CZ290809B6 - Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby a jejich pouľití k výrobě farmaceutických prostředků jakoľ i farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby a jejich pouľití k výrobě farmaceutických prostředků jakoľ i farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ290809B6
CZ290809B6 CZ1996382A CZ38296A CZ290809B6 CZ 290809 B6 CZ290809 B6 CZ 290809B6 CZ 1996382 A CZ1996382 A CZ 1996382A CZ 38296 A CZ38296 A CZ 38296A CZ 290809 B6 CZ290809 B6 CZ 290809B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
aminocarbonylmethyl
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
CZ1996382A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ38296A3 (en
Inventor
Heinrich Dr. Englert
Uwe Dr. Gerlach
Peter Dr. Crause
Dieter Dr. Mania
Heinz Dr. Gögelein
Joachim Dr. Kaiser
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ38296A3 publication Critical patent/CZ38296A3/cs
Publication of CZ290809B6 publication Critical patent/CZ290809B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Abstract

Substituovan benzensulfonylmo oviny a benzensulfonylthiomo oviny obecn ho vzorce I jako i jejich fyziologicky p°ijateln soli jsou cenn l iva vhodn nejen jako antiarytmika, n²br tak jako profylaxe p°i poruch ch kardiovaskul rn ho syst mu, srde n nedostate nosti, transplantac ch srdce nebo cerebr ln ch c vn ch onemocn n ch u lid nebo zv °at.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných benzensulfonylmočovin a benzensulfonylthiomočovin obecného vzorce I
ve kterém znamená:
R(l) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku,
R(2) alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, merkaptoalkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo řetězce obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, ve kterých mohou být 1 až 3 atomy uhlíku nahraženy heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, iminoskupinu a atom síry,
R(3) a R(4) (stejně nebo rozdílně) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo tvoří společně řetězec (CJUh-s,
E atom kyslíku nebo atom síry,
X atom kyslíku nebo atom síry,
Y uhlovodíkový řetězec obecného vzorce (CR(5)2)m,
R(5) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, m celé číslo 1 nebo 2
Ar fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru.
Výraz alkylová skupina znamená, pokud není uvedeno jinak, nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Cykloalkylový zbytek může mít dodatečně připojen alkylový substituent. Jako halogenové substituenty jsou použitelné prvky fluor, chlor, brom a jod.
Dále mohou být ve sloučeninách obsažena chirální centra, na příklad v alkylových řetězcích Y, R(2), R(3) a R(4). V tom případě spadají do rozsahu vynálezu jak jednotlivé antipody o sobě, tak
- 1 CZ 290809 B6 také směs obou enantiomerů v různých vzájemných poměrech jakož i příslušné mesosloučeniny nebo směsi mesosloučenin, enantiomerů nebo diastereomerů.
Podobné sulfonylmočoviny snižující hladinu cukru v krvi jsou známé z belgického patentového spisu 754 454.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají jako účinné látky léčiv v humánní a veterinární medicíně. Dále mohou být použity jako meziprodukty k výrobě dalších účinných látek léčiv.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená:
R(l) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku,
R(2) alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, merkaptoalkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo řetězce s 1 až 8 atomy uhlíku, ve kterých mohou být 1 až 3 atomy uhlíku nahraženy heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, iminoskupinu a atom síry,
R(3) a R(4) (stejně nebo rozdílně) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo tvoří společně řetězec (CH2)2_5,
E atom síry,
X atom kyslíku,
Y uhlovodíkový řetězec obecného vzorce (CR(5)2)i_2’
R(5) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku,
Ar fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom chloru atom bromu nebo atom fluoru.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená:
R( 1) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R(2) alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku,
R(3) a R(4) (stejně nebo rozdílně) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku,
E atom síry,
X atom kyslíku,
Y uhlovodíkový řetězec obecného vzorce (CH2)!_2,
Ar fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, nafitylovou skupinu, pyridylovou skupinu, které jsou nesubstituo
- 2 CZ 290809 B6 váné nebo substituované I až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu a atom fluoru.
Dále tvoří sloučeniny obecného vzorce I výhodnou skupinu, kde znamená
R( 1) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R(2) alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku,
R(3) a R(4) (stejně nebo rozdílně) atom vodíku nebo methylovou skupinu,
E atom síry,
X atom kyslíku,
Y uhlovodíkový řetězec obecného vzorce (CH2)i_2,
Ar thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru.
Stejně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená:
R( 1) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R(3) a R(4) (stejně nebo rozdílně) atom vodíku nebo methylovou skupinu,
E atom síry,
X atom kyslíku,
Y uhlovodíkový řetězec obecného vzorce (CH2)]_2,
Ar fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cenná léčiva pro léčbu poruch srdečního rytmu různého původu a k zamezení arytmicky podmíněné náhlé zástavy srdce a mohou se proto používat jako antiarytmika. Jako příklady arytmických poruch srdce je možno uvést supraventikulámí poruchy rytmu, jako tachykardie síní, flutter síní nebo paroxysmální supraventikulámí poruchy rytmu nebo ventrikulámí poruchy rytmu, jako ventrikulární extrasystoly, zejména však ventrikulámí tachykardie ohrožující život nebo zvláště nebezpečnou fíbrilaci komor. Jsou vhodné zejména pro takové případy, kdy jsou arytmie důsledkem zúžení koronárních cév, jako například při angíně pectoris nebo během akutního srdečního infarktu nebo jako chronický následek srdečního infarktu. Jsou proto vhodné zejména u postinfarktních pacientů k zamezení náhlé zástavy srdce. Dalšími stavy, kde takové poruchy rytmu nebo/a náhlá, arytmicky ovlivněná zástava srdce hrají roli, jsou například insuficience srdce nebo hypertrofie srdce jako důsledek chronicky vysokého tlaku.
- 3 CZ 290809 B6
Kromě toho mohou sloučeniny podle vynálezu pozitivně ovlivnit sníženou srdeční kontraktivitu. Přitom se může jednat o nemoci podmíněné snížením srdeční kontraktivity, jako například při srdeční insuficienci, ale také o akutní případy, jako selhání srdce při šokových stavech. Stejně může v případě transplantace srdce po provedené operaci srdce rychleji a spolehlivěji znovu obnovit svou výkonnost. Totéž platí pro operace na srdci, které vyžadují přechodnou zástavu srdeční činnosti účinkem kardioplegických nároků.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se (a) aromatické sulfonamidy obecného vzorce II
nebo jejich soli obecného vzorce III
nechají reagovat s R(l)-substituovanými izokyanatany obecného vzorce IV
R(1)-N=C=O (IV) na substituované benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia, ve kterém E znamená atom kyslíku,
(Ta).
