PT726250E

PT726250E - Benzenossulfonilureias e benzenossulfoniltioureias substituidas processo para a sua preparacao e sua utilizacao para preparacao de composicoes farmaceuticas assim como composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT726250E
Application number: PT96101585T
Authority: PT
Inventors: Peter Crausse; Joachim Kaiser; Heinrich Englert; Dieter Mania; Heinz Gogelein; Gerlach Dr Uwe
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1995-02-10
Filing date: 1996-02-05
Publication date: 2001-03-30
Also published as: SI9600040A; DE59606062D1; AU700883B2; CZ290809B6; FI960587A; BR9600370A; TR199600747A2; KR960031431A; HU224211B1; MY114693A; TW419457B; EP0726250A1; ATE197291T1; AU4442996A; RU2155750C2; JP3774773B2; GR3034886T3; SK281357B6; CZ38296A3; FI960587A0

Description

^Ζ6Ζ50

DESCRIÇÃO

BENZENOSSULFONILUREIAS E BENZENOSSULFONILTIOUREIAS SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, ASSIM COMO COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

A presente invenção refere-se a benzenossulfonilureias e a benzenossulfoniltioureias substituídas, de fórmula I

na qual: R (1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R(2) representa cadeias com 1 a 8 átomos de carbono, nas quais um a três átomos de carbono podem estar substituídos por heteroátomos 0, NH, S, representa alquilo de cadeia ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alcoxi de cadeia ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; - 1 - \Υ

ο CGI- 7 R (3) e R(4) (iguais ou diferentes) representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou em conjunto formam uma cadeia (CH2)2-s; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula [CR(5)2]m; R(5) representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; m tem os valores 1 ou 2;

Ar representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, piridilo, que estão, cada um, insubstituidos ou substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. A expressão alquilo, desde que não seja indicado nada em contrário, descreve radicais de hidrocarbonetos saturados, de cadeia linear ou ramificada. 0 radical cicloalquilo pode transportar adicionalmente um substituinte alquilo. Como substituintes halogéneos são utilizáveis os elementos flúor, cloro, bromo e iodo.

Além disso, podem ocorrer compostos com centros de quiralidade, nomeadamente nas cadeias de alquilo Y, R(2), R(3) e R(4). Neste caso, pertencem à invenção tanto os antípodas individuais, em si mesmos, como também uma mistura dos dois enantiómeros em diversas proporções, assim como os compostos meso que lhes correspondem, ou misturas dos compostos meso, dos enantiómeros ou dos diastereómeros. São conhecidas da Descrição de Patente Belga· 754454 sulfonilureias idênticas com uma acção de redução dos açúcares do sangue. Na Patente EP-A-612 724 são descritas determinadas - 2 " sulfonilureias e sulfoniltioureias com uma acção de redução dos açúcares do sangue nitidamente mais reduzida, que se distinguem estruturalmente dos compostos da presente invenção.

Os compostos de fórmula I servem como substâncias activas para medicamentos na medicina humana e veterinária. Além disso, podem ser utilizados como produtos intermédios para a preparação de outras substâncias activas para medicamentos. São preferidos os compostos de fórmula I nos quais : R(1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R(2) representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (3) e R (4) (iguais ou diferentes) representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou em conjunto formam uma cadeia (CH2)2-5; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula [CR(5)2]m; R(5) representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; m tem os valores 1 ou 2;

Ar representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, piridilo, que estão, cada um, insubstituidos ou substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis. - 3 -

Γ\ r θ' São preferidos também os compostos de fórmula I nos quais: R(l) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (2) representa cadeias com 1 a 8 átomos de carbono, nas quais um a três átomos de carbono podem estar substituídos por heteroátomos O, NH, S, representa alquilo de cadeia ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alcoxi de cadeia ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (3) e R (4) (iguais ou diferentes) representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou em conjunto formam uma cadeia (0¾) 2-5/' E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula [CR (5) 2] 1-2‘r R(5) representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono;

Ar representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, piridilo, que estão, cada um, insubstituídos ou substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis. São especialmente preferidos os compostos de fórmula I, na qual: - 4 -

R(l) representa hidrogénio, alquilo com. 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R(2) representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R(3) e R(4) (iguais ou diferentes) representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou em conjunto formam uma cadeia (CH2)2-s; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula [CR (5) 2] i-2; R(5) representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono;

Ar representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, piridilo, que estão, cada um, insubstituidos ou substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis. São muito especialmente preferidos os compostos de fórmula I, na qual: R (1) representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; R(2) representa alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (3) e R (4 ) (iguais ou diferentes) representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; E representa enxofre; ~ 5 -

ΜΑ" 7 X representa oxigénio; Y representa uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula (CH2) 1-2;

Ar representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, piridilo, que estão, cada um, insubstituídos ou substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Além destes formam um grupo preferido os compostos de fórmula I, na qual: R(l) representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; R(2) representa alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R(3) e R(4) (iguais ou diferentes) representam hidrogénio ou metilo; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula (CH2) 1-2;

Ar representa tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, piridilo, que estão, cada um, insubstituídos ou substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Formam igualmente um grupo preferido os compostos nos quais: R(l) representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; - 6 "

R(2) representa alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (3) e R (4) (iguais ou diferentes) representam hidrogénio ou metilo; E representa enxofre; X representa oxigénio; Y representa uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula (CH2) 1-2/

Ar representa fenilo, que está insubstituido ou substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos da presente invenção são medicamentos importantes para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco, das mais diversas origens e para o impedimento da morte súbita do coração causada por arritmias, e podem ter aplicação, por conseguinte, como agentes antiarrítmicos. Os exemplos de perturbações antiarrítmicas do coração são perturbações supraventriculares do ritmo cardíaco, como, nomeadamente, taquicardias das aurículas, tremores das aurículas ou perturbações paroxismais supraventriculares do ritmo, ou perturbações ventriculares do ritmo, como extra-sístoles ventriculares, mas em especial taquicardias ventriculares susceptíveis de constituírem ameaça de vida, ou a vibração, extremamente perigosa, das cavidades cardíacas. Prestam-se em especial para aqueles casos nos quais as arritmias surgem em consequência de um estrangulamento de um vaso sanguíneo coronário, como por exemplo, na "angina pectoris", ou durante um infarte cardíaco agudo, ou como consequência crónica de um infarte cardíaco. São especialmente apropriados, por conseguinte, em pacientes pós-infarte, para o impedimento da morte súbita do coração. Outros quadros clínicos nos quais perturbações do ritmo cardíaco desta natureza e/ou a morte súbita do coração causada por arritmias desempenham um papel crucial são, por exemplo, a insuficiência - 7 -

cardíaca ou a hipertrofia do coração como consequência de uma pressão sanguínea alta crónica.

