JPH08245553A - 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その調製方法、薬学的製剤の製造のためのその使用およびそれらを含有する薬学的製剤 - Google Patents

置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その調製方法、薬学的製剤の製造のためのその使用およびそれらを含有する薬学的製剤

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JPH08245553A
JPH08245553A JP8023927A JP2392796A JPH08245553A JP H08245553 A JPH08245553 A JP H08245553A JP 8023927 A JP8023927 A JP 8023927A JP 2392796 A JP2392796 A JP 2392796A JP H08245553 A JPH08245553 A JP H08245553A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 心臓疾患の治療剤として有用な新規な置換ベ
ンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素を提供するにあ
る。 【解決手段】 この新規な置換ベンゼンスルホニル尿素
および−チオ尿素は、下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＡ
ｒは請求項に記載の意味を有する〕で表わされる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、下記式Ｉ：
【化１０】 〔式中、 Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個
を有するアルキルまたは炭素原子１、２、３、４、５ま
たは６個を有するシクロアルキルであり；Ｒ(２)は炭素
原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、
炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコ
キシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有する
メルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を
有するシクロアルキルまたは炭素原子１〜３個がＯ、Ｎ
ＨおよびＳよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き
換えられていることのできる（Ｃ1〜Ｃ8）鎖であり；Ｒ
(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水
素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するア
ルキルであるか、または一緒になって(ＣＨ2)2 -5鎖を形
成し；Ｅは酸素またはイオウであり；Ｘは酸素またはイ
オウであり；Ｙは式〔ＣＲ(５)2〕mの炭化水素鎖であ
り；ここでＲ(５)は水素または炭素原子１または２個を
有するアルキルであり；ｍは１または２であり；Ａｒは
フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、
ナフチル、ピリジルであり、これらは各々の場合、未置
換であるか、または、炭素原子１または２個を有するア
ルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃ
ｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜
３個で置換されている〕の置換ベンゼンスルホニル尿素
または−チオ尿素に関する。
【０００２】アルキルという用語は、特段の記載がない
限り、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。シク
ロアルキル基はさらにアルキル置換基を有していること
ができる。使用できるハロゲン置換基は、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素である。更に例えばアルキル鎖
Ｙ、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)に不斉中心を有する化
合物も存在し得る。このような場合、本発明は、個々の
対掌体自体、および種々の比率の２種のエナンチオマー
の混合物、並びに関連するメソ化合物またはメソ化合
物、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を
包含する。
【０００３】低血糖作用を有する同様のスルホニル尿素
がベルギー特許７５４４５４号に開示されている。化合
物Ｉはヒトおよび家畜用の薬剤中の薬学的に活性を有す
る化合物として使用される。これらはまた、別の薬学的
に活性を有する化合物の製造のための中間体として使用
できる。
【０００４】好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)は水素、
炭素原子１、２、３、４、５また６個を有するアルキル
または炭素原子３、４、５または６個を有するシクロア
ルキルであり；Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５ま
たは６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、
５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、
３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭
素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキルま
たは炭素原子１〜３個がＯ、ＮＨおよびＳよりなる群か
ら選択されるヘテロ原子で置き換えられていることので
きる(Ｃ1〜Ｃ8)鎖であり;Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じ
かまたは異なっていて）水素、炭素原子１、２、３、
４、５または６個を有するアルキルであるか、または一
緒になって(ＣＨ2)2 -5鎖を形成し；Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；Ｙは式〔ＣＲ(５)2〕1-2の炭化水素鎖
であり；ここでＲ(５)は水素または炭素原子１または２
個を有するアルキルであり；Ａｒはフェニル、チエニ
ル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチル、ピリジ
ルであり、これらは各々の場合、未置換であるか、また
は、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素原子
１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦ
よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されて
いるような化合物である。
【０００５】特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)は水素ま
たは炭素原子１または２個を有するアルキルであり；Ｒ
(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有する
アルコキシであり;Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまた
は異なっていて）水素、炭素原子１、２、３、４、５ま
たは６個を有するアルキルであり；Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であ
り；Ａｒはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チ
アゾリル、ナフチル、ピリジルであり、これらは各々の
場合、未置換であるか、または、炭素原子１または２個
を有するアルキル、炭素原子１または２個を有するアル
コキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される
置換基１〜３個で置換されているような化合物である。
【０００６】更に化合物Ｉは、Ｒ(１)は水素または炭素
原子１または２個を有するアルキルであり；Ｒ(２)は炭
素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキ
シであり;Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっ
ていて）水素またはメチルであり；Ｅはイオウであり；
Ｘは酸素であり；Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であ
り；Ａｒはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、
ナフチル、ピリジルであり、これらは各々の場合、未置
換であるか、または、炭素原子１または２個を有するア
ルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃ
ｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜
３個で置換されているような好ましい化合物群を構成す
る。
【０００７】同様に式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ(１)が
水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであ
り；Ｒ(２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を
有するアルコキシであり;Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じ
かまたは異なっていて）水素またはメチルであり；Ｅは
イオウであり；Ｘは酸素であり；Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の
炭化水素鎖であり；Ａｒはフェニルであり、これは未置
換であるか、または、炭素原子１または２個を有するア
ルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃ
ｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜
３個で置換されているような化合物である。
【０００８】本発明の化合物は、全ての種類の原因によ
る心臓不整脈の治療および不整脈による突然心臓死の防
止のための有用な薬剤であり、従って、抗不整脈剤とし
て使用できる。心臓の不整脈性疾患の例としては、上室
不整脈、例えば心房頻脈、心房痙攣または痙攣性上室不
整脈、または、心室不整脈、例えば心室期外収縮である
