SK281357B6 - Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby a ich použitie na výrobu liečiva a liečivo, ktoré ich obsahuje - Google Patents

Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby a ich použitie na výrobu liečiva a liečivo, ktoré ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK281357B6
SK281357B6 SK175-96A SK17596A SK281357B6 SK 281357 B6 SK281357 B6 SK 281357B6 SK 17596 A SK17596 A SK 17596A SK 281357 B6 SK281357 B6 SK 281357B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
aminocarbonylmethyl
atom
methylthiourea
Prior art date
Application number
SK175-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK17596A3 (en
Inventor
Heinrich Christian Englert
Uwe Gerlach
Peter Crause
Dieter Mania
Heinz G�Gelein
Joachim Kaiser
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK17596A3 publication Critical patent/SK17596A3/sk
Publication of SK281357B6 publication Critical patent/SK281357B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Abstract

Sú opísané substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I), kde význam R1, R2, R3, E, X, Y a Ar je uvedený v opise. Tieto zlúčeniny sa vyznačujú účinkami na kardiovaskulárny systém, používajú sa na výrobu liečiv na liečbu porúch srdcového rytmu, ischemických stavov srdca, zoslabenej výkonnosti srdca a na iné.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných benzénsulfonylmočovín a benzénsulfonyltiomočovín, spôsobu ich prípravy, ich použitia na prípravu farmaceutických prostriedkov a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Podobné sulfonylmočoviny, ktoré znižujú hladinu cukru v krvi sú známe z belgického patentového spisu 754 454.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka substituovaných benzénsulfonylmočovín a bcnzénsulfonyltiomočovín všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo reťazce obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, v ktorých môžu byť 1 až 3 atómy uhlíka nahradené heteroatómami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, iminoskupinu a atóm síry,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo tvoria spoločne reťazec (CH2)2.5, E znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,
Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca ([C(R5)2]i.2),kde
R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, m znamená celé číslo 1 alebo 2,
Ar predstavuje fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, fúrylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.
Výraz alkylová skupina znamená, ak nie je uvedené inak, nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Cykloalkylový zvyšok môže mať dodatočne pripojený alkylový substituent. Ako halogénové substituenty sa môžu použiť prvky fluór, chlór, bróm a jód.
Ďalej zlúčeniny môžu obsahovať chirálne centrá, napríklad alkylové reťazce Y, R2, R3 a R4. V tomto prípade spadajú do rozsahu vynálezu tak jednotlivé antipódy ako tiež zmes oboch enantiomérov v rôznych vzájomných pomeroch, ako aj príslušné mezozlúčeniny alebo zmesi mezozlúčenín, enantiomérov alebo diastereoizomérov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa používajú ako účinné látky liečiv v humánnej a veterinárnej medicíne. Ďa lej sa môžu použiť ako medziprodukty na výrobu ďalších účinných látok pre liečivá.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo reťazce s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorých môžu byť 1 až 3 atómy uhlíka nahradené heteroatómami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, iminoskupinu a atóm síry,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo tvoria spoločne reťazec (CH2)2.5,
E znamená atóm síry,
X znamená atóm kyslíka,
Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca ([C(Rí)2]1.2),kde
R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka,
Ar predstavuje fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, fúrylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka,
R2 predstavuje alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
E znamená atóm síry,
X znamená atóm kyslíka,
Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca ((CH2)]_2),
Ar predstavuje fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, fúrylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.
Ďalej tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I) výhodnú skupinu, kde
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka,
R2 predstavuje alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
E znamená atóm síry,
X znamená atóm kyslíka,
Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca ((CH2),.2),
Ar predstavuje tienylovú skupinu, fúrylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 sub2
SK 281357 Β6 stituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.
Rovnako výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka,
R2 znamená alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2,3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
E znamená atóm síry, X znamená atóm kyslíka,
Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca ((CH,),.2),
Ar predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú cennými liečivami na liečbu porúch srdcového rytmu rôzneho pôvodu a na zamedzenie arytmiou podmienenej srdcovej smrti a môžu sa preto používať ako antiarytmiká. Ako príklady arytmických porúch srdca je možné uviesť supraventrikuláme poruchy rytmu, ako tachykardia predsiení, flutter predsiení alebo paroxyzmálne supraventrikuláme poruchy rytmu alebo ventrikuláme poruchy rytmu, ako ventrikuláme extrasystoly, predovšetkým však ventrikulámu tachykardiu ohrozujúcu život alebo predovšetkým nebezpečnú fibriláciu komôr. Sú vhodné najmä také prípady, kde sú arytmie dôsledkom zúženia koronárnych ciev, ako napríklad pri angíne pectoris alebo počas akútneho infarktu srdca, alebo ako chronický následok infarktu srdca. Sú preto vhodné najmä pri postinfarktových pacientoch na zamedzenie náhlej srdcovej smrti. Ďalšími stavmi, kde takéto poruchy rytmu a/alebo náhla, arytmiou podmienená srdcová smrť zohrávajú úlohu, sú napríklad srdcová insuficiencia alebo hypertrofia srdca ako dôsledok chronického vysokého tlaku.
Okrem toho môžu zlúčeniny podľa vynálezu pozitívne ovplyvniť zníženú srdcovú kontraktilitu. Pritom môže ísť o choroby podmienené znížením srdcovej kontraktility, ako napríklad pri srdcovej insufiencii, ale tiež o akútne prípady, ako zlyhanie srdca pri šokových stavoch. Rovnako môže v prípade transplantácie srdca po uskutočnenej operácii srdca rýchlejšie a spoľahlivejšie znova obnoviť svoju výkonnosť. To isté platí pre operácie na srdci, ktoré vyžadujú prechodné zastavenie srdcovej činnosti účinkom kardioplegických roztokov.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý spočíva v tom, že sa a) aromatické sulfónamidy všeobecného vzorca (II)
alebo ich soli všeobecného vzorca (III)
nechajú reagovať s R’-substituovanými izokyanatanmi všeobecného vzorca (IV)
R’-N=C=O (IV) na substituované benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (la), v ktorom E znamená atóm kyslíka,
Ako katióny M v soliach všeobecného vzorca (III) prichádzajú do úvahy ióny alkalických kovov, ióny kovov alkalických zemín, amóniové ióny, ako aj tetraalkylamóniové ióny. Ekvivalentne s R’-substituovanými izokyanátmi všeobecného vzorca (IV) sa môžu použiť R1-substituované estery kyseliny karbamidovej, R'-substituované halogenidy kyseliny karbamidovej alebo R’-substituované močoviny.
b) Nesubstituované benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (la), v ktorom R1 znamená atóm vodíka a E znamená atóm kyslíka, sa môžu vyrobiť reakciou aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) s trialkylsilylizokyanatanom alebo silíciumtetraizokyanatanom a štiepením primárnej silíciumsubstituovanej benzénsulfonylmočoviny.