Para além disso, os compostos podem ter uma influência positiva sobre uma contractilidade reduzida do coração. Neste caso pode tratar-se de uma redução da contractilidade cardíaca causada por doença, por exemplo, da insuficiência cardíaca, mas também de casos agudos, como uma falha do coração por acções de choque. Do mesmo modo, no caso de uma transplantação do coração, este, depois do termo da operação, pode retomar a sua força mais rapidamente e de forma mais segura. 0 mesmo é válido para operações ao coração que tornem necessária uma paralisação temporária da actividade cardíaca por soluções cardioplégicas. A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos I, o qual é caracterizado pelo facto de

(a) se fazerem reagir sulfonamidas aromáticas de fórmula II

ou os seus sais de fórmula III

R (2) ~ 8 -

com isocianatos substituídos por R(l), de fórmula IV R (1) - N = C = 0 obtendo-se benzenossulfonilureias substituídas Ia (E = oxigénio)

Como catiões M nos sais de fórmula III interessam iões alcalinos, alcalinoterrosos, de amónio, assim como de tetraalquilamónio. De forma equivalente aos isocianatos substituídos por R(l), de fórmula IV, podem ser utilizados carbamidatos substituídos por R(l), halogenetos de ácido carbâmico substituídos por R (1) ou ureias substituídas por R (1) . (b) Podem ser preparadas benzenossulfonilureias não substituídas Ia [R(l) = Η, E = 0] por reacção de uma benzenossulfonamida de fórmula II, ou dos seus sais III, com isocianato de trialquilsililo ou tetraisocianato de silício e a dissociação (por exemplo, hidrólise) das benzenossulfonilureias primárias substituídas por silício.

Além disso é possível transformar uma benzenossulfonamida II, ou um seu sal III, numa benzenossulfonilureía Ia, por reacção com halogenocianos e hidrólise das N-cianosulfonamidas primariamente formadas, com ácidos minerais a temperaturas de 0°C até 100°C. -9"

(c) Pode-se obter uma benzenossulfonilureia Ia (com E = oxigénio) a partir de uma benzenossulfonamida II, ou de um seu sal III, com uma tricloroacetamida substituída por R(l), de fórmula V

V

O na presença de uma base, num dissolvente inerte, de acordo com "Synthesis" 1987, 734-735, a temperaturas de 25°C até 150°C.

Prestam-se a servir como bases, por exemplo, hidróxidos ou também alcoolatos, tanto de metais alcalinos como de metais alcalinoterrosos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, metilato de sódio, metanolato de sódio, metilato de potássio ou etanolato de potássio. Como dissolvente inerte prestam-se éteres, como tetrahidrofurano, dioxano, éter etilenoglicoldimetílico ("diglyme") , cetonas, como acetona ou butanona, nitrilos como acetonitrilo, compostos de nitro, como nitrometano, ésteres como acetato de etilo, amidas como dimetilformamida (DMF), ou N-metil-pirrolidona (NMP), hexametiltriamida de ácido fosfórico, sulfóxidos como DMSO, sulfonas como sulfolano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno ou xilenos. Além disso, são igualmente apropriadas misturas destes dissolventes entre si. (d) É preparada uma benzenossulfoniltioureia de fórmula Ib (E = S)

s ο Ό R

Ar R(4) R (2)

Ib -ío-

a partir de uma benzenossulfonamida II, ou de um seu sal III, e de um isotiocianato substituído por R(l), VI

R(l) - N = C = S VI

Uma benzenossulfoniltioureia não substituída Ib [R(l) = Η, X = S] pode ser preparada por reacção de uma benzenossulfonamida aromática II, ou de um seu sal III, com isotiocianato de trimetilsililo ou tetraisocianato de silício e a dissociação (hidrólise) da benzenossulfonilureia substituída por silício, primariamente resultante. Além disso é possível fazer-se reagir uma benzenossulfonamida aromática II, ou um seu sal III, com isotiocianato de benzoilo e fazer-se reagir a benzenossulfoniltioureia substituída por benzoilo, intermédia, com um ácido mineral aquoso, com obtenção do composto Ib [R(l) = Η, E = S] . São descritos processos semelhantes em J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144. Uma outra variante consiste em fazer reagir as N-cianossulfonamidas citadas no processo 1 com sulfureto de hidrogénio. (e) Uma benzenossulfonilureia substituída de fórmula Ia (E = oxigénio) pode ser preparada por reacção de transformação de uma benzenossulfoniltioureia de estrutura Ib (E = S) . A substituição do átomo de enxofre por um átomo de oxigénio na correspondente benzenossulfoniltioureia substituída pode ser realizada, por exemplo, com o auxílio de óxidos ou sais de metais pesados ou também por utilização de oxidantes, como peróxido de hidrogénio, peróxido de sódio ou ácido azótico. Uma tioureia pode também ser dessulfurada por tratamento com fosgeno ou com pentacloreto de fósforo. Como compostos intermédios são obtidas amidinas de ácido cloro-fórmico ou carbodiimidas, que são transformadas, por exemplo, por saponificação ou reacção de adição de água, nas correspondentes benzenossulfonilureias substituídas. As isotioureias comportam-se na dessulfuração como tioureias e -11- podem, por consequência, servir igualmente como substâncias de partida para estas reacções.