が、特に生命の危機をもたらす心室頻脈または特に危険
な心室細動が挙げられる。化合物は特に、不整脈が、狭
心症や急性心筋梗塞の際に生じるような、または心筋梗
塞の長期的結果として生じるような、冠動脈の収縮の結
果として発症した症例に適している。従って化合物は突
然心臓死の防止のために心筋梗塞後の患者で用いるのに
特に適している。この種の不整脈および／または不整脈
による突然心臓死が関与するその他の症候群は、例え
ば、心不全または慢性高血圧の結果として生じる心臓肥
大などが挙げられる。更に、化合物は心臓の低下した収
縮性に対し、活動亢進的に影響することができる。これ
には、疾患関連性の心臓収縮性の低下、例えば心不全に
おける症状のようなものが包含されるが、ショック作用
症例の心障害のような急性の症例も包含される。同様
に、心臓移植例では、手術後に心臓はその機能的能力を
より急速で信頼性高く再開できる。この事は心臓麻痺的
方法による心臓活動の一時的停止を必要とするような心
臓手術にも適用される。
【０００９】本発明は更に下記段階： （ａ）下記式II：
【化１１】 の芳香族スルホンアミドまたは下記式III：
【化１２】 のその塩を下記式IV： Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ のＲ(１)置換イソシアネートと反応させて下記式：
【化１３】 の置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ（Ｅ＝酸素）を得る
ことを包含する化合物Ｉの調製方法に関する。
【００１０】式IIIの塩における適当なカチオンＭはア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびテ
トラアルキルアンモニウムイオンである。Ｒ(１)置換イ
ソシアネートIVと同等に、Ｒ(１)置換カルバミン酸エス
テル、Ｒ(１)置換カルバモイルハライドまたはＲ(１)置
換尿素も使用できる。
【００１１】（ｂ） 未置換のベンゼンスルホニル尿素
Ｉａ〔Ｒ(１)＝Ｈ、Ｅ＝Ｏ〕は、式IIの芳香族ベンゼン
スルホンアミドまたはその塩IIIをトリアルキルシリル
イソシアネートまたはケイ素テトライソシアネートと反
応させ、第１ケイ素置換ベンゼンスルホニル尿素を分解
（例えば加水分解）することにより調製できる。更に、
ハロゲン化シアンと反応させ０℃〜１００℃で無機酸を
用いて先に形成したＮ−シアノスルホンアミドを加水分
解することによりベンゼンスルホンアミドIIまたはその
塩IIIをベンゼンスルホニル尿素Ｉａに変換することも
可能である。
【００１２】（ｃ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ（Ｅ
＝酸素）は、２５〜１５０℃の温度で、Synthesis 198
7, 734-735の記載に従って、不活性溶媒中塩基の存在下
下記式Ｖ：
【化１４】 のＲ(１)置換トリクロロアセトアミドを用いて芳香族ベ
ンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIから調製でき
る。適当な塩基は、例えばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキ
シド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水
素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムメトキシドまたはカリウムエトキシドが挙げられる。
適当な不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグラ
イム）のようなエーテル類、アセトンまたはブタノンの
ようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、
ニトロメタンのようなニトロ化合物、酢酸エチルのよう
なエステル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホ
アミドのようなアミド類、ＤＭＳＯのようなスルホキシ
ド類、スルホランのようなスルホン類、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような炭化水素が挙げられる。更にこ
れらの溶媒と別のものの混合物も適している。
【００１３】（ｄ） 下記式：
【化１５】 のベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ（Ｅ＝Ｓ）はベンゼ
ンスルホンアミドIIまたはその塩IIIおよび下記式： Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ のＲ(１)置換イソシアネートVIから調製する。未置換の
ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ〔Ｒ(１)＝Ｈ、Ｘ＝
Ｓ〕は芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩II
Iをトリメチルシリルイソチオシアネートまたはケイ素
テトライソチオシアネートと反応させ、先に形成したケ
イ素置換ベンゼンスルホニル尿素を分解（加水分解）す
ることにより調製できる。更に、芳香族ベンゼンスルホ
ンアミドIIまたはその塩IIIをベンゾイルイソチオシア
ネートと反応させ、中間体ベンゾイル置換ベンゼンスル
ホニルチオ尿素を無機酸水溶液と反応させてＩｂ〔Ｒ
(１)＝Ｈ、Ｅ＝Ｓ〕とすることもできる。同様の方法が
J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144に記載されてい
る。更に別の方法では工程１で記載したＮ−シアノスル
ホンアミドを硫化水素と反応させる。
【００１４】（ｅ） 式Ｉａの置換ベンゼンスルホニル
尿素（Ｅ＝酸素）は構造式Ｉｂ（Ｅ＝Ｓ）のベンゼンス
ルホニルチオ尿素の変換反応により調製できる。適切に
置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素における酸素原
子によるイオウ原子の置き換えは、例えば、酸化物また
は重金属の塩を用いて、または、過酸化水素、過酸化ナ
トリウムまたは窒素含有酸のような酸化物を用いて行な
うことができる。チオ尿素はまた、ホスゲンまたは５塩
化リンで処理して脱硫することもできる。得られる中間
体化合物はクロロホルムアミジンまたはカルボジイミド
であり、これらを例えば加水分解または水の添加によ
り、相当する置換ベンゼンスルホニル尿素に変換する。
脱硫の間、イソチオ尿素はチオ尿素のような挙動を示
し、そのため、これらの反応の出発物質として使用する
こともできる。
【００１５】（ｆ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは、
Ｒ(１)置換尿素またはＲ(１)置換ビス（トリアルキルシ
リル）尿素を用いて下記式VII：
【化１６】 のベンゼンスルホニルハライドから調製できる。更に、
スルホニルクロリドVIIは、パラバン酸と反応させて、
ベンゼンスルホニルパラバン酸とし、これを無機酸で加
水分解することにより、相当するベンゼンスルホニル尿
素Ｉａを得ることができる。
【００１６】（ｇ） ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは式
Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを下記式VIII：
【化１７】 のベンゼンスルホニルイソチアネートと反応させること
により調製できる。同様に、アミンＲ(１)−ＮＨ2はベ
ンゼンスルホニルカルバミン酸エステル、−カルバモイ
ルハライドまたはベンゼンスルホニル尿素Ｉａ〔式中Ｒ
(１)＝Ｈ〕と反応させて化合物Ｉａを得ることができ
る。
【００１７】（ｈ） ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ
は、式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを下記式IX：
【化１８】 のベンゼンスルホニルイソチオシアネートと反応させる
ことにより調製できる。同様に、アミンＲ(１)−ＮＨ2
はベンゼンスルホニルカルバミン酸チオエステルまたは
チオカルバモイルハライドと反応させて化合物Ｉｂを得
ることができる。スルホニルイソチオシアネートは相当
するスルホンアミドを等モル量のアルカリ金属水酸化物
および２硫化炭素とＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチル
ピロリドンのような有機溶媒中で反応させることにより
調製される。得られたスルホニルジチオカルバミン酸の
ジアルカリ金属塩を不活性溶媒中、僅かに過剰量のホス
ゲンまたは同等の物質、例えばトリホスゲン、クロロギ
酸エステル（２等量）またはチオニルクロリドと反応さ
せる。得られたスルホニルイソチオシアネートの溶液を
相当するアミンまたはアンモニアと直接反応させること
ができる。
【００１８】（ｉ） 適切に置換されたベンゼンスルフ
ェニル−または−スルフィニル尿素を過酸化水素、過酸
化ナトリウムまたは窒素含有酸のような酸化剤を用いて
酸化することによりベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得る
ことができる。化合物Ｉおよび生理学的に許容されるそ
の塩は、抗不整脈剤としてのみならず、ヒトおよび哺乳
類（例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モル
モットおよびネコ）の心臓血管系の疾患、心不全、心臓
移植または脳血管の疾患の予防目的にも適している。化
合物Ｉの生理学的に許容される塩とは、RemmingtonのPh
armaceutical Science, １７版（１９８５），１４〜１
８ページに記載の通り、非毒性の有機および無機の塩基
と置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉから調製することので
きる下記式XII：
【化１９】 の化合物を指すものと理解されたい。この点に関し、式
XIIにおけるＭがナトリウム、カリウム、ルビジウム、
カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムイオンで
あるような塩が好ましく、リジンまたはアルギニンのよ
うな塩基性アミノ酸の酸付加生成物であることもでき
る。
【００１９】上記したベンゼンスルホニル尿素Ｉの合成
工程のための出発化合物は、文献既知のそれ自体知られ
た方法により調製され（例えば標準的な研究論文とし
て、Houben-WeylのMethoden der Organischen Chemie
（有機化学の方法）、Georg Thieme Verlag Stuttgart;
Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New Y
ork；および上記した特許出願明細書を参照）、反応条
件は記載された反応に適する既知のものである。この場
合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変法
を用いることもできる。所望により、出発物質は、反応
混合物から単離されることなく即座にその後の反応に付
