KR100446565B1 - 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100446565B1
KR100446565B1 KR1019960003232A KR19960003232A KR100446565B1 KR 100446565 B1 KR100446565 B1 KR 100446565B1 KR 1019960003232 A KR1019960003232 A KR 1019960003232A KR 19960003232 A KR19960003232 A KR 19960003232A KR 100446565 B1 KR100446565 B1 KR 100446565B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
aminocarbonylmethyl
carbon atoms
methylthiourea
methylurea
ethyl
Prior art date
Application number
KR1019960003232A
Other languages
English (en)
Other versions
KR960031431A (ko
Inventor
안글레르트 하인리히
게를라흐 우베
크라우제 페터
마니아 디터
괴겔라인 하인쯔
카이저 요아킴
Original Assignee
훽스트 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 훽스트 악티엔게젤샤프트 filed Critical 훽스트 악티엔게젤샤프트
Publication of KR960031431A publication Critical patent/KR960031431A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100446565B1 publication Critical patent/KR100446565B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 심장 혈관 시스템에 영향을 미치는 일반식(I)의 벤젠설포닐우레아 및 벤젠설포닐티오우레아에 관한 것이다.
상기식에서,
R(1)은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소우 1 내지 6의 사이클로알킬이고,
R(2)는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 머캅토알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 탄소원자가 O, NH 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이종원자에 의해 치환될 수 있는(C1-C8) 쇄이고,
R(3) 및 R(4)는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이거나, 또는 함께 (CH2)2-5쇄를 형성하고,
E는 산소 또는 황이고,
X는 산소 또는 황이고,
Y는 일반식[CR(5)2]m의 탄화수소 쇄[여기서, R(5)는 수소이거나 탄소수 1 또는 2의 알킬이고, m은 1 또는 2이다]이며,
Ar은 치환되지 않거나, 각각의 경우, 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, Cl, Br 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 나프틸 또는 피리딜이다.

Description

치환된 벤젠설포닐티오우레아, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 다음 일반식(I)의 치환된 벤젠설포닐우레아 및 벤젠설포닐티오우레아에 관한 것이다.
상기식에서,
R(1)은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 사이클로알킬이고,
R(2)는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 머캅토알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 탄소원자가 O, NH 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C8)쇄이며,
R(3) 및 R(4)는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는함께 (CH2)2-5쇄를 형성하고,
E는 산소 또는 황이며,
X는 산소 또는 황이고,
Y는 일반식[CR(5)2]m의 탄화수소 쇄[여기서, R(5)는 수소이거나 탄소수 1 또는 2의 알킬이고, m은 1 또는 2이다]이며,
Ar은 각각의 경우 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, Cl, Br 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되지 않거나 치환된 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 나프틸 또는 피리딜이다.
알킬이라는 용어는, 달리 명시하지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 뜻한다. 사이클로알킬 라디칼은 알킬 치환체를 추가로 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 할로겐 치환체는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원소이다. 또한, 예를 들면, 알킬 쇄 Y, R(2), R(3) 및 R(4)에 키랄 중심을 갖는 화합물이 생성될 수 있다. 이러한 경우, 본 발명은 각각의 거울상 이성체 자체와 상이한 비율의 2개의 거울상 이성체의 혼합물 및 또한 관련된 메소 화합물 또는 메소 화합물들의 혼합물, 거울상 이성체 또는 부분입체이성체를 포함한다.
저혈당 작용을 갖는 유사한 설포닐우레아가 벨기에 왕국 특허 제754 454호에 기술되어 있다.
일반식(I)의 화합물은 사람과 가축의 의약에서 약제학적 활성 화합물로서 사용된다. 이는 추가의 약제학적 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 또한 사용될수 있다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은,
R(1)이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬이고,
R(2)가 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 머캅토알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 탄소원자가 O, NH 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C8) 쇄이며,
R(3)과 R(4)가 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 함께 (CH2)2-5쇄를 형성하고,
E가 황이며,
X가 산소이고,
Y가 일반식[CR(5)2]1-2의 탄화수소 쇄[여기서, R(5)는 수소이거나 탄소수 1 또는 2의 알킬이다]이며,
Ar이 각각의 경우 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, Cl, Br 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되지 않거나 치환된 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 나프틸 또는 피리딜인 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은,
R(1)이 수소이거나 탄소수 1 또는 2의 알킬이고,
R(2)가 탄소수 1 내지 6의 알콕시이며,
R(3) 및 R(4)가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
E가 황이며,
X가 산소이고,
Y가 일반식 (CH2)1-2의 탄화수소 쇄이며,
Ar이 각각의 경우 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, Cl, Br 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되지 않거나 치환된 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 나프틸 또는 피리딜인 화합물이다.
또한, 일반식(I)의 화합물은,
R(1)이 수소이거나 탄소수 1 또는 2의 알킬이고,
R(2)가 탄소수 1 내지 6의 알콕시이며,
R(3)과 R(4)가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 메틸이고,
E가 황이며,
X가 산소이고,
Y가 일반식 (CH2)1-2의 탄화수소 쇄이며,
Ar이 각각의 경우 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, Cl,Br 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되지 않거나 치환된 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 나프틸 또는 피리딜인 화합물이다.