Ďalej sa môže premeniť benzénsulfonylamid všeobecného vzorca (II) alebo jeho soľ všeobecného vzorca (III) reakciou s halogénalkánmi a hydrolýzou primáme vzniknutých N-kyanosulfónamidov minerálnymi kyselinami pri teplotách od 0°C do 100 C na benzénsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (la).
c) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la), v ktorom E znamená atóm kyslíka, sa môže pripraviť z aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) pomocou R’-substituovaného trichlóracetamidu všeobecného vzorca (V)
NHR1
v prítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle podľa Synthesis 1987, 734 - 735 pri teplotách od 25 °C do 150 “C.
Ako zásady sú vhodné napríklad hydroxidy, hydridy, amidy alebo tiež alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, amid sodný, amid draselný, metylát sodný, metanolát sodný, metylát draselný alebo etanolát draselný. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné étery, ako tetrahydrofurán, dioxán etylénglykoldimetyléter (diglym), ketóny, ako acetón alebo butanón, nitrily, ako acetonitril, nitrozlúčeniny, ako nitrometán, estery, ako etylacetát, amidy, ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón (NMP), hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, sulfoxidy, ako DMSO, sulfóny, ako sulfolán, uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylény. Ďalej sú vhodné tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.
d) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib), v ktorom E znamená atóm síry,
sa získa z benzénsulťónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) a R'-substituovaného izotiokyanatanu všeobecného vzorca (VI)
R’-N=C=S (VI).
Nesubstituovaná benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R1 znamená atóm vodíka a X znamená atóm síry sa môže vyrobiť reakciou aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) s trimetylsilylizotiokyanatanom alebo so silíciumtetraizotiokyanatanom a štiepením (t. j. hydrolýzou) primáme vzniknutej silíciumsubstituovanej benzénsulfonylmočoviny. Ďalej sa môže nechať reagovať aromatický benzénsulfónamid všeobecného vzorca (II) alebo jeho soľ všeobecného vzorca (III) s benzoylizotiokyanatanom a benzoylsubstituovanou tiomočovinou, vytvorenou ako medziprodukt, s minerálnou kyselinou na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R1 znamená atóm vodíka a E znamená atóm síry. Podobné postupy sú opísané v J. Med. Chem. 35, 1137 - 1144 (1992). Iný variant spočíva v tom, že sa pod postupom 1 uvedené N-kyanosulfónamidy nechajú reagovať so sírovodíkom.
e) Substituovaná benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la), v ktorom E znamená atóm kyslíka, sa môže vyrobiť transformačnou reakciou benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (Ib), v ktorom E znamená atóm síry. Náhrada atómu síry atómom kyslíka v zodpovedajúcej substituovanej benzénsulfonyltiomočovine sa môže uskutočniť napríklad pomocou oxidov alebo solí ťažkých kovov alebo tiež použitím oxidačných činidiel, ako peroxidu vodíka, peroxidu sodíka alebo kyseliny dusitej. Tiomočovina sa môže tiež zbaviť síry pôsobením fosgénu alebo chloridu fosforečného. Ako medziprodukty sa získajú amidíny kyseliny chlórmravčej, prípadne karbodiimidy, ktoré sa napríklad zmydelnením alebo adíciou vody prevedú na zodpovedajúce substituované benzénsulfonylmočoviny. Izotiomočoviny sa pri desulfurácii správajú ako tiomočoviny a preto môžu slúžiť tiež ako východiskové látky na túto reakciu.
f) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže vyrobiť z benzénsulfonylhalogenidu všeobecného vzorca (Vil)
pomocou R*-substituovanej močoviny alebo R1-substituovanej bis(trialkylsilyl)močovmy. Ďalej sa môže nechať zreagovať chlorid kyseliny sulfónovej všeobecného vzorca (VII) s kyselinou parabánovou na kyselinu benzénsulfonylparabánovú, ktorej hydrolýzou minerálnymi kyselinami sa získa zodpovedajúca benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la).
g) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže vyrobiť reakciou amínu všeobecného vzorca (R‘-NH2) s benzénsulfonylizokyanatanmi všeobecného vzorca (VIII)
(VIII).
Rovnako sa môže nechať zreagovať amín všeobecného vzorca (R'-NH2) s esterom kyseliny benzénsulfonylkarbamidovej, s halogenidom kyseliny benzénsulfonylkarbamidovej alebo s benzénsulfonylmočovinou všeobecného vzorca (la), v ktorom R1 znamená atóm vodíka, na zlúčeniny všeobecného vzorca (la).
h) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib) sa môže vyrobiť reakciou amínu všeobecného vzorca (R’-NH2) s benzénsulfonylizotiokyanatanmi všeobecného vzorca (IX)
Rovnako sa môže nechať reagovať amín všeobecného vzorca (R'-NH2) s tioesterom kyseliny benzénsulfonylkarbamidovej alebo s tiohalogenidom kyseliny benzénsulfonylkarbamidovej na zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib).
Sulfonylizotiokyanatany sa pripravili reakciou zodpovedajúceho amidu kyseliny sulfónovej s ekvimolámym množstvom hydroxidu alkalického kovu a sírouhlíka v organickom rozpúšťadle, ako DMF, DMSO, N-metylpyrolidón. Soľ dialkalického kovu sulfonylditiokarbamidovej kyseliny sa nechá reagovať v inertnom rozpúšťadle s miernym prebytkom fosgénu, prípadne jeho náhrady, ako tiofosgénu, esteru kyseliny chlórmravčej (2 ekvivalenty) alebo tionylchloridu. Týmto spôsobom získaný roztok sa môže nechať priamo reagovať so zodpovedajúcimi amínmi alebo s amoniakom.
i) Príslušne substituovaná benzénsulfenylmočovina alebo benzénsulfinylmočovina sa nechá oxidovať oxidačným činidlom, ako peroxidom vodíka, peroxidom sodíka alebo kyselinou dusitou, na benzénsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako aj ich fyziologicky prijateľné soli sú cennými liečivami, ktoré sú vhodné nielen ako antiarytmiká, ale tiež ako profylaxia pri poruchách kardiovaskulárneho systému, nedostatočnosti srdca, transplantáciách srdca alebo cerebrálnych cievnych ochoreniach u ľudí alebo zvierat (napríklad opíc, psov, myši, krýs, králikov, morčiat a mačiek). Pod výrazom fyziologicky prijateľné soli sa rozumejú podľa Remington’s Pharmaceutical Science, 17. vydanie, 1985, str. 14 - 18, zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)
ktoré sa môžu pripraviť z netoxických organických a anor4
SK 281357 Β6 ganických zásad a substituovaných benzénsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I). Výhodné sú pritom soli, v ktorých M vo všeobecnom vzorci (XII) znamená ión sodíka, ión draslíka, ión rubídia, ión vápnika, ión horčíka alebo ión amónia, ako aj adičné produkty kyselín so zásaditými aminokyselinami, ako je napríklad lyzín alebo arginín.