Jako kationty M v solích obecného vzorce III přicházejí v úvahu ionty alkalických kovů, ionty kovů alkalických zemin, amoniové ionty jakož i tetraalkylamoniové ionty obsahují v každé alkylové části až 6 atomů uhlíku. Ekvivalentně s R(l)-substituovanými izokyanatany obecného vzorce IV je možno použít H(l)-substituované estery kyseliny karbamidové, R(l)-substituované halogenidy kyseliny karbamidové nebo R(l)-substituované močoviny.
(b) Nesubstituované benzensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia, ve kterém R( 1) znamená atom vodíku a E znamená atom kyslíku, je možno vyrobit reakcí aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s trialkylsilylizokyanatanem obsahujícím v každé alkylové části až 6 atomů uhlíku nebo siliciumtetraizokyanatanem a štěpením primární siliciumsubstituované benzensulfonylmočoviny.
- 4 CZ 290809 B6
Dále je možné přeměnit benzensulfonylamid obecného vzorce II nebo jeho sůl obecného vzorce III reakcí s halogenkyany a hydrolýzou primárně vzniklých N-kyanosulfonamidů minerálními kyselinami při teplotách od 0 až do 100 °C na benzensulfonylmočovinu obecného vzorce la.
(c) Benzensulfonylmočovinu obecného vzorce la, ve kterém E znamená atom kyslíku, je možno připravit z aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III pomocí R(l)-substituovaného trichloracetamidu obecného vzorce V
(V) v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle podle Synthesis 1987, 734 až 735, při teplotách od 25 °C do 150 °C.
Jako báze jsou vhodné například hydroxidy, hydridy, amidy nebo také alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, amid sodný, amid draselný, methylát sodný, methanolát sodný, methylát draselný nebo ethanolát draselný. Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether (diglym), ketony, jako aceton nebo butanon, nitrily, jako acetonitril, nitrosloučeniny, jako nitromethan, estery, jako ethylacetát, amidy, jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy, jako DMSO, sulfony, jako sulfolan, uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny. Dále jsou vhodné také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
(d) Benzensulfonylmočovina obecného vzorce lb, ve kterém E znamená atom síry,
se získá z benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III a R(l)~ substituovaného izokyanatanu obecného vzorce VI
R(iy-N=C-S (VI).
Nesubstituovanou benzensulfonylthiomočovinu obecného vzorce lb, ve kterém R(l) znamená atom vodíku a X znamená atom síry, je možno vyrobit reakcí aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s trimethylsilylizothiokyanatanem nebo se siliciumtetraizothiokyanatanem a štěpením (t.j. hydrolýzou) primárně vzniklé siliciumsubstituované benzensulfonylmočoviny. Dále je možné nechat reagovat aromatický benzensulfonamid obecného vzorce II nebo jeho sůl obecného vzorce III s benzoylizokyanatanem a benzoylsubstituovanou thiomočovinu, vytvořenou jako meziprodukt, nechat reagovat s minerální kyselinou na sloučeninu obecného vzorce lb, ve kterém R( 1) znamená atom vodíku a E znamená atom síry. Podobné postupy jsou popsány v J. Med. Chem. 1992, 35, 1137 až 1144. Jiná varianta spočívá v tom, že se pod postupem 1 zmíněné N-kyansulfonamidy nechají reagovat se sirovodíkem.
- 5 CZ 290809 B6 (e) Substituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce Ia, ve kterém E znamená atom kyslíku, je možno vyrobit transformační reakcí benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib, ve kterém E znamená atom síry. Náhrada atomu síry atomem kyslíku v odpovídající substituované benzensulfonylthiomočovině se může provést například pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů nebo také použitím oxidačních činidel, jako peroxidu vodíku, peroxidu sodíku nebo kyseliny dusité. Thiomočovina se může také zbavit síry působením fosgenu nebo chloridu fosforečného. Jako meziprodukty se získají amidiny kyseliny chlormravenčí, popřípadě karbodiimidy, které se například zmýdelněním nebo adicí vody převedou na odpovídající substituované benzensulfonylmočoviny. Izothiomočoviny se při desulfuraci chovají jako thiomočoviny a proto mohou také sloužit za výchozí látky pro tuto reakci.
(f) Benzensulfonylmočovina obecného vzorce I a se může vyrobit z benzensulfonylhalogenidu obecného vzorce VII
(VII) pomocí R(l)-substituované močoviny nebo R(l)-substituované bis(trialkylsilyl)močoviny. Dále je možno nechat zreagovat chlorid kyseliny sulfonové obecného vzorce VII s kyselinou parabanovou na kyselinu benzensulfonylparabanovou, jejíž hydrolýzou minerálními kyselinami se získá odpovídající benzensulfonylmočovina obecného vzorce Ia.
(g) Benzensulfonylthiomočovinu obecného vzorce Ia je možno vyrobit reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2 s benzensulfonylizokyanatany obecného vzorce VIII
(VIII)
Stejně se může nechat zreagovat amin obecného vzorce R(1)-NH2 s esterem kyseliny benzensulfonylkarbamidové, s halogenidem kyseliny benzensulfonylkarbamidové nebo s benzensulfonylmočovinou obecného vzorce Ia, ve kterém R(l) znamená atom vodíku, na sloučeniny obecného vzorce Ia.
(h) Benzensulfonylthiomočovinu obecného vzorce Ib je možno vyrobit reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2 s benzensulfonylizothiokyanatany obecného vzorce IX
- 6 CZ 290809 B6
Stejně se může nechat reagovat amin obecného vzorce R( 1 )-NH2 sthioesterem kyseliny benzensulfonylkarbamidové nebo s thiohalogenidem kyseliny benzensulfonylkarbamidové na sloučeniny obecného vzorce lb.
