HU224211B1

HU224211B1 - Szubsztituált benzolszulfonil-karbamidok és -tiokarbamidok, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk

Info

Publication number: HU224211B1
Application number: HU9503932A
Authority: HU
Inventors: Peter Crause; Joachim Kaiser; Heinrich Englert; Heinz Gögelein; Dieter Manria; Uwe Gerlach
Original assignee: Hoechst Ag.
Priority date: 1995-02-10
Filing date: 1995-12-29
Publication date: 2005-06-28
Also published as: HU9503932D0; SI9600040A; US5607976A; NO960529D0; DE59606062D1; FI960587A0; CN1137519A; CA2169219A1; IL117078A; EP0726250B1; KR100446565B1; EP0726250A1; CA2169219C; TR199600747A2; FI120394B; JP3774773B2; CN1064041C; DK0726250T3; PL181656B1; NO960529L

Abstract

A találmány (I) általános képletű szubsztituált benzolszulfonil-karbamidokra és -tiokarbamidokra és sóikra, ezek előállításieljárására és alkalmazására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazógyógyászati készítményekre vonatkozik. Az (I) általános képletben R(1)jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, R(2)jelentése 1–6 szénatomos alkil-, 1–6 szénatomos alkoxi- vagy 1–6szénatomos alkil-tio-csoport, R(3) és R(4) jelentése egymástólfüggetlenül hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedigegyüttesen (CH2)2–5 képletű csoportot képeznek, E jelentése oxigén-vagy kénatom, X jelentése oxigén- vagy kénatom, Y jelentése (CH2)1–2képletű csoport, Ar jelentése adott esetben 1–2 szénatomosalkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport. A találmányszerinti vegyületek kedvező hatást gyakorolnak a kardiovaszkulárisrendszerre.

Description

A találmány (I) általános képletű szubsztituált benzolszulfonil-karbamidokra és -tiokarbamidokra és sóikra, ezek előállítási eljárására és alkalmazására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

Az (I) általános képletben

R(1) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R(2) jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport,

R(3) és R(4) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig együttesen (CH₂)2_5 képletű csoportot képeznek,

E jelentése oxigén- vagy kénatom,

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

Y jelentése (CH₂)₁_₂ képletű csoport,

Ar jelentése adott esetben 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek kedvező hatást gyakorolnak a kardiovaszkuláris rendszerre.

HU 224 211 Β1

A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 224 211 Β1

A találmány (I) általános képletű szubsztituált benzolszulfonil-karbamidokra és -tiokarbamidokra, ezek előállítási eljárására és alkalmazására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A találmány tárgykörébe tartoznak a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.

Az EP-612 724 számú irat olyan benzolszulfonilkarbamidokat és -tiokarbamidokat ismertet, amelyek egy -Y-NH-C(=O)-fenil általános képletű csoportot tartalmaznak.

Az (I) általános képletben

R(1) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R(3) és R(4) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig együttesen (CH₂)₂_₅ képletű csoportot képeznek,

E jelentése oxigén- vagy kénatom,

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

Y jelentése (CH₂)₁_₂ képletű csoport,

Ha másképp nincs megadva, az „alkil” kifejezés telített egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportokat jelent. A cikloalkilcsoport még alkilszubsztituenst is viselhet. Halogénszubsztituensként fluor, klór, bróm és jód alkalmazható.

Továbbá a vegyületek kiralitásközpontokkal rendelkezhetnek az Y, az R(3) és az R(4) alkilláncokban. Ebben az esetben mind az egyes antipódok önmagukban, mind a két enantiomer különböző arányú keverékei, valamint az idetartozó mezo-vegyületek vagy mezo-vegyületek keverékei a találmány szerinti enantiomerekhez vagy diasztereomerekhez tartoznak.

Hasonló, vércukorszint-csökkentő hatású szulfonil-karbamidok ismertek a 754 454 számú belga szabadalmi leírásból.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerhatóanyagként szolgálnak az embergyógyászatban és az állatgyógyászatban. Ezenkívül közbenső termékekként is felhasználhatók további gyógyszerhatóanyagok előállítása során.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

E jelentése kénatom, és X jelentése oxigénatom.

Különösen előnyösek az olyan fenti vegyületek, ahol a képletben R(1) jelentése hidrogénatom vagy

1-2 szénatomos alkilcsoport, R(2) jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R(3) és R(4) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Még előnyösebbek az olyan fenti vegyületek, ahol a képletben R(3) és R(4) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.

Egészen különösen előnyösek az olyan fenti vegyületek, ahol a képletben Ar jelentése adott esetben 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.

