutočnené oxidácie na aromatické halogenidy sulfónových kyselín. Pokiaľ sú kyseliny sulfónové primárnymi reakčnými produktmi, môžu sa prevádzať buď priamo alebo reakciami s terciámymi amínmi, ako je napríklad pyridín alebo trialkylamíny, alebo s hydroxidmi alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alebo s činidlami, ktoré tieto zásadité zlúčeniny tvoria in situ, známym spôsobom pomocou halogenidov kyselín, ako je napríklad fosfortrihalogenid, fosforpentahalogenid, fosforoxyhalogenid, tionylhalogcnid alebo oxalylhalogenid, na príslušné halogenidy sulfónových kyselín. Prevádzanie derivátov sulfónových kyselín na sulfónamidy sa uskutočňuje spôsobom známym z literatúry; výhodne sa chloridy sulfónových kyselín uvádzajú do reakcie s vodným amoniakom v prostredí nezlúčivých rozpúšťadiel, pri teplotách od 0 °C až do 100 °C. Ďalej je možné syntetizovať aromatické sulfónamidy podľa postupov opísaných v literatúre, a to z acylovaných amínov všeobecného vzorca (XIII), získaných podľa schémy 1, reakciami s činidlami na báze organokovových zlúčenín alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, v nezlúčivých rozpúšťadlách a v atmosfére nezlučiteľného plynu, pri teplotách v rozmedzí od -100 °C až do 50 °C, výhodne v rozmedzí od -100 °C až do 30 °C, s oxidom siričitým a nasledujúcou termickou operáciou s amidosulfónovou kyseľinou.
Ak acylová skupina funguje ako ochranná skupina’ pri amínoch všeobecného vzorca (XIII), potom môže byť-po vzniku sulfónamidu všeobecného vzorca (XIV) odštiepená pôsobením kyselín alebo zásad. Pri štiepení vodnýmrkyselinami alebo kyselinami v nezlúčivých rozpúšťadlách· môže vzniknúť príslušná adičná soľ s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, halogénvodíkové kyseliny, ako kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, kyselina fosforečná, ako kyselina ortofosforečná, kyselina sulfamínová, ďalej organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické, jednomocné alebo dvojmocné kyseliny karboxylové, kyseliny sulfónové alebo sírové, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malonová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fúmarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina benzoová, kyselina salicylovä, kyselina 2alebo 3-fenylpropiónová, kyselina fenyloctová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyseliny naftalénmono- a disulfónové alebo kyselina lautylsírová. Štiepenie acylovaného amínu všeobecného vzorca (XIII) pomocou zásady môže prebiehať vo vodných alebo nezlúčivých rozpúšťadlách. Ako zásady sú vhodné napríklad hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ich hydridy, amidy alebo tiež alkoholáty, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, nátriumamid, káliumamid, metylát sodný, etanolát sodný, metylát draselný alebo etanolát draselný.