Sulfonylizothiokyanatany byly vyrobeny reakcí odpovídajícího amidu kyseliny sulfonové s ekvimolámím množstvím hydroxidu alkalického kovu a sirouhlíku v organickém rozpouštědle, jako DMF, DMSO, N-methylpyrrolidonu. Sůl dialkalického kovu sulfonyldithiokarbaminové kyseliny se nechá reagovat v inertním rozpouštědle s mírným přebytkem fosgenu, popřípadě jeho náhražky, jako thiofosgenu, esteru kyseliny chlormravenčí (2 ekvivalenty) nebo thionylchloridu. Tímto způsobem získaný roztok se může nechat přímo reagovat s odpovídajícími aminy nebo amoniakem.
(i) Příslušně substituovaná benzensulfonylmočovina nebo benzensulfinylmočovina se nechá oxidovat oxidačním činidlem, jako peroxidem vodíku, peroxidem sodíku nebo kyselinou dusitou, na benzensulfonylmočovinu obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou cenná léčiva, která jsou vhodná nejen jako antiarytmika, nýbrž také jako profylaxe při poruchách kardiovaskulárního systému, srdeční nedostatečnosti, transplantacích srdce nebo cerebrálních cévních onemocněních u lidí nebo zvířat (například u opic, psů, myší, krys, králíků, morčat a koček). Pod výrazem fyziologicky přijatelné soli se rozumí podle Remmington's Pharmaceutical Science, 17. vydání, 1985, strany 14 až 18 sloučeniny obecného vzorce XII
(XII), které je možno připravit z netoxických organických a anorganických bází a substituovaných benzensulfonylmočovin obecného vzorce I. Výhodné jsou přitom soli, ve kterých M v obecném vzorci XII znamená ion sodíku, ion draslíku, ion rubidia, ion vápníku, ion hořčíku nebo ion amonia, jakož i adiční produkty kyselin s bazickými aminokyselinami, jako je například lysin nebo arginin.
Výchozí sloučeniny pro zmíněný způsob syntézy benzensulfonylmočovina obecného vzorce I se vyrábějí o sobě známými způsoby, jak jsou tyto popsány v literatuře (například ve standardních dílech jako Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne., New York; jakož i ve shora uvedených patentových přihláškách), a sice za reakčních podmínek, jaké jsou pro jmenované reakce známé a vhodné. Přitom je ale možno použít též o sobě známé, zde však blíže nespecifikované varianty. Výchozí látky mohou být vytvořeny také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, ale ihned se dále nechají reagovat.
Tak je možno podrobit vhodně substituované karboxylové kyseliny obecného vzorce XIII
halogensulfonaci a následující amonolýzou získaný sulfonamid obecného vzorce XIV (XII)
(XIV)
se nechá po aktivaci karboxylové skupiny reagovat s odpovídajícím aminem obecného vzorce R(3)R(4)NH na amid karboxylové kyseliny obecného vzorce II
Jako aktivační metoda je vhodná příprava chloridu karboxylové kyseliny nebo esteru karboxylové kyseliny nebo smíšených anhydridů karboxylových kyselin s halogenidy kyseliny mravenčí. Dále mohou být použita reakční činidla známá pro vázání amidů, jako například karbonylbisimidazol, dicyklohexylkarbodiimid nebo anhydrid kyseliny propanfosforečné.
Sulfonamidy obecného vzorce XIV se vyrábějí známými metodami a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známé a vhodné. Přitom je možno použít také známé, zde však blíže nespecifikované varianty. Syntézy mohou být provedeny popřípadě v jednom, dvou nebo více krocích. Zejména výhodné jsou způsoby, při nichž se kyseliny obecného vzorce XIII převádějí elektrofilními reakčními činidly v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertních rozpouštědel při teplotách od -10 °C do 120 °C, s výhodou od 0 °C do 100 °C, na aromatické sulfonové kyseliny jakož i jejich deriváty, jako halogenidy sulfonových kyselin. Mohou být například provedeny sulfonace s kyselinou sírovou nebo s olejem, halogensulfonace halogensulfonovými kyselinami, reakce se sulfurylhalogenidy v přítomnosti bezvodých halogenidů kovů nebo s thionylhalogenidy v přítomnosti bezvodých halogenidů kovů s následujícími oxidacemi, provedenými známým způsobem, na chloridy aromatických sulfonových kyselin. Pokud jsou sulfonové kyseliny primárními reakčními produkty, mohou být tyto převedeny buď přímo nebo působením terciárních aminů, jako například pyridinu nebo trialkylaminů nebo hydroxidů alkalických kovů nebo hydroxidů kovů alkalických zemin nebo reakčních činidel, která tvoří tyto bazické sloučeniny in šitu, známým způsobem pomocí halogenidů kyselin, jako halogenidů fosforitých, halogenidů fosforečných, oxychloridu fosforečného, thionylhalogenidů, oxalylhalogenidů na halogenidy sulfonových kyselin.
Převedení derivátů sulfonových kyselin na sulfonamidy se provádí způsobem známým z literatury, s výhodou se chloridy sulfonových kyselin nechají reagovat v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 °C do 100 °C s vodným amoniakem v acetonu nebo tetrahydrofuranu. Dále je možno aromatické sulfonamidy obecného vzorce XIV syntetizovat způsobem popsaným v literatuře z kyselin obecného vzorce XIII nebo jejich esterů reakcí s organokovovými sloučeninami alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v inertních rozpouštědlech a pod inertní atmosférou při teplotách od -100 °C do 50 °C, s výhodou od -100 °C do 30 °C, s oxidem siřičitým a následujícím tepelným zpracováním s donorem NH2, jako například amidosulfonovou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné kyseliny podle vynálezu mohou být použity k výrobě farmaceutických přípravků, zejména nechemickou cestou. Přitom mohou být zpracovány do vhodné dávkovači formy společně nejméně s jedním pevným, kapalným nosičem nebo pomocnou látkou samotné nebo v kombinaci s jinými léčivy působícími na kardio
- 8 CZ 290809 B6 vaskulární systém, jako jsou antagonisté kalcia, donátory NO nebo inhibitory ACE. Tyto přípravky se mohou používat jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální), parenterální, jako například intravenózní aplikaci, nebo topické použití a s novými sloučeninami nereagují, například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, glycidy, jako laktóza nebo škrob, stearát hořečnatý, talek, lanolin, vazelína. Pro orální použití jsou vhodné zejména tablety, dražé, tobolky, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, lotiony, želé, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například v alkoholech, jako ethanolu nebo izopropanolu, acetonitrilu, Ν,Νdimethylformamidu, dimethylacetamidu, 1,2-propandiolu nebo jejich vzájemné směsi nebo jejich směsi s vodou).