A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyszerek különböző eredetű szívritmuszavarok kezelésére és az aritmia által előidézett hirtelen szívhalál megakadályozására. Ezért antiaritmikumokként kerülhetnek felhasználásra. A szív aritmiás zavarainak példáiként megemlítjük a szupraventrikuláris ritmuszavarokat, így az előkamra-tachikardiákat, az előkamra-remegést vagy a paroxizmális szupraventrikuláris ritmuszavarokat, továbbá a ventrikuláris ritmuszavarokat, így a ventrikuláris extraszisztolékat, különösen azonban az életveszélyes ventrikuláris tachikardiákat vagy a különösen veszélyes kamraremegést. A találmány szerinti vegyületek különösen olyan esetekben alkalmazhatók, amikor az aritmia egy koronáriaedény szűkülete miatt lép fel, amilyen például az angina pectoris, vagy ami egy akut szívinfarktus közben következik be, vagy szívinfarktus krónikus következményeként lép fel. Ezért a találmány szerinti vegyületek különösen infarktuson átesett betegek esetében alkalmasak a hirtelen szívhalál megakadályozására, ahol az ilyen ritmuszavarok és/vagy a hirtelen aritmiásan előidézett szívhalál játszik szerepet; ilyen betegségek például a szívelégtelenség vagy a krónikus magas vérnyomás következtében fellépő szívhipertrófia.

A fentieken kívül az (I) általános képletű vegyületek pozitív módon befolyásolják a szív csökkent összehúzódó képességét. Ilyen vonatkozásban a szív összehúzódó képességének betegség által előidézett csökkenéséről lehet szó, például szívelégtelenség esetén, vagy pedig akut esetekről, mint amilyen a szívműködés megszűnése sokkhatásokra. A szív a szívátültetési műtét után is gyorsabban és megbízhatóbban veheti fel teljesítőképességét. Ugyanez vonatkozik az olyan szívműtétekre, amelyek a szívtevékenység átmeneti megszüntetését teszik szükségessé cardioplegiás megoldásokkal, ahol a vegyületeket egyaránt felhasználhatjuk szervek védelmére, például fiziológiai oldatokban való tárolás vagy ilyen oldatokkal való kezelés alkalmával, valamint a fogadó szervezetbe való átvitel alkalmával is.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (a) egy (II) általános képletű aromás szulfonamidot vagy annak (III) általános képletű sóját egy (IV) általános képletű R(1)-szubsztituált izocianáttal reagáltatva - a képletekben R(1), R(2), R(3), R(4), X és Y jelentése a fenti, míg M jelentését alább adjuk meg - (la) általános képletű olyan benzolszulfonil-karbamidokat állítunk elő, amelyek képletében E jelentése oxigénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti.

M kationokként a (III) általános képletű sókban alkálifémionok, földalkálifém-ionok, ammóniumionok, valamint tetraalkil-ammónium-ionok jönnek számításba. A (IV) általános képletű, R(1)-szubsztituált izocianátok ekvivalenseiként R(1)-szubsztituált karbamidsav-észterek, R(1)-szubsztituált karbamidsav-halogenidek vagy R(1)-szubsztituált karbamidok használhatók fel.

(b) (la) általános képletű olyan benzolszulfonil-karbamidokat, amelyekben R(1) jelentése hidrogénatom,

HU 224 211 Β1

E jelentése oxigénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti, olyan módon lehet előállítani, hogy egy (II) általános képletű benzolszulfonamidot vagy annak (III) általános képletű sóját trialkil-szilil-izocianáttal vagy szilícium-tetraizocianáttal reagáltatjuk, majd a kapott primer, szilíciummal szubsztituált benzolszulfonil-karbamidot például hidrolízissel hasításnak vetjük alá.

Arra is lehetőség van, hogy egy (II) általános képletű benzolszulfonamidot vagy annak (III) általános képletű sóját úgy alakítsuk át (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamiddá, hogy először halogén-cianiddal reagáltatjuk, majd az elsődlegesen keletkező N-ciano-szulfonamidot ásványi savakkal hidrolizáljuk 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.

(c) (la) általános képletű olyan benzolszulfonil-karbamidot, amelyben E jelentése oxigénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti, (II) általános képletű aromás benzolszulfonamidokból vagy azok (III) általános képletű sóiból állíthatunk elő (V) általános képletű, R(1 )-szubsztituált triklór-acetamiddal, bázis jelenlétében inért oldószerben végzett reagáltatás útján; a reakciót a Synthesisben leírt módon (1987, 734-735) 25 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.