마찬가지로 바람직한 일반식(I)의 화합물은,
R(1)이 수소이거나 탄소수 1 또는 2의 알킬이고,
R(2)가 탄소수 1 내지 6의 알콕시이며,
R(3) 및 R(4)가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 메틸이고,
E가 황이며,
X가 산소이고,
Y가 일반식 (CH2)1-2의 탄화수소 쇄이며,
Ar이 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, Cl Br 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되지 않거나 치환된 페닐인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 모든 유형의 기원의 심부정맥의 치료 및 부정맥으로 인한 급성 심장사 예방에 유용한 약제이고, 따라서 항부정맥제로서 사용할 수 있다. 심장의 부정맥 질환의 예는 상실성 부정맥[예: 심방성 빈맥, 심방 조동 또는 발작성 상실성 부정맥] 또는 심실성 부정맥[예: 심실성 기외수축]이지만, 특히 생명을 위협하는 심실성 빈맥 또는 특히 위험한 심실성 세동이 있다. 이는 특히 부정맥이 협심증 또는 급성 심근경색 과정에서 발생하는 것과 같은 관상 혈관 수축의 결과이거나 심근경색의 만성적인 결과인 경우에 적절하다. 따라서, 이는 급성 심장사를예방하기 위한 경색 후의 환자(postinfarct patient)에 특히 적합하다. 이러한 유형의 부정맥 및/또는 부정맥으로 인한 급성 심장사가 작용하는 추가의 증상은, 예를 들면, 만성적으로 증가된 혈압의 결과로서의 심부전증 또는 심장 비대증이다. 또한, 이러한 화합물은 심장의 감소된 수축성에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 이는 심부전증에서와 같은 질병과 관련된 심장 수축성의 감소 뿐만 아니라 쇼크의 영향이 있는 경우의 심부전과 같은 급성의 경우를 포함할 수 있다. 유사하게, 심장 이식의 경우, 수술을 수행한 후에 심장은 이의 박동능을 더욱 신속하고 신뢰할만하게 재개할 수 있다. 동일한 사항이 심장 수술에 적용되는데, 여기서는 심정지용액을 사용하여 심장 활성을 일시적으로 중단시킬 필요가 있다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
(a) 일반식(II)의 방향족 설폰아미드 또는 일반식(III)의 이의 염을 일반식(IV)의 R(1)-치환된 이소시아네이트와 반응시켜 치환된벤젠설포닐우레아(Ia) [여기서, E는 산소이다]를 수득한다.
일반식(III)의 화합물의 염에 적합한 양이온 M은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 테트라알킬암모늄 이온이다. R(1)-치환된 이소시아네이트(IV)와 대등한, R(1)-치환된 카르밤산 에스테르, R(1)-치환된 카바모일 할라이드 또는 R(1)-치환된 우레아를 사용할 수도 있다.
(b) 치환되지 않은 벤젠설포닐우레아(Ia)[여기서, R(1)은 H이고 E는 0이다]는 일반식(II)의 방향족 벤젠설폰아미드 또는 이의 염(III)을 트리알킬실릴이소시아네이트 또는 규소 테트라이소시아네이트와 반응시킨 다음, 1급 규소-치환된 벤젠설포닐 우레아를 절단[예: 가수분해]시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 벤젠설폰아미드(II) 또는 이의 염(III)을 시아노겐 할라이드와 반응시키고 우세하게 형성된 N-시아노설폰아미드를 무기산(mineral acid)과 0 내지 100℃에서 가수분해시켜 벤젠설포닐우레아(I)로 전환시킬 수 있다.
(c) 벤젠설포닐우레아(Ia)[여기서, E는 산소이다]는 25 내지 150℃의 온도에서 문헌[참조: Synthesis 1987, 734-735]에 따라 불활성 용매 중의 염기의 존재하에 일반식(V)의 R(1)-치환된 트리클로로아세트아미드를 사용하여 방향족 벤젠설폰아미드(II) 또는 이의 염(III)으로부터 제조할 수 있다.
적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 하이드라이드, 아미드 또는 선택적으로 알콕사이드[예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드 또는 칼륨 에톡사이드]이다. 적합한 불활성 용매는 에테르[예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임)], 케톤[예: 아세톤 또는 부타논], 니트릴[예: 아세토니트릴], 니트로 화합물[예: 니트로메탄], 에스테르[예: 에틸 아세테이트], 아미드[예: 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP), 헥사메틸포스포르아미드], 설폭사이드[예: DMSO], 설폰[예: 설폴란], 탄화수소[예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌]이다.또한, 이들 용매와 기타의 것들과의 혼합물도 적합하다.
(d) 일반식(Ib)의 벤젠설포닐티오우레아[여기서, E는 S이다]는 벤젠설폰아미드(II) 또는 이의 염(III) 및 R(1)-치환된 이소티오시아네이트(VI)로부터 제조한다.
치환되지 않은 벤젠설포닐티오우레아(Ib)[여기서, R(1)은 H이고 X는 S이다]는 방향족 벤젠설폰아미드(II) 또는 이의 염(III)을 트리메틸실릴 이소티오시아네이트 또는 규소 테트라이소티오시아네이트와 반응시키고, 주로 형성된 규소 치환된 벤젠설포닐우레아를 절단(가수분해)시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 방향족 벤젠설폰아미드(II) 또는 이의 염(III)을 벤조일 이소티오시아네이트와 반응시키고 중간체인 벤조일 치환된 벤젠설포닐티오우레아를 수성 무기산과 반응시켜 화합물(Ib)[여기서, R(1)은 H이고 E는 S이다]를 수득할 수 있다. 유사한 방법이 문헌[참조: J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144]에 기술되어 있다. 추가의 변형법은 방법 1 이하에 언급된 N-시아노설폰아미드를 황화수소와 반응시키는 방법으로 이루어진다.