Nové sloučeniny mohou být také lyofilizovány a získané lyofilizáty mohou být použity například k výrobě injekčních přípravků. Zejména pro topické použití přicházejí v úvahu též liposomální přípravky. Jako pomocné látky mohou být použity stabilizační prostředky nebo/a smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, konzervační prostředky, barviva a chuťové nebo/a aromatizační přísady. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat popřípadě také jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.
Dávkování, které je potřebné pro léčbu poruch srdečního rytmu sloučeninami obecného vzorce I, závisí od toho, zda jde o léčbu akutní nebo o léčbu profýlaktickou. Normálně stačí dávky přibližně v rozmezí nejméně 0,1 mg, s výhodou nejméně 1 mg až nejvýše 100 mg, s výhodou 10 mg na kg a den, pokud se jedná o profylaxi. Tato dávka se přitom může podávat jako orální nebo parenterální jediná dávka, ale může se také rozdělit až na čtyři jednotlivé dávky. Pokud se léčí akutní případy poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzivní péče, může být výhodná parenterální aplikace. Výhodné dávky pak mohou v kritických situacích činit 10 až 100 mg a mohou se podávat ve formě trvalé intravenózní infúze.
Podle vynálezu je možno získat kromě sloučenin popsaných v příkladech také následující sloučeniny obecného vzorce I:
1) N-5-(l-fenylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
2) N-5-(l-(2-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
3) N-5-(l-(3-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
4) N-5-(l-(2-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
5) N-5-(l-(3-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
6) N-5-(l-(2-pynOlyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
7) N-5-(l-(3-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
8) N-5-(l-(2-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
9) N-5-(l-(3-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
10) N-5-(l-(2-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
l)N-5-(l-(3-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
- 9 CZ 290809 B6
12) N-5-(l-(2-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
13) N-5-( l-(3-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
14) N-5-(l-(2-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
15) N-5-( l-(3-pyrrolyl)ethyl)arninokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
16) N-5-( l-(2-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylío močovinu,
17) N-5-( l-(2-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
18) N-5-(l-(3-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
19) N-5-(l-(2-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
20) N-5-(l-(3-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
21) N-5-( l-(2-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthio- močovinu,
22) N-5-(l-(3-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
23) N-5-(l-(2-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
24) N-5-( l-(3-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
25) N-5-( l-(2-furyl)ethy l)aminokarbonylmethy l-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
26) N-5-(l-(3-fuiyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
27) N-5-(l-(2-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočo- vinu,
28) N-5-(l-(3-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
29) N-5-(l-(2-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
30) N-5-(l-(3-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
31) N-5-( l-(2-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
32) N-5-(l-(3-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofeny]sulfonyl-N'-methyl- močovinu,
33) N-5-(l-(2-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl)-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
34) N-5-(l-(3-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
35) N-5-( l-(2-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
36) N-5-(l-(3-thienyl)ethyI)aminokarbonyImethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
7) N-5-( l-(2-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthio50 močovinu,
8) N-5-( l-(3-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
-10CZ 290809 B6
39) N-5-(l-(2-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
40) N-5-(l-(3-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
41) N-5-( l-(2-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
42) N-5-(l-(3-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
43) N-5-(l-(2-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
44) N-5-(l-(3-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
45) N-5-(l-(2-pyiTolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
46) N-5-(l-(3-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
47) N-5-( 1 -(2-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofeny lsulfony l-N'-methylmočovinu,
48) N-5-(l-(2-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
49) N-5-(l-(3-furyl)ethyI)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
50) N-5-(l-(2-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
51) N-5-( 1 -(3-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methy lthiomočovinu,
52) N-5-(l-(2-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
53) N-5-(l-(3-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenyIsulfonyl-N'-methyithiomočovinu,
54) N-5-(l-(2-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
55) N-5-(l-(3-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
56) N-5-(l-(2-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyI-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovmu,
57) N-5-(l-(3-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
58) N-5-(l-(2-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
59) N-5-(l-(3-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
60) N-5-(l-(2-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methyImočovi- nu,
61) N-5-(l-(3-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovi- nu,
62) N-5-(l-(2-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
63) N-5-(l-(2-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
64) N-5-(l-(3-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
65) N-5-(l-(2-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
-11CZ 290809 B6
66) N-5-(l-(3-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
67) N-5-(l-(2-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
68) N-5-(l-(3-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
69) N-5-(l-(2“thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
70) N-5-(l-(3-thiazolyl)ethyI)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
71) N-5-(l-(2-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
72) N-5-(l-(3-furyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
73) N-5-(l-(2-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
74) N-5-(l-(3-thienyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
75) N-5-(l-(2-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
76) N-5-(l-(3-pyrrolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
77) N-5-(l-(2-thiazolyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methymočovinu,
78) N-5-(l-(l-fenylpropyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
79) N-5-(l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
80) N-5-(l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
81) N-5-(l-(2-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
82) N-5-(l-(3-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
83) N-5-(l-(2-pynOlyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
84) N-5-(l-(3-pyrrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
85) N-5-(l-(2-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
86) N-5-(l-(3-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
87) N-5-( 1 -(2-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
88) N-5-(l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
89) N-5-(l-(2-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
90) N-5-(l-(3-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
91) N-5-(l-(2-pyrrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
92) N-5-(l-(3-pyrrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
-12CZ 290809 B6
93) N-5-(l-(2-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
94) N-5-(l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiomočovinu,
95) N-5-(l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthio- , močovinu,
96) N-5-(l-(2-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
97) N-5-(l-(3-thienyl)propyl)aminokarbonylniethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methyIthiomočovinu,
98) N-5-( l-(2-pyrrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
99) N-5-(l-(3-pyrrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
100) N-5-( l-(2-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthio- močovinu,
101) N-5-( l-(3-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
102) N-5-(l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
103) N-5-( l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
104) N-5-( l-(2-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
105) N-5-( l-(3-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methyl- močovinu,
106) N-5-(l-(2-pyrrolyl)piOpyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
107) N-5-( l-(3-pynOlyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
1 08) N-5-( l-(2-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
109) N-5-( l-(3-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
110) N-5-( l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthio- močovinu,
111) N-5-(l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
112) N-5-(l-(2-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