(f) Uma benzenossulfonilureia Ia pode ser preparada a partir de um halogeneto de benzenossulfonilo de fórmula VII

com uma ureia substituída por R(l) ou com uma bis-(trialquilsilil)-ureia substituída por R(l). Além disso pode-se fazer reagir o cloreto de sulfonilo VII com ácido parabânico a um ácido benzenossulfonilparabânico, cuja hidrólise com ácidos minerais fornece a correspondente benzenossulfonilureia Ia.

(g) Uma benzenossulfonilureia Ia pode ser preparada por reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um isocianato de benzenossulfonilo de fórmula VIII

Do mesmo modo, uma amina de fórmula R(1)-NH2 pode ser levada a reagir aos compostos Ia com um benzenossulfonilcarbamidatos com um halogeneto de ácido benzenossulfonilcarbâmico, ou com uma benzenossulfonilureia Ia [com R(1) = H].

(h) Uma benzenossulfoniltioureia Ib pode ser preparada por reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um isotiocianato de benzenossulfonilo de fórmula IX

Do mesmo modo, uma amina de fórmula R(1)-NH2 pode ser levada a reagir aos compostos Ib com um tioéster de ácido benzenossulfonilcarbâmico ou com um tiohalogeneto de ácido benzenossulfonilcarbâmico. A preparação dos isotiocianatos de sulfonilo é realizada por reacção de uma correspondente sulfonamida com quantidades equimoleculares de hidróxidos alcalinos e de sulfureto de carbono num dissolvente orgânico, como por exemplo, DMF, DMSO, ou N-metilpirrolidona. 0 sal duplo de metal alcalino do ácido sulfonilditiocarbâmico assim obtido é submetido a reacção, num dissolvente inerte, com um ligeiro excesso de fosgeno, ou com substitutos do mesmo, como por exemplo, trifosgeno, cloro-formiatos (2 equivalentes) ou com cloreto de tionilo. A solução do isotiocianato de sulfonilo assim obtida pode ser levada a reagir directamente com as correspondentes aminas ou com amónia. (i) Uma benzenossulfenilureia ou uma benzenossulfinilureia substituídas de forma correspondente podem ser oxidadas à benzenossulfonilureia Ia com um oxidante, como peróxido de hidrogénio, peróxido de sódio ou ácido azótico.

Os compostos I, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, são importantes meios terapêuticos que se prestam, -13"

a servir não só como agentes antiarrítmicos, mas também como agentes profiláticos para perturbações do sistema cardiovascular, de insuficiência cardíaca, de transplantação do coração ou de doenças dos vasos sanguíneos cerebrais, no homem ou em mamíferos (por exemplo, macacos, cães, ratinhos, ratos, coelhos, cobaias e gatos). Por sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos I entendem-se, de acordo com o "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a edição, 1985, páginas 14 - 18, os compostos de fórmula XII

Ar R (4)

XII que podem ser preparados a partir de bases orgânicas e inorgânicas não tóxicas e das benzenossulfonilureias I substituídas . São preferidos nestas circunstâncias os sais em que M na fórmula XII representa os iões de sódio, potássio, rubídio, cálcio, magnésio e amónio, assim como os produtos de adição de ácido de aminoácidos básicos, como por exemplo, lisina ou arginina.

Os compostos de partida para os referidos processos de síntese das benzenossulfonilureias I são preparados de acordo com processos conhecidos por si, que estão descritos na literatura (por exemplo, em obras básicas como Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, Estugarda; "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., New York, assim como nas publicações de patentes acima indicadas), e nomeadamente em condições de reacção que são conhecidas e são apropriadas para as reacções referidas. Neste caso pode-se também recorrer a variantes conhecidas por si mas que não -14-

serão aqui referidas com mais pormenor. As substâncias de partida podem também, se desejado, ser preparadas in situ, de tal modo que não sejam isoladas da mistura reactiva, mas antes submetidas imediatamente às reacções subsequentes.

Assim, podem-se submeter ácidos carboxilicos substituídos apropriados, de fórmula XIII,

XIII

a uma halogenossulfonação, e fazer-se reagir depois a sulfonamida XIV

obtida a seguir por aminólise, com uma correspondente amina R(3)R(4)NH depois da activação dos grupos ácido carboxílico, à carbonilamida de fórmula II

-15- ' 7 ' 7

Como métodos de activação prestam-se a preparação do cloreto de ácido carboxilico, ou do éster, ou de anidridos mistos de ácidos carboxilicos com halogenetos de ácido fórmico. Além disso podem ser empregues os reagentes conhecidos para a preparação da ligação amida, como por exemplo, carbonil-bis-imidazol, diciclohexilcarbodiimida e anidrido do ácido propanofosfórico.

As sulfonamidas XIV são preparadas de acordo com métodos conhecidos e, nomeadamente, em condições de reacção que são conhecidas e apropriadas para as reacções mencionadas. Neste caso pode-se também recorrer a variantes conhecidas por si mas que não serão aqui referidas com mais pormenor. As sínteses podem, se tal for desejado, ser realizadas em um, dois ou vários passos. São preferidos em especial processos nos quais o ácido XIII é transformado, por meio de reagentes electrófilos, na presença ou na ausência de dissolventes inertes, a temperaturas compreendidas entre -10°C até 120°C, de preferência entre 0°C e 100°C, em ácidos sulfónicos aromáticos bem como nos seus derivados, como por exemplo, halogenetos de ácidos sulfónicos. A título de exemplo, podem ser realizadas sulfonações com ácido sulfúrico ou com ácido sulfúrico fumante, halogenossulfonações com ácidos halogenossulfónicos, reacções com halogenetos de sulfurilo na presença de halogenetos metálicos anidros, ou com halogenetos de tionilo na presença de halogenetos metálicos anidros, a que se seguem oxidações aos cloretos de sulfonilo aromáticos, realizadas de forma conhecida. Se os produtos de reacção primários forem ácidos sulfónicos, estes podem ser então transformados, de forma conhecida, em halogenetos de sulfonilo, quer directamente, quer por tratamento com aminas terciárias, como por exemplo, piridina ou trialquilaminas, ou com hidróxidos alcalinos ou alcalinoterrosos, ou com reagentes que formam este composto básico in situ, através de halogenetos de ácido, como trihalogenetos de fósforo, pentahalogenetos de fósforo, oxicloreto de fósforo, -16-