されるように容器内で形成することもできる。
【００２０】上記したベンゼンスルホニル（チオ）尿素
Ｉの合成工程のための出発化合物は、文献既知のそれ自
体知られた方法により調製され（例えば標準的な研究論
文として、Houben-WeylのMethoden der Organischen Ch
emie（有機化学の方法）、Georg Thieme Verlag Stuttg
art; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc.,Ne
w York；および上記した特許出願明細書を参照）、反応
条件は記載された反応に適する既知のものである。この
場合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変
法を用いることもできる。所望により、出発物質は、反
応混合物から単離されることなく即座にその後の反応に
付されるように容器内で形成することもできる。
【００２１】即ち、下記式XIII：
【化２０】 の適当に置換されたカルボン酸をハロスルホン化に付
し、その後のアンモノリシスにより得られた下記式：
【化２１】 のスルホンアミドXIVをカルボン酸基の活性化後に適切
なアミンＲ(３)Ｒ(４)ＮＨと反応させて、下記式II：
【化２２】 のカルボキサミドを得ることができる。
【００２２】適当な活性化方法は、ホルミルハライドを
用いてカルボニルクロリドまたはエステルまたはカルボ
ン酸混合無水物を調製する方法である。更に、カルボニ
ルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドお
よび無水プロパンリン酸のようなアミド結合形成のため
の知られた試薬を用いることもできる。
【００２３】スルホンアミドXIVは知られた方法で、上
記した反応に適する知られた反応条件下に行なう。この
場合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変
法を用いることもできる。所望により、合成は１、２ま
たはそれより多い段階で行なうことができる。特に−１
０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１００℃の温度で、
不活性溶媒の存在下または非存在下、親電子試薬を用い
て、酸XIIIを芳香族スルホン酸およびスルホニルハライ
ドのようなその誘導体に変換するような工程が好まし
い。例えばスルホン化は硫酸またはオレウム（発煙硫
酸）、ハロスルホン酸によるハロスルホン化、無水金属
ハロゲン化物の存在下のスルフリルハライドとの反応ま
たは無水金属ハロゲン化物の存在下のチオニリルハライ
ドとの反応、次いで知られた方法により行なう酸化を用
いて行ない、芳香族スルホニルクロリドとしてよい。ス
ルホン酸が一次反応生成物である場合は、これらは直
接、または、ピリジンまたはトリアルキルアミンのよう
な第３アミンによる処理により、またはアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物または容器内でこれら
の塩基性化合物を形成するような試薬による処理によ
り、酸ハロゲン化物、例えば３ハロゲン化リン、５ハロ
ゲン化リン、オキシ塩化リン、チオニルハライドまたは
オキサリルハライドを用いて知られた方法でスルホニル
ハライドに変換できる。スルホン酸誘導体は、文献既知
の方法でスルホンアミドに変換し、好ましくはスルホニ
ルクロリドを０℃〜１００℃の温度でアセトンまたはＴ
ＨＦ中の水性アンモニアと不活性溶媒中で反応させる。
更に芳香族スルホンアミドXIVは、二酸化イオウを用い
て−１００℃〜５０℃、好ましくは−１００℃〜３０℃
の温度で、不活性溶媒中および不活性ガス雰囲気下、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の有機試薬との反
応、次いで、スルファミン酸のようなＮＨ2供与体を用
いた熱処理により、酸XIIIまたはそのエステルから文献
既知の方法で合成できる。
【００２４】本発明の化合物Ｉおよび生理学的に許容さ
れるその塩は、特に非化学的経路により薬学的製剤を製
造するために用いることができる、この点に関し、これ
らは少なくとも１つの固体状または液体の賦形剤または
補助剤と共に、単独で、またはカルシウム拮抗剤、ＮＯ
供与体またはＡＣＥ阻害剤のような他の心臓血管活性を
有する薬剤と組み合わせて適当な剤形にすることができ
る。これらの製剤は、ヒトおよび家畜用の薬品中の薬剤
として使用できる。考えられる賦形剤は、経腸（例えば
経口）または非経腸投与、例えば静脈内投与、または局
所適用に適し、新しい化合物と反応しないような有機ま
たは無機の物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖または澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンおよび石油
ジェリーである。特に、錠剤、コーティング錠剤、カプ
セル、シロップ、ジュースまたはドロップが経口投与の
ために用いられ、溶液、好ましくは油性または水性の溶
液および懸濁液、乳液または移植片が肛門投与に用いら
れ、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレ
ー、フォーム、エアロゾル、溶液（例えばエタノールま
たはイソプロパノールようのなアルコール、アセトニト
リル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１,２−プロパ
ンジオールまたはこれらの混合物またはこれらと水との
混合物中）または粉末を局所適用に用いる。新しい化合
物はまた、凍結乾燥でき、そして凍結乾燥したものを例
えば注射製剤の製造に用いる。特に局所適用のために
は、リポソーム製剤も適している。これらは安定剤およ
び／または湿潤剤、乳化剤、塩および／または補助剤、
例えば潤滑剤、保存料、浸透圧調節用の塩、緩衝物質、
着色量およびフレーバー剤および／または芳香物質を含
有する。所望により、１つ以上の活性化合物、例えば１
つ以上のビタミンを含有することもできる。
【００２５】化合物Ｉで心臓不整脈を治療するために必
要な用量は、治療が急性か予防的なものであるかにより
異なる。通常は、少なくとも約０.１mg、好ましくは少
なくとも１mg〜多くとも１００mg、好ましくは多くとも
１０mg／kg／日の用量範囲で予防のためには十分であ
る。このような場合、用量は経口または非経腸の個別用
量に、あるいは、４回迄の個別用量に分割できる。心臓
不整脈の急性症例を治療する場合、例えば集中治療室内
では非経腸投与が好都合である。重篤な状況における好
ましい用量範囲は、１０〜１００mgであり、例えば連続
注入により投与する。
【００２６】本発明によれば、操作実施例(working exa
mples)に記載の化合物の他に、以下の表にまとめた化合
物Ｉを得ることができる。 １） Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニ
ルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−
メチルチオ尿素 ２） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノカ
ルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ３） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノカ
ルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ４） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ５） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ６） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ７） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ８） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ９） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 １０） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチル尿素
【００２７】１１） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エ
チル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １２） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素 １３） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素 １４） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素 １５） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素 １６） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 １７） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 １８） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 １９） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ２０） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素
【００２８】２１） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）
エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２２） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ２３） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２４） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２５） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチル尿素 ２６） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチル尿素 ２７） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチル尿素 ２８） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチル尿素 ２９） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチル尿素 ３０） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチル尿素