Bázisként például alkálifém- vagy földalkálífém-hidroxidok, -hidridek, -amidok vagy -alkoholátok, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kalcium-hidrid, nátrium-amid, kálium-amid, nátrium-metilát, nátrium-metanolát, kálium-metilát vagy kálium-metanolát használhatók fel. Inért oldószerként felhasználhatunk étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikol-dimetil-étereket (diglimeket), ketonokat, így acetont vagy butanont, nitrileket, így acetonitrilt, nitrovegyületeket, így nitro-metánt, észtereket, így etil-acetátot, amidokat, így dimetil-formamidot (DMF) vagy N-metil-pirrolidont (NMP), foszforsav-hexametil-triamidot, szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidot (DMSO), szulfonokat, így szulfolánt, szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt és xilolokat. Ezeknek az oldószereknek az elegyei is felhasználhatók.

(d) Olyan, (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidot, amelyben E jelentése kénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti, (II) általános képletű benzolszulfonamidból vagy annak (III) általános képletű sójából és egy (VI) általános képletű, R(1)-szubsztituált izotiocianátból állíthatunk elő.

Egy (Ib) általános képletű szubsztituálatian benzolszulfonil-tiokarbamidot, amelyben R(1) jelentése hidrogénatom és X jelentése kénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti, olyan módon állíthatunk elő, hogy egy (II) általános képletű aromás benzolszulfonamidot vagy annak (III) általános képletű sóját trimetil-szilil-izotiocianáttal vagy szilícium-tetraizocianáttal reagáltatjuk, és az elsődlegesen keletkező, szilíciummal szubsztituált benzolszulfonil-karbamidot hasításnak (hidrolízisnek) vetjük alá. Továbbá úgy is eljárhatunk, hogy egy (II) általános képletű aromás benzolszulfonamidot vagy annak (III) általános képletű sóját benzoil-izotiocianáttal reagáltatjuk, és a közbenső termékként kapott, benzoilszubsztituált benzolszulfonil-tiokarbamidot vizes ásványi savval alakítjuk át (Ib) általános képletű vegyületté, amelyben R(1) jelentése hidrogénatom és E jelentése kénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti. Hasonló eljárásokat írnak le a J. Med. Chem.-ben [35, 1137-1144 (1992)]. Egy további változat szerint cián-szulfonamidokat kén-hidrogénnel reagáltatunk.

(e) Olyan, (la) általános képletű, szubsztituált benzolszulfonil-karbamidot, amelyben E jelentése oxigénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti, olyan módon állíthatunk elő, hogy egy (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidot, amelyben E jelentése kénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti, átalakítási reakciónak vetünk alá. A kénatomnak oxigénatomra való kicserélése a megfelelően szubsztituált benzolszulfonil-tiokarbamidban például nehézfém-oxidok vagy nehézfémsók segítségével, vagy pedig oxidálószerek, így hidrogén-peroxid, nátrium-peroxid vagy salétromsav alkalmazásával hajtható végre. Egy tiokarbamidot foszgénnel vagy foszfor-pentakloriddal végzett kezelés útján is kénteleníthetünk. Közbenső vegyületekként klór-hangyasavamidinek, illetve karbodiimidek keletkeznek, amelyeket például elszappanosítással vagy víznek a felvitelével a megfelelő szubsztituált benzolszulfonil-karbamidokká alakíthatunk át. A kéntelenítéskor az izotiokarbamidok tiokarbamidokként viselkednek, és ennek megfelelően e reakció kiindulási vegyületeiként szolgálhatnak.

(f) (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamidot (VII) általános képletű benzolszulfonil-halogenidből is előállíthatunk - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - R(1)-szubsztituált karbamiddal vagy R(1)-szubsztituált bisz(trialkil-szilil)-karbamiddal. Ezenkívül a (VII) általános képletű szulfonsav-kloridot parabénsavakkal átalakíthatjuk benzolszulfonil-parabénsavvá, amelynek ásványi savakkal végzett hidrolízise az (la) általános képletű megfelelő benzolszulfonil-karbamidot szolgáltatja.

(9) ΕθΥ (Ιθ) általános képletű benzolszulfonil-karbamidot olyan módon is előállíthatunk, hogy egy R(1)-NH₂ általános képletű amint (Vili) általános képletű benzolszulfonil-izocianáttal reagáltatunk - a képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti, (la) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy egy R(1)-NH₂ általános képletű amint olyan (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamidsav-észterrel, -karbamidsav-halogeniddel vagy benzolszulfonil-karbamiddal reagáltatunk, amelyben R(1) jelentése hidrogénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti.