halogenetos de tionilo, ou halogenetos de oxalilo. A transformação dos derivados de ácido sulfónico em sulfonamidas é realizada de forma conhecida da literatura, e de preferência fazem-se reagir cloretos de ácido sulfónico em dissolventes inertes, a temperaturas de 0 até 100°C, com amónia aquosa em acetona ou THF. Além disso podem ser sintetizadas sulfonamidas aromáticas XIV, de acordo com processos descritos na literatura, a partir dos' ácidos XIII ou dos seus ésteres, por reacções com reagentes organometálicos de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, em dissolventes inertes ou sob atmosferas de gases inertes, a temperaturas de -100°C até 50°C, de preferência de -100°C até 30°C, com dióxido de enxofre, e em seguida o tratamento térmico com um dador de NH2, tal como, nomeadamente, o ácido amidossulfónico.

Os compostos I de acordo com a invenção e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas, em especial por via não química. Neste caso podem ser postos numa forma de dosagem apropriada conjuntamente com pelo menos uma substância de suporte ou substância auxiliar sólida ou líquida, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos activos na área cardiovascular, como nomeadamente antagonistas de cálcio, doadores de NO ou inibidores de ACE. Estas composições podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana e veterinária. Como substâncias de suporte interessam substâncias orgânicas e inorgânicas que se prestam para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica, como por exemplo, a aplicação intravenosa, ou aplicações tópicas, e que não reage com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcool benzílico, polietilenoglicois, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amidos, estearato de magnésio, talco, lanolina, ou vaselina. Para a utilização oral servem em especial comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sucos ou gotas, para a utilização rectal soluções, de preferência soluções oleosas ou aquosas, e ainda suspensões, emulsões ou implantados, para a utilização -17"

tópica pomadas, cremes, pastas, loções, geles, sprays, espumas, aerossóis, soluções (por exemplo, em álcoois como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, 1,2-propanodiol, ou as suas misturas entre si ou com água) ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados, e os liofilizados obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação de composições para injecção. Interessam também, em especial para a utilização tópica, composições em liposomas. As composições contêm estabilizadores e/ou humectantes, emulsionantes, sais e/ou substâncias auxiliares tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou humectantes, emulsionantes, sais para actuação sobre a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes e apalatantes e/ou aromatizantes. Podem também, se desejado, conter uma ou mais de outras substâncias activas, por exemplo, uma ou várias vitaminas.

As dosagens que são necessárias para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco com os compostos I dependem de se pretender realizar uma terapia aguda ou profilática. Normalmente trabalha-se com uma gama de dosagens de pelo menos cerca de 0,1 mg, de preferência pelo menos 1 mg, até, no máximo, 100 mg, de preferência até, no máximo, 10 mg por kg e por dia, quando se pretende actuar a nível da profilaxia. A dose pode, neste caso, ser administrada como dose única oral ou parentérica, ou pode ser repartida em uma até quatro doses individuais. Se forem tratados casos agudos de perturbações do ritmo cardíaco, por exemplo, numa unidade de cuidados intensivos, pode ser vantajosa a administração parentérica. Uma gama de dosagens preferida em situações críticas pode ascender então a 10 até 100 mg e ser administrada, por exemplo, como infusão intravenosa contínua.

Além dos compostos descritos nos exemplos de realização, podem também ser obtidos de acordo com a invenção os compostos I enumerados no quadro a seguir: -18"

r, _ ΑΛΛαΑ 1) N-5-(feniletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 2) N-5-(1-(2-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 3) N-5-(1-(3-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 4) N-5-(1-(2-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 5) N-5-(1-(3-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 6) N-5-(1-(2-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 7) N-5-(1-(3-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 8) N-5-(1-(2-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N1-metiltioureia, 9) N-5-(1-(3-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 10) N-5-(1-(2-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metilureia, 11) N-5-(1-(3-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metilureia, 12) N-5-(1-(2-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metilureia, 13) N-5-(1-(3-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metilureia, 14) N-5-(1-(2-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 15) N-5-(1-(3-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 16) N-5-(1-(2-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 17) N-5-(1-(2-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N' -metiltioureia, 18) N-5-(1-(3-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metiltioureia, -19"

.. ^rC.

Pr >v-o 19) N-5-(1-(2-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 20) N-5-(1-(3-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 21) N-5-(1-(2-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 22) N-5-(1-(3-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 23) N-5-(l-(2-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 24) N-5-(1-(3-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 25) N-5-(1-(2-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metilureia, 26) N-5-(1-(3-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metilureia, 27) N-5-(1-(2-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metilureia, 28) N-5-(1-(3-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metilureia, 29) N-5-(1-(2-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metilureia, 30) N-5-(1-(3-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metilureia, 31) N-5-(1-(2-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-NT-metilureia, 32) N-5-(1-(3-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilureia, 33) N-5-(1-(2-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 34) N-5-(1-(3-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 35) N-5-(1-(2-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 36) N-5-(1-(3-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, -20-

37) Ν-5-(1-(2-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 38) N-5-(1-(3-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 39) N-5-(1-(2-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 40) N-5-(1-(3-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 41) N-5-(1-(2-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilureia, 42) N-5-(1-(3-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilureia, 43) N-5-(1-(2-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilureia, 44) N-5-(1-(3-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilureia, 45) N-5-(1-(2-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilureia, 46) N-5-(1-(3-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilureia, 47) N-5-(1-(2-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilureia, 48) N-5-(1-(2-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 49) N-5-(1-(3-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 50) N-5-(1-(2-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 51) N-5-(1-(3-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 52) N-5-(1-(2-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 53) N-5-(1-(3-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N*-metiltioureia, 54) N-5-(1-(2-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, -21"