【００２９】３１） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリ
ル）エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ３２） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチル尿素 ３３） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ３４） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ３５） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ３６） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ３７） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ３８） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ３９） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ４０） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３０】４１） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エ
チル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ４２） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素 ４３） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 ４４） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 ４５） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 ４６） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 ４７） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチル尿素 ４８） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ４９） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ５０） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３１】５１） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）
エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ５２） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ５３） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ５４） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ５５） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ５６） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチル尿素 ５７） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチル尿素 ５８） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素 ５９） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素 ６０） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素
【００３２】６１） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）
エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ６２） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 ６３） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ６４） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ６５） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ６６） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ６７） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ６８） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ６９） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ７０） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３３】７１） Ｎ−５−（１−（２−フリル）エ
チル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ７２） Ｎ−５−（１−（３−フリル）エチル）アミノ
カルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素 ７３） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 ７４） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 ７５） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 ７６） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 ７７） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）エチル）ア
ミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチル尿素 ７８） Ｎ−５−（１−フェニルプロピル）アミノカル
ボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ７９） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ８０） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３４】８１） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）
プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ８２） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ８３） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ８４） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ８５） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ８６） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ８７） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素 ８８） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素 ８９） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 ９０） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素
【００３５】９１） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）
プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ９２） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 ９３） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチル尿素 ９４） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ９５） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 ９６） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ９７） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ９８） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 ９９） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 １００） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピ
ル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３６】１０１） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリ
ル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １０２） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素 １０３） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチル尿素 １０４） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 １０５） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 １０６） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 １０７） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 １０８） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピ
ル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチル尿素 １０９） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピ
ル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １１０） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３７】１１１） Ｎ−５−（１−（３−フリル）
プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １１２） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １１３） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １１４） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １１５） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １１６） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピ
ル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １１７） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピ
ル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １１８） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチル尿素 １１９） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチル尿素 １２０） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００３８】１２１） Ｎ−５−（１−（３−チエニ
ル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチ
オフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １２２） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチル尿素 １２３） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチル尿素 １２４） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピ
ル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １２５） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １２６） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １２７） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １２８） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １２９） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １３０） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００３９】１３１） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリ
ル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシ
フェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １３２） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピ
ル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルス
ルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １３３） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 １３４） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホニ
ル−Ｎ′−メチル尿素 １３５） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチル尿素 １３６） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチル尿素 １３７） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチル尿素 １３８） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチル尿素 １３９） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピ
ル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニルス
ルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １４０） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００４０】１４１） Ｎ−５−（１−（３−フリル）
プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １４２） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １４３） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １４４） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １４５） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １４６） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピ
ル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １４７） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）プロピ
ル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １４８） Ｎ−５−（１−（２−フリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチル尿素 １４９） Ｎ−５−（１−（３−フリル）プロピル）ア
ミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスルホ
ニル−Ｎ′−メチル尿素 １５０） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４１】１５１） Ｎ−５−（１−（３−チエニ
ル）プロピル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキ
シフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １５２） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチル尿素 １５３） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）プロピル）
アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチル尿素 １５４） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）プロピ
ル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １５５） Ｎ−５−（１−フェニル−１−メチルエチ
ル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １５６） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １５７） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １５８） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １５９） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １６０） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００４２】１６１） Ｎ−５−（１−（３−ピロリ
ル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２
−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １６２） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １６３） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １６４） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １６５） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １６６） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １６７） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １６８） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １６９） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １７０） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メトキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４３】１７１） Ｎ−５−（１−（２−フリル）
−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メ
チルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １７２） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １７３） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １７４） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １７５） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １７６） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １７７） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １７８） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １７９） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １８０） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニル
スルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４４】１８１） Ｎ−５−（１−（２−チエニ
ル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２
−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １８２） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １８３） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １８４） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １８５） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １８６） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオ
フェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １８７） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １８８） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １８９） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １９０） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００４５】１９１） Ｎ−５−（１−（２−ピロリ
ル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２
−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿
素 １９２） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １９３） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオ
フェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １９４） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオ
フェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 １９５） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １９６） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １９７） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １９８） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 １９９） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２００） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−メチルチオフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４６】２０１） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリ
ル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２
−メチルチオフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２０２） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２０３） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２０４） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２０５） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２０６） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２０７） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２０８） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２０９） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２１０） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェニ
ルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４７】２１１） Ｎ−５−（１−（３−フリル）
−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エ
トキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２１２） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２１３） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２１４） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２１５） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２１６） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−エトキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２１７） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２１８） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２１９） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２２０） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素
【００４８】２２１） Ｎ−５−（１−（２−ピロリ
ル）−１−メチルエチル）アミノカルボニルメチル−２
−プロポキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿
素 ２２２） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２２３） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシ
フェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２２４） Ｎ−５−（１−（３−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシ
フェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 ２２５） Ｎ−５−（１−（２−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２２６） Ｎ−５−（１−（３−フリル）−１−メチル
エチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフェ
ニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２２７） Ｎ−５−（１−（２−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２２８） Ｎ−５−（１−（３−チエニル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２２９） Ｎ−５−（１−（２−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２３０） Ｎ−５−（１−（３−ピロリル）−１−メチ
ルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシフ
ェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素 ２３１） Ｎ−５−（１−（２−チアゾリル）−１−メ
チルエチル）アミノカルボニルメチル−２−プロポキシ
フェニルスルホニル−Ｎ′−メチル尿素
【００４９】出発物質の調製 ３−スルファモイルフェニルアルカンカルボン酸の調製 ４−置換フェニルアルカンカルボン酸を少しづつ撹拌し
ながら過剰量のクロロスルホン酸に添加した。混合物を
室温で３０分間撹拌し、次に氷上に注ぎこみ、得られた
スルホニルクロリドを吸引濾過した。後者をアンモニア
溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌し、溶液を２Ｎ塩酸
で中和した。得られた生成物を吸引濾過した。
【００５０】この方法に従って、下記物質を調製した。 ３−スルファモイル−４−メトキシフェニル−３−プロ
ピオン酸 融点：１７２〜１７６℃ ３−スルファモイル−４−メトキシフェニル酢酸 融
点：１６４℃
【００５１】３−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミ
ノチオカルボニル）−４−メトキシフェニル酢酸の調製 ３−スルファモイル−４−メトキシフェニル酢酸５ｇを
ＤＭＦ ３mlに溶解し、水酸化ナトリウム２４５mgと共
に３０分間４０℃で撹拌した。メチルイソシアネート３
２８mgをこれに添加し、混合物を７０℃で更に２時間撹