(h) Egy (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidot úgy állíthatunk elő, hogy egy R(1)-NH₂ általános képletű amint egy (IX) általános képletű benzolszulfonil-izotiocianáttal reagáltatunk, ahol a képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti. Úgy is eljárhatunk, hogy egy (R(1)-NH₂ általános képletű amint egy benzolszulfonil-karbamidsav-tioészterrel vagy -karbamidsav-tiohalogeniddel reagáltatva alakítunk át (Ib) általános képletű vegyületté. A szulfonil-izotiocianátok előállítását egy megfelelő szulfonsavamidnak ekvimoláris mennyiségű alkáli-hidroxiddal és kén-hidrogénnel egy szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy N-metil-pirrolidonban végzett

HU 224 211 Β1 reagáltatásával állíthatunk elő. A szulfonil-ditiokarbaminsav így kapott dialkálifémsóját egy inért oldószerben feleslegben foszgénnel vagy azt helyettesítő anyaggal, így trifoszgénnel, klór-hangyasav-észterrel (2 ekvivalens) vagy tionil-kloriddal reagáltatjuk. A szulfonil-izotiocianát így kapott oldatát közvetlenül reagáltathatjuk a megfelelő aminokkal vagy ammóniákkal.

(i) Egy megfelelően szubsztituált benzolszulfenilvagy -szulfinil-karbamidot egy oxidálószerrel, így hidrogén-peroxiddal, nátrium-peroxiddal vagy salétromsavval (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamiddá oxidálhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint azok fiziológiailag felhasználható sói értékes gyógyszerek, amelyek nemcsak antiaritmikumokként, hanem profilaxis céljára is felhasználhatók a kardiovaszkuláris rendszer zavarai, szívelégtelenség, szívátültetés vagy agyi érmegbetegedések esetén mind emberekben, mind emlősállatokban (például majmokban, kutyákban, egerekben, patkányokban, nyulakban, tengerimalacokban és macskákban). Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag felhasználható sói alatt nem toxikus szerves és szervetlen bázisokból és szubsztituált benzolszulfonil-karbamidokból előállítható, (XII) általános képletű vegyületeket értünk, amelyeket Remmington „Pharmaceutical Science” (Gyógyszerészeti tudomány) című könyvének 17. kiadásában (1985) a 14-18. oldalakon írnak le. Itt előnyösek az olyan sók, amelyekben M a (XII) általános képletben nátrium-, kálium-, rubídium-, kalcium-, magnézium-, ammóniumion, valamint a bázikus aminosavak, így például a lizin és az arginin savaddíciós termékei.

Az (I) általános képletű benzolszulfonil-(tio)karbamidok említett szintézisútjainak kiindulási vegyületeit önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek a szakirodalomban [például az alapművekben, így Houben-Weyl „Methoden dér Organischen Chemie” című könyvében (Georg Thieme Verlag, Stuttgart); az „Organic Reactions” című könyvben (John Wiley & Sons, Inc., New York); valamint a fentebb megadott szabadalmi bejelentésekben] vannak leírva, éspedig olyan reakciófeltételek mellett, amelyek az említett átalakítások kapcsán ismertek és alkalmasak. Itt alkalmazhatunk önmagában ismert, de itt közelebbről nem említett változatokat is. A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is kialakíthatjuk olyan módon, hogy a reakcióelegyben való elkülönítés nélkül azonnal tovább reagáltatjuk azokat.

így megfelelően szubsztituált (XIII) általános képletű karbonsavakat halogénszulfonálásnak vethetünk alá, és az ezt követő ammonolízissel kapott, (XIV) általános képletű szulfonamidot megfelelő R(3)R(4)NH-aminnal a karbonsavcsoport aktiválása után (II) általános képletű karbonsavamiddá alakíthatjuk.

Aktiválási módszerként alkalmazhatjuk a karbonsav-klorid vagy -észter vagy vegyes karbonsavanhidridek előállítását hangyasav-halogenidekkel. Alkalmazhatjuk továbbá az amidkötés létrehozására ismert reagenseket, így például a karbonil-biszimidazolt, a diciklohexil-karbodiimidet és a propán-foszforsavanhidridet.