(e) 일반식(Ia)의 치환된 벤젠설포닐우레아[여기서, E는 산소이다]는구조식(Ib)의 벤젠설포닐티오우레아[여기서, E는 S이다]를 전환반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 벤젠설포닐티오우레아에서 황원자를 산소원자로 치환시키는 반응은, 예를 들면, 중금속의 산화물 또는 염을 사용하거나 또는 산화제[예: 과산화수소, 과산화나트륨 또는 아질산]를 사용하여 수행할 수 있다. 티오우레아는 또한 포스겐 또는 오염화인으로 처리시킴으로써 탈황시킬 수 있다. 수득된 중간체 화합물은 클로로포름아미딘 또는 카보디이미드이고, 이들은 예를 들면, 가수분해 또는 물의 첨가반응에 의해 상응하는 치환된 벤젠설포닐우레아로 전환된다. 탈황반응 동안, 이소티오우레아는 티오우레아와 같이 거동하기 때문에 이러한 반응에 대한 출발물질로서 사용할 수도 있다.
(f) 벤젠설포닐우레아(Ia)는 R(1)-치환된 우레아 또는 R(1)-치환된 비스(트리알킬실릴)우레아를 사용하여 일반식(VII)의 벤젠설포닐 할라이드로부터 제조할 수 있다.
또한, 설포닐 클로라이드(VII)를 파라반산과 교반시켜 벤젠설포닐파라반산을 수득할 수 있는데, 이는 무기산과 가수분해 반응시켜 상응하는 벤젠설포닐우레아(Ia)를 생성한다.
(g) 벤젠설포닐우레아(Ia)는 일반식 R(1)-NH2의 아민을 일반식(VIII)의 벤젠설포닐 이소시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
유사하게, 아민 R(1)-NH2를 벤젠설포닐카밤산 에스테르, 벤젠설포닐카바모일할라이드 또는 벤젠설포닐우레아(Ia) [여기서, R(1)은 H이다]와 반응시켜 화합물(Ia)를 수득할 수 있다.
(h) 벤젠설포닐티오우레아(Ib)는 일반식 R(1)-NH2의 아민을 일반식(IX)의 벤젠설포닐 이소티오시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
유사하게, 아민 R(1)-NH2를 벤젠설포닐카밤산 티오에스테르 또는 티오카바모일 할라이드와 반응시켜 화합물(Ib)를 수득할 수 있다.
설포닐 이소티오시아네이트는 상응하는 설폰아미드를 유기 용매[예: DMF, DMSO 또는 N-메틸피롤리돈]중에서 등몰량의 알칼리 금속 수산화물 및 이황화탄소와 반응시킴으로써 제조한다. 수득된 설포닐디티오카밤산의 디-알칼리 금속염은 불활성 용매 중에서 약간 과량의 포스겐 또는 이의 대체물[예: 트리포스겐, 클로로포름산 에스테르(2당량) 또는 티오닐 클로라이드]과 반응시킨다. 수득된 설포닐 이소티오시아네이트 용액을 상응하는 아민 또는 암모니아와 직접 반응시킬 수 있다.
(i) 적합하게 치환된 벤젠설페닐우레아 또는 벤젠설피닐 우레아를 산화제[예: 과산화수소, 과산화나트륨 또는 아질산]를 사용하여 산화시켜 벤젠설포닐우레아(Ia)를 수득할 수 있다.
화합물(I) 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 사람 또는 포유동물(예: 원숭이, 개, 마우스, 래트, 래빗, 기니 피그 및 고양이)의 항부정맥제로서 뿐만 아니라 심혈관계 질환, 심부전증, 심장 이식 또는 뇌혈관 장애의 예방제로서 적절한 유용한 치료제이다. 화합물(I)의 생리학적으로 허용가능한 염은 문헌[참조: Remmington's Pharmaceutical Science, 17th edition, 1985, pages 14-18]에 따라 무독성 유기 및 무기 염기 및 치환된 벤젠설포닐우레아(1)로부터 제조될 수 있는 일반식 (XII)의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
이러한 배경에서, 일반식(XII)에서 M이 나트륨, 칼륨, 루비듐, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 이온인 염이 바람직하고, 또한 이 염은 염기성 아미노산(예: 라이신 또는 아르기닌)의 산 부가 생성물일 수 있다.
벤젠설포닐우레아(I)의 상기 합성 공정을 위한 출발 화합물은 문헌[Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York] 등의 표준 문헌 및 상기 언급된 특허출원에 기술된 것과 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해, 즉 공지되어 있고 상기 반응에 적당한 반응 조건하에서 제조할 수 있다. 이 경우에 있어서 본원에서 구체적으로 언급되지는 않았으나 그 자체로 공지된 변형태를 사용하여 수행할 수도 있다. 경우에 따라, 출발 물질은 또한 반응 혼합물로 분리시키지 않고 즉시 추가로 반응시키는 방법으로 동일계내에서 형성될 수 있다.
벤젠설포닐(티오)우레아(I)의 상기 합성 공정을 위한 출발 화합물은 문헌[Houben-Weyl , Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York] 등의 표준 문헌 및 상기 특허 출원에 기술된 것과 같은 그 자체로 공지된 방법에 의해, 즉 공지되어 있고 상기에 언급된 반응에 적당한 반응 조건하에서 제조할 수 있다. 이 경우 본원에서 구체적으로 언급되지 않았으나 그 자체로 공지된 변형체를 사용하여 수행할 수도 있다. 경우에 따라, 반응 혼합물로부터 분리시키지 않고 즉시 추가로 반응시키는 방법으로 동일계 내에서 출발물질을 형성시킬 수 있다.
따라서, 일반식(XIII)의 적절하게 치환된 카복실산을 할로설폰화하고 계속하여 가암모니아 반응에 의해 수득된 일반식(XIV)의 설폰아미드를 카복실산 그룹을 활성화시킨 다음, 적당한 아민 R(3)R(4)NH와 반응시킴으로써 일반식(II)의 카복스아미드를 수득할 수 있다.