SK 281605 Β6
Z takto pripravených sulfónamidovo substituovaných amínov alebo ich adičných zlúčenín s kyselinami, sa pripravujú, ako je uvedené, aromatické benzénsulfónamidy všeobecného vzorca (III). Podľa charakteru súčastí R<2), R(3), X, Y a Z môže byť v jednotlivých prípadoch menovaný spôsob nevhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo je prinajmenšom nutné urobiť opatrenia na ochranu aktívnych skupín. Takéto prípady, ktoré sa pomerne zriedkavo vyskytujú, môže odborník ľahko rozoznať a v podobných prípadoch nerobí žiadne ťažkosti použiť s úspechom inú syntetickú cestu z tých, ktoré boli opísané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať jedno alebo viac chirálnych centier. Môžu sa teda pri príprave získavať ako racemáty alebo, pokiaľ sa používajú opticky aktívne východiskové zlúčeniny, tiež v opticky aktívnej forme. Pokiaľ majú zlúčeniny dve alebo viac chirálnych centier, potom sa môžu pri syntéze vyskytovať ako zmesi racemátov, z ktorých sa môžu izolovať jednotlivé izoméry v čistej forme, napríklad kryštalizáciou z nezlúčivých rozpúšťadiel. Získané racemáty, pokiaľ je to žiaduce, sa môžu rozdeliť známymi metódami mechanicky alebo chemicky na svoje enantioméry. Tak môžu vzniknúť z racemátu pôsobením opticky aktívneho deliaceho činidla diastereoméry. Ako deliace činidlá pre zásadité zlúčeniny sú vhodné napríklad opticky aktívne kyseliny, ako R-, resp. R,R- a S-, resp. S,Sformy kyseliny vínnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyselín gáforsulfónových, kyselín mandľových, kyseliny jablčnej alebo kyseliny mliečnej. Karbinoly sa môžu ďalej amidovať pomocou chirálnych acylačných činidiel, napríklad R- alebo S-alfa-metylbenzylizokyanátu a potom rozdeliť. Rôzne formy diastereomérov sa môžu deliť známymi spôsobmi, napríklad trakčnou kryštalizáciou, a enantioméry všeobecného vzorca (I) sa môžu známym spôsobom uvoľňovať z diastereomérov. Delenie enantiomérov sa ďalej darí chromatografiou na opticky aktívnych nosičoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prípravkov, najmä inou ako chemickou cestou. Pri tom sa môžu upravovať spolu najmenej s jedným pevným alebo kvapalným nosičom alebo pomocnou látkou buď samotné alebo v kombinácii s inými kardioaktívnymi alebo vazoaktívnymi liečivami, ako sú napríklad antagonisty vápnika, donátory NO alebo inhibítory ACE, do vhodnej dávkovacej formy. Tieto prípravky sa môžu používať ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické substancie, ktoré sú vhodné na enterálnu (napríklad perorálnu), parenterálnu aplikáciu, ako je napríklad intravenózna aplikácia, alebo na topické použitie a nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I). Je to napríklad voda, sú to rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, cukry, ako laktóza alebo škrob, stearát horečnatý, mastenec, lanolín, alebo vazelína. Na perorálne podanie slúžia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne podanie roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topickú aplikáciu masti, krémy, pasty, lotiony, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad v alkoholoch, ako je etanol alebo izopropylalkohol, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, 1,2-propándiol alebo ich zmesi s vodou) alebo púdre.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež lyofilizovať a získané lyofilizáty používať napríklad na výrobu injekčných preparátov. Predovšetkým na topickú aplikáciu prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prípravky. Príprav ky môžu ďalej obsahovať stabilizátory a/alebo zmáčadlá, emulgátory a/alebo pomocné látky, ako kĺzadlá, konzervačné látky, soli na úpravu osmotického tlaku, pufre, farbivá a ochucovadlá a/alebo aromatické prísady. Ak je to žiaduce, môžu tiež obsahovať jednu alebo viac účinných látok navyše, napríklad jeden alebo viac vitamínov.
Dávkovanie, ktoré je nutné pri liečení porúch srdcového rytmu zlúčeninami všeobecného vzorca (I), závisí od toho, či ide o terapiu akútnu alebo profylaktickú. Ak sa uskutočňuje profylaxia, môže sa normálne použiť dávkovanie v rozsahu najmenej asi od 0,1, výhodne najmenej 1 mg až najviac asi do 100, výhodne najviac 10 mg na 1 kg telesnej hmotnosti a 1 deň. Prednosť majú dávky v rozmedzí od 1 do 10 mg na 1 kg a 1 deň, vztiahnuté na dospelého jedinca s telesnou hmotnosťou asi 75 kg. Dávka sa môže podávať ako perorálna alebo parenterálna jednorázová dávka, alebo sa môže rozdeliť až na štyri jednotlivé dávky. Keď sa liečia akútne prípady porúch srdcového rytmu, napríklad na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť výhodná parenterálna aplikácia. Preferované rozmedzie dávok v kritických situáciách môže potom byť 10 až 100 mg a môže sa podávať ako dlhodobá intravenózna infúzia.