A (XIV) általános képletű szulfonamidokat ismert módszerekkel állítjuk elő, éspedig olyan reakciófeltételek mellett, amelyek az említett átalakítások kapcsán ismertek és alkalmasak. Ilyenkor alkalmazhatunk ismert, itt azonban közelebbről nem részletezett változatokat is. Kívánt esetben a szintéziseket egy, két vagy több lépésben hajthatjuk végre. Különösen előnyösek az olyan eljárások, amelyekben a (XIII) általános képletű savat elektrofil reagensekkel, inért oldószerek jelenlétében vagy távollétében, -10 °C és 120 °C közötti, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten aromás szulfonsavakká, valamint azok származékaivá, így szulfonsav-halogenidekké alakítjuk. Például a szulfonálást kénsavakkal vagy óleummal, a halogénszulfonálást halogénszulfonsavakkal, a szulfuril-halogenidekkel végzett reakciókat vízmentes fém-halogenidek jelenlétében vagy tionil-halogenidekkel vízmentes fém-halogenidek jelenlétében hajthatjuk végre. Ezután folytatjuk le önmagában ismert módon az aromás szulfonsav-kloridokká való oxidálást. Ha az elsődleges reakciótermékek szulfonsavak, azokat vagy közvetlenül, vagy pedig tercier aminokkal, így például piridinnel vagy trialkil-aminokkal vagy alkálifém- vagy földalkálifém-hidroxidokkal, vagy pedig olyan reagensekkel, amelyekből in situ képződnek ezek a bázisos vegyületek, ismert módon átalakíthatjuk savhalogenideken, így foszfor-trihalogenideken, foszfor-pentahalogenideken, foszfor-oxi-kloridon, tionil-halogenideken, oxalil-halogenideken keresztül szulfonsav-halogenidekké. A szulfonsavszármazékok átalakítása szulfonamidokká az irodalomból ismert módon történik; előnyösen szulfonsavkloridokat inért oldószerben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten vizes ammóniával acetonban vagy tetrahidrofuránban reagáltatunk. Továbbá (XIV) általános képletű aromás szulfonamidokat az irodalomból ismert módszerekkel (XIII) általános képletű savakból vagy azok észtereiből alkálifém- vagy földalkálifém-organikus reagensekkel végzett reagáltatás útján inért oldószerekben és inért gázatmoszférában, -100 °C és 50 °C közötti, előnyösen -100 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten kén-dioxiddal és ezt követően egy NH₂-donorral, így például amidoszulfonsavval végzett termikus kezeléssel szintetizálhatunk.

A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket és azok fiziológiailag alkalmazható sóit felhasználhatjuk gyógyászati készítmények előállítására, különösen nem kémiai úton. Ilyenkor ezeket a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal együtt önmagában vagy egyéb szívkeringési gyógyszerekkel kombináltan, így például kalciumantagonistákkal, NO-donátorokkal vagy ACE-gátlókkal együtt megfelelő dózisformává alakítjuk. Ezek a készítmények az ember- vagy állatgyógyászatban használhatók fel. Hordozóanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek enterális (például orális), parenterális (például intravénás) vagy helyi alkalmazásra alkalmasak, és nem reagálnak az új vegyületekkel. Ilyen anyagok például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkoholok, a polietilénglikolok, a

HU 224 211 Β1 glicerin-triacetát, a zselatin, a szénhidrátok, mint a laktóz vagy a keményítő, a magnézium-sztearát, a talkum, a lanolin és a vazelinek. Orális alkalmazásra különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek alkalmazhatók. Rektális alkalmazásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok használhatók fel. Helyi alkalmazás céljára kenőcsöket, krémeket, pasztákat, lóciókat, géleket, permeteket, habokat, aeroszolokat, oldatokat (például alkoholokban, így etanolban vagy izopropanolban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, 1,2-propándiolban vagy ezek egymással vagy vízzel képzett elegyeiben) vagy porokat használhatunk fel. Az új vegyületek liofilizálhatók, és a kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására használhatók fel. Különösen helyi alkalmazás céljára liposzomális készítmények is számításba jönnek. A készítmények tartalmazhatnak stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, sókat és/vagy segédanyagokat, így csúsztató- és konzerválószereket, sókat az ozmózisnyomás befolyásolására, pufferanyagokat, színező-, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben a készítmények egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, így például egy vagy több vitamint.

A szívritmuszavarok kezelésére felhasznált (I) általános képletű vegyületek szükséges dózisai attól függnek, hogy akut vagy profilaktikus terápiáról van-e szó. Rendes körülmények között mintegy legalább 0,1 mg, előnyösen legalább 1 mg, legfeljebb 100 mg, előnyösen 10 mg dózistartomány kielégítő testsúlykilogrammonként és naponként, ha megelőzésről van szó. Ilyenkor a dózis orális vagy parenterális egységdózis lehet, azonban ez felosztható legfeljebb négy különálló dózisra. Amikor a szívritmuszavarok akut eseteiről van szó, például intenzívállomáson, előnyös lehet a parenterális adagolás. Kritikus helyzetekben előnyös dózistartomány 10-100 mg lehet, és például intravénás tartós infúziós alakjában adagolható.