55) Ν-5-(1-(3-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-NT-metiltioureia, 56) N-5-(1-(2-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenil-sulfonil-N'-metilureia, 57) . N-5-(1-(3-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenil-sulfonil-N'-metilureia, 58) N-5-(1-(2-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenil-sulfonil-N'-metilureia, 59) N-5-(1-(3-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenil-sulfonil-N'-metilureia, 60) N-5-(1-(2-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 61) N-5-(1-(3-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 62) N-5-(1-(2-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 63) N-5-(1-(2-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 64) N-5-(1-(3-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 65) N-5-(1-(2-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 66) N-5-(1-(3-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 67) N-5-(1-(2-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 68) N-5-(1-(3-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 69) N-5-(1-(2-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 70) N-5-(1-(3-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 71) N-5-(1-(2-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenil-sulfonil-N'-metilureia, 72) N-5-(1-(3-furil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenil-sulfonil-N'-metilureia, -22"

73) Ν-5-(1-(2-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 74) N-5-(1-(3-tienil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 75) N-5-(1-(2-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 76) N-5-(1-(3-pirrolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 77) N-5-(1-(2-tiazolil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-feni1sulfonil-Ν'-metilureia, 78) N-5-(1-fenilpropil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 79) N-5-(1-(2-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-feni1sulfonil-Ν'-metiltioureia, 80) N-5-(1-(3-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 81) N-5-(1-(2-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 82) N-5-(1-(3-tienil) -propil) -aminocarbonilmetil-2-inetoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 83) N-5-(1-(2-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 84) N-5-(1-(3-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 85) N-5-(1-(2-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 86) N-5-(1-(3-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 87) N-5-(1-(2-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 88) N-5-(1-(3-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 89) N-5-(1-(2-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 90) N-5-(1-(3-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, "23"

91) Ν-5- (1- (2-pirrolil) -propil) -aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 92) N-5-(1-(3-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 93) N-5-(1-(2-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 94) N-5-(1-(2-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 95) N-5-(1-(3-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 96) N-5-(1-(2-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 97) N-5-(1-(3-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 98) N-5-(1-(2-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-NT-metiltioureia, 99) N-5-(1-(3-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 100) N-5-(1-(2-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 101) N-5-(1-(3-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 102) N-5-(1-(2-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metilureia, 103) N-5-(1-(3-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metilureia, 104) N-5-(1-(2-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-Ν'-metilureia, 105) N-5-(1-(3-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-Ν'-metilureia, 106) N-5-(1-(2-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metilureia, 107) N-5-(1-(3-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metilureia, 108) N-5-(1-(2-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metilureia, -24-

109) N-5- (1-(3-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-tiofenilsulfonil-N'-metilureia, 110) N-5-(1-(2-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 111) N-5-(1-(3-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 112) N-5-(1-(2-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 113) N-5-(1-(3-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 114) N-5-(1-(2-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-tiofenilsulfonil-N'-metiltioureia, 115) N-5-(1-(3-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-tiofenilsulfonil-N'-metiltioureia, 116) N-5-(1-(2-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-tiofenilsulfonil-N'-metiltioureia, 117) N-5-(1-(3-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-tiofenilsulfonil-N'-metiltioureia, 118) N-5-(1-(2-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilureia, 119) N-5-(1-(3-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilureia, 120) N-5-(1-(2-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilureia, 121) N-5-(1-(3-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metiltio-fenilsulfonil-N'-metilureia, 122) N-5-(1-(2-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-tiofenilsulfonil-N'-metilureia, 123) N-5-(1-(3-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-tiofenilsulfonil-N'-metilureia, 124) N-5-(1-(2-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-metil-tiofenilsulfonil-N'-metilureia, 125) N-5-(1-(2-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, 126) N-5-(1-(3-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia, -25-

127) Ν-5-(1-(2-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 128) N-5- (1- (3-tienil) -propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 129) N-5-(1-(2-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 130) N-5-(1-(3-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 131) N-5-(1-(2-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 132) N-5-(1-(3-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 133) N-5-(1-(2-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenil-sulfonil-N'-metilureia, 134) N-5-(1-(3-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenil-sulfonil-N'-metilureia, 135) N-5-(1-(2-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 136) N-5-(1-(3-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 137) N-5-(1-(2-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 138) N-5-(1-(3-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 139) N-5-(1-(2-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 140) N-5-(1-(2-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 141) N-5-(1-(3-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 142) N-5-(1-(2-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 143) N-5-(1-(3-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 144) N-5-(1-(2-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, "26"