적당한 활성화 방법은 포밀 할라이드를 사용하여 카보닐 클로라이드 또는 에스테르 또는 혼합 카복실산 무수물을 제조하는 것이다 또한, 아미드 결합 제제로 공지된 시약(예: 카보닐디이미다졸, 디사이클로헥실카보디이미드 및 프로판인산 무수물)이 사용될 수 있다.
설폰아미드(XIV)는 공지된 방법, 즉 공지되어 있으며 상기 반응에 적당한 반응 조건하에서 제조된다. 이 경우 본원에서 구체적으로 언급되지는 않았으나 공지된 변형태를 사용하여 수행할 수도 있다. 경우에 따라, 합성을 1단계 또는 2단계 이상으로 수행할 수 있다. 특히, -10 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 친전자성 시약에 의해 산(XIII)을 방향족 설폰산 및 이의 유도체(예: 설포닐 할라이드)로 전환시키는 방법이 바람직하다. 예를 들어, 황산 또는 올레움을 사용하여 설폰화하거나, 할로설폰산을 사용하여 할로설폰화하거나, 무수 금속 할라이드의 존재하에 설푸릴 할라이드와 반응시키거나, 무수 금속 할라이드의 존재하에 티오닐 할라이드와 반응시킨 다음 계속하여 공지된 방법으로 산화시켜 방향족 설포닐 클로라이드를 수득할 수 있다. 설폰산이 1차 반응 생성물인 경우, 이들을 직접 또는 3급 아민(예: 피리딘 또는 트리알킬아민)으로 처리하거나 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 제자리에서 이들 염기성 화합물을 형성하는 시약으로 처리하여, 공지된 방법으로 산 할라이드(예: 포스포러스 트리할라이드, 포스포러스 펜타할라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐 할라이드 또는 옥살릴 할라이드)에 의해 설포닐 할라이드로 전환시킬 수 있다. 이 설폰산 유도체를 문헌에 공지된 방법으로 설폰아미드로 전환시키는데, 바람직하게는 설포닐 클로라이드를 0 내지 100℃의 온도에서 아세톤 또는 THF중의 수성 암모니아와 불활성 용매 중에서 반응시킨다. 또한, 방향족 설폰아미드(XIV)는 산(XIII) 또는 이의 에스테르를 불활성 용매 중의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 유기 시약과 불활성 가스 분위기하에서 -100 내지 50℃, 바람직하게는 -100 내지 30℃의 온도에서 이산화황과 함께 반응시킨 다음, NH2공여체(예: 설팜산)로 열처리하여 문헌에 기술된 방법에 따라 합성할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화합물(I) 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 특히 비화학적 경로에 의해 약제학적 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 이들은 단독 또는 심혈관 활성을 갖는 다른 약제(예: 칼슘 길항제, NO 공여체 또는 ACE 억제제)와의 혼합 형태로 하나 이상의 고체 또는 액체 부형제 또는 보조제와 함께 적당한 용량 형태로 제조될 수 있다. 이들 제제는 사람의 약제 또는 수의학용 약제로서 사용될 수 있다. 가능한 부형제는 장내 투여(예: 경구 투여) 또는 비경구 투여(예: 정맥내 투여) 또는 국부 적용에 적당하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물유, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 카보하이드레이트(예: 락토즈 또는 전분), 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린 및 석유 젤리이다. 특히, 정제, 피복 정제, 캡슐, 시럽, 즙 또는 점적제(drop)가 경구 투여용으로 적당하고, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액 및 또한 현탁액, 유화액 또는 삽입액(implant)이 직장 투여용으로 사용되고, 크림, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 포옴(foam), 에어로졸, 용액(예: 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 아세토니트릴, DMF, 디메틸아세트아미드, 1,2-프로판디올 또는 이들 상호 또는 물과의 혼합물) 또는 분제가 국부 적용용으로 사용된다. 또한 신규한 화합물을 동결건조시킬 수 있으며 수득된 동결건조물은 예를 들어 주사제의 제조에 사용된다. 특히 국부 적용을 위해서는 리포소멀제제가 또한 적당하다. 이들은 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 염 및/또는 보조제(예: 윤활제, 방부제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충물질, 착색제 및 향료 및/또는 방향 물질)를 함유한다. 경우에 따라 이들은 또한 하나 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
심부정맥의 치료에 필요한 화합물(I)의 용량은 치료가 급성인지 또는 예방차원인지에 따라 의존한다. 정상적으로는 매일 체중 kg당 적당하게는 0.1mg 이상, 바람직하게는 1mg 이상, 100mg 이하, 바람직하게는 10mg 이하의 용량 범위가 예방차원의 복용에 적당하다. 이 경우에 용량은 4개 이하의 개별 용량으로 경구 또는 비경구 형태로 분할 복용할 수 있다. 급성 심부정맥을 예를 들어 강력한 치료 단위로 치료하는 경우에는 비경구 투여가 유리할 수 있다. 위기 상황에 바람직한 용량 범위는 10 내지 100mg일 수 있으며 예를 들어 정맥내 연속 주입으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면 실시예에 기술되는 화합물 외에 하기 표에 기재된 화합물(I)이 수득될 수 있다.