A kiviteli példákban leírt vegyületeken kívül a találmány értelmében az alábbi táblázatban felsorolt, (I) általános képletű vegyületeket is elő lehet állítani:

N-5-(1 -fenil-etil)-amino-karbonil-metil-2propoxi-fenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid,

N-5-(1-fenil-propil)-amino-karbonil-metil-2propoxi-fenil-szulfonil-N’-metil-karbamid,

N-5-(1 -fen i I-1 -metil-etil)-amino-karbonil-metil2-propoxi-fenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid.

A kiindulási anyagok előállítása

3-Szulfamoil-fenil-alkánkarbonsavak előállítása A 4-szubsztituált fenil-alkánkarbonsavakat keverés közben részletekben hozzáadjuk klór-szulfonsav feleslegéhez. A kapott elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük, és a képződött szulfonsav-kloridot leszívatjuk. Utóbbit ammónium-hidroxid-oldatban feloldjuk, 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, és az oldatot 2 mol/l sósavval semlegesítjük. A kapott terméket leszívatjuk.

Ezzel a módszerrel állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

3-szulfamoil-4-metoxi-fenil-3-propionsav; op.: 172-176 °C;

3-szulfamoil-4-metoxi-fenil-ecetsav;

op.: 164 °C.

3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav előállítása g 3-szulfamoil-4-metoxi-fenil-ecetsavat feloldunk 3 ml dimetil-formamidban, majd 245 mg nátrium-hidroxid hozzáadása után 30 percen át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 328 mg metil-izotiocianátot adunk az elegyhez, és további 2 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz 2 mol/l sósavat adunk, és a terméket leszívatjuk.

Olvadáspont: 174 °C.

N-5-(1-Fenil-etil)-amino-karbonil-metil-2-metoxi-szulfamoil-benzol előállítása

2,45 g (0,01 mól) 3-szulfamoil-4-metoxi-fenil-ecetsavat és 4,0 g trietil-amint feloldunk 25 ml dimetil-formamidban, és jéghűtés közben hozzáadunk 0,015 mól propán-foszfonsavanhidridet 50%-os dimetil-formamidos oldatban, majd 1,2 g (0,01 mól) 1-fenil-etil-amint. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük. Némi idő után a termék kikristályosodik, és sokféle reakcióban további tisztítás nélkül felhasználható.

Hasonló módon kapjuk az alábbi vegyületeket: N-5-(1-fenil-etil)-amino-karbonil-metil-2-etoxi-szulfamoil-benzol;

N-5-(1-fenil-etil)-amino-karbonil-metil-2-metil-szulfamoil-benzol;

N-5-(1-fenil-butil)-amino-karbonil-metil-2-etoxi-szulfamoil-benzol;

op.: 156-158 °C;

N-5-(1-fenil-butil)-amino-karbonil-metil-2-metil-szulfamoil-benzol;

op.: 117-118 °C;

N-5-(1-fenil-pentil)-amino-karbonil-metil-2-metoxi-szulfamoil-benzol;

op.: 143-145 °C.

Általános munkaelőírás szulfonil-(tio)karbamidok előállítására szulfonamidokból

A) 0,01 mól (II) általános képletű szulfonamidot feloldunk 25 ml dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 0,006 mól kálium-karbonátot. Keverés közben hozzáadjuk egy izo(tio)cianát 0,011 mól mennyiségét, majd az elegyet mintegy 2-6 órán át 60-80 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az elegyet jeges vízre öntjük, és 2 mol/l sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, és adott esetben átkristályosítással vagy szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Sok esetben azonban a reakció kvantitatív, illetve a termék megsavanyítás után tiszta formában kristályosodik ki.

B) A szulfonamidhoz szén-diszulfidot és kálium-hidroxidot adunk dimetil-formamidban, majd a dikáliumsóhoz foszgént adunk. Végül ammónium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, és az oldatot megsavanyítjuk.

HU 224 211 Β1

Példák

1. példa

N-5-(1-Fenil-etil)-amino-karbonil-metil-2-metoxifenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 175-176 °C.

2. példa

N-5-(1-Fenil-etil)-amino-karbonil-metil-2-etoxifenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 156-158 °C.

3. példa

N-5-(1-Fenil-etil)-amino-karbonil-metil-2-metilfenil-szulfonil-N'-metil-tiokarbamid

4. példa

N-5-(1-Naftil-etil)-amino-karbonil-metil-2-metoxifenil-szulfonil-N'-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 188-190 °C.

5. példa

N-5-(1-Fenil-propil)-amino-karbonil-metil-2-metoxifenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 125-127 °C.