145) Ν-5-(1-(3-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 146) N-5-(1-(2-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 147) N-5-(1-(3-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 148) N-5-(1-(2-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 149) N-5-(1-(3-furil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-Ν'-metilureia, 150) N-5-(1-(2-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-NT-metilureia, 151) N-5-(1-(3-tienil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 152) N-5-(1-(2-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 153) N-5-(1-(3-pirrolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 154) N-5-(1-(2-tiazolil)-propil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 155) N-5-(1-fenil-l-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 156) N-5-(1-(2-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 157) N-5-(1-(3-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 158) N-5-(1-(2-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 159) N-5-(1-(3-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 160) N-5-(1-(2-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 161) N-5-(1-(3-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 162) N-5-(1-(2-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, -27" 163) Ν-5-(1-(3-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 164) N-5-(1-(2-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 165) N-5-(1-(3-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 166) N-5-(1-(2-tienil)-l-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 167) N-5-(1-(3-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 168) N-5-(1-(2-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 169) N-5-(1-(3-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 170) N-5-(1-(2-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 171) N-5-(1-(2-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metiltioureia, 172) N-5-(1-(3-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metiltioureia, 173) N-5-(1-(2-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metiltioureia, 174) N-5-(1-(3-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metiltioureia, 175) N-5-(1-(2-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metiltioureia, 176) N-5-(1-(3-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metiltioureia, 177) N-5-(1-(2-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metiltioureia, 178) N-5-(1-(3-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N1-metiltioureia, 179) N-5-(1-(2-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metilureia, 180) N-5-(1-(3-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metil-fenilsulfonil-N'-metilureia, "28- 181) Ν-5-(1-(2-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metilureia, 182) N-5-(1-(3-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metilureia, 183) N-5-(1-(2-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metilureia, 184) N-5-(1-(3-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metilureia, 185) N-5-(1-(2-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'-metilureia, 186) N-5-(1-(3-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metilureia, 187) N-5-(1-(2-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metil tiofenilsulfoniI-Ν'-metiltioureia, 188) N-5-(1-(3-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metil tiofenilsulfonil-N'-metiltioureia, 189) N-5-(1-(2-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-meti1-tiofenilsulfonil-N'-metiltioureia, 190) N-5-(1-(3-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metiltioureia, 191) N-5-(1-(2-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metiltioureia, 192) N-5-(1-(3-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metiltioureia, 193) N-5-(1-(2-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metiltioureia, 194) N-5-(1-(3-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metiltioureia, 195) N-5-(1-(2-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metil tiofenilsulfonil-N'-metilureia, 196) N-5-(1-(3-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metil tiofenilsulfonil-N'-metilureia, 197) N-5-(1-(2-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metilureia, 198) N-5-(1-(3-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metilureia, -29~

199) Ν-5-(1-(2-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metilureia, 200) N-5-(1-(3-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metilureia, 201) N-5-(1-(2-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-metiltiofenilsulfonil-N'-metilureia, 202) N-5-(1-(2-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 203) N-5-(1-(3-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metiltioureia, 204) N-5-(1-(2-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 205) N-5-(1-(3-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 206) N-5-(1-(2-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 207) N-5-(1-(3-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 208) N-5-(1-(2-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 209) N-5-(1-(3-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 210) N-5-(1-(2-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 211) N-5-(1-(3-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxi-fenilsulfonil-N'-metilureia, 212) N-5-(1-(2-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 213) N-5-(1-(3-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 214) N-5-(1-(2-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 215) N-5-(1-(3-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 216) N-5-(1-(2-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenilsulfonil-N'-metilureia, -30-

217) Ν-5-(1-(2-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N?-metiltioureia, 218) N-5-(1-(3-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 219) N-5-(1-(2-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 220) N-5-(1-(3-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 221) N-5-(1-(2-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 222) N-5-(1-(3-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N?-metiltioureia, 223) N-5-(1-(2-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 224) N-5-(1-(3-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia, 225) N-5-(1-(2-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 226) N-5-(1-(3-furil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 227) N-5-(1-(2-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 228) N-5-(1-(3-tienil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 229) N-5-(1-(2-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 230) N-5-(1-(3-pirrolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metilureia, 231) N-5-(1-(2-tiazolil)-1-metiletil)-aminocarbonilmetil-2-propoxifenilsulfonil-N'-metilureia.

Preparação dos materiais de partida

Preparação de ácidos 3-sulfamoilfenilalcanocarboxílicos

Os ácidos fenilalcanocarboxilicos substituídos na posição 4 são adicionados às porções, mediante agitação, a um excesso -31- de ácido clorossulfónico. Agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida verte-se sobre gelo e filtra-se por sucção o cloreto de sulfonilo resultante. Este é dissolvido em amónia, agita-se 30 minutos à temperatura ambiente e a solução é neutralizada com ácido clorídrico 2N. O produto obtido é filtrado por sucção. São preparados de acordo com este processo:

ácido 3-sulfamoil-4-metoxifenil-3-propiónico p.f.: 172-176°C

ácido 3-sulfamoil-4-metoxifenil-acético p.f.: 164°C

Preparação do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonil)-4-metoxifenilacético 5 g de ácido 3-sulfamoil-4-metoxi-fenilacético são dissolvidos em 3 ml de DMF e agitam-se com 245 mg de hidróxido de sódio durante 30 minutos, a 40°C. Adicionam-se-lhes 328 mg de isotiocianato de metilo e agita-se por mais 2 horas a 70°C. Adiciona-se ácido clorídrico 2N à solução já arrefecida e filtra-se o produto por sucção, p.f.: 174 °C

Preparação de N-5-(1-feniletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxi-sulfamoilbenzeno 2,45 g (0,01 mol) de ácido 3-sulfamoil-4-metoxifenilacético e 4,0 g de trietilamina são dissolvidos em 25 ml de DMF e são misturados, mediante arrefecimento com gelo, com anidrido do ácido propanofosfónico (0,015 mol; a 50% em DMF) e a seguir com 1,2 g (0,01 mol) de 1-feniletilamina. Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente e verte-se a mistura em água. Depois de algum tempo o produto cristaliza e pode ser utilizado diversas vezes, sem purificação adicional, para as reacções subsequentes. -32"

Analogamente obtêm-se:

N-5-(1-feniletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxissulfamoilbenzeno N-5-(1-feniletil)-aminocarbonilmetil-2-metilsulfamoilbenzeno N-5-(1-fenilbutil)-aminocarbonilmetil-2-etoxissulfamoilbenzeno p.f.: 156-158°C

N-5-(1-fenilbutil)-aminocarbonilmetil-2-metilsulfamoilbenzeno p.f.: 117-118°C N-5-(1-fenilpentil)-aminocarbonilmetil-2-metoxissulfamoil-benzeno

p.f.: 143-145°C

Processo geral de trabalho para a preparação das sulfonil-(tio)ureias I a partir das sulfonamidas II: A) 0,01 mol de uma sulfonamida II são dissolvidos em 25 ml de DMF e misturados com 0,006 moles de K2CO3. Adicionam-se-lhes, mediante agitação, 0,011 moles de um iso(tio)cianato e aquece-se a mistura a 60-80°C durante cerca de 2 a 6 horas. Verte-se a mistura em água gelada e acidifica-se com HC1 2N. Os cristais precipitados são separados por filtração por sucção e são eventualmente purificados por recristalização ou por cromatografia em silica-gel. Em muitos casos, no entanto, a reacção é quantitativa, ou então o produto separa-se em forma pura, por cristalização, depois da acidificação. B)

Adiciona-se à sulfonamida II CS2 e KOH em DMF, e adiciona-se trifosgeno ao sal dipotássico. Finalmente adiciona-se amoníaco e a solução é acidificada.