Východiskové zlúčeniny na uvedený spôsob syntézy benzénsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I) sa vyrábajú bežne známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York; ako aj v patentových uvedených prihláškach) a to pri reakčných podmienkach, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa ale môžu použiť tiež známe ale bližšie nešpecifikované varianty. Východiskové látky sa môžu tiež pripraviť in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa hneď ďalej nechajú reagovať.
Takto sa môžu podrobiť vhodne substituované karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (XIII)
halogénsulfonácii a následný amonolýzou získaný sulfónamid všeobecného vzorca (XIV)
sa nechá po aktivácii karboxylovej skupiny reagovať so zodpovedajúcim amínom všeobecného vzorca (R3R4NH) na amid karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II)
Ako aktivačná metóda je vhodná príprava chloridu karboxylovej kyseliny alebo esteru karboxylovej kyseliny, alebo zmiešaných anhydridov karboxylových kyselín s halogenidmi kyseliny mravčej. Ďalej sa môžu použiť reakčné činidlá známe na viazanie amidov, ako napríklad karbonylbisimidazol, dicyklohexylkarbodiimid alebo anhydrid kyseliny propánfosforečnej.
Sulfónamidy všeobecného vzorca (XIV) sa vyrábajú známymi metódami a to pri reakčných podmienkach, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu použiť tiež známe, tu však bližšie nešpecifikované varianty. Syntézy sa môžu uskutočniť prípadne v jednom, dvoch alebo viacerých krokoch. Predovšetkým výhodné sú spôsoby, pri ktorých sa kyseliny všeobecného vzorca (XIII) prevádzajú elektrofilnými reakčnými činidlami v prítomnosti alebo neprítomnosti inertných rozpúšťadiel pri teplotách od -10 °C do 120 “C, výhodne od 0 °C do 100 °C, na aromatické sulfónové kyseliny, ako aj ich deriváty, ako halogenidy sulfónových kyselín. Môžu sa napríklad uskutočniť sulfonácie s kyselinou sírovou alebo óleom, halogénsulfonácie s halogénsulfónovými kyselinami, reakcie so sulfurylhalogenidmi v prítomnosti bezvodých halogenidov kovov alebo s tionylhalogenidmi v prítomnosti bezvodých halogenidov kovov s nasledujúcimi oxidáciami, uskutočnenými známym spôsobom, na chloridy aromatických sulfónových kyselín.
Ak sú sulfónové kyseliny primárnymi reakčnými produktmi, môžu sa tieto previesť buď priamo alebo pôsobením terciámych amínov, ako napríklad pyridínu alebo trialkylamínov, alebo hydroxidov alkalických kovov, alebo hydroxidov kovov alkalických zemín, alebo reakčných činidiel, ktoré tvoria tieto zásadité zlúčeniny in situ, známym spôsobom pomocou halogenidov kyselín, ako halogenidov fosforitých, halogenidov fosforečných, oxychloriďu fosforečného, tionylhalogenidov, oxalylhalogenidov, na halogenidy sulfónových kyselín.
Prevedenie derivátov sulfónových kyselín na sulfónamidy sa uskutočňuje spôsobom známym z literatúry, výhodne sa chloridy sulfónových kyselín nechajú reagovať v inertnom rozpúšťadle pri teplotách od 0 °C do 100 “C s vodným amoniakom v acetóne alebo tetrahydrofuráne. Ďalej sa môžu aromatické sulfónamidy všeobecného vzorca (XIV) syntetizovať spôsobom opísaným v literatúre z kyselín všeobecného vzorca (XIII) alebo ich esterov reakciou s organokovovými zlúčeninami alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín v inertných rozpúšťadlách a pod inertnou atmosférou pri teplotách od -100 °C do 50 °C, výhodne od -100 °C do 30 °C, s oxidom siričitým s nasledujúcim tepelným spracovaním s donorom NH2, ako napríklad amidosulfónovou kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli podľa vynálezu sa môžu použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, predovšetkým nechemickou cestou. Pritom sa môžu spracovať do vhodnej dávkovacej formy spoločne s najmenej jedným pevným nosičom, kvapalným nosičom alebo pomocnou látkou samotné alebo v kombinácii s inými liečivami pôsobiacimi na kardiovaskulárny systém, ako sú antagonisty vápnika, NO-donory alebo ACE-inhibítory. Tieto prípravky sa môžu používať ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálnu (napríklad orálnu) parenterálnu, ako napríklad intravenóznu aplikáciu, alebo topické použitie a s novými zlúčeninami nereagujú, napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, glycidy, ako laktóza alebo škrob, stearát horečnatý, mastenec, lanolín alebo vazelína. Na orálne použitie sú vhodné predovšetkým tablety, dražé, tobolky, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy, pasty, lotion, želé, spreje, peny aerosóly, roztoky (napríklad v alkoholoch, ako etanole alebo izopropanole, acetonitrile, Ν,Ν-dimetylformamide, dimetylacetamide, 1,2-propándiole alebo ich vzájomné zmesi, alebo ich zmesi s vodou).
Nové zlúčeniny sa môžu tiež lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu použiť napríklad na výrobu injekčných prípravkov. Predovšetkým na topické použitie prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prípravky. Ako pomocné látky sa môžu použiť stabilizačné prostriedky a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufŕe, konzervačné prostriedky, farbivá a chuťové a/alebo aromatizačné prísady. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať prípadne tiež jednu alebo viac ďalších účinných látok, napríklad jeden alebo viac vitamínov.