Podľa vynálezu sa môžu okrem zlúčenín opísaných v príkladoch uskutočnenia získať tiež zlúčeniny zoradené v nasledujúcej tabuľke:
1. 2-metoxy-5-chlór-{N-2-[-3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyetoxyfcnyl]-etyl} -benzamid;
2. 2-metoxy-5-fluór-{N-2-[-3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyetoxyfenyl]-etyl} -benzamid;
3. 2-metoxy-5-fluór-{N-2-[-3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyetoxyfenyl]-etyl}-benzamid.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-Metoxy-5-chlór-{N-2-[-3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyetoxyfeny 1] -etyl} -benzamid
670 mg 2-metoxy-5-chlór-{N-2-[-3-sulfonylamino-4-metoxyetoxyfcnyl]-etyl}-benzamid sa rozpustí v 10 ml absolútneho dimetylformamidu a pridá sa 70 mg 60% hydridu sodného. Mieša sa počas 20 min. pri teplote miestnosti a prikvapká sa 1,6 ml jednomolámeho roztoku metylizotiokyanátu v dimetylformamide. Zohrieva sa počas 1,5 hod. na teplotu 80 °C a potom sa reakčný roztok po ochladení nakvapká do 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Extrahuje sa octanom etylnatým, extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získaná pevná látka sa za horúca rozpustí v malom množstve etanolu a vyzráža vodou. Výťažok: 720 mg Teplota topenia: 134 °C.
SK 281605 Β6
Príklad 2
2-Metoxy-5-chlór-{N-2-[-3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxy etoxyetoxyfeny 1] -etyl} -benzamid
C I
390 mg 2-metoxy-5-chlór-{N-2-[-3-sulfonylamino-4-metoxyetoxyfenylj-etylj-benzamidu sa rozpustí v 6 ml dimetylformamidu a pridá sa 35 mg 60% hydridu sodného. Mieša sa počas 20 min. pri teplote miestnosti a prikvapká sa 0,8 ml jednomolámeho roztoku metylizotiokyanátu v dimetylformamide. Zohrieva sa počas 1,5 hod. na teplotu 80 °C a potom sa reakčný roztok po ochladení nakvapká do 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Extrahuje sa octanom etylnatým, extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu.
Teplota topenia: 108 °C.
Farmakologické údaje
Pomocou nasledujúcich modelov sa môžu objasniť terapeutické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I):
1. Trvanie akčného potenciálu na papilámom svale morčaťa
a) Úvod
Stavy pri nedostatku ATP, ktoré tak, ako sa pozorujú pri ischémii v bunke srdcového svalu, vedú ku skrátenému trvaniu akčného potenciálu. Považujú sa za jednu z príčin tzv. reentry-aiytmií, ktoré môžu spôsobiť náhlu srdcovú smrť. Za príčinu sa považuje otvorenie ATP-senzitívnych draslíkových kanálov ako následok poklesu ATP.
b) Metóda
Na meranie akčného potenciálu sa používa štandardná technika mikroelektród. Na tento účel sa zabíjajú morčatá obidvoch pohlaví ranou do hlavy, odoberie sa im srdce, vypreparujú sa papiláme svaly a zavesia do orgánového kúpeľa. Tento kúpeľ sa prepláchne Ringerovým roztokom (0,9 % chloridu sodného, 0,048 % chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy) a prebubláva zmesou 95 % obj. kyslíka a 5 % obj. oxidu uhličitého pri teplote 36 °C. Sval sa dráždi pomocou elektródy s pravouhlými impulzmi s napätím 1 V, v trvaní 1 ms a frekvenciou 2 Hz. Akčný potenciál sa odvádza a registruje pomocou intraceluláme vpichnutej sklenenej mikroelektródy, ktorá je naplnená roztokom chloridu draselného s koncentráciou 3 mmol.