6. példa

N-5-(1-Fenil-butil)-amino-karbonil-metil-2-metoxifenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 128-130 °C.

7. példa

N-5-(1-Fenil-ciklobutil-metil)-amino-karbonilmetil-2-metoxi-fenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 195-197 °C.

8. példa

N-5-(1-Fenil-ciklohexil-metil)-amino-karbonilmetil-2-metoxi-fenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 181-183 °C.

9. példa

N-5-[1-(2-Metoxi-fenil)-etil]-amino-karbonil-metil-2metoxi-fenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 178-179 °C.

10. példa

N-5-(1-Fenil-pentil)-amino-karbonil-metil-2-metoxifenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 143-145 °C.

11. példa

N-5-(1-Fenil-propil)-amino-karbonil-metil-2-metilfenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 117-118 °C.

12. példa

N-5-(1-Fenil-butil)-amino-karbonil-metil-2-metilfenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 112-113 °C.

13. példa

N-5-(1-Fenil-ciklobutil-metil)-amino-karbonilmetil-2-metil-fenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 130-131 °C.

14. példa

N-5-( 1 -Fenil-ciklohexil-metil)-amino-karbonilmetil-2-metil-fenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 145-147 °C.

15. példa

N-5-[2-(1,1 R-Fenil-etil)-amino-karbonil]-etil-2metoxi-fenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 88 °C.

16. példa

N-5-[2-(1,1S-Fenil-etil)-amino-karbonil]-etil-2metoxi-fenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 85 °C.

17. példa

N-5-( 1,1 R-Fenil-etil)-amino-karbonil-metil-2metoxi-fenil-szulfonil-N'-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 150-152 °C.

18. példa

N-5-(1,1S-Fenil-etil)-amino-karbonil-metil-2metoxi-fenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 150-152 °C.

19. példa

N-5-[2-(1,1 S-Fenil-butil)-amino-karbonil]-etil-2metoxi-fenil-szulfonil-N’-metil-tiokarbamid

Olvadáspont: 171 °C.

Farmakológiai adatok

Az alábbi modellekkel meg tudjuk állapítani az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati tulajdonságait.

(1) Akciós potenciál időtartama a tengerimalac papilláris izmán

a) Bevezetés

A szívizomsejt ischaemiája alatt megfigyelhető ATP-hiányállapotok az akciós potenciál időtartamának rövidüléséhez vezetnek. Ezek az úgynevezett újból fellépő aritmiák okaiként tekinthetők, amelyek hirtelen szívhalált okozhatnak. Ezt az ATP-szenzitív «-csatornáknak az ATP csökkenése által előidézett kinyílása idézi elő.

b) Módszer

Az akciós potenciál méréséhez standard mikroelektródtechnikát alkalmazunk. Ehhez mindkét nemű tengerimalacokat a fejre irányított ütéssel megölünk, szívüket kivesszük, a papilláris izmot elkülönítjük, és szervfürdőben felfüggesztjük. A szervfürdőt Ringer-oldattal (0,9% NaCI, 0,048% KCI, 0,024% CaCI₂, 0,02% NaHCO₃ és 0,1% glükóz) átöblítjük, majd 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázelegyet vezetünk át rajta 36 °C hőmérsékleten. Az izmot elektródon keresztül 1 V feszültségű, 1 ms időtartamú és 2 Hz frekvenciájú derékszögimpulzusokkal ingereljük. Az akciós potenciált

HU 224 211 Β1 olyan intracelluláris beszúrt mikroelektróddal vezetjük el és regisztráljuk, amely 3 mmol kálium-klorid-oldattal van töltve. A vizsgálandó anyagokat 2,2χ10~⁵ mól/liter koncentrációban adtuk hozzá a Ringer-oldathoz. Az akciós potenciált Hugó Sachs-féle erősítővel erősítettük fel, és oszcilloszkópon jelenítettük meg. Az akciós potenciál időtartamát 95%-os repolarizációs fokozaton (APD95) határoztuk meg. Az akciós potenciál rövidüléseit vagy 1 μΜ erősségű káliumcsatoma-nyitó Hoe 234 oldat hozzáadásával (J. Kaiser, H. Gögelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59), vagy pedig 2-dezoxi-glükóz hozzáadásával idéztük elő. Ezeknek az anyagoknak az akciós pontenciált rövidítő hatását a vizsgálati anyag egyidejű hozzáadásával gátoltuk meg vagy csökkentettük. A vizsgálandó anyagokat törzsoldatokként propándiolban adtuk hozzá a fürdőoldathoz. A megadott értékek a hozzáadás után 30 perccel mért mérésekre vonatkoznak. Ezeknél a méréseknél glibenclamid szolgált standardként. A vizsgálati koncentráció mindegyik esetben 2χ10~⁵ M volt.

c) Eredmények

Az alábbi eredményeket mértük.