Dávkovanie, ktoré je potrebné pri liečbe porúch srdcového rytmu zlúčeninami všeobecného vzorca (I), závisí od toho, či ide o liečbu akútnu alebo o liečbu profylaktickú. Zvyčajne sú postačujúce dávky približne v rozmedzí najmenej 0,1 mg, výhodne najmenej 1 mg až nanajvýš 100 mg, výhodne 10 mg na kg a deň, ak ide o profylaxiu. Táto dávka sa pritom môže podávať ako orálna alebo parenterálna jediná dávka, ale môže sa tiež rozdeliť až na štyri
SK 281357 Β6 jednotlivé dávky. Ak sa liečia akútne prípady porúch srdcového rytmu, napríklad na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť výhodná parenterálna aplikácia. Výhodné dávky môžu potom v kritických situáciách predstavovať 10 až 100 mg a môžu sa podávať vo forme trvalej intravenóznej infúzie.
Podľa vynálezu sa môžu získať okrem zlúčenín opísaných v príkladoch tiež nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (1):
1. N-5-( 1 -fenyletyljaminokarbonylmety 1-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
2. N-5-( 1 -(2-fiiryl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
3. N-5-(l-(3-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
4. N-5-( 1 -(2-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
5. N-5-(l-(3-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
6. N-5-( 1 -(2-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
7. N-5-(l-(3-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
8. N-5-(l-(2-tiazolyÍ)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
9. N-5-(l-(3-tiazolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
10. N-5-( 1 -(2-furyl)ctyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
11. N-5-(l-(3-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
12. N-5-(l-(2-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
13. N-5-( 1 -(3-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N ’ -metylmočovina,
14. N-5-(l-(2-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
15. N-5-(l-(3-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-mety Imočovina,
16. N-5-( 1 -(2-tiazolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
17. N-5-( 1 -(2-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
18. N-5-(l-(3-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
19. N-5-(l-(2-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfony 1-N ’-metyltiomočo vina,
20. N-5-(l-(3-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
21. N-5-(l-(2-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
22. N-5-(l-(3-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
23. N-5-(l-(2-tiazolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
24. N-5-(l-(3-tiazolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
25. N-5 -(1 -(2-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
26. N-5-(l-(3-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N ’ -mety Imočovina,
27. N-5-(l-(2-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
28. N-5-( 1 -(3 -tieny l)etyl)aminokarbony lmety 1-2-metylfenylsulfonyl-N ’ -mety imočovina,
29. N-5-(l-(2-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyl fenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
30. N-5-(l-(3-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyl- fenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
31. N-5-( 1 -(2-tiazolyÍ)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N ’ -mety Imočovina,
32. N-5-(l-(3-tiazolyÍ)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
33. N-5-(l-(2-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofeny lsulfony 1-N ’ -mety ltiomočo vina,
34. N-5-(l-(3-furyl)etyl)ammokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N ’ -mety ltiomočo vina,
35. N-5-(l-(2-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N ’ -metyltiomočovina,
36. N-5-(l-(3-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N ’ -mety ltiomočovina,
37. N-5-( 1 -(2-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N ’ -metyltiomočovina,
38. N-5-(l-(3-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyl- tiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
39. N-5-(l-(2-tiazolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyl- tiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
40. N-5-(l-(3-tiazolyl)etyl)aininokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
41. N-5-(l-(2-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltio- fenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
42. N-5-(l-(3-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltio- feny lsulfonyl-N ’ -metylmočo vina,
43. N-5-(l-(2-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltio- fenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
44. N-5-( 1 -(3-tienyl)etyl)aminokarbonyl metyl-2-metyltiofenyltiofony 1-N ’ -mety Imočovina,
45. N-5-(l-(2-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N ’ -metylmočo vina,
46. N-5-(l-(3-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
47. N-5-(l-(2-tiazolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofeny lsulfony 1-N ’ -metylmočovina,
48. N-5-(l -(2-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfe- nylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
49. N-5-(l-(3-foryl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfe- nylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
50. N-5-(l-(2-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
51. N-5-(l-(3-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxy- fenylsulfonyl-N’-mety ltiomočovina,
52. N-5-(l-(2-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfony 1-N ’ -metyltiomočovina,
53. N-5-(l-(3-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxy- fenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
54. N-5-(l-(2-tiazolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxy- fenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
55. N-5-(l-(3-tiazolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
56. N-5-(l-(2-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-mety Imočovina,
57. N-5-(l-(3-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfony 1-N ’ -metylmočovina,
58. N-5-(l-(2-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfeny lsulfonyl-N ’ -metylmočovina,
59. N-5-(l-(3-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfe- nylsulfonyl-N’-mety Imočovina,
60. N-5-(l-(2-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
61. N-5-(l-(3-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfe- nyl sulfonyl -N ’ -metylmočovina,
62. N-5-(l-(2-tiazolyl)etyl)ammokarbonylmetyl-2-etoxyfe- nylsulfonyl-N ’ -metylmočovina,
SK 281357 Β6
63. N-5 -(1 -(2-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
64. N-5-( 1 -(3-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
65. N-5-(1 -(2-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
66. N-5-(l-(3-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
67. N-5-( 1 -(2-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
68. N-5-(l-(3-pyrolyl)etyl)ammokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
69. N-5-( 1 -(2-tiazolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfeny lsulfony 1-N ’ -metyltiomočo vina,
70. N-5-( 1 -(3-tiazolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
71. N-5-(l-(2-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
72. N-5-( 1 -(3-furyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
73. N-5-(l-(2-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
74. N-5-(l-(3-tienyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
75. N-5-( 1 -(2-pyrolyl)etyl)aminokaibonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
76. N-5-(1 -(3-pyrolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
77. N-5-( 1 -(2-tiazolyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
78. N-5-(l-fenylpropyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
79. N-5-(l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
80. N-5-( 1 -(3-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
81. N-5-(1 -(2-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
82. N-5-( 1 -(3-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
83. N-5-( 1 -(2-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
84. N-5-( 1 -(3-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
85. N-5-(l-(2-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
86. N-5-(l-(3-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxy fény lsulfony 1-N ’ -metyltiomočovina,
87. N-5-( 1 -(2-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
88. N-5-( 1 -(3-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
89. N-5-( 1 -(2-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfony 1-N ’-metylmočovina,
90. N-5-(l-(3-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
91. N-5-(l-(2-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
92. N-5-( 1 -(3-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
93. N-5-( 1 -(2-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
94. N-5-( 1 -(2-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
95. N-5-( 1 -(3-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
96. N-5-( 1 -(2-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metyl fenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