113) N-5-(l-(3-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
114) N-5-( l-(2-pyrrolyl)propyl)aminokarbonyImethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
115) N-5-(l-(3-pyrrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methyl- thiomočovinu,
116) N-5-( l-(2-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
117) N-5-(l-(3-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
118) N-5-( l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
119) N-5-( l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
-13CZ 290809 B6
120) N-5-(l-(2-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
121) N-5-(l-(3-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
122) N-5-(l-(2-pyrrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
123) N-5-(l-(3-pynOlyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
124) N-5-(l-(2-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-rnethylthiofenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
125) N-5-( l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
126) N-5-( l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
127) N-5-(l-(2-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
128) N-5-(l-(3-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
129) N-5-(l-(2-pyrrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
130) N-5-(l-(3-pynolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
131) N-5-(l-(2-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
132) N-5-(l-(3-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
133) N-5-( l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
134) N-5-(l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
135) N-5-(l-(2-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
136) N-5-(l-(3-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
137) N-5-(l-(2-pyrrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
8) N-5-( 1 -<3-pyrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
139) N-5-(l-(2-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl~2-ethoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
140) N-5-( l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
141) N-5-( l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
142) N-5-( l-(2-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
143) N-5-( l-(3-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
144) N-5-(l-(2-pyrrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
145) N-5-(l-(3-pynOlyl)propylaminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
-14CZ 290809 B6
146) N-5-(l-(2-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
147) N-5-( l-(3-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
148) N-5-( l-(2-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
149) N-5-(l-(3-furyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
150) N-5-( l-(2-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
151) N-5-(l-(3-thienyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
152) N-5-(l-(2-pyrrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylmočovinu,
153) N-5-( l-(3-pyrrolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenyIsulfonyl-N'-methylmočovinu,
154) N-5-(l-(2-thiazolyl)propyl)aminokarbonylmethyl-2-piOpoxyfenylsulfbnyl-N'-methylmočovinu,
155) N-5-(l-fenyl-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovinu,
156) N-5-(l-(2-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
157) N-5-(l-(3-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
158) N-5-(l-(2-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
159) N-5-( l-(3-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
160) N-5-( l-(2-pyrrolyl-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
161) N-5-(l-(3-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
162) N-5-(l-(2-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
163) N-5-(l-(3-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
164) N-5-( l-(2-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
165) N-5-( l-(3-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
166) N-5-(l-(2-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
167) N-5-(l-(3-thienyl))-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
168) N-5-( l-(2-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
169) N-5-(l-(3-pynOlyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfbnyl-N'methylmočovinu,
170) N-5-(l-(2-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
171) N-5-(l-(2-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
-15CZ 290809 B6
172) N-5-(l-(3-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
173) N-5-(l-(2-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
174) N-5-( l-(3-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
175) N-5-( l-(2-pynOlyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
176) N-5-(l-(3-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
177) N-5-(l-(2-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
178) N-5-( l-(3-thÍazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
179) N-5-( l-(2-furyl-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfbnyl-N'-methylmočovinu,
180) N-5-( l-(3-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
181) N-5-( 1 -(2-thienyl)-1 -methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
182) N-5-( l-(3-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfbnyl-N'methylmočovinu,
183) N-5-(l-(2-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
184) N-5-( l-(3-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
185) N-5-( l-(2-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
186) N-5-(l-(3-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
187) N-5-(l-(2-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'methylth iomočovinu,
188) N-5-(l-(3-furyl)-l-methylethyi)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
189) N-5-( l-(2-thienyl)-l-ethylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'methy lth iomočov inu,
190) N-5-( 1 —(3—thieny 1)— 1 -methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
191) N-5-( 1 —(2—pyrrolyl)—1 -methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfony 1-N'~ methylthiomočovinu,
192) N-5-(l-(3-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
193) N-5-(l-(2-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonylN'-methylthiomočovinu,
194) N-5-(l-(3-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonylN'-methylthiomočovinu,
195) N-5-(l-(2-furyl}-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
196) N-5-(l-(3-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfbnyl-N'methylmočovinu,
197) N-5-(l-(2-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
-16CZ 290809 B6
198) N-5-( l-(3-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
199) N-5-(l-(2-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
200) N-5-(l-(3-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyI-2-methylthiofenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
201) N-5-(l-(2-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylthiofenylsulfonylN-methylmočovinu,
202) N-5-(l-(2-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
203) N-5-(l-(3-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
204) N-5-(l-(2-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
205) N-5-(l-(3-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
206) N-5-(l-(2-pynOlyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
207) N-5-(l-(3-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
208) N-5-(l-(2-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
209) N-5-(l-(3-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
210) N-5-( l-(2-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
l)N-5-(l-(3-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
212) N-5-(l-(2-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyI-N'methylmočovinu,
213) N-5-(l-(3-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
214) N-5-( l-(2-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
215) N-5-( l-(3-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
216) N-5-(l-(2-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
217) N-5-(l-(2-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
218) N-5-( l-(3-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
219) N-5-(l-(2-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
220) N-5-(l-(3-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
221) N-5-( l-(2-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-Nmethylthiomočovinu,
222) N-5-(l-(3-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
223) N-5-(l-(2-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
-17CZ 290809 B6
224) N-5-(l-(3-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylthiomočovinu,
225) N-5-(l-(2-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
226) N-5-(l-(3-furyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
227) N-5-(l-(2-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
228) N-5-(l-(3-thienyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
229) N-5-(l-(2-pyrrolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenyIsulfonyl-N'methylmočovinu,
230) N-5-(l-(3-pynOlyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu,
231) N-5-(l-(2-thiazolyl)-l-methylethyl)aminokarbonylmethyl-2-propoxyfenylsulfonyl-N'methylmočovinu.
Výroba výchozích látek
Výroba kyselin 3-sulfamoylfenylalkankarboxylových
4-substituované fenylalkankarboxylové kyseliny se za současného míchání přidají po částech k přebytku kyseliny chlorsulfonové. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se vleje na led a vytvořený chlorid kyseliny sulfonové se odsaje, rozpustí se v roztoku amoniaku, míchá se 30 minut při teplotě místnosti a roztok se zneutralizuje 2N kyselinou solnou. Získaný produkt se odsaje.