1) N-5-(페닐에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
2) N-5-(1-(2-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
3) N-5-(1-(3-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
4) N-5-(1-(2-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
5) N-5-(1-(3-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
6) N-5-(1-(2-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
7) N-5-(1-(3-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
8) N-5-(1-(2-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
9) N-5-(1-(3-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
10) N-5-(1-(2-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
11) N-5-(1-(3-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
12) N-5-(1-(2-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
13) N-5-(1-(3-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
14) N-5-(1-(2-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
15) N-5-(1-(3-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
16) N-5-(1-(2-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
17) N-5-(1-(2-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
18) N-5-(1-(3-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
19) N-5-(1-(2-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
20) N-5-(1-(3-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
21) N-5-(1-(2-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
22) N-5-(1-(3-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
23) N-5-(1-(2-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
24) N-5-(1-(3-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
25) N-5-(1-(2-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
26) N-5-(1-(3-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
27) N-5-(1-(2-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
28) N-5-(1-(3-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
29) N-5-(1-(2-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
30) N-5-(1-(3-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
31) N-5-(1-(2-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
32) N-5-(1-(3-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
33) N-5-(1-(2-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
34) N-5-(1-(3-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
35) N-5-(1-(2-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
36) N-5-(1-(3-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
37) N-5-(1-(2-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
38) N-5-(1-(3-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
39) N-5-(1-(2-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
40) N-5-(1-(3-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
41) N-5-(1-(2-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
42) N-5-(1-(3-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
43) N-5-(1-(2-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
44) N-5-(1-(3-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
45) N-5-(1-(2-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
46) N-5-(1-(3-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
47) N-5-(1-(2-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
48) N-5-(1-(2-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
49) N-5-(1-(3-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
50) N-5-(1-(2-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
51) N-5-(1-(3-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
52) N-5-(1-(2-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
53) N-5-(1-(3-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
54) N-5-(1-(2-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
55) N-5-(1-(3-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
56) N-5-(1-(2-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
57) N-5-(1-(3-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
58) N-5-(1-(2-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
59) N-5-(1-(3-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
60) N-5-(1-(2-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
61) N-5-(1-(3-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
62) N-5-(1-(2-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
63) N-5-(1-(2-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
64) N-5-(1-(3-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
65) N-5-(1-(2-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
66) N-5-(1-(3-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
67) N-5-(1-(2-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
68) N-5-(1-(3-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
69) N-5-(1-(2-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
70) N-5-(1-(3-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
71) N-5-(1-(2-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
72) N-5-(1-(3-푸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
73) N-5-(1-(2-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
74) N-5-(1-(3-티에닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
75) N-5-(1-(2-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
76) N-5-(1-(3-피롤릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
77) N-5-(1-(2-티아졸릴)에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
78) N-5-(1-페닐프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
79) N-5-(1-(2-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
80) N-5-(1-(3-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
81) N-5-(1-(2-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
82) N-5-(1-(3-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
83) N-5-(1-(2-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
84) N-5-(1-(3-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
85) N-5-(1-(2-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
86) N-5-(1-(3-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
87) N-5-(1-(2-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
88) N-5-(1-(3-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
89) N-5-(1-(2-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
90) N-5-(1-(3-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
91) N-5-(1-(2-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
92) N-5-(1-(3-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
93) N-5-(1-(2-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
94) N-5-(1-(2-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
95) N-5-(1-(3-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
96) N-5-(1-(2-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
97) N-5-(1-(3-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
98) N-5-(1-(2-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
99) N-5-(1-(3-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
100) N-5-(1-(2-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
101) N-5-(1-(3-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
102) N-5-(1-(2-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
103) N-5-(1-(3-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
104) N-5-(1-(2-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
105) N-5-(1-(3-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
106) N-5-(1-(2-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
107) N-5-(1-(3-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
108) N-5-(1-(2-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
109) N-5-(1-(3-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
110) N-5-(1-(2-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
111) N-5-(1-(3-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
112) N-5-(1-(2-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
113) N-5-(1-(3-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
114) N-5-(1-(2-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
115) N-5-(1-(3-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
116) N-5-(1-(2-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
117) N-5-(1-(3-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
118) N-5-(1-(2-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
119) N-5-(1-(3-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
120) N-5-(1-(2-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
121) N-5-(1-(3-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
122) N-5-(1-(2-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
123) N-5-(1-(3-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
124) N-5-(1-(2-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
125) N-5-(1-(2-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
126) N-5-(1-(3-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
127) N-5-(1-(2-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
128) N-5-(1-(3-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
129) N-5-(1-(2-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
130) N-5-(1-(3-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