97. N-5-(l-(3-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metyl- fenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
98. N-5-(l-(2-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
99. N-5-( 1 -(3-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfeny lsulfony 1-N ’ -metyltiomočovina,
100. N-5-(l-(2-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
101. N-5-(l-(3-tiazolyl)propyl)aminokarbony(metyl-2-
-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
102. N-5-(l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
103. N-5-(l -(3-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
104. N-5-( 1 -(2-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-me- tylfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
105. N-5-(l-(3-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-me- tylfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
106. N-5-( 1 -(2-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfeny lsulfony 1-N ’ -metylmočovina,
107. N-5-(l-(3-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-metylfeny lsulfony 1-N ’ -metylmočovina,
108. N-5-(l-(2-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-mety lfeny lsulfonyl-N ’ -metylmočovina,
109. N-5-(l-(3-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-mety lfenylsulfonyl-N ’ -metylmočovina,
110. N-5-(l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
111. N-5-(l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
112. N-5-(l-(2-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
113. N-5-(l-(3-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsuIfonyl-N’-metyltiomočovina,
114. N-5-(l-(2-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
115. N-5-(l-(3-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
116. N-5-(l-(2-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
117. N-5-(l-(3-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
118. N-5-(l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-me- tyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
119. N-5-(l-(3-ftiryl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-me- tyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
120. N-5-( 1 -(2-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-me- tyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
121. N-5-( 1 -(3-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-me- tyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
122. N-5-(l-(2-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-metyltiofenylsulfonyl-N ’ -metylmočovina,
123. N-5 -(1 -(3 -pyrolyl)propyl)aminokarbonylmety 1-2-
-metyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
124. N-5-(l-(2-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-metyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
125. N-5-(l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
126. N-5-(l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
127. N-5-(l-(2-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
128. N-5-(l-(3-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
129. N-5-( 1 -(2-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
130. N-5-(l-(3-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-ctoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
131. N-5-(l-(2-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
132. N-5-( 1 -(3-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfeny 1 sulfonyl-N ’ -metyltiomočo vina,
133. N-5-(l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfeny lsulfonyl-N ’ -metylmočovina,
134. N-5-(l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
5. N-5-( 1 -(2-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
136. N-5-( 1 -(3-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
137. N-5-(l-(2-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
138. N-5-(1 -(3-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
139. N-5-(l-(2-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
140. N-5-( 1 -(2-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
141. N-5-( l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
142. N-5-(l-(2-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
143. N-5 -(1 -(3-tieny l)propyl)aminokarbonylmety 1-2-
-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
144. N-5-(l-(2-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
145. N-5-( 1 -(3-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
146. N-5-(l-(2-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
147. N-5-(l-(3-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
148. N-5-(l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
149. N-5-(l -(3-furyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
150. N-5-(l-(2-tienyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
151. N-5-( 1 -(3-tienyl)propetyl)aminokarbonylmetyl-2-
-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
152. N-5-(l-(2-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-propoxyfenylsuIfonyl-N’-metylmočovina,
153. N-5-( 1 -(3-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-
-propoxyfenylsultbnyl-N’-metylmočovina,
154. N-5-(l-(2-tiazolyl)propyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
5. N-5 -(1 -fenyl-1 -metyletyl)aminokarbony lmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
156. N-5-(l-(2-furyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
157. N-5-(l-(3-furyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-
-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
158. N-5-( 1 -(2-tieny 1)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxy-fenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
159. N-5-(l-(3-tienyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-
-2-metoxy-fenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
160. N-5-(l -(2-pyrolyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
161. N-5 -(1 -(3-pyrolyl)-1 -mety lety l)aminokarbonylmety 1-
-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
162. N-5-(l-(2-tiazolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-
-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
163. N-5-( 1 -(3-tiazolyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-
-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
164. N-5-( 1 -(2-furyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
165. N-5-(l-(3-furyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
166. N-5-(l-(2-tienyl)-l-metyletyl)ammokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
167. N-5-(l-(3-tienyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
168. N-5-(l-(2-pyrolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
169. N-5-( 1 -(3-pyrolyl)-1 -metylety l)aminokarbonylmetyl-2-mctoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
170. N-5-(l-(2-tiazolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
171. N-5 -(1 -(2-furyl)-1 -mety lety l)aminokarbony lmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
172. N-5-(l-(3-furyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-mety lfeny lsulfonyl-N ’ -metyltiomočo vina,
173. N-5 -(1 -(2-tieny 1)-1 -mety letyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
174. N-5-(l-(3-tienyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfeny lsulfonyl-N ’ -metyltiomočo vina,
175. N-5-( 1 -(2-pyrolyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
176. N-5-(l-(3-pyrolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfeny lsulfonyl-N ’ -metyltiomočo vina,
177. N-5-(l -(2-tiazolyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovÍna,
178. N-5-( 1-(3-tiazolyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-mety lfeny lsulfonyl-N ’ -mety ltiomočo vina,
179. N-5-( 1 -(2-furyl)-1 -mety letyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
180. N-5-( 1 -(3-furyl)-1 -mety letyl)aminokarbony lmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
181. N-5-(l-(2-tienyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
182. N-5-(l-(3-tienyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metylmočovma,
183. N-5-(l-(2-pyrolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
184. N-5-(l-(3-pyrolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
185. N-5-(l-(2-tiazolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
186. N-5-(l-(3-tiazolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
187. N-5-(l -(2-furyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
188. N-5-(l-(3-furyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
189. N-5-(l-(2-tienyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
190. N-5-(l-(3-tienyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
191. N-5-(l-(2-pyrolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
192. N-5-(l-(3-pyrolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofeny lsulfonyl-N ’ -metyltiomočovina,
193. N-5-(l -(2-tiazolyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
194. N-5-( 1 -(3-tiazolyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
195. N-5-( 1 -(2-furyl)- l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
196. N-5-( 1 -(3 -furyl)-1 -mety lety ljaminokarbony lmety 1 -2-mety ltiofenylsulfony 1-N ’ -metylmočovina,