Skúšané látky sa pridávajú k Ríngerovmu roztoku v koncentrácii 2,2 x 10'4 mol na 1 liter. Akčný potenciál sa zosilňuje zosilňovačom podľa Hugo Sachsa a zobrazuje na osciloskope. Trvanie akčného potenciálu sa stanovuje pri stupni repolarizácie 95 % (APD95). Skracovanie akčného potenciálu sa vyvoláva buď prídavkom roztoku otvárača draslíkového kanála Hoe 234 s koncentráciou 1 μπι (J. Kaiser, H. Gôgelein, Naunyn-Schmiedebergs Árch. Pharm, 1991, 343, R 59) alebo prídavkom 2-dezoxyglukózy. Účinok týchto látok na skracovanie akčného potenciálu bol inhibovaný alebo zmenšovaný súčasným podávaním skúšaných látok. Skúšané látky sa do roztoku kúpeľa pridávali ako základné roztoky v propándiole. Uvedené hodnoty sa vzťahujú na meranie 30 min. po pridaní. Glibenklamid slúžil pri týchto meraniach ako štandard. Testovaná koncentrácia je vo všetkých prípadoch 2 x 10’5 M.
c) Výsledky
Boli namerané tieto hodnoty
Príklad δ. APD95 začiatok (m) APD95 30 «in. (M)
1 168 - 13 150 - 14
Priemyselná využiteľnosť
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, tzn. deriváty benzénsulfonylmočovín a benzénsulfonyltiomočovín a ich farmaceutický prijateľné soli, sú vďaka svojim farmakodynamickým vlastnostiam použiteľný ako liečivá pri terapii a profylaxii srdcových a/alebo cievnych ochorení, s možnosťou perolálnej, parenterálnej alebo miestnej aplikácie, v podobe rôznych aplikačných foriem, a to ako v humánnej, tak aj vo veterinárnej medicíne,. Niekoľko možností prípravy zlúčenín všeobecného vzorca. (I) podľa vynálezu je uvedených.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substitované benzénsulfonylmočoviny a -tiomočoviny všeobecného vzorca (I) v ktorom znamená:
    R<n atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
    Rp) alkoxylovú skupinu so 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, pričom 1 až 6 atómov uhlíka sa vymení za heteroatómy kyslíka alebo síry alebo za skupinu NH;
    E atóm kyslíka alebo síry;
    Y skupinu -[CR2 (3)Jm;
    R(3) atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka;
    X atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkoxylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    Z atóm halogénu, alkoxylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že v ňom znamená: R(1) atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
    SK 281605 Β6
    R® alkoxylovú skupinu so 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, pričom 1 až 6 atómov uhlíka sa vymení za heteroatómy kyslíka alebo síry alebo za skupinu NH;
    E atóm kyslíka alebo síry;
    Y priamy substituovaný alebo nesubstituovaný uhľovodíkový zvyšok všeobecného vzorca -[CR2®] w;
    R(3) atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka;
    X atóm vodíka, atóm chlóru alebo fluóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    Z nitroskupinu, atóm fluóru alebo chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa najmenej jedného z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m , že v ňom znamená:
    R® atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
    R® alkoxylovú skupinu so 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómami uhlíka, pri ktorej 1 až 6 atómov uhlíka sa vymení za heteroatómy kyslíka alebo síry alebo za skupinu NH;
    E atóm kyslíka alebo síry;
    Y skupinu -[CR2 (33J j_4;
    R(3) atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka;
    X atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    Z atóm chlóru alebo fluóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa t ý m , že v ňom znamená:
    R(1> atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
    R® metoxyetoxylovú skupinu alebo metoxyetoxyetoxylovú skupinu;
    E atóm kyslíka alebo síry;
    Y skupinu -[CR<3)]2.3;
    R® atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
    X atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru alebo alkylovú skupinu s 1, 2, alebo 3 atómami uhlíka;
    Z atóm fluóru alebo chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka.