A példa sorszáma	APD95 - kezdet (ms)	APD95 - 30 perc (ms)
18.	179±6	140±20
2.	173±27	152±6

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik, a képletben

R(1) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R(3) és R(4) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig együttesen (CH₂)₂-5 képletű csoportot képeznek,

E jelentése oxigén- vagy kénatom,

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

Y jelentése (CH₂)₁_₂ képletű csoport,

2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol a képletben E jelentése kénatom, és X jelentése oxigénatom.

3. A 2. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol a képletben R(1) jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, R(2) jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R(3) és R(4) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

4. A 3. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol a képletben R(3) és R(4) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.

5. A 4. igénypont szerinti olyan vegyületek, ahol a képletben Árjelentése adott esetben 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.

6. Eljárás az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű aromás szulfonamidot vagy annak (III) általános képletű sóját egy (IV) általános képletű, R(1)-szubsztituált izocianáttal reagáltatva - a képletekben R(1), R(2), R(3), R(4), X és Y jelentése a fenti, míg M alkálifémiont, földalkálifém-iont, ammóniumiont vagy tetraalkil-ammónium-iont jelent - (la) általános képletű olyan benzolszulfonil-karbamidokat állítunk elő, amelyek képletében E jelentése oxigénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti; vagy (b) (la) általános képletű olyan benzolszulfonil-karbamidokat, amelyekben R(1) jelentése hidrogénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti, olyan módon állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű benzolszulfonamidot vagy annak (III) általános képletű sóját trialkil-szilil-izocianáttal vagy szilícium-tetraizocianáttal reagáltatjuk, majd a kapott primer, szilíciummal szubsztituált benzolszulfonil-karbamidot előnyösen hidrolízissel hasításnak vetjük alá; vagy (c) (la) általános képletű olyan benzolszulfonil-karbamidot, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti, (II) általános képletű aromás benzolszulfonamidokból vagy azok (III) általános képletű sóiból állítunk elő (V) általános képletű, R(1)-szubsztituált triklór-acetamiddal egy bázis jelenlétében inért oldószerben végzett reagáltatás útján; vagy (d) olyan, (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidot, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti, (II) általános képletű benzolszulfonamidból vagy annak (III) általános képletű sójából egy (VI) általános képletű, R(1 )-szubsztituált izotiocianáttal való reagáltatással állítunk elő; vagy (e) olyan, (la) általános képletű, szubsztituált benzolszulfonil-karbamidot, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti, olyan módon állítunk elő, hogy egy (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidot, amelyben E jelentése kénatom, átalakítási reakciónak vetünk alá; vagy (f) (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamidot (VII) általános képletű benzolszulfonil-halogenidből állítunk elő R(1)-szubsztituált karbamiddal vagy R(1)szubsztituált bisz(trialkil-szilil)-karbamiddal - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti; vagy (g) (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamidot olyan módon állíthatunk elő, hogy egy R(1)-NH₂ általános képletű amint egy (Vili) általános képletű benzolszulfonil-izocianáttal reagáltatunk - a képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti; vagy (h) (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidot úgy állítunk elő, hogy egy R(1)-NH₂ általános képletű amint egy (IX) általános képletű benzolszulfonil-izotiocianáttal reagáltatunk - a képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti; vagy (i) egy megfelelő benzolszulfenil- vagy -szulfinil-karbamidot egy oxidálószerrel, előnyösen hidrogén-peroxiddal, nátrium-peroxiddal vagy salétromsavval (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamiddá oxidálunk a képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti.

HU 224 211 Β1

7. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek alkalmazása szívritmuszavarok kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.

8. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek alkalmazása hirtelen szívhalál meggátlására 5 szolgáló gyógyszerek előállítására.

9. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a szív ischaemiás állapotainak kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.

10. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek alkalmazása legyengült szíverő kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.

11. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek alkalmazása szívátültetés után a szívfunkció javítására szolgáló gyógyszerek előállítására.

12. Gyógyszer, amely hatékony mennyiséget tartalmaz az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületből.

HU 224 211 Β1 Int. Cl/: C 07 C 311/51

HU 224 211 Β1 Int. Cl.⁷: C 07 C 311/51

R (1) - N = C=0 (IV)

NHR (1) ^C13^C

0 IV)

R(1)-N = C = S (VI) (VII) (Vili)

HU 224 211 Β1