Tímto způsobem se získá:
kyselina 3-sulfamoyM-methoxyfenyl-3-propionová, teplota tání 172 až 176 °C, kyselina 3-sulfamoyMl-methoxyfenyloctová, teplota tání 164 °C.
Výroba kyseliny 3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyfenyloctové g kyseliny 3-sulfamoyl-4-methoxyfenyloctové se rozpustí v 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a míchá se 30 minut při 40 °C s 245 mg hydroxidu sodného. K. tomu se přidá 328 mg methylizokyanatanu a míchá se další 2 hodiny při 70 °C. K ochlazenému roztoku se přidá 2N kyselina solná a produkt se odsaje.
Teplota tání 174 °C.
Výroba N-5-(l-fenylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxysulfamoylbenzenu
2,45 g (0,01 mol) kyseliny 3-sulfamyol-4-methoxyfenyloctové a 4,0 g triethylaminu se rozpustí v 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a smísí se s anhydridem kyseliny propanfosfonové (0,015 mol; 50% v Ν,Ν-dimethylformamidu) a poté s 1,2 g (0,01 mol) 1-fenylethylaminu za současného chlazení ledem. Míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti a směs se naleje na vodu. Po určité době vykrystaluje produkt, který může být často použit bez dalšího čištění pro další reakce.
-18CZ 290809 B6
Analogicky se získá
N-5-(l-fenylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxysulfamoylbenzen, N-5-ýl-fenylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylsulfamoylbenzen, N-5-(l-fenylethyl)aminokarbonylmethyI-2-ethoxysulfamoylbenzen, teplota tání: 156 až 158 °C,
N-5-(l-fenylbutyl)aminokarbonylmethyl-2-methylsulfamoylbenzen, teplota tání: 117 až 118 °C,
N-5-(l-fenylpentyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxysulfamoylbenzen, teplota tání 143 až 145 °C.
Obecný pracovní předpis pro výrobu sulfonyl(thio)močovin 1 ze sulfonamidů 2
A)
0,01 mol sulfonamidu obecného vzorce II se rozpustí v 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a smísí se s 0,006 mol uhličitanu draselného. Za současného míchání se ktomu přidá 0,011 mol izo(thiokyanatanu a směs se zahřívá 2 až 6 hodin při 60 až 80 °C. Pak se směs vleje na ledovou vodu a okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly se odsají a popřípadě se vyčistí překrystalováním nebo chromatografií na silikagelu. V mnoha případech však reakce proběhne kvantitativně, respektive produkt vykrystaluje po okyselení v čisté formě.
B)
K sulfonamidu 2 se přidá sirouhlík a hydroxid draselný v Ν,Ν-dimethylformamidu, pak k dvoudraselné soli trifosgen. Nakonec se přidá amoniak a roztok se okyselí.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-5-(l-fenylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina. Teplota tání: 175 až 176 °C.
Příklad 2
N-5-(l-fenylethyl)aminokarbonylmethyl-2-ethoxyfenyIsulfonyl-N'-methylthiomočovina. Teplota tání: 156 až 158 °C.
Příklad 3
N-5-(l-fenylethyl)aminokarbonyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina.
Příklad 4
N-(5-(l-naftylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina. Teplota tání: 188 až 190 °C.
-19CZ 290809 B6
Příklad 5
N-5-(l-fenylpropyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina. Teplota tání: 125 až 127 °C.
Příklad 6
N-5-(l-fenylbutyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina. Teplota tání: 128 až 130 °C.
Příklad 7
N-5-(l-fenylcyklobutylmethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina.
Teplota tání: 195 až 197 °C.
Příklad 8
N-5-(l-fenylcyklohexylmethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfbnyl-N'-methylthiomočovina.
Teplota tání: 181 až 183 °C.
Příklad 9
N-5-(l-(2-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina.
Teplota tání: 178 až 179 °C.
Příklad 10
N-5-(l-fenylpentyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina. Teplota tání: 143 až 145 °C.
Příklad 11
N-5-(l-fenylpropyl)aminokarbonylmethyl-2-methylsulfonyl-N'-methylthiomočovina.
Teplota tání: 117 až 118 °C.
Příklad 12
N-5-(l-fenylbutyl)aminokarbonylmethyl-2-methylsulfonyl-N'-methylthiomočovina. Teplota tání: 112 až 113 °C.
-20CZ 290809 B6
Příklad 13
N-5-(l-fenylcyklobutylmethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina.
Teplota tání: 130 až 131 °C.
Příklad 14
N-5-(l-fenylcyklohexylmethyl)aminokarbonylmethyl-2-methylfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina.
Teplota tání: 145 až 147 °C.
Příklad 15
N-5-(2-( 1,1 R-fenylethyl)aminokarbonyl)ethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina.
Teplota tání: 88 °C.
Příklad 16
N-5-(2-( 1,1 S-fenylethyl)aminokarbonyl)ethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina.
Teplota tání: 85 °C.
Příklad 17
N-5-(l,lR-fenylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina.
Teplota tání: 150 až 152 °C.
Příklad 18
N-5-( 1,1 S-fenylethyl)aminokarbonylmethyl-2-methoxyfenylsulfonyl-N'-methylthiomočovina.
Teplota tání: 150 až 152 °C.
Příklad 19
N-5-(2-( 1,1 S-fenyIbutyl)aminokarbony l)ethyl-2-methoxyfeny lsúlfonyl-N'-methylthiomočovina.
Teplota tání: 171 °C.
Farmakologické údaje:
S následujícími modely mohou být objasněny terapeutické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I:
(1) Trvání akčního potenciálu na papilámím svalu morčete:
(a) Úvod
-21CZ 290809 B6
Stavy nedostatku adenosintrifosfátu (ATP), které jsou pozorovány během ischémie buňky srdečního svalu, vedou ke zkrácení doby akčního potenciálu. Platí za jednu z příčin tak zvaných reentry-arytmií, které způsobují náhlou zástavu srdce. Má se zato, že příčinou toho je otevření kaliových kanálů senzitivních na ATP v důsledku snížení ATP.