  5. 5. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa
    a) aromatický sulfónamid všeobecného vzorca (U) alebo jeho soľ všeobecného vzorca (III)
    R®- n = c = O (IV) za vzniku substituovanej benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (la), pričom R®, R®, X, Y a Z majú význam uvedený v nároku 1 a pričom M znamená ión alkalického kovu, kovu alkalických zemín, ión amóniový alebo tetraalkylamóniový;
    alebo, že sa
    b) nesubstituovaná benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la), v ktorom R® znamená atóm vodíka, pripravuje reakciou aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo z jeho soli všeobecného vzorca (III) s trialkylsilíciumizokyanátom alebo silíciumtetraizokyanátom a hydrolýzou primárnych silícium-substituovaných benzénsulfonylmočovín;
    alebo, že sa
    c) benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) pripravuje z aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo z jeho soli všeobecného vzorca (III) reakciou s R®-substituovaným trichlóracetamidom všeobecného vzorca (V)
    C13C-C(CO)-NHR® (V) v prítomnosti zásady;
    alebo, že sa
    d) benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (lb) pripravuje reakciou benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) s R®-substituovaným tioizokyanátom všeobecného vzorca (VI)
    R®-N = C = S (VI) alebo, že sa
    e) substituovaná benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) pripravuje transformačnou reakciou z benzénsuifonyitiomočoviny všeobecného vzorca (Ib);
    alebo, že sa
    f) substituovaná benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) pripravuje z benzénsulfonylhalogenidu všeobecného vzorca (VII) reakciou s R®-substituovanou močovinou alebo R®-substituovanou bis(trialkylsilyl)močovinou;
    alebo, že sa
    g) benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) pripravuje reakciou amínu všeobecného vzorca R®-NH2 s benzénsulfonylizokyanátom všeobecného vzorca (VIII) nechá reagovať s R®-substituovaným izokyanátom všeobecného vzorca (IV) (III)
    SK 281605 Β6 (VIII) alebo, že sa
    h) benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib) pripravuje reakciou amínu všeobecného vzorca R(I)-NIÍ2 s benzénsulfonylizotiokyanátom všeobecného vzorca (IX) alebo, že sa
    i) substituovaná benzénsulfenylmočovina alebo benzénsulfinylmočovina oxiduje na benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (la) a že získaná zlúčenina sa prípadne prevádza na farmaceutický prijateľnú soľ.
  6. 6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na terapiu porúch srdcového rytmu.
  7. 7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na prevenciu náhlej srdcovej smrti.
  8. 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na terapiu ischemických stavov srdca.
  9. 9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na prípravu vedeckej pomôcky na inhibíciu ATP-senzitívnych draslíkových kanálov.
  10. 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na terapiu oslabenej srdcovej sily.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na zlepšenie srdcovej činnosti po transplantácii srdca.
  12. 12. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
SK211-96A 1995-02-17 1996-02-15 Substituované benzénsulfonylmočoviny a -tiomočoviny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje SK281605B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19505397A DE19505397A1 (de) 1995-02-17 1995-02-17 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK21196A3 SK21196A3 (en) 1996-10-02
SK281605B6 true SK281605B6 (sk) 2001-05-10

Family

ID=7754249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK211-96A SK281605B6 (sk) 1995-02-17 1996-02-15 Substituované benzénsulfonylmočoviny a -tiomočoviny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5652268A (sk)
EP (1) EP0727416B1 (sk)
JP (1) JP3905568B2 (sk)
KR (1) KR100450914B1 (sk)
CN (1) CN1058705C (sk)
AR (1) AR003924A1 (sk)
AT (1) ATE189213T1 (sk)
AU (1) AU700793B2 (sk)
BR (1) BR9600778A (sk)
CA (1) CA2169694C (sk)
CY (1) CY2220B1 (sk)
CZ (1) CZ291271B6 (sk)
DE (2) DE19505397A1 (sk)