拌した。２Ｎ塩酸を冷却した溶液に添加し、生成物を吸
引濾過した。融点１７４℃
【００５２】Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカ
ルボニルメチル−２−メトキシスルファモイルベンゼン
の調製 ３−スルファモイル−４−メトキシフェニル酢酸２.４
５ｇ（０.０１モル）およびトリエチルアミン４.０ｇを
ＤＭＦ ２５mlに溶解し、無水プロパンホスホニック酸
（０.０１５モル、ＤＭＦ中５０％濃度）次いで１−フ
ェニルエチルアミン１.２ｇ（０.０１モル）で氷冷しな
がら処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ
こんだ。その後生成物は結晶化し、更に精製することな
く、その後の反応に用いることができた。
【００５３】以下の化合物を同様にして調製した。 Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチ
ル−２−エトキシスルファモイルベンゼン Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチ
ル−２−メチルスルファモイルベンゼン Ｎ−５−（１−フェニルブチル）アミノカルボニルメチ
ル−２−エトキシスルファモイルベンゼン 融点：１５
６〜１５８℃ Ｎ−５−（１−フェニルブチル）アミノカルボニルメチ
ル−２−メチルスルファモイルベンゼン 融点：１１７
〜１１８℃ Ｎ−５−（１−フェニルペンチル）アミノカルボニルメ
チル−２−メトキシスルファモイルベンゼン 融点：１
４３〜１４５℃
【００５４】スルホンアミド２からのスルホニル（チ
オ）尿素１の調製のための一般的操作方法 Ａ） スルホンアミドII ０.０１モルをＤＭＦ ２５ml
に溶解し、炭酸カリウム０.００６モルで処理した。イ
ソ（チオ）シアネート０.０１１モルを撹拌しながら添
加し、混合物を約２〜６時間６０〜８０℃に加熱した。
混合物を氷水に注ぎこみ、２Ｎ塩酸で酸性化した。付着
した結晶を吸引濾過し、再結晶法により、または、シリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより、場合により精製
した。しかしながら、多くの場合、反応は定量的である
か、または生成物は酸性化後に純粋な形態で晶出する。
【００５５】Ｂ） ２硫化炭素およびＤＭＦ中の水酸化
カリウムをスルホンアミド２に添加し、次に２カリウム
塩にトリホスゲンを添加した。最後にアンモニアを添加
して溶液を酸性化した。
【００５６】
【実施例】
実施例１ Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチ
ル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチ
オ尿素 融点：１７５〜１７６℃ 実施例２ Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチ
ル−２−エトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチ
オ尿素 融点：１５６〜１５８℃ 実施例３ Ｎ−５−（１−フェニルエチル）アミノカルボニルメチ
ル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ
尿素 実施例４ Ｎ−５−（１−ナフチルエチル）アミノカルボニルメチ
ル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチ
オ尿素 融点：１８８〜１９０℃ 実施例５ Ｎ−５−（１−フェニルプロピル）アミノカルボニルメ
チル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル
チオ尿素 融点：１２５〜１２７℃
【００５７】実施例６ Ｎ−５−（１−フェニルブチル）アミノカルボニルメチ
ル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチルチ
オ尿素 融点：１２８〜１３０℃ 実施例７ Ｎ−５−（１−フェニルシクロブチルメチル）アミノカ
ルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 融点：１９５〜１９７℃ 実施例８ Ｎ−５−（１−フェニルシクロヘキシルメチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 融点：１８１〜１８３℃ 実施例９ Ｎ−５−（１−（２−メトキシフェニル）エチル）アミ
ノカルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル
−Ｎ′−メチルチオ尿素 融点：１７８〜１７９℃ 実施例１０ Ｎ−５−（１−フェニルペンチル）アミノカルボニルメ
チル−２−メトキシフェニルスルホニル−Ｎ′−メチル
チオ尿素 融点：１４３〜１４５℃
【００５８】実施例１１ Ｎ−５−（１−フェニルプロピル）アミノカルボニルメ
チル−２−メチルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 融点：１１７〜１１８℃ 実施例１２ Ｎ−５−（１−フェニルブチル）アミノカルボニルメチ
ル−２−メチルスルホニル−Ｎ′−メチルチオ尿素 融点：１１２〜１１３℃ 実施例１３ Ｎ−５−（１−フェニルシクロブチルメチル）アミノカ
ルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−Ｎ′
−メチルチオ尿素 融点：１３０〜１３１℃ 実施例１４ Ｎ−５−（１−フェニルシクロヘキシルメチル）アミノ
カルボニルメチル−２−メチルフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 融点：１４５〜１４７℃ 実施例１５ Ｎ−５−（２−（１,１Ｒ−フェニルエチル）アミノカ
ルボニル）エチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 融点：８８℃
【００５９】実施例１６ Ｎ−５−（２−（１,１Ｓ−フェニルエチル）アミノカ
ルボニル）エチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 融点：８５℃ 実施例１７ Ｎ−５−（２−（１,１Ｒ−フェニルエチル）アミノカ
ルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 融点：１５０〜１５２℃ 実施例１８ Ｎ−５−（２−（１,１Ｓ−フェニルエチル）アミノカ
ルボニルメチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 融点：１５０〜１５２℃ 実施例１９ Ｎ−５−（２−（１,１Ｓ−フェニルブチル）アミノカ
ルボニル）エチル−２−メトキシフェニルスルホニル−
Ｎ′−メチルチオ尿素 融点：１７１℃
【００６０】薬理学的データ 化合物Ｉの治療特性を以下モデルを用いて明らかにし
た。 （１） モルモットの乳頭筋に対する活動電位持続時間 （ａ） 導入 心筋細胞において虚血の間に観察されるようなＡＴＰ欠
乏状態は活動電位持続時間の減少をもたらす。これらは
いわゆる再開不整脈(reentry arrhythmia)の原因の１つ
であり、突然心臓死をもたらす場合がある。ＡＴＰ低下
の結果としてのＡＴＰ感受性Ｋチャンネルの開通はその
際の原因とされる。
【００６１】（ｂ） 方法 活動電位を測定するために、標準的なミクロ電極法を用
いた。このためには、雌雄のモルモットを頭部殴打によ
り屠殺し、心臓を摘出し、乳頭筋を単離し、臓器バス中
に懸垂した。臓器バスにはリンゲル液（０.９％ＮａＣ
ｌ、０.０４８％ＫＣｌ、０.０２４％ＣａＣｌ2、０.０
２％ＮａＨＣＯ3および０.１％グルコース）を還流し、
３６℃で９５％酸素５％二酸化炭素混合物を通気した。
１Ｖ、持続時間１ms、周波数２Hzの矩形波を用いて電極
により筋肉を刺激した。３mM ＫＣｌ溶液を充填し、細
胞内に挿入したガラスミクロ電極を用いて活動電位を誘
導し、記録した。被験物質を２.２・１０-5モル／Ｌの
濃度でリンゲル液に添加した。活動電位はHugo Sachsの
増幅器を用いて増幅し、オシロスコープ上で観察した。
活動電位の持続時間は、９５％の再分極（ＡＰＤ９５）
の程度で測定した。カリウムチャンネル開通Hoe ２３４
（J. Kaiser, H. Goegelein, Naunyn-Schmiedebergs Ar
ch. Pharm. 1991, 343, R 59）の１μＭ濃度の溶液を添
加するか、または、２−デオキシグルコースを添加する
かして、活動電位の低下を惹起した。これらの物質の活
動電位低下作用は被験物質を同時に添加することにより
防止または低減された。被験物質はプロパンジオール中
の保存用原液としてバス溶液に添加した。記載した数値
は添加３０分後の測定によるものである。グリベンクラ
ミドを標準物質としてこれらの測定に用いた。試験濃度
は全ての場合において２×１０-6Ｍとした。
【００６２】（ｃ） 結果
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 Ａ６１Ｋ 31/425 Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｃ 303/40 327/40 7106−4Ｈ 327/40 335/42 7106−4Ｈ 335/42 Ｃ０７Ｄ 207/335 Ｃ０７Ｄ 207/335 277/28 277/28 307/52 307/52 333/20 333/20 (72)発明者 ペーター・クラウゼ ドイツ連邦共和国デー−63069オフエンバ ハ．シヨーペンハウエルシユトラーセ31 (72)発明者 デイーター・マニア ドイツ連邦共和国デー−61462ケーニヒシ ユタイン．ゲーテシユトラーセ43 (72)発明者 ハインツ・ゲーゲライン ドイツ連邦共和国デー−60259フランクフ ルト．ツム・アイスケラー７ (72)発明者 ヨーアヒム・カイザー ドイツ連邦共和国デー−60431フランクフ ルト．ヴオークシユトラーセ29ベー

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個
    を有するアルキルまたは炭素原子１、２、３、４、５ま
    たは６個を有するシクロアルキルであり；Ｒ(２)は炭素
    原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、
    炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコ
    キシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有する
    メルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を
    有するシクロアルキルまたは炭素原子１〜３個がＯ、Ｎ
    ＨおよびＳよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き
    換えられていることのできる（Ｃ1〜Ｃ8）鎖であり；Ｒ
    (３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水