Exemplos:

Exemplo 1 N-5-(1-feniletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'- metiltioureia p.f.: 175-176°C. "33"

Exemplo 2 N-5-(1-feniletil)-aminocarbonilmetil-2-etoxifenilsulfonil-N'- metiltioureia p.f.: 156-158°C.

Exemplo 3 N-5-(1-feniletil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenilsulfonil-N'- metiltioureia

Exemplo 4 N-5-(1-naftiletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia p.f.: 188-190°C.

Exemplo 5 N-5-(1-fenilpropil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia p.f.: 125-127°C.

Exemplo 6 N-5-(1-fenilbutil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N’-metiltioureia p.f.: 128-130°C.

Exemplo 7 N-5-(1-fenilciclobutilmetil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia p.f.: 195-197°C.

Exemplo 8 N-5-(1-fenilciclohexilmetil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia p.f.: 181-183°C. -34-

Exemplo 9 N-5-(1-(2-metoxifenil)-etil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia p.f.: 178-179°C.

Exemplo 10 N-5-(1-fenilpentil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia p.f.: 143-145°C.

Exemplo 11 N-5-(1-fenilpropil)-aminocarbonilmetil-2-metilsulfonil-N'- metiltioureia p.f.: 117-118 °C.

Exemplo 12 N-5-(1-fenilbutil)-aminocarbonilmetil-2-metilsulfonil-N'- metiltioureia p.f.: 112-113°C.

Exemplo 13 N-5-(1-fenilciclobutilmetil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N’-metiltioureia p.f.: 130-131°C.

Exemplo 14 N-5-(1-fenilciclohexilmetil)-aminocarbonilmetil-2-metilfenil-sulfonil-N'-metiltioureia p.f.: 145-147°C.

Exemplo 15 N-5-(2-(1,lR-feniletil)-aminocarbonil)-etil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia p.f.: 88°C. "35-

Exemplo 16 N-5-(2-(1,lS-feniletil)-aminocarbonil)-etil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia p.f.: 85°C.

Exemplo 17 N-5-(1,lR-feniletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia p.f.: 150-152 °C.

Exemplo 18 N-5-(1,lS-feniletil)-aminocarbonilmetil-2-metoxifenilsulfonil-N'-metiltioureia p.f.: 150-152°C.

Exemplo 19 N-5-(2-(1,lS-fenilbutil)-aminocarbonil)-etil-2-metoxifenil-sulfonil-N'-metiltioureia p.f.: 171°C.

Dados farmacológicos:

As propriedades terapêuticas dos compostos I podem ser evidenciadas com os seguintes modelos: (1) Duração do potencial de acção sobre o músculo papilar da cobaia: (a) Introdução

Os estados de carência de ATP, tal como são observados durante uma isquémia nas células do músculo cardíaco, conduzem a uma diminuição da duração do potencial de acção. São tidos como uma das causas para as chamadas arritmias de reentrada, que podem causar mortes súbitas do coração. A abertura de canais K sensíveis a ATP através da redução do ATP é considerada como uma causa para este caso. -36" (b) Método

Para a medição do potencial de acção é utilizada uma técnica normalizada de microeléctrodos. Para o efeito são mortas cobaias de ambos os sexos por uma pancada na cabeça, são-lhes retirados os corações, os músculos papilares são separados e são colocados num banho de órgãos. 0 banho de órgãos é passado com uma solução de Ringer (0,9% NaCl, 0,048% KC1, 0, 024% CaCl2, 0,02% NaHC03, e 0,1% de glucose) e é saturado de gás com uma mistura de 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono, a uma temperatura de 36°C. O músculo é solicitado, por intermédio de um eléctrodo, com impulsos rectangulares de 1 V e 1 ms de duração e com uma frequência de 2 Hz. 0 potencial de acção é tomado e registado através de um microeléctrodo de vidro instalado intracelularmente, o qual é cheio com solução de KC1 3 milimolar. As substâncias a ensaiar foram adicionadas à solução de Ringer numa concentração de 2,2χ1O-5 mol por litro. O potencial de acção é ampliado com um amplificador de Hugo Sachs e é exibido no osciloscópio. A duração do potencial de acção é determinada para um grau de repolarização de 95% (ADP95) . As reduções do potencial de acção são provocadas ou por adição de uma solução de concentração 1 μΜ do agente de abertura do canal de potássio Hoe 234 (J. Kaiser, H. Gõgelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch.

Pharm. 1991, 343, R59) ou por adição de 2-desoxiglucose. O efeito de redução do potencial de acção destas substâncias foi impedido ou diminuído através da adição simultânea das substâncias de ensaio. As substâncias de ensaio foram adicionadas à solução do banho como soluções-mãe em propanodiol. Os valores indicados referem-se a determinações efectuadas 30 minutos depois da adição. A glibenclamida serviu como padrão nestas medições. A concentração de ensaio era de _ g 2χ10 M em todos os casos. -37- (c) Resultados: exemplo n.° APD95 - inicio [ms] APD95 - 30 min [ms] 18 179 ± 6 140 ± 20 2 173 ± 27 152 ± 6

Lisboa, 28 de Dezembro de 2000

-38"