DK (1) DK0727416T3 (sk)
ES (1) ES2143675T3 (sk)
FI (1) FI120393B (sk)
GR (1) GR3033049T3 (sk)
HK (1) HK1011965A1 (sk)
HR (1) HRP960077B1 (sk)
HU (1) HU226463B1 (sk)
IL (1) IL117150A (sk)
MY (1) MY113431A (sk)
NO (1) NO305751B1 (sk)
NZ (1) NZ280991A (sk)
PL (1) PL181950B1 (sk)
PT (1) PT727416E (sk)
RU (1) RU2198163C2 (sk)
SI (1) SI9600049B (sk)
SK (1) SK281605B6 (sk)
TR (1) TR199600118A2 (sk)
TW (1) TW355183B (sk)
ZA (1) ZA961231B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19647000A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-20 Hoechst Ag 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
KR100981592B1 (ko) * 1998-09-10 2010-09-13 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 벤젠설포닐(티오)우레아 또는 베타-수용체 차단제와 배합된 벤젠설포닐(티오)우레아를 포함하는 자율신경계 기능부전의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물
DE19917233A1 (de) * 1999-04-16 2000-10-19 Aventis Pharma Gmbh Kristalline Formen des Natriumsalzes des 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonyl-phenyl)-ethyl)- benzamids
DE19923086A1 (de) * 1999-05-20 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
DE102004061017A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DK2164825T3 (da) * 2007-06-05 2014-07-14 Sanofi Sa Di(hetero)arylcyclohexanderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og terapeutiske præparater, der omfatter disse
WO2023020412A1 (zh) * 2021-08-16 2023-02-23 中国科学院上海药物研究所 磺酰脲化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
ATE146775T1 (de) * 1993-02-23 1997-01-15 Hoechst Ag Substituierte benzolsulfonylharnstoffe und - thioharnstoffe- verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika

Also Published As

Publication number Publication date
CA2169694C (en) 2008-05-20
HU226463B1 (en) 2008-12-29
ZA961231B (en) 1996-08-27
TW355183B (en) 1999-04-01
SI9600049B (en) 2001-12-31
GR3033049T3 (en) 2000-08-31
BR9600778A (pt) 1997-12-23
NO960627D0 (no) 1996-02-16
CN1134414A (zh) 1996-10-30
HRP960077B1 (en) 2001-06-30
MY113431A (en) 2002-02-28
US5652268A (en) 1997-07-29
FI960689A (fi) 1996-08-18
DE59604262D1 (de) 2000-03-02
EP0727416A1 (de) 1996-08-21
PL312528A1 (en) 1996-08-19
DE19505397A1 (de) 1996-08-22
CN1058705C (zh) 2000-11-22
HK1011965A1 (en) 1999-07-23
RU2198163C2 (ru) 2003-02-10
EP0727416B1 (de) 2000-01-26
ES2143675T3 (es) 2000-05-16
TR199600118A2 (tr) 1996-10-21
KR100450914B1 (ko) 2004-12-03
FI960689A0 (fi) 1996-02-15
PL181950B1 (pl) 2001-10-31
JPH08245554A (ja) 1996-09-24
IL117150A (en) 2001-03-19
CA2169694A1 (en) 1996-08-18
JP3905568B2 (ja) 2007-04-18
AU4556096A (en) 1996-08-29
AU700793B2 (en) 1999-01-14
DK0727416T3 (da) 2000-06-13
NO960627L (no) 1996-08-19
SK21196A3 (en) 1996-10-02
KR960031433A (ko) 1996-09-17
HU9503879D0 (en) 1996-02-28
NZ280991A (en) 1997-01-29
FI120393B (fi) 2009-10-15
ATE189213T1 (de) 2000-02-15
CZ43696A3 (en) 1996-09-11
IL117150A0 (en) 1996-06-18
PT727416E (pt) 2000-06-30
SI9600049A (en) 1996-10-31
NO305751B1 (no) 1999-07-19
HRP960077A2 (en) 1997-12-31
AR003924A1 (es) 1998-09-30
CZ291271B6 (cs) 2003-01-15
CY2220B1 (en) 2003-04-18
HUT73973A (en) 1996-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6506937B2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas-processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
SK281605B6 (sk) Substituované benzénsulfonylmočoviny a -tiomočoviny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
SK152097A3 (en) 3-amido-chromanylsulfonyl (thio)ureas, process for their preparation, their use and medicaments containing them
RU2198872C2 (ru) Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения
SK281357B6 (sk) Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby a ich použitie na výrobu liečiva a liečivo, ktoré ich obsahuje
JP4132115B2 (ja) 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
SK281876B6 (sk) Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov a liečivá, ktoré ich obsahujú
SK13496A3 (en) Substituted thiophenesulfonylureas and -thioureas, method of their manufacture, their use as medicament or diagnostic agent as well as medicament containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120215