    素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するア
    ルキルであるか、または一緒になって(ＣＨ2)2 -5鎖を形
    成し；Ｅは酸素またはイオウであり；Ｘは酸素またはイ
    オウであり；Ｙは式〔ＣＲ(５)2〕mの炭化水素鎖であ
    り；ここでＲ(５)は水素または炭素原子１または２個を
    有するアルキルであり；ｍは１または２であり；Ａｒは
    フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、
    ナフチル、ピリジルであり、これらは各々の場合、未置
    換であるか、または、炭素原子１または２個を有するア
    ルキル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃ
    ｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜
    ３個で置換されている〕の置換ベンゼンスルホニル尿素
    または−チオ尿素。
  2. 【請求項２】 Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、
    ４、５または６個を有するアルキルまたは炭素原子３、
    ４、５または６個を有するシクロアルキルであり；Ｒ
    (２)は炭素原子１、２、３、４、５または６個を有する
    アルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有
    するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６
    個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５ま
    たは６個を有するシクロアルキルまたは炭素原子１〜３
    個がＯ、ＮＨおよびＳよりなる群から選択されるヘテロ
    原子で置き換えられていることのできる（Ｃ1〜Ｃ8）鎖
    であり；Ｒ(３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なって
    いて）水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を
    有するアルキルであるか、または一緒になって(ＣＨ2)2
    -5鎖を形成し；Ｅはイオウであり；Ｘは酸素であり；Ｙ
    は式〔ＣＲ(５)2〕1-2の炭化水素鎖であり；ここでＲ
    (５)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキ
    ルであり；Ａｒはフェニル、チエニル、フリル、ピロリ
    ル、チアゾリル、ナフチル、ピリジルであり、これらは
    各々の場合、未置換であるか、または、炭素原子１また
    は２個を有するアルキル、炭素原子１または２個を有す
    るアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群から選択
    される置換基１〜３個で置換されているような請求項１
    記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ(１)は水素または炭素原子１または２
    個を有するアルキルであり；Ｒ(２)は炭素原子１、２、
    ３、４、５または６個を有するアルコキシであり;Ｒ
    (３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水
    素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するア
    ルキルであり；Ｅはイオウであり；Ｘは酸素であり；Ｙ
    は式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であり；Ａｒはフェニ
    ル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチ
    ル、ピリジルであり、これらは各々の場合、未置換であ
    るか、または、炭素原子１または２個を有するアルキ
    ル、炭素原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、
    ＢｒおよびＦよりなる群から選択される置換基１〜３個
    で置換されているような請求項１または２のいずれか１
    項に記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ(１)は水素また炭素原子１または２個
    を有するアルキルであり；Ｒ(２)は炭素原子１、２、
    ３、４、５または６個を有するアルコキシであり;Ｒ
    (３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素
    またはメチルであり；Ｅはイオウであり；Ｘは酸素であ
    り；Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であり；Ａｒはチ
    エニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ナフチル、ピ
    リジルであり、これらは各々の場合、未置換であるか、
    または、炭素原子１または２個を有するアルキル、炭素
    原子１または２個を有するアルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒおよ
    びＦよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換さ
    れているような請求項１〜３のいずれか１項に記載の式
    Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ(１)は水素また炭素原子１または２個
    を有するアルキルであり；Ｒ(２)は炭素原子１、２、
    ３、４、５または６個を有するアルコキシであり;Ｒ
    (３)およびＲ(４)は（同じかまたは異なっていて）水素
    またはメチルであり；Ｅはイオウであり；Ｘは酸素であ
    り；Ｙは式〔ＣＨ2〕1-2の炭化水素鎖であり；Ａｒはフ
    ェニルであり、これは未置換であるか、または、炭素原
    子１または２個を有するアルキル、炭素原子１または２
    個を有するアルコキシ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦよりなる群
    から選択される置換基１〜３個で置換されているような
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 下記段階： （ａ） 下記式II： 【化２】 の芳香族スルホンアミドまたは下記式III： 【化３】 〔式中Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、ＭおよびＡｒは請求項
    １に記載した意味を有する〕のその塩を下記式IV： Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 〔式中Ｒ(１)は請求項１に記載した意味を有する〕のＲ
    (１)置換イソシアネートと反応させて下記式： 【化４】 の置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ（Ｅ＝酸素）を得る
    こと；または、 （ｂ） 式IIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたはそ
    の塩IIIをトリアルキルシリルイソシアネートまたはケ
    イ素テトライソシアネートと反応させ、第１ケイ素置換
    ベンゼンスルホニル尿素を分解（例えば加水分解）する
    ことにより未置換のベンゼンスルホニル尿素Ｉａ〔Ｒ
    (１)＝Ｈ、Ｅ＝Ｏ〕を調製すること；または、 （ｃ） 不活性溶媒中塩基の存在下下記式Ｖ： 【化５】 のＲ(１)置換トリクロロアセトアミドを用いて芳香族ベ
    ンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIからベンゼン
    スルホニル尿素Ｉａ（Ｅ＝酸素）を調製すること；また
    は、 （ｄ） ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIお
    よび下記式IV： Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ のＲ(１)置換イソチオシアネートから下記式： 【化６】 のベンゼンスルホニルチオ尿素（Ｅ＝Ｓ）を調製するこ
    と；または、 （ｅ） 構造式Ｉｂ（Ｅ＝Ｓ）のベンゼンスルホニルチ
    オ尿素の変換反応により式Ｉａ（Ｅ＝酸素）の置換ベン
    ゼンスルホニル尿素を調製すること；または、 （ｆ） Ｒ(１)置換尿素またはＲ(１)置換ビス（トリア
    ルキルシリル）尿素を用いて下記式VII： 【化７】 または、 （ｇ） 式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを下記式VIII： 【化８】 のベンゼンスルホニルイソシアネートと反応させること
    によりベンゼンスルホニル尿素Ｉを調製すること；また
    は、 （ｈ） 式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを下記式IX： 【化９】 のベンゼンスルホニルイソチオシアネートと反応させて
    ベンゼンスルホニルチオ尿素を調製すること；または、 （ｉ） 酸化剤を用いてベンゼンスルフェニル−または
    −スルフィニル尿素を酸化してベンゼンスルホニル尿素
    Ｉａを得ることを包含する請求項１記載の化合物Ｉの調
    製方法。
  7. 【請求項７】 心臓不整脈の治療のための医薬の製造の
    ための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  8. 【請求項８】 突然心臓死の防止のための医薬の製造の
    ための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  9. 【請求項９】 心臓の虚血症状の治療のための医薬の製
    造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  10. 【請求項１０】 ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの抑
    制のための科学的機器の製造のための請求項１記載の化
    合物Ｉの使用。
  11. 【請求項１１】 心臓虚弱の治療のための医薬の製造の
    ための化合物Ｉの使用。
  12. 【請求項１２】 心臓移植後の心臓機能の改善のための
    医薬の製造のための化合物Ｉの使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の式Ｉの化合物の有効量
    を含有する医薬。
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