(b) Metoda
K měření akčního potenciálu se používá standardní mikroelektrodová technika. Za tím účelem se zhubí morčata obojího pohlaví úderem na hlavu, odeberou se srdce, papilámí svaly se excidují a zavěsí v orgánové lázni. Orgánová lázeň se propláchne Ringerovým roztokem (0,9 % NaCl, 0,048 % KC1, 0,024 % CaCb, 0.02 % NaHCOj a 0,1 % glukózy) a zaplynuje se při teplotě 36 °C směsí 95 % kyslíku a 5 % kysličníku uhličitého. Sval se stimuluje přes elektrodu s obdélníkovými impulzy o 1 V a 1 ms trvání a o frekvenci 2 Hz. Akční potenciál se odvádí a registruje intracelulámě zavedenou skleněnou mikroelektrodou, která je naplněna 3 mMol roztokem chloridu draselného. Testované látky se přidaly Ringerovu roztoku v koncentraci 2,2xl0-5 na litr. Akční potenciál se zesílí Hugo Sachsovým zesilovačem a zachytí se na osciloskopu. Trvání akčního potenciálu se stanoví při repolarizačním stupni 95 % (APD95).
Zkrácení akčních potenciálů se vyvolá buď přídavkem 1 μΜ silného roztoku prostředku otevírajícího kaliové kanály Hoe 234 (J. Kaiser, H. Gógelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R59) nebo přídavkem 2-desoxyglukózy. Působení těchto látek na zkrácení akčního potenciálu bylo současným přídavkem testovaných látek zamezeno nebo omezeno. Testované látky byly přidány k roztoku lázně ve formě kmenových roztoků v propandiolu. Uvedené hodnoty se vztahují na měření 30 minut po jejich přídavku. Jako standard byl při těchto měřeních použit glibenclamid. Koncentrace při testování činí ve všech případech 2 x 10 6 M.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I ve kterém znamená:
    R(l) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku,
    R(2) alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, merkaptoalkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo
    -22CZ 290809 B6
    6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo řetězce obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, ve kterých mohou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, iminoskupinu a atom síry,
    R(3) a R(4), které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo tvoří společně řetězec (CH2)2-5,
    E atom kyslíku nebo atom síry,
    X atom kyslíku nebo atom síry,
    Y uhlovodíkový řetězec obecného vzorce (CR(5)2)m,
    R(5) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, m celé číslo 1 nebo 2,
    Ar fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Substituované benzensulfonylthiomočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém znamená
    R( 1) atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku,
    R(2) alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, merkaptoalkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo řetězce s 1 až 8 atomy uhlíku, ve kterých mohou být 1 až 3 atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, iminoskupinu a atom síry,
    R(3) a R(4), které jsou stejné nebo rozdílné, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2,3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo tvoří společně řetězec (CH2)2_5,
    E atom síry,
    X atom kyslíku,
    Y uhlovodíkový řetězec obecného vzorce (CR(5)2)i_2,
    R(5) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku,
    Ar fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    -23CZ 290809 B6
  3. 3. Substituované benzensulfonylthiomočoviny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém znamená
    R(l) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku,
    R(2) alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku,
    R(3) a R(4), které jsou stejné nebo rozdílné, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku,
    E atom síry,
    X atom kyslíku,
    Y uhlovodíkový řetězec obecného vzorce (CH2)i_2,
    Ar fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu a atom fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Substituované benzensulfonylthiomočoviny podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém znamená
    R( 1) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku,
    R(2) alkoxyskupinu obsahující 1,2, 3,4, 5 nebo 6 atomů uhlíku,
    R(3) a R(4), které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    E atom síry,
    X atom kyslíku,
    Y uhlovodíkový řetězec obecného vzorce (CH2)i_2,
    Ar thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Substituované benzensulfonylthiomočoviny podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém znamená
    R(l) atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku,
    R(3) a R(4), které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    E atom síry,
    -24CZ 290809 B6
    X atom kyslíku,
    Y uhlovodíkový řetězec obecného vzorce (CH2)í_2,
    Ar fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Způsob výroby substituované benzensulfonylmočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde E je atom kyslíku,
    R(i ) vyznačující se t í m , že se (a) aromatický sulfonamid obecného vzorce II (II) nebo jeho sůl obecného vzorce 111 ve kterém mají R(2), R(3), R(4) a Ar význam uvedený v nároku 1 a M je kation alkalického kovu, kovu alkalických zemin nebo tetraalkylamoniový ion obsahující v každé alkylové části až 6 atomů uhlíku, nechá reagovat s R(l)-substituovaným izokyanátem obecného vzorce IV
    R(1)-N=C=O (IV), ve kterém má R(l) význam uvedený v nároku 1, nebo že
    -25CZ 290809 B6 (b) reaguje aromatický benzensulfonamid obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s trialkylsilylizokyanatanem obsahujícím v každé alkylové části až 6 atomů uhlíku nebo siliciumtetraizokyanatanem a primární siliciumsubstituované benzensulfonylmočoviny se štěpí, například hydrolýzou, nebo že (c) reaguje aromatický benzensulfonamid obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s R( 1 )-substituovaným trichloracetamidem obecného vzorce V (V) kde R( 1) má význam definovaný v nároku 1, při 25 až 150 °C, v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle, nebo že se (d) provede transformační reakce benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I, ve kterém E znamená atom síry, nebo že (e) reaguje benzensulfonylhalogenid obecného vzorce VII (VII) kde R(2), R(3), R(4), X a Ar mají význam definovaný podle nároku 1, s R(l)-substituovanou močovinou nebo R(l)-substituovanou bis(trialkylsilyl)močovinou obsahující v každé alkylové části až 6 atomů uhlíku, nebo že (f) reaguje amin obecného vzorce R(1)-NH2 s benzensulfonylizokyanatanem obecného vzorce VIII nebo že se (VIII)
    -26CZ 290809 B6 (g) oxiduje vhodná benzensulfonylmočovina nebo benzensulfinylmočovina oxidačním činidlem na benzensulfonylmočovinu obecného vzorce I, kde E je atom kyslíku.
  7. 7. Způsob přípravy substituované benzensulfonylthiomočoviny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde E je atom síry vyznačující se tím, že (a) reaguje benzensulfonamid obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III definované stejně, jako v nároku 6, a R(l)-substituovaný izothiokyanatan obecného vzorce VI
    R(1)-N=C=S (VI), kde R(l) je definován podle nároku 1, nebo že (b) reaguje vzorce IX obecného amin obecného vzorce R(1)-NH2 s benzensulfonylizokyanatanem kde R( 1), R(2), R(3), R(4), X a Ar jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1.