SK 281357 Β6
197. N-5-( 1 -(2-tieny 1)-1 -metylety ljaminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
198. N-5-( 1 -(3 -tieny 1)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
199. N-5-(l -(2-pyrolyl)-1 -metyletyljaminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
200. N-5-(l-(3-pyrolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
201. N-5-( 1 -(2-tiazolyl)-l -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metyltiofenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
202. N-5-( 1 -(2-furyl) -1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
203. N-5-( 1 -(3-furyl)-1 -mety lety IJaminokarbonylmety 1-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
204. N-5-( 1 -(2-tieny 1)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
205. N-5-(l-(3-tienyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
206. N-5-( 1 -(2-pyrolyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
207. N-5-(l -(3-pyrolyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
208. N-5-(l-(2-tiazolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
209. N-5-(l-(3-tiazolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
210. N-5-( 1 -(2-furyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
211. N-5-(l-(3-iúryl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
212. N-5-( 1 -(2-tienyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
213. N-5-(l -(3-tienyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfeny lsulfony 1-N ’ -metylmočovina,
214. N-5-( 1 -(2-pyrolyl)-1 -metyletyljaminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
215. N-5-(l -(3-pyrolyl)-1 -metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
216. N-5-(l-(2-tiazolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
217. N-5-( 1 -(2-furyl)-1 -mety letyljaminokarbony lmety 1-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
218. N-5-(l-(3 -furyl)-1 -mety letyljaminokarbony lmctyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
219. N-5-(1 -(2-tienyl)-1 -mety letyljaminokarbonylmety 1-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
220. N-5 -(1 -(3 -tienyl)-1 -mety lety ljaminokarbonylmety 1-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
221. N-5-( 1 -(2-pyrolyl)-1 -metyletyljaminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
222. N-5 -(1 -(3 -pyrolyl)-1 -mety lety l)aminokarbony lmety 1-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
223. N-5-(l-(2-tiazolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
224. N-5-( 1 -(3-tiazolyl)-1 -metyletyljaminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina,
225. N-5 -(1 -(2-furyl)-1 -mety letyljaminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
226. N-5-(l-(3-fúryl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
227. N-5-( 1 -(2-tienyl)-1 -metyletyljaminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
228. N-5-( 1 -(3-tienyl)-1 -metyletyljaminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
229. N-5-( 1 -(2-pyrolyl)-1 -metyletyljaminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
230. N-5-(l-(3-pyrolyl)-l-metyletyl)aminokarbonylmetyl-
-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina,
231. N-5 -(1 -(2-tiazolyl)-1 -metyletyljaminokarbonylmetyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N’-metylmočovina.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba východiskových látok
Výroba kyselín 3-sulfamoylfenylalkánkarboxylových
4-Substituované fenylalkánkarboxylové kyseliny sa za súčasného miešania pridajú po častiach k prebytku kyseliny chlórsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri laboratórnej teplote, potom sa vyleje na ľad a vytvorený chlorid kyseliny sulfónovej sa odfiltruje, rozpustí v roztoku amoniaku, mieša počas 30 minút pri laboratórnej teplote a roztok sa zneutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Získaný produkt sa odfiltruje. Týmto spôsobom sa získa: kyselina 3-sulfamoyl-4-metoxyfenyl-3-propiónová, teplota topenia 172 až 176 °C, kyselina 3-sulfamoyl-4-metoxyfenyloctová, teplota topenia 164 °C.
Výroby kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyloctovej g kyseliny 3-sulfamoyl-4-metoxyfenyloctovej sa rozpustí v 3 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a mieša sa počas 30 minút pri teplote 40 °C s 245 mg hydroxidu sodného. K zmesi sa pridá 328 mg metylizokyanatanu a mieša sa počas ďalších 2 hodín pri teplote 70 °C. K ochladenému roztoku sa pridá 2N kyselina chlorovodíková a produkt sa odfiltruje· Teplota topenia 174 °C Výroba N-5-( 1 -fenylety l)aminokarbonylmetyl-2-metoxy-c sulfamoylbenzénu
2,45 g (0,01 mol) kyseliny 3-sulfamoyl-4-metoxyfenyloctovej a 4,0 g trietylamínu sa rozpustí v 25 ml N,N-dimetylformamidu a zmieša sa s anhydridom kyseliny propánfosfónovej (0,015 mol, 50 % v N,N-dimetylformamide) a potom s 1,2 g (0,01 mol) 1-fenyletylamínu pri súčasnom chladení ľadom. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa naleje na vodu. Po určitom čase vykryštalizuje produkt, ktorý sa môže často použiť bez ďalšieho čistenia v ďalšej reakcii.
Analogicky sa získa
N-5-( 1 -fenyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxysulfamoylbenzén,
N-5-( 1 -fenyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metylsulfamoylbenzén,
N-5-( 1 -fenylbutyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxysulfamoylbenzén, teplota topenia: 156 až 158 “C,
N-5-( 1 -fenylbutyl)ammokarbonylmetyl-2-metylsulfamoylbenzén, teplota topenia: 117 až 118 “C,
N-5-( 1 -fenylpentyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxysulfamoylbenzén, teplota topenia: 143 až 145 °C.
Všeobecný pracovný postup na výrobu sulfonyl(tio)močovín 1 zo sulfónamidov 2
A)
0,01 mol sulfónamidu všeobecného vzorca (II) sa rozpustí v 25 ml N,N-dimetylformamidu a zmieša sa s
0,006 mol uhličitanu draselného. Za súčasného miešania sa pridá 0,011 mol izo(tio)kyanatanu a zmes sa zahrieva počas
SK 281357 Β6 až 6 hodín pri teplote 60 až 80 °C. Potom sa zmes vyleje na ľadovú vodu a okyslí sa 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a prípadne vyčistia prekryštalizovaním alebo chromatografiou na silikagéli. V mnohých prípadoch však reakcia prebehne kvantitatívne, prípadne produkt vykryštalizuje po okyslení v čistej forme. B)
K sulfónamidu 2 sa pridá sírouhlík a hydroxid draselný v Ν,Ν-dimetylformamide, potom sa k dvojdraselnej soli pridá trifosgén. Napokon sa pridá amoniak a roztok sa okyslí.
Príklad 1
N-5-( 1 -fenyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 175 až 176 °C
Príklad 2
N-5-( 1 -fenyletyl)aminokarbonylmetyl-2-etoxyfenylsulfonyl-N ’ -mety ltiomočo vina teplota topenia: 156 až 158 °C
Príklad 3
N-5-(l-fenyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina
Príklad 4
N-5 -(1 -nafty lety ljaminokarbonylmety 1-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomoČovina teplota topenia: 188 až 190 “C
Príklad 5
N-5-( 1 -naftylpropyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 125 až 127 °C
Príklad 6
N-5-( 1 -fenylbutyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 128 až 130 °C
Príklad 7
N-5-(l-fenylcyklobutylmetyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 195 až 197 °C
Príklad 8
N-5-( 1 -fenylcyklohexylmetyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsuifonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 181 až 183 °C
Príklad 9
N-5-( 1 -(2-metoxyfenyl)etyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 178 až 179 °C
Príklad 10
N-5-( 1 -fenylpentyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 143 až 145 °C
Príklad 11
N-5-( 1 -fenyIpropyl)aminokarbonylmetyl-2-metylsulfonyl-N ’-metyltiomočovina teplota topenia: 117 až 118 °C
Príklad 12 N-5-(l-fenylbutyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 112 až 113 °C
Príklad 13 N-5-(l-fenylcyklobutylmetyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 130 až 131 °C
Príklad 14
N-5-(l-fenylcyklohexylmetyl)aminokarbonylmetyl-2-metylfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 145 až 147 °C
Príklad 15
N-5-(2-(l,lR-fenyletyl)aminokarbonyl)etyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 88 °C
Príklad 16
N-5-(2-(l, 1 S-fenyletyl)aminokarbonyl)etyl-2-metoxyfeny lsulfonyl-N ’-metyltiomočovina teplota topenia: 85 °C
Príklad 17
N-5-( 1, lR-fenyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 150 až 152 °C
Príklad 18
N-5-( 1,1 S-fenyletyl)aminokarbonylmetyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 150 až 152 °C
Príklad 19
N-5-(2-(l, 1 S-fenylbutyl)aminokarbonyl)etyl-2-metoxyfenylsulfonyl-N’-metyltiomočovina teplota topenia: 171 °C
Farmakologické údaje
S nasledujúcimi modelmi je možné objasniť terapeutické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (1):
1. Trvanie akčného potenciálu na papilámom svale morčaťa
a) Úvod
Stavy nedostatku adenozíntrifosfátu (ATP), ktoré sa pozorujú počas ischémie bunky srdcového svalu, vedú ku skráteniu času akčného potenciálu. Toto sa považuje za jednu z príčin takzvaných reentry-arytmii, ktoré spôsobujú náhlu srdcovú smrť. Predpokladá sa, že príčinou je otvorenie draslíkových kanálikov senzitívnych na ATP v dôsledku zníženia ATP.