131) N-5-(1-(2-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
132) N-5-(1-(3-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
133) N-5-(1-(2-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
134) N-5-(1-(3-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
135) N-5-(1-(2-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
136) N-5-(1-(3-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
137) N-5-(1-(2-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
138) N-5-(1-(3-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
139) N-5-(1-(2-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
140) N-5-(1-(2-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
141) N-5-(1-(3-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
142) N-5-(1-(2-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
143) N-5-(1-(3-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
144) N-5-(1-(2-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
145) N-5-(1-(3-피를릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
146) N-5-(1-(2-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
147) N-5-(1-(3-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
148) N-5-(1-(2-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
149) N-5-(1-(3-푸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
150) N-5-(1-(2-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
151) N-5-(1-(3-티에닐)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
152) N-5-(1-(2-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
153) N-5-(1-(3-피롤릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
154) N-5-(1-(2-티아졸릴)프로필)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
155) N-5-(1-페닐-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
156) N-5-(1-(2-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
157) N-5-(1-(3-주릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
158) N-5-(1-(2-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
159) N-5-(1-(3-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
160) N-5-(1-(2-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
161) N-5-(1-(3-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
162) N-5-(1-(2-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
163) N-5-(1-(3-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
164) N-5-(1-(2-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
165) N-5-(1-(3-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
166) N-5-(1-(2-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
167) N-5-(1-(3-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
168) N-5-(1-(2-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
169) N-5-(1-(3-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
170) N-5-(1-(2-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
171) N-5-(1-(2-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
172) N-5-(1-(3-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
173) N-5-(1-(2-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
174) N-5-(1-(3-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
175) N-5-(1-(2-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
176) N-5-(1-(3-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
177) N-5-(1-(2-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
178) N-5-(1-(3-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
179) N-5-(1-(2-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
180) N-5-(1-(3-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
181) N-5-(1-(2-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
182) N-5-(1-(3-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
183) N-5-(1-(2-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
184) N-5-(1-(3-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
185) N-5-(1-(2-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸우레아
186) N-5-(1-(3-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
187) N-5-(1-(2-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
188) N-5-(1-(3-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
189) N-5-(1-(2-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
190) N-5-(1-(3-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
191) N-5-(1-(2-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
192) N-5-(1-(3-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
193) N-5-(1-(2-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
194) N-5-(1-(3-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
195) N-5-(1-(2-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
196) N-5-(1-(3-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
197) N-5-(1-(2-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
198) N-5-(1-(3-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
199) N-5-(1-(2-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
200) N-5-(1-(3-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
201) N-5-(1-(2-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸티오페닐설포닐-N'-메틸우레아
202) N-5-(1-(2-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
203) N-5-(1-(3-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
204) N-5-(1-(2-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
205) N-5-(1-(3-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
206) N-5-(1-(2-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
207) N-5-(1-(3-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
208) N-5-(1-(2-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
209) N-5-(1-(3-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
210) N-5-(1-(2-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
211) N-5-(1-(3-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
212) N-5-(1-(2-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
213) N-5-(1-(3-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
214) N-5-(1-(2-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
215) N-5-(1-(3-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
216) N-5-(1-(2-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸우레아
217) N-5-(1-(2-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
218) N-5-(1-(3-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
219) N-5-(1-(2-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
220) N-5-(1-(3-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
221) N-5-(1-(2-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
222) N-5-(1-(3-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
223) N-5-(1-(2-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
224) N-5-(1-(3-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
225) N-5-(1-(2-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
226) N-5-(1-(3-푸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
227) N-5-(1-(2-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
228) N-5-(1-(3-티에닐)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
229) N-5-(1-(2-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
230) N-5-(1-(3-피롤릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
231) N-5-(1-(2-티아졸릴)-1-메틸에틸)아미노카보닐메틸-2-프로폭시페닐설포닐-N'-메틸우레아
출발 물질의 제조
3-설파모일페닐알칸카복실산의 제조
4-치환된 페닐알칸카복실산을 과량의 클로로설폰산에 교반하면서 분액으로 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 얼음위에 붓고 수득되는 설포닐클로라이드를 흡입 여과한다. 여과물을 암모니아 용액에 용해시켜 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이 용액을 2N 염산으로 중화시킨다. 수득된 생성물을 흡입 여과한다
당해 방법으로 제조됨:
3-설파모일-4-메톡시페닐-3-프로피온산
융점 : 172 내지 176℃
3-설파모일-4-메톡시페닐아세트산
융점 : 164℃
3-설포닐아미노-N-(메틸아미노티오카보닐)-4-메톡시페닐 아세트산의 제조
3-설파모일-4-메톡시페닐아세트산 5g을 DMF 3ml에 용해시키고 수산화나트륨 245mg과 함께 40℃에서 30분 동안 교반한다. 메틸 이소티오시아네이트 328mg을 상기 용액에 가하고 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 더 교반한다. 2N 염산을 냉각된 용액에 가하고 당해 생성물을 흡입 여과한다. 융점: 174℃
N-5-(1-페닐에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시설파모일벤젠의 제조
3-설파모일-4-메톡시페닐-아세트산 2.45g(0.01mol)과 트리에틸아민 4.0g을 DMF 25ml에 용해시키고 얼음 냉각시키면서 프로판포스폰산 무수물(0.015mol; DMF중 50% 농도)로 처리한 다음, 1-페닐에틸아민 1.2g(0.01mol)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 물에 붓는다. 시간이 좀 지난 후, 생성물은 결정화되고, 흔히 더 이상의 정제없이 추가의 반응을 위해 사용될 수 있다.
유사하게 다음 화합물을 수득한다.
N-5-(1-페닐에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시설파모일벤젠
N-5-(1-페닐에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸설파모일벤젠
N-5-(1-페닐부틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시설파모일벤젠
융점 : 156 내지 158℃
N-5-(1-페닐부틸)아미노카보닐메틸-2-메틸설파모일벤젠
융점 : 117 내지 118℃
N-5-(1-페닐펜틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시설파모일벤젠
융점 : 143 내지 145℃
설폰아미드(II)로부터 설포닐(티오)우레아(I)를 제조하기 위한 일반적인 과정
A) 0.01mol의 설폰아미드(II)를 DMF 25ml에 용해시키고 0.006mol의 K2CO3로 처리한다. 0.011mol의 이소(티오)시아네이트를 교반하면서 가하고 이 혼합물을 60 내지 80℃에서 대략 2 내지 6시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 빙수에 붓고 2N HCl로 산성화한다. 침전된 결정을 흡입 여과하고 재결정으로 또는 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 임의로 정제한다. 그러나, 많은 경우에, 당해 반응은 정량적이거나 당해 생성물은 산성화 후에 순수한 형태로 결정화된다.
B) DMF 중의 CS2및 KOH를 설폰아미드(II)에 가한 후에 트리포스겐을 이칼륨염에 가한다. 최종적으로, 암모니아를 가하고 용액을 산성화시킨다.