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Benzenossulfonil-ureias substituídas e benzenossulfonil-tioureias substituídas, de fórmula I

na qual: R (1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R(2) representa cadeias com 1 a 8 átomos de carbono, nas quais um a três átomos de carbono podem estar substituídos por heteroátomos 0, NH, S, alquilo de cadeia ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alcoxi de cadeia ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (3) e R (4) (iguais ou diferentes) representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou em conjunto formam uma cadeia (CH2)2-s; E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula [CR(5)2]m; R(5) representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; - 1 " m tem os valores 1 ou 2; Ar representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, piridilo, que estão, cada um, insubstituídos ou substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, na qual: R (1) representa hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (2) representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (3) e R (4) (iguais ou diferentes) representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou em conjunto formam uma cadeia (CH2)2-5/ E representa oxigénio ou enxofre; X representa oxigénio ou enxofre; Y representa uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula [CR(5)2]m; R(5) representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; m tem os valores 1 ou 2; Ar representa fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, piridilo, que estão, cada um, insubstituídos ou substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; - 2 "

Ua e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
3. Composto de fórmula I dè acordo com a reivindicação 1, caracterizado por nela: R(l) representar hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (2) representar cadeias com 1 a 8 átomos de carbono, nas quais um a três átomos de carbono podem estar substituídos por heteroátomos 0, NH, S, alquilo de cadeia ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alcoxi de cadeia ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (3) e R (4) (iguais ou diferentes) representarem hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou em conjunto formam uma cadeia (CH2)2-5/ E representar enxofre; X representar oxigénio; Y representar uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula [CR (5) 2] i_2; R(5) representar hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; Ar representar fenilo, tienilo , furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, piridilo, que estão, cada um, insubstituidos ou substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
4. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizado por nela: - 3 - \ Λ Ο ι R (1) representar hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R(2) representar alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (3) e R (4) (iguais ou diferentes) representam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou em conjunto formam uma cadeia (0¾) 2-5; E representar enxofre; X representar oxigénio; Y representar uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula [CR(5)2]i_2; R(5) representar hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; Ar representar fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, piridilo, que estão, cada um, insubstituidos ou substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
5. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizado por nela: R (1) representar de carbono; hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos R(2) representar alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (3) e R(4) (iguais ou diferentes ) representarem hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; E representar enxofre; - 4 -

X representar oxigénio; Y representar uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula (CH2) 1-2 ; Ar representar fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, piridilo, que estão, cada um, insubstituidos ou substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
6. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, caracterizado por nela: R(l) representar hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; R(2) representar alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (3) e R (4) (iguais ou diferentes) representarem hidrogénio ou metilo; E representar enxofre; X representar oxigénio; Y representar uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula (CH2) i-2 ; Ar representar tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, naftilo, piridilo, que estão, cada um, insubstituidos ou substituídos por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
7. Composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, caracterizado por nela: - 5 ~

Γ\

R (1) representar hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono; R(2) representar alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; R (3) e R (4) (iguais ou diferentes) representarem hidrogénio ou metilo; E representar enxofre; X representar oxigénio; Y representar uma cadeia de hidrocarboneto de fórmula (CH2) i-2; Ar representar fenilo, que está insubstituido ou substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, Cl, Br ou F; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
8. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracterizado por (a) se fazer reagir uma sulfonamida aromática de fórmula II

ou um seu sal de fórmula III - 6 -

na qual R(2), R(3), R(4) e Ar têm os significados indicados nas reivindicações 1 a 7 e o catião M representa um ião alcalino, alcalinoterroso, de amónio ou de tetraalquilamónio, com um isocianato substituído por R(l), de fórmula IV R(1)-N = C = 0 IV na qual R (1) tem os significados indicados nas reivindicações 1 a 7, obtendo-se benzenossulfonilureias substituídas de fórmula Ia (E = oxigénio)

ou por (b) se obterem benzenossulfonilureias não substituídas de fórmula Ia [R(l) = Η, E = 0] por reacção de uma benzenossulfonamida de fórmula II, ou dos seus sais III, com isocianato de trialquilsililo ou tetraisocianato de silício e a dissociação (por exemplo, hidrólise) das benzenossulfonil-ureias primárias substituídas por silício; ou por - 7 -

(c) se obter uma benzenossulfonilureia de fórmula Ia (E = oxigénio) a partir de uma benzenossulfonamida aromática de fórmula II, ou de um seu sal de fórmula III, com uma tricloroacetamida substituída por R(l), de fórmula V CLC·

N H R( 1 ) V na presença de uma base, num dissolvente inerte; ou por (d) se obter uma benzenossulfoniltioureia de fórmula Ib (E = s),

a partir de uma benzenossulfonamida de fórmula II, ou de um seu sal de fórmula III, e de um isotiocianato substituído por R(l), de fórmula VI R(1)-N = C = S VI ou por (e) se obter uma benzenossulfonilureia substituída de fórmula Ia (E = oxigénio) por reacção de transformação de uma benzenossulfoniltioureia de fórmula Ib (E = S); ou por - 8 -

^ f -Λ-

(f) se obter uma benzenossulfonilureia de fórmula Ia a partir de um halogeneto de benzenossulfonilo de fórmula VII

com uma ureia substituída por R(l) ou com uma bis-(trialquilsilil)-ureia substituída por R(l); ou por (g) se obter uma benzenossulfonilureia de fórmula Ia por reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um isocianato de benzenossulfonilo de fórmula VIII

Ar VIII ou por (h) se obter uma benzenossulfoniltioureia de fórmula Ib por reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um isotiocianato de benzenossulfonilo de fórmula IX

Ar I X - 9 " (i) se oxidar uma benzenossulfenilureia ou uma benzenos-sulfinilureia com um oxidante, à benzenossulfonilureia de fórmula Ia.
9. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco.
10. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o impedimento da morta súbita do coração.
11. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados isquémicos do coração.
12. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento da força cardíaca enfraquecida.
13. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o melhoramento da função cardíaca depois de uma transplantação do coração.
14. Medicamento caracterizado por conter uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I de acordo com uma ou mais das "IO" reivindicações 1 a 7, ou de um sal aceitável do mesmo. fisiologicamente Lisboa, 28 de Dezembro de 2000

"11-