b) Metóda
Na meranie akčného potenciálu sa používa štandardná mikroelektródová technika. Na tento účel sa usmrtia morčatá oboch pohlaví úderom do hlavy, odoberie sa srdce, papiláme svaly sa oddelia a zavesia v orgánovom kúpeli. Orgánový kúpeľ sa prepláchne Ringerlovým roztokom (0,9 % NaCl, 0,04 % KC1, 0,024 % CaCl2, 0,02 % NaHCOj a 0,1 % glukózy) a zaplynuje sa pri teplote 36 °C zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Sval sa stimuluje cez elektródu s obdĺžnikovými impulzmi pri napätí 1 V v trvaní 1 ms a s frekvenciou 2 Hz. Akčný potenciál sa odvádza a registruje intraceluláme zavedenou sklenenou mikroelektródou, ktorá je naplnená 3 mmol roztokom chloridu draselného. Testované látky sa pridali k Ringerovmu roztoku v
SK 281357 Β6 koncentrácii 2,2 x 10'5 na liter. Akčný potenciál sa zosilní Hugo Sachsovým zosilňovačom a zachytí sa na osciloskope. Trvanie akčného potenciálu sa stanoví pri repolarizačnom stupni 95 % (APD95).
Skrátenie akčných potenciálov sa vyvolá buď prídavkom 1 μΜ silného roztoku prostriedku otvárajúceho draslíkové kanáliky Hoe 234 (J. Kaiser, H. Gôgelein, Naunyn-Schmiedebergs Árch. Pharm. 343, R59, 1991) alebo prídavkom 2-deoxyglukózy. Pôsobenie týchto látok na skrátenie akčného potenciálu sa súčasným pridaním testovaných látok zamedzilo alebo obmedzilo. Testované látky sa pridali k roztoku kúpeľa vo forme kmeňových roztokov v propándiole. Uvedené hodnoty sa vzťahujú na meranie 30 minút po ich prídavku. Ako štandard sa pri týchto meraniach použil glibenclamid. Koncentrácia pri testovaní vo všetkých prípadoch predstavuje 2 x 1O‘SM.
c) Výsledky
Príklad č. ADP95 - začiatok (ms) ADP95 - 30 min. (ms)
18 179 + 6 140 + 20
2 173 ±27 152±6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I)
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlika, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo reťazce obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, v ktorých môžu byť 1 až 3 atómy uhlíka nahradené heteroatómami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, iminoskupinu a atóm síry,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo tvoria spoločne reťazec (CH2)2.5, E znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,
Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca (IC(R5)2]m), kde
R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, m znamená celé číslo 1 alebo 2,
Ar predstavuje fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, fúrylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že vo vzorci
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
R2 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu 1,2,3,4,5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo reťazce s 1 až 8 atómami uhlíka, v ktorých môžu byť 1 až 3 atómy uhlíka nahradené heteroatómami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, iminoskupinu a atóm síry,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo tvoria spoločne reťazec (CH2)2.5, E znamená atóm síry,
X znamená atóm kyslíka,
Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca ([CÍR’jJ,.:), kde
R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka,
Ar predstavuje fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že vo vzorci R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka,
R2 predstavuje alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
E znamená atóm síry,
X znamená atóm kyslíka,
Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca ((CH2),.2),
Ar predstavuje fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým,že vo vzorci
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka,
R2 predstavuje alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
E znamená atóm síry,
X znamená atóm kyslíka,
Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca ((CH2),.2),
Ar predstavuje tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú sku11
SK 281357 Β6 pinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že vo vzorci
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka,
R2 alkoxyskupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
E znamená atóm síry,
X znamená atóm kyslíka,
Y predstavuje uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca ((CH2)!.2),
Ar predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.
6. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
a) aromatický sulfónamid všeobecného vzorca (II) alebo jeho soľ všeobecného vzorca (III) v ktorom majú R2, R3, R4, M a Ar význam uvedený v nároku 1, nechajú reagovať s R1-substituovanými izokyanatanom všeobecného vzorca (IV)
R'-N=C=O (IV), v ktorom R1 má význam uvedený v nároku 1, na substituované benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (la), (E = kyslík) alebo
b) že sa nesubstituované benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (la) vyrobia reakciou aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) s trialkylsilylizokynatanom alebo silíciumtetraizokyanatanom a štiepením, napríklad hydrolýzou, primárnej silíciumsubstituovanej benzénsulfonylmočoviny, alebo že sa
c) benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la), v ktorom E znamená atóm kyslíka, sa pripraví z aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) pomocou R’-substituovaného trichlóracetamidu všeobecného vzorca (V)
NHR1
CÍ3C—/
Ό (V) v prítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle, alebo že sa
d) benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (lb), (E = S) vyrobí z benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) a R'-substituovaného izotiokyanatanu všeobecného vzorca (VI)
R‘-N=C=S (VI), alebo že sa
e) substituovaná benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la), v ktorom E znamená atóm kyslíka, vyrobí transformačnou reakciou benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (lb), v ktorom E znamená atóm síry, alebo že sa
f) benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (I) vyrobí z benzénsulfonylhalogenidu všeobecného vzorca (VII) pomocou R'-substituovanej močoviny alebo R1-substituovanej bis(trialkylsilyl)močoviny, alebo že sa
g) benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) vyrobí reakciou amínu všeobecného vzorca (R’-NH2) s benzénsulfonylizokyanatanom všeobecného vzorca (VIII) alebo že sa
h) benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (lb) vyrobí reakciou amínu všeobecného vzorca (R’-NH2) s benzénsulfonylizotiokyanatanom všeobecného vzorca (IX) alebo že sa
i) benzénsulfenylmočovina alebo benzénsulfinylmočovina oxiduje oxidačným činidlom na benzénsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (I).