실시예
실시예 1 :
N-5-(1-페닐에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 175-176℃
실시예 2 :
N-5-(1-페닐에틸)아미노카보닐메틸-2-에톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 156-158℃
실시예 3 :
N-5-(1-페닐에틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
실시예 4 :
N-5-(1-나프틸에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 188-190℃
실시예 5 :
N-5-(1-페닐프로필)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 125-127℃
실시예 6 :
N-5-(1-페닐부틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 128-130℃
실시예 7 :
N-5-(1-페닐사이클로부틸메틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 195-197℃
실시예 8 :
N-5-(1-페닐사이클로헥실메틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 181-183℃
실시예 9 :
N-5-(1-(2-메톡시페닐)에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐
설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 178-179℃
실시예 10 :
N-5-(1-페닐펜틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 143-145℃
실시예 11 :
N-5-(1-페닐프로필)아미노카보닐메틸-2-메틸설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 117-118℃
실시예 12 :
N-5-(1-페닐부틸)아미노카보닐메틸-2-메틸설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 112-113℃
실시예 13 :
N-5-(1-페닐사이클로부틸메틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 130-131℃
실시예 14 :
N-5-(1-페닐사이클로헥실메틸)아미노카보닐메틸-2-메틸페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 145-147℃
실시예 15 :
N-5-(2-(1,1R-페닐에틸)아미노카보닐)에틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 88℃
실시예 16 :
N-5-(2-(1, 1S-페닐에틸)아미노카보닐)에틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 85℃
실시예 17 :
N-5-(2-(1, 1R-페닐에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 150-152℃
실시예 18 :
N-5-(2-(1, 1S-페닐에틸)아미노카보닐메틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 150-152℃
실시예 19 :
N-5-(2-(1, 1S-페닐부틸)아미노카보닐)에틸-2-메톡시페닐설포닐-N'-메틸티오우레아
융점 : 171℃
약리학적 데이터
화합물 I의 치료학적 특성을 다음의 모형을 사용하여 밝힐 수 있다.
(1) 기니 피그(guinea-pig)의 유두근에서 작동전위 존속기간
(a) 도입
심장근 세포의 허혈 동안 관찰되는 것과 같은 ATP 결핍 상태는 작동전위 존속기간을 감소시킨다. 이들은 급성 심장사를 일으킬 수 있는 소위 회귀(reentry)부정맥의 원인 중의 하나로 간주된다. ATP 저하의 결과로서 ATP 민감성 K채널의 개방은 이의 원인으로 간주된다.
(b) 방법
작동전위를 측정하기 위해서, 표준 마이크로 전극 기법을 사용한다. 이를 위해서, 양성(兩性)의 기니 피그를 머리를 강타하여 살해하고, 심장을 제거하고, 유두근은 분리하여 기관욕(organ bath)에 현탁시킨다. 기관욕을 링거액(0.9% NaCl, 0.048% KCl, 0.024% CaCl2, 0.02% NaHCO3및 0.1% 글루코오스)으로 세척하고, 36℃에서 95% 산소와 5% 이산화탄소의 혼합물로 폭기시킨다. 이 근육을 1V와 1ms 지속기간 및 2Hz의 주파수의 구형파 임펄스를 사용하는 전극으로 자극시킨다. 작동전위가 유도되고, 3mM KCl 용액으로 충전되고 세포내적으로 삽입된 유리 마이크로 전극에 의해 기록된다. 시험될 물질들을 2.2·10-5mol/l의 농도의 링거액에 가한다. 작동 전위를 휴고 사크스(Hugo Sachs)에서 시판하는 증폭기를 사용하여 증폭시키고, 오실로스코프에 나타낸다. 작동 전위의 지속기간은 95%의 재분극도(APD95)에서 측정한다. 작동 전위 감소는 칼륨 채널 개방제 회(Hoe) 234(J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59)의 1μM 농도 용액을 첨가하거나 2-데옥시글루코오스를 첨가함으로써 발생된다. 이들 물질들의 작동전위 감소 효과는 시험 물질들을 동시에 가함으로써 방지되거나 감소된다. 시험 물질들을 욕 용액에 프로판디올 중의 원료 용액으로서 가한다. 나타낸 값은 첨가후 30분 동안의측정과 관련된다. 글리벤클아미드는 이들 측정에 표준으로 사용된다. 모든 경우에, 시험 물질의 농도는 2 x 10-6M이다.
(C) 결과

Claims (6)

  1. 다음 일반식(I)의 치환된 벤젠설포닐티오우레아 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    일반식 I
    상기식에서,
    R(1)은 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    R(2)는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이며,
    R(3) 및 R(4)는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 함께 (CH2)2-5쇄를 형성하고,
    E는 황이며,
    X는 산소이고,
    Y는 일반식[CH2]m로의 탄화수소 쇄[여기서, m은 1 또는 2이다]이며,
    Ar은 각각의 경우, 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, Cl, Br 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R(1)이 탄소수 1 또는 2의 알킬이고,
    R(2)가 탄소수 1 내지 4의 알콕시이며,
    R(3) 및 R(4)가 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬인 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R(1)이 탄소수 1 또는 2의 알킬이고,
    R(2)가 탄소수 1 내지 4의 알콕시이며,
    R(3)과 R(4)가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 메틸이고,
    Ar이 각각의 경우, 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, Cl, Br 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되지 않거나 치환된 나프틸인 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R(1)이 탄소수 1 또는 2의 알킬이고,
    R(2)가 탄소수 1 내지 4의 알콕시이며,
    R(3) 및 R(4)가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 메틸이고,
    Ar이 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, Cl Br 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되지 않거나 치환된페닐인 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 일반식(II)의 벤젠설폰아미드 또는 일반식(III)의 이의 염을 일반식(VI)의 R(1)-치환된 이소시아네이트와 반응시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 일반식(I)의 벤젠설포닐티오우레아의 제조방법.
    상기식에서,
    R(1), R(2), R(3), R(4), E, X, Y 및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    M은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 테트라알킬암모늄 이온이다.