  8. 8. Použití substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro léčbu poruch srdečního rytmu.
  9. 9. Použití substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva k zamezení náhlé zástavy srdce.
  10. 10. Použití substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro léčbu ischemických stavů srdce.
  11. 11. Použití substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro léčbu zeslabené srdeční výkonnosti.
    -27CZ 290809 B6
  12. 12. Použití substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro zlepšení srdeční funkce po transplantaci srdce.
    5
  13. 13. Použití substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě vědeckého nástroje k inhibici kaliových kanálů senzitivních na ATP.
  14. 14. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství substituované benzen10 sulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
CZ1996382A 1995-02-10 1996-02-08 Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby a jejich pouľití k výrobě farmaceutických prostředků jakoľ i farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ290809B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19504379A DE19504379A1 (de) 1995-02-10 1995-02-10 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ38296A3 CZ38296A3 (en) 1996-08-14
CZ290809B6 true CZ290809B6 (cs) 2002-10-16

Family

ID=7753608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996382A CZ290809B6 (cs) 1995-02-10 1996-02-08 Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby a jejich pouľití k výrobě farmaceutických prostředků jakoľ i farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5607976A (cs)
EP (1) EP0726250B1 (cs)
JP (1) JP3774773B2 (cs)
KR (1) KR100446565B1 (cs)
CN (1) CN1064041C (cs)
AR (1) AR001082A1 (cs)
AT (1) ATE197291T1 (cs)
AU (1) AU700883B2 (cs)
BR (1) BR9600370A (cs)
CA (1) CA2169219C (cs)
CZ (1) CZ290809B6 (cs)
DE (2) DE19504379A1 (cs)
DK (1) DK0726250T3 (cs)
ES (1) ES2152440T3 (cs)
FI (1) FI120394B (cs)
GR (1) GR3034886T3 (cs)
HR (1) HRP960063B1 (cs)
HU (1) HU224211B1 (cs)
IL (1) IL117078A (cs)
MY (1) MY114693A (cs)
NO (1) NO305750B1 (cs)
NZ (1) NZ280954A (cs)
PL (1) PL181656B1 (cs)
PT (1) PT726250E (cs)
RU (1) RU2155750C2 (cs)
SI (1) SI9600040B (cs)
SK (1) SK281357B6 (cs)
TR (1) TR199600747A2 (cs)
TW (1) TW419457B (cs)
ZA (1) ZA961050B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
DE19858253A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
DE10060809A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
CN1330630C (zh) * 2004-03-10 2007-08-08 中国药科大学 新的磺酰(硫)脲衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物
UA87854C2 (en) * 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
MX2008013238A (es) * 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
US8637513B2 (en) * 2007-10-24 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE243821C (cs) *
DE1493672C3 (de) * 1964-08-01 1974-05-02 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1443919C3 (de) * 1964-12-28 1973-11-29 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitun gen
US3917690A (en) * 1966-11-29 1975-11-04 Hoechst Ag Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
DE1568648C3 (de) * 1966-12-19 1975-03-27 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE3011153A1 (de) * 1980-03-22 1981-10-15 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verwendung von n-(4- spitze klammer auf 2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-aethylspitze klammer zu -benzolsulfonyl)-n'-methyl-harnstoff
US5215985A (en) * 1990-07-20 1993-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating ischemic insult to neurons employing an ATP-sensitive potassium channel blocker
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.

Also Published As

Publication number Publication date
SK17596A3 (en) 1996-10-02
HUT73975A (en) 1996-10-28
SI9600040A (en) 1996-10-31
PT726250E (pt) 2001-03-30
NO960529L (no) 1996-08-12
TR199600747A2 (tr) 1996-08-21
HRP960063B1 (en) 2001-08-31
HU224211B1 (hu) 2005-06-28
AR001082A1 (es) 1997-09-24
CZ38296A3 (en) 1996-08-14
DE19504379A1 (de) 1996-08-14
PL312531A1 (en) 1996-08-19
FI120394B (fi) 2009-10-15
FI960587A (fi) 1996-08-11
CN1137519A (zh) 1996-12-11
KR100446565B1 (ko) 2004-12-03
SI9600040B (en) 2001-12-31
JPH08245553A (ja) 1996-09-24
MY114693A (en) 2002-12-31
EP0726250B1 (de) 2000-11-02
BR9600370A (pt) 1998-03-03
NO960529D0 (no) 1996-02-09
ZA961050B (en) 1996-08-29
US5607976A (en) 1997-03-04
DE59606062D1 (de) 2000-12-07
KR960031431A (ko) 1996-09-17
NZ280954A (en) 1996-10-28
HRP960063A2 (en) 1997-10-31
IL117078A0 (en) 1996-06-18
AU700883B2 (en) 1999-01-14
GR3034886T3 (en) 2001-02-28
JP3774773B2 (ja) 2006-05-17
DK0726250T3 (da) 2001-01-08
RU2155750C2 (ru) 2000-09-10
IL117078A (en) 2001-01-11
ES2152440T3 (es) 2001-02-01
CA2169219C (en) 2009-01-06
ATE197291T1 (de) 2000-11-15
HU9503932D0 (en) 1996-03-28
EP0726250A1 (de) 1996-08-14
FI960587A0 (fi) 1996-02-08
TW419457B (en) 2001-01-21
CN1064041C (zh) 2001-04-04
AU4442996A (en) 1996-08-22
NO305750B1 (no) 1999-07-19
PL181656B1 (pl) 2001-08-31
SK281357B6 (sk) 2001-02-12
CA2169219A1 (en) 1996-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU664940B2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and - thioureas - processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CZ290809B6 (cs) Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby a jejich pouľití k výrobě farmaceutických prostředků jakoľ i farmaceutické prostředky, které je obsahují
CZ291271B6 (cs) Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
HU219228B (en) (n&#39;-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA2169696C (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation and use of pharmaceutical preparations based on these compounds, and medicaments containing them
AU707371B2 (en) Substituted chromanylsulfonyl(thio)ureas, processes for their preparation, their use in pharmaceutical preparations, and pharmaceutical preparations comprising them
US5633239A (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use for the production of pharmaceutical preparations, and medicaments containing them
CA2168517C (en) Substituted thiophenylsulfonylureas and -thioureas processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120208