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu porúch srdcového rytmu.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zamedzenie náhlej srdcovej smrti.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu ischemických stavov
SK 281357 Β6 srdca.
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu vedeckého nástroja na inhibíciu draslíkových kanálikov senzitívnych na ATP.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu zoslabenej výkonnosti srdca.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zlepšenie srdcovej fonkcie po transplantácii srdca.
13. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku L
SK175-96A 1995-02-10 1996-02-08 Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby a ich použitie na výrobu liečiva a liečivo, ktoré ich obsahuje SK281357B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19504379A DE19504379A1 (de) 1995-02-10 1995-02-10 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17596A3 SK17596A3 (en) 1996-10-02
SK281357B6 true SK281357B6 (sk) 2001-02-12

Family

ID=7753608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK175-96A SK281357B6 (sk) 1995-02-10 1996-02-08 Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby a ich použitie na výrobu liečiva a liečivo, ktoré ich obsahuje

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5607976A (sk)
EP (1) EP0726250B1 (sk)
JP (1) JP3774773B2 (sk)
KR (1) KR100446565B1 (sk)
CN (1) CN1064041C (sk)
AR (1) AR001082A1 (sk)
AT (1) ATE197291T1 (sk)
AU (1) AU700883B2 (sk)
BR (1) BR9600370A (sk)
CA (1) CA2169219C (sk)
CZ (1) CZ290809B6 (sk)
DE (2) DE19504379A1 (sk)
DK (1) DK0726250T3 (sk)
ES (1) ES2152440T3 (sk)
FI (1) FI120394B (sk)
GR (1) GR3034886T3 (sk)
HR (1) HRP960063B1 (sk)
HU (1) HU224211B1 (sk)
IL (1) IL117078A (sk)
MY (1) MY114693A (sk)
NO (1) NO305750B1 (sk)
NZ (1) NZ280954A (sk)
PL (1) PL181656B1 (sk)
PT (1) PT726250E (sk)
RU (1) RU2155750C2 (sk)
SI (1) SI9600040B (sk)
SK (1) SK281357B6 (sk)
TR (1) TR199600747A2 (sk)
TW (1) TW419457B (sk)
ZA (1) ZA961050B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
DE19858253A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
DE10060809A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
CN1330630C (zh) * 2004-03-10 2007-08-08 中国药科大学 新的磺酰(硫)脲衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物
UA87854C2 (en) * 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
MX2008013238A (es) * 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
US8637513B2 (en) * 2007-10-24 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE243821C (sk) *
DE1493672C3 (de) * 1964-08-01 1974-05-02 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1443919C3 (de) * 1964-12-28 1973-11-29 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitun gen
US3917690A (en) * 1966-11-29 1975-11-04 Hoechst Ag Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
DE1568648C3 (de) * 1966-12-19 1975-03-27 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE3011153A1 (de) * 1980-03-22 1981-10-15 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verwendung von n-(4- spitze klammer auf 2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-aethylspitze klammer zu -benzolsulfonyl)-n'-methyl-harnstoff
US5215985A (en) * 1990-07-20 1993-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating ischemic insult to neurons employing an ATP-sensitive potassium channel blocker
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.

Also Published As

Publication number Publication date
SK17596A3 (en) 1996-10-02
HUT73975A (en) 1996-10-28
SI9600040A (en) 1996-10-31
PT726250E (pt) 2001-03-30
NO960529L (no) 1996-08-12
TR199600747A2 (tr) 1996-08-21
HRP960063B1 (en) 2001-08-31
HU224211B1 (hu) 2005-06-28
AR001082A1 (es) 1997-09-24
CZ38296A3 (en) 1996-08-14
DE19504379A1 (de) 1996-08-14
PL312531A1 (en) 1996-08-19
FI120394B (fi) 2009-10-15
FI960587A (fi) 1996-08-11
CN1137519A (zh) 1996-12-11
KR100446565B1 (ko) 2004-12-03
SI9600040B (en) 2001-12-31
JPH08245553A (ja) 1996-09-24
MY114693A (en) 2002-12-31
EP0726250B1 (de) 2000-11-02
BR9600370A (pt) 1998-03-03
NO960529D0 (no) 1996-02-09
ZA961050B (en) 1996-08-29
US5607976A (en) 1997-03-04
DE59606062D1 (de) 2000-12-07
KR960031431A (ko) 1996-09-17
NZ280954A (en) 1996-10-28
HRP960063A2 (en) 1997-10-31
IL117078A0 (en) 1996-06-18
AU700883B2 (en) 1999-01-14
GR3034886T3 (en) 2001-02-28
JP3774773B2 (ja) 2006-05-17
DK0726250T3 (da) 2001-01-08
RU2155750C2 (ru) 2000-09-10
IL117078A (en) 2001-01-11
ES2152440T3 (es) 2001-02-01
CA2169219C (en) 2009-01-06
ATE197291T1 (de) 2000-11-15
CZ290809B6 (cs) 2002-10-16
HU9503932D0 (en) 1996-03-28
EP0726250A1 (de) 1996-08-14
FI960587A0 (fi) 1996-02-08
TW419457B (en) 2001-01-21
CN1064041C (zh) 2001-04-04
AU4442996A (en) 1996-08-22
NO305750B1 (no) 1999-07-19
PL181656B1 (pl) 2001-08-31
CA2169219A1 (en) 1996-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU664940B2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and - thioureas - processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
KR100450914B1 (ko) 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
SK281357B6 (sk) Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby a ich použitie na výrobu liečiva a liečivo, ktoré ich obsahuje
HU219228B (en) (n'-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
SK21296A3 (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, method of their manufacture and application of pharmaceuticals on base of these compounds and medicaments containing them
JP4132115B2 (ja) 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
SK22296A3 (en) Substituted benzenesulfonylureas and benzenesulfonylthioureas, method of their manufacture, their use for production of pharmaceutical compositions, and medicaments containing them
CA2168517C (en) Substituted thiophenylsulfonylureas and -thioureas processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120208