  6. 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 심부정맥을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
KR1019960003232A 1995-02-10 1996-02-10 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 KR100446565B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19504379.0 1995-02-10
DE19504379A DE19504379A1 (de) 1995-02-10 1995-02-10 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR960031431A KR960031431A (ko) 1996-09-17
KR100446565B1 true KR100446565B1 (ko) 2004-12-03

Family

ID=7753608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960003232A KR100446565B1 (ko) 1995-02-10 1996-02-10 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5607976A (ko)
EP (1) EP0726250B1 (ko)
JP (1) JP3774773B2 (ko)
KR (1) KR100446565B1 (ko)
CN (1) CN1064041C (ko)
AR (1) AR001082A1 (ko)
AT (1) ATE197291T1 (ko)
AU (1) AU700883B2 (ko)
BR (1) BR9600370A (ko)
CA (1) CA2169219C (ko)
CZ (1) CZ290809B6 (ko)
DE (2) DE19504379A1 (ko)
DK (1) DK0726250T3 (ko)
ES (1) ES2152440T3 (ko)
FI (1) FI120394B (ko)
GR (1) GR3034886T3 (ko)
HR (1) HRP960063B1 (ko)
HU (1) HU224211B1 (ko)
IL (1) IL117078A (ko)
MY (1) MY114693A (ko)
NO (1) NO305750B1 (ko)
NZ (1) NZ280954A (ko)
PL (1) PL181656B1 (ko)
PT (1) PT726250E (ko)
RU (1) RU2155750C2 (ko)
SI (1) SI9600040B (ko)
SK (1) SK281357B6 (ko)
TR (1) TR199600747A2 (ko)
TW (1) TW419457B (ko)
ZA (1) ZA961050B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
DE19858253A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
DE10060809A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
CN1330630C (zh) * 2004-03-10 2007-08-08 中国药科大学 新的磺酰(硫)脲衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物
UA87854C2 (en) * 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
AU2007238755B2 (en) 2006-04-12 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Pyridyl amide T-type calcium channel antagonists
RU2010120671A (ru) * 2007-10-24 2011-11-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Гетероциклические фениламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE243821C (ko) *
DE1493672C3 (de) * 1964-08-01 1974-05-02 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1443919C3 (de) * 1964-12-28 1973-11-29 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitun gen
US3917690A (en) * 1966-11-29 1975-11-04 Hoechst Ag Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
DE1568648C3 (de) * 1966-12-19 1975-03-27 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE3011153A1 (de) * 1980-03-22 1981-10-15 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verwendung von n-(4- spitze klammer auf 2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-aethylspitze klammer zu -benzolsulfonyl)-n'-methyl-harnstoff
US5215985A (en) * 1990-07-20 1993-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating ischemic insult to neurons employing an ATP-sensitive potassium channel blocker
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.

Also Published As

Publication number Publication date
SI9600040A (en) 1996-10-31
DE59606062D1 (de) 2000-12-07
AU700883B2 (en) 1999-01-14
CZ290809B6 (cs) 2002-10-16
FI960587A (fi) 1996-08-11
BR9600370A (pt) 1998-03-03
TR199600747A2 (tr) 1996-08-21
KR960031431A (ko) 1996-09-17
HU224211B1 (hu) 2005-06-28
MY114693A (en) 2002-12-31
TW419457B (en) 2001-01-21
EP0726250A1 (de) 1996-08-14
ATE197291T1 (de) 2000-11-15
AU4442996A (en) 1996-08-22
RU2155750C2 (ru) 2000-09-10
JP3774773B2 (ja) 2006-05-17
GR3034886T3 (en) 2001-02-28
SK281357B6 (sk) 2001-02-12
CZ38296A3 (en) 1996-08-14
FI960587A0 (fi) 1996-02-08
SI9600040B (en) 2001-12-31
CA2169219A1 (en) 1996-08-11
ES2152440T3 (es) 2001-02-01
PT726250E (pt) 2001-03-30
NO305750B1 (no) 1999-07-19
JPH08245553A (ja) 1996-09-24
HU9503932D0 (en) 1996-03-28
DK0726250T3 (da) 2001-01-08
CN1137519A (zh) 1996-12-11
NZ280954A (en) 1996-10-28
PL312531A1 (en) 1996-08-19
CA2169219C (en) 2009-01-06
HRP960063B1 (en) 2001-08-31
PL181656B1 (pl) 2001-08-31
IL117078A0 (en) 1996-06-18
HUT73975A (en) 1996-10-28
NO960529D0 (no) 1996-02-09
CN1064041C (zh) 2001-04-04
EP0726250B1 (de) 2000-11-02
US5607976A (en) 1997-03-04
SK17596A3 (en) 1996-10-02
AR001082A1 (es) 1997-09-24
FI120394B (fi) 2009-10-15
HRP960063A2 (en) 1997-10-31
NO960529L (no) 1996-08-12
ZA961050B (en) 1996-08-29
DE19504379A1 (de) 1996-08-14
IL117078A (en) 2001-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100446565B1 (ko) 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
RU2198163C2 (ru) Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения
KR100338168B1 (ko) 아미노-치환된벤젠설포닐우레아및벤젠설포닐티오우레아,이들의제조방법및약제로서의이들의용도
CA2169696C (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation and use of pharmaceutical preparations based on these compounds, and medicaments containing them
CZ2001169A3 (en) 2,5-Substituted benzenesulfonyl ureas and -thioureas, process of their preparation, their use as well as pharmaceutical preparations in which they are comprised
CA2169695C (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use for the production of pharmaceutical preparations and medicaments containing them
KR100449192B1 (ko) 치환된티오펜설포닐우레아및-티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
JPH09176149A (ja) 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110719

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee