FI120394B - Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita, ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö farmaseuttisen valmisteen valmistukseen sekä niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet - Google Patents
Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita, ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö farmaseuttisen valmisteen valmistukseen sekä niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI120394B FI120394B FI960587A FI960587A FI120394B FI 120394 B FI120394 B FI 120394B FI 960587 A FI960587 A FI 960587A FI 960587 A FI960587 A FI 960587A FI 120394 B FI120394 B FI 120394B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- atoms
- aminocarbonylmethyl
- alkyl
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
- C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Description
Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö farmaseuttisen valmisteen valmistukseen sekä niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet 5
Keksintö koskee substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, joilla on kaava I
,IIKr^'WYK‘' «(i)^ */(,>'<*> jossa: 10 R(l) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-ato-mia; R(2} on Ci-e-ketju, jossa 1-3 C-atomia voi olla korvattu heteroatomilla O, NH tai S, alkyyli, jossa on 1, 15 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, merkaptoalkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-ato- IHXcl ; R{3) ja R(4) {samat tai erilaiset) merkitsevät ve-20 tyä, alkyyliä, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai ne muodostavat yhdessä ketjun (012)2-5; E on happi tai rikki; X on happi tai rikki; Y on hiilivetyketju, jolla on kaava [CR(5)2]m, jos- 25 sa R(5) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia; ja m on 1 tai 2;
Ar on fenyyli-, tienyyli-, furyyli-, pyrrolyyli-, tiatsolyyli-, naftyyli- tai pyridyyliryhmä, joka on substi-30 tuoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, alkoksi, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl, Br ja F.
2 Käsite alkyyli tarkoittaa, ellei toisin ole ilmoitettu, haarautumattomia tai haarautuneita tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä. Sykloalkyyliryhmässä voi lisäksi olla al-kyylisubstituentti. Halogeenisubstituenttina käyttökelpoi-5 siä ovat alkuaineet fluori, kloori, bromi ja jodi. Edelleen yhdisteet voivat esiintyä kiraalikeskusten kanssa, mahdollisesti alkyyliketjuissa Y, R{2), R(3) ja R(4). Tässä tapauksessa keksintö käsittää sekä yksittäiset antipodit sellaisinaan että molempien enantiomeerien seoksen eri suh-10 teissä, sekä niihin kuuluvat mesoyhdisteet tai mesoyhdis-teiden, enantiomeerien tai diastereomeerien seokset.
Samankaltaisia sulfonyyliureoita, joilla on verensokeria alentava vaikutus, tunnetaan BE-patenttijulkaisusta 754 454.
15 Yhdisteet I toimivat lääketehoaineina ihmis- ja eläinlääketieteessä. Lisäksi niitä voidaan käyttää välituotteina muiden lääketehoaineiden valmistuksessa.
Edullisia ovat yhdisteet I, joissa: R(l) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 20 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia; R(2) on alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, merkaptoalkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, 25 sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai Ci-e- ketju, jossa 1-3 C-atomia voi olla korvattu heteroatomil-la O, NH tai S; R(3) ja R(4) (samat tai erilaiset) merkitsevät vetyä, alkyyliä, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai 30 ne muodostavat yhdessä ketjun (CH^Ja-s? E on rikki; X on happi; Y on hiilivetyketju, jolla on kaava [CR(5)2]i-2, R(5) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia; 35 Ar on fenyyli-, tienyyli-, furyyli-, pyrrolyyli-, tiatsolyyli-, naftyyli- tai pyridyyliryhmä, joka on substi- 3 tuoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, alkok-si, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl, Br ja F.
Erityisen edullisia ovat yhdisteet I, joissa: 5 R(l) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia ; R(2) on alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia; R(3) ja R(4) (samat tai erilaiset) merkitsevät ve- 10 tyä, alkyyliä, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia; E on rikki; X on happi; Y on hiilivetyketju, jolla on kaava (CH2)i-2,*
Ar on fenyyli-, tienyyli-, furyyli-, pyrrolyyli-, 15 tiatsolyyli-, naftyyli- tai pyridyyliryhmä, joka on substi-tuoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, alkoksi, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl, Br ja F.
Lisäksi edullisen ryhmän muodostavat yhdisteet I, 20 joissa: R {1) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia; R{2) on alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia; 25 R{3) ja R(4) (samat tai erilaiset) merkitsevät ve tyä tai metyyliä; E on rikki; X on happi; Y on hiilivetyket ju, jolla on kaava (0¾) 1-2; 30 Ar on tienyyli-, furyyli-, pyrrolyyli-, tiatsolyy li-, naftyyli- tai pyridyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, alkoksi, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl, Br ja F.
35 Samoin edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa: 4 R(1) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia; R(2) on alkoksi, jossa on 1, 2, 2, 4, 5 tai 6 C-atomia; 5 R(3) ja R(4) (samat tai erilaiset) merkitsevät ve tyä tai metyyliä; E on rikki; X on happi; Y on hiilivetyketju, jolla on kaava (CH2)i-2; 10 Ar on fenyyli, joka on substituoimaton tai substi- tuoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, alkoksi, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl, Br ja F.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita 15 lääkeaineita erilaista alkuperää olevien sydämen rytmihäiriöiden hoitoon ja rytmihäiriöistä johtuvien äkillisten sydänkuolemien estämiseen, ja sen vuoksi niillä voi olla käyttöä sydämen rytmihäiriöiden vastaisina aineina. Esimerkkejä sydämen arytmisistä häiriöistä ovat supraventriku-20 laariset rytmihäiriöt, kuten eteistakykardia, eteisvärinä tai kohtauksittaiset supraventrikulaariset rytmihäiriöt, tai kammiorytmihäiriöt, kuten kammiolisälyöntisyydet, erityisesti hengenvaaralliset kammiotakykardiat tai erityisen vaarallinen kammiovärinä. Ne sopivat erityisesti sellaisiin 25 tapauksiin, joissa rytmihäiriöt ovat seurausta sepelvaltimon ahtautumisesta, jollaisia esiintyy esimerkiksi angina pectoriksessa tai äkillisen sydäninfarktin aikana tai sydäninfarktin kroonisena seurauksena. Ne sopivat sen vuoksi erityisesti postinfarktipotilaille äkillisen sydänkuoleman 30 estämiseen. Muita taudinkuvia, joissa tällaisilla rytmihäiriöillä ja/tai äkillisellä rytmihäiriöistä johtuvalla sydänkuolemalla on merkitystä, ovat esimerkiksi sydämen toiminnanvajavuus tai sydänhypertrofia kroonisesti kohonneen verenpaineen seurauksena.
35 Lisäksi yhdisteet voivat vaikuttaa sydämen pienen tyneeseen supistumiskykyyn positiivisesti. Tällöin voi olla 5 kyse sydämen supistumiskyvyn sairaudesta johtuvasta heikkenemisestä, kuten esimerkiksi sydämen toiminnanvajavuuden kyseessä ollessa, mutta myös akuuteista tapauksista, kuten sydämen vaurioitumisesta shokkivaikutuksissa. Samoin sydä-5 men siirrossa sydän voi suoritetun leikkauksen jälkeen saada jälleen toimintakykynsä nopeammin ja varmemmin. Sama pätee sydänleikkauksiin, joissa sydämen toiminta täytyy pysäyttää tilapäisesti kardioplegisillä liuoksilla.
Keksintö koskee edelleen menetelmää yhdisteiden I 10 valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) aromaattiset sulfonamidit, joilla on kaava II o . 0 u R(2)^ X Rh) “<*>
I I
tai niiden suolat, joilla on kaava III
R (2) R(3) ( ]
f j I
15 saatetaan reagoimaan R(l)-substituoitujen isosyanaattien kanssa, joilla on kaava IV
R(1)-N=C=0 20 substituoiduiksi bentseenisulfonyyliureoiksi Ia (E = happi) "'’'/τή'ΐΥ' x r{3) R<4>
Kationeina M kaavan III mukaisissa suoloissa tulevat kysymykseen alkali-, maa-alkali-, ammonium- sekä tetra- 6 alkyyliammoniumionit. R (1)-substituoituja isosyanaatteja IV vastaavasti voidaan käyttää R(1)-substituoituja karbamidi-happoestereitä, R{1)-substituoituja karbamidihappohalogeni-deja tai R(1)-substituoituja ureoita.
5 (b) Substituoimattomat bentseenisulfonyyliureat Ia [R(l) - H, E - O] voidaan valmistaa kaavan II mukaisen aromaattisen bentseenisulfonamidin tai sen suolan III reaktiolla trialkyylisilyyli-isosyanaatin tai piitetraisosyanaa-tin kanssa ja lohkaisemalla (esim. hydrolyysillä) primääri-10 set piisubstituoidut bentseenisulfonyyliureat.
Edelleen on mahdollista muuttaa bentseenisulfonami-di II tai sen suola III reaktiolla halogeenisyaanien kanssa ja primäärisesti muodostuvien N-syaanisulfonamidien hydro-lyysillä mineraalihappojen avulla 0 °C:n - 100 °C:n lämpö-15 tiloissa bentseenisulfonyyliureaksi la.
(c) Bentseenisulfonyyliurea Ia (jossa E = happi) voidaan valmistaa aromaattisesta bentseenisulfonamidista II tai sen suolasta lii R(l)-substituoidun triklooriasetamidin kanssa, jolla on kaava V
/NHR (1)
CI3C-^ V
0 20 emäksen läsnä ollessa inertissä liuottimessa julkaisun Synthesis 1987, 734 - 735 mukaisesti 25 °C:n - 150 °C:n lämpötiloissa.
Emäksiksi sopivat esimerkiksi alkalimetalli- tai 25 maa-alkalimetallihydroksidit, -hydridit, -amidit tai myös -alkoholaatit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaisiumhydroksidi, natriumhydridi, kaliumhydridi, kalsium-hydridi, natriumamidi, kaliumamidi, natriummetylaatti, nat-riumetanolaatti, kaliummetylaatti tai kaliumetanolaatti. 30 Inerteiksi liuottimiksi sopivat eetterit, kuten tetrahydro-furaani, dioksaani, etyleeniglykolidimetyylieetteri (di-glyymi), ketonit, kuten asetoni tai butanoni, nitriilit, kuten asetonitriili, nitroyhdisteet, kuten nitrometaani, 7 esterit, kuten etyyliasetaatti, amidit, kuten dimetyylifor-mamidi (DMF) tai N-metyylipyrrolidoni (NMP), fosforihappo-heksametyylitriamidi, sulfoksidit, kuten DMSO, sulfonit, kuten sulfolaani, hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, 5 ksyleeni. Edelleen sopivia ovat myös näiden liuottimien seokset toistensa kanssa.
(d) Bentseenisulfonyylitiourea Ib {E = S) ,(,)^VrrYK,r 1- «(2)^ X R(3) R(4)
valmistetaan bentseenisulfonamidista II tai sen suolasta 10 III ja R(1)-substituoidusta isotiosyanaatista VI
R(1)-N=C=S
Substituoimaton bentseenisulfonyylitiourea Ib [R(l) = H, 15 X = S] voidaan valmistaa aromaattisen bentseenisulfonamidin II tai sen suolan III reaktiolla trimetyylisilyyli-isotiosyanaatin tai piitetraisotiosyanaatin kanssa ja primäärisesti muodostuvan piisubstituoidun bentseenisulfonyy-liurean lohkaisulla (hydrolyysillä). Edelleen on mahdollis-20 ta saattaa aromaattinen bentseenisulfonamidi II tai sen suola III reagoimaan bentsoyyli-isotiosyanaatin kanssa ja saattaa bentsoyylisubstituoitu välituote bentseenisulfonyylitiourea reagoimaan vesipitoisen mineraalihapon kanssa yhdisteeksi Ib [R{1) = H, E = S] . Samankaltaisia menetelmiä 25 on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 1992, 35, 1137 - 1144. Eräs toinen vaihtoehto on menetelmässä 1 mainittujen N-syaanisulfonamidien saattaminen reagoimaan rikkivedyn kanssa .
e) Kaavan la (E = happi) mukainen substituoitu bent-30 seenisulfonyyliurea voidaan valmistaa rakenteen Ib (E = S) omaavan bentseenisulfonyylitiourean muutosreaktiolla. Rik-kiatomin korvaaminen happiatomilla vastaavasti substituoi- 8 dussa bentseenisulfonyylitioureassa voidaan toteuttaa esimerkiksi raskasmetallioksidien tai -suolojen avulla tai myös käyttämällä hapettimia, kuten vetyperoksidia, natrium-peroksidia tai typpihapoketta. Tioureasta voidaan myös 5 poistaa rikki käsittelemällä fosgeenilla tai fosforipenta-kloridilla. Välituoteyhdisteinä saadaan kloorimuurahaishap-poamidiineja tai vastaavasti karbodi-imidejä, jotka muutetaan vastaaviksi substituoiduiksi bentseenisulfonyy-liureoiksi esimerkiksi saippuoimalla tai liittämällä vettä, 10 Isotioureat käyttäytyvät rikin poistossa kuten tioureat ja ne voivat siten toimia samoin lähtöaineina näissä reaktioissa .
(f) Bentseenisulfonyyliurea Ia voidaan valmistaa bentseenisulfonyylihalogenidista, jolla on kaava VII
VM
R(2)^ X «k) *<*> 15 R(1)-substituoidun urean tai R(l)-substituoidun bisftri-alkyylisilyyli)urean kanssa. Edelleen sulfonihappokloridi VII voidaan saattaa reagoimaan parabaanihappojen kanssa bentseenisulfonyyliparabaanihapoksi, jonka hydrolyysillä 20 mineraalihappojen kanssa saadaan vastaava bentseenisulfonyyliurea la.
(g) Bentseenisulfonyyliurea la voidaan valmistaa kaavan R(1)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla bentseenisulfo-nyyli-isosyanaattien kanssa, joilla on kaava VIII
°-c-N>rrvK4r v,n R<2)^ * .{s)R(4> 25
Samoin amiini R(1)-NH2 voidaan saattaa reagoimaan bent-seenisulfonyylikarbamidihappoesterin, -karbsmidihappohalo-genidin tai bentseenisulfonyyliurean Ia [jolloin R(l) = H] kanssa yhdisteiksi Ia.
9
(h) Bentseenisulfonyylitiourea Ib voidaan valmistaa kaavan R(1)-NH2 raukaisen amiinin reaktiolla bentseenisulfo-nyyli-isotiosyanaattien kanssa, joilla on kaava IX
\//° H
s-c-^srYYNKr R { 2 ) 1 R(3) R(4^ 5 Samoin amiini R(1)-NH2 voidaan saattaa reagoimaan bentseenisulf onyylikarbamidihappotioesterin tai -karbamidihap-potiohalogenidin kanssa yhdisteiksi Ib.
Sulfonyyli-isotiosyanaatin valmistus tapahtui vastaavan sulfonihappoamidin reaktiolla ekvimolaarisen määrän 10 kanssa aikaiihydroksidia ja rikkihiiltä orgaanisessa liuot-timessa, kuten DMF:ssa, DMSO:ssa, N-metyylipyrrolidonissa. Näin saatu sulfonyyliditiokarbamiinihapon dialkalimetalli-suola saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa lievän ylimäärän kanssa fosgeenia tai vastaavasti sen kaltaista 15 korviketta, kuten trifosgeenia, kloorimuurahaishapon esteriä (2 ekvivalenttia) tai tionyylikloridia. Näin saatu sulfonyyli-isotiosyanaatin liuos voidaan saattaa suoraan reagoimaan vastaavien amiinien tai ammoniakin kanssa.
(i) Vastaavasti substituoitu bentseenisulfenyyli-20 tai -sulfinyyliurea voidaan hapettaa hapettimella, kuten vetyperoksidilla, natriumperoksidillä tai typpihapokkeella, bentseenisulfonyyliureaksi Ia.
Yhdisteet I sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat arvokkaita terapeuttisia aineita, jotka so-25 pivat paitsi sydämen rytmihäiriöiden vastaisiksi aineiksi myös ennaltaehkäisyyn kardiovaskulaarisen systeemin häiriöissä, sydämen toiminnanvajavuudessa, sydämen siirrossa tai aivoverisuonisairauksissa ihmisillä tai nisäkkäillä (esimerkiksi apinoilla, koirilla, hiirillä, rotilla, kaneilla, 30 marsuilla ja kissoilla). Fysiologisesti hyväksyttävillä yhdisteiden I suoloilla tarkoitetaan julkaisun Remmington's Pharmaceutical Science, 17. painos, 1985, sivut 14 - 18, mukaan yhdisteitä, joilla on kaava XII
10 "'’Y^wyv;' R(2)^^ * *(5) R<4> ja jotka voidaan valmistaa ei-toksisista orgaanisista ja epäorgaanisista emäksistä ja substituoiduista bentseenisul-fonyyliureoista I. Edullisia voivat olla tällöin suolat, 5 joissa M merkitsee kaavassa XII natrium-, kalium-, rubidium-, kalsium-, magnesium-, ammoniumioneja, sekä emäksisten aminohappojen, kuten esimerkiksi lysiinin tai arginiinin, happoadditiotuotteet.
Lähtöaineyhdisteet mainittuja bentseenisulfonyy-10 liureoiden I synteesimenetelmiä varten valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, joita on kuvattu kirjallisuudessa (esimerkiksi käsikirjoissa kuten Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sekä edellä 15 esitetyissä patenttihakemuksissa), reaktio-olosuhteissa, jotka tunnetaan mainituille reaktioille ja ovat niihin sopivia. Tällöin voidaan käyttää myös sinänsä tunnettuja mutta tässä erikseen mainitsemattomia vaihtoehtoja. Lähtöaineet voidaan myös haluttaessa muodostaa in situ siten, että 20 niitä ei eristetä reaktioseoksesta, vaan saatetaan heti reagoimaan edelleen.
Sitten sopivasti substituoiduille karboksyyliha-poille, joilla on kaava XIII 1 I I i
25 voidaan suorittaa halogeenisulfonointi ja sen jälkeisellä ammonolyysillä saatu sulfonamidi XIV
11 ’^OT" R ( 2 )
XIV
voidaan saattaa reagoimaan vastaavan amiinin R(3)R(4)NH kanssa, kun karboksyylihapporyhmä on aktivoitu, karboksyy-5 lihappoamidiksi, jolla on kaava II
V° Y 5 /*r •/WYK , X R(3) R(<)
! I
Aktivointimenetelmiksi sopivat karboksyylihappoklo-ridin tai esterin tai karboksyylihapposeka-anhydridien valmistus muurahaishappohalogenidien avulla. Lisäksi voidaan 10 käyttää amidisidosten muodostukselle tunnettuja reagensse-ja, kuten esimerkiksi karbonyylibisimidatsolia, disyklohek-syylikarbodi-imidiä ja propaanifosforihappoanhydridiä.
Sulfonamidit XIV valmistetaan tunnetuilla menetelmillä ja reaktio-olosuhteissa, jotka tunnetaan mainituille 15 reaktioille ja ovat niihin sopivia. Tällöin voidaan käyttää myös tunnettuja mutta tässä erikseen mainitsemattomia vaihtoehtoja. Synteesit voidaan haluttaessa suorittaa yhdessä, kahdessa tai useammassa vaiheessa. Erityisen edullisia ovat menetelmät, joissa happo XIII muutetaan elektrofiilisten rea-20 genssien avulla inerttien liuottimien läsnä ollessa tai niitä ilman -10 °C:n - 120 °C:n, edullisesti 0 °C:n - 100 °C:n, lämpötiloissa aromaattisiksi sulfonihapoiksi sekä niiden johdannaisiksi, kuten sulfonihappohalogenideiksi. Sulfonoinnit voidaan suorittaa esimerkiksi rikkihapoilla tai savuavalla 25 rikkihapolla, halogeenisulfonoinnit halogeenisulfonihapoil-la, reaktioilla sulfuryylihalogenidien kanssa vedettömien metallihalogenidien läsnä ollessa tai tionyylihalogenidien kanssa vedettömien metallihalogenidien läsnä ollessa ja 12 niitä seuraavilla tunnetulla tavalla suoritettavilla hapetuksilla aromaattisiksi sulfonihappoklorideiksi. Jos sul-fonihapot ovat primäärisiä reaktiotuotteita, ne voidaan muuttaa joko suoraan tai käsittelemällä tertiäärisillä 5 amiineilla, kuten esimerkiksi pyridiinillä tai trialkyyli-amiineilla, tai alkali- tai maa-alkalimetallihydroksideilla tai reagensseilla, jotka muodostavat tämän emäksisen yhdisteen in situ, tunnetulla tavalla happohalogenidien, kuten fosforitrihalogenidien, fosforipentahalogenidien, fosfo- 10 rioksikloridien, tionyylihalogenidien, oksalyylihalogeni-dien avulla sulfonihappohalogenideiksi. Sulfonihappojohdannaisten muuttaminen sulfonamideiksi tapahtuu kirjallisuudesta tunnetulla tavalla, edullisesti sulfonihappokloridit saatetaan reagoimaan inerteissä liuottimissa 0 °C:n -15 100 °C:n lämpötiloissa vesipitoisen ammoniakin kanssa ase tonissa tai THP:ssa. Edelleen aromaattiset sulfonamidit XIV voidaan syntetisoida kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti hapoista XIII tai niiden estereistä reaktioilla alkali- tai maa-alkalimetalliorgaanisten reagenssien 20 kanssa inerteissä liuottimissa ja inerttikaasuatmosfäärissä -100 °C:n - 50 °C:n, edullisesti -100 °C:n - 30 °C:n, lämpötiloissa käyttäen rikkidioksidia ja sen jälkeen lämpökäsittelyllä NH2~luovuttajan, kuten amidosulfonihapon, kanssa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä I ja niiden fysiolo-25 gisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen, erityisesti ei-kemialli-sella tavalla. Tällöin ne voidaan saattaa sopivaan annos-tusmuotoon yhdessä ainakin yhden kiinteän tai nestemäisen kantajan tai apuaineen kanssa yksinään tai yhdistelmänä 30 muiden sydän-verenkiertoaktiivisten lääkkeiden, kuten kal-siumantagonistien, NO-luovuttajien tai ACE-inhibiittorien, kanssa. Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkkeinä ihmis-tai eläinlääketieteessä. Kantaja-aineina tulevat kysymykseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka sopivat en-35 teraaliseen (esimerkiksi oraaliseen), parenteraaliseen, esimerkiksi laskimonsisäiseen antamiseen, tai paikalliseen 13 käyttöön eivätkä reagoi uusien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi vesi, kasviöljyt, bentsyylialkoholit, polyetyleeni-glykolit, glyserolitriasetaatti, gelatiinit, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, 5 talkki, lanoliini, vaseliini. Oraaliseen käyttöön sopivat erityisesti tabletit, rakeet, kapselit, siirapit, mehut tai tipat, rektaaliseen käyttöön liuokset, edullisesti öljy-tai vesipitoiset liuokset, sekä suspensiot, emulsiot tai implantaatit, paikalliseen käyttöön salvat, voiteet, tah-10 nat, huuhtelunesteet, geelit, sumutteet, vaahdot, aerosolit, liuokset (esimerkiksi alkoholeissa, kuten etanolissa tai isopropanolissa, asetonitriilissä, DMFrssa, dime-tyyliasetamidissa, 1,2-propaanidiolissa tai niiden seoksissa toistensa tai veden kanssa) tai jauheet. Uudet yhdisteet 15 voidaan myös lyofilisoida ja saadut lyofilisaatit käyttää esimerkiksi injektiovalmisteiden valmistukseen. Erityisesti paikallista käyttöä varten kysymykseen tulevat myös li-posomivalmisteet. Sisältävät stabilointi- ja/tai kostutus-aineita, emulgointiaineita, suoloja ja/tai apuaineita, ku-20 ten voitelu-, säilöntä-, stabilointi- ja/tai kostutusainei-ta, emulgointiaineita, suoloja, jotka vaikuttavat osmoottiseen paineeseen, puskuriaineita, väri- ja maku- ja/tai aromiaineita. Ne voivat haluttaessa sisältää myös yhtä tai useampia muita tehoaineita, esimerkiksi yhtä tai useampaa 25 vitamiinia.
Annostukset, jotka tarvitaan sydämen rytmihäiriöiden hoitoon yhdisteillä I, riippuvat siitä, hoidetaanko akuutisti vai ennaltaehkäisevästi. Tavallisesti annosalue on vähintään noin 0,1 mg:sta, edullisesti vähintään 1 30 mg:sta, enintään 100 mg:aan, edullisesti enintään 10 mg:aan, kilogrammaa kohti vuorokaudessa, kun kyseessä on ennaltaehkäisy. Annos voi tällöin olla jaettuna oraaliseksi tai parenteraaliseksi yksittäisannokseksi tai enintään neljäksi yksittäisannokseksi. Kun hoidetaan sydämen rytmihäi-35 riöiden akuutteja tapauksia, esimerkiksi intensiivitilassa, parenteraalinen antaminen voi olla edullinen. Edullinen an- 14 nosalue kriittisissä tilanteissa voi silloin olla 10 - 100 mg ja antaminen voi tapahtua esimerkiksi laskimonsisäisellä jatkuvalla infuusiolla.
Keksinnön mukaisesti voidaan saada sovellu-5 tusesimerkeissa kuvattujen yhdisteiden lisäksi myös yhdisteet I, jotka on koottu seuraavaan taulukkoon: 1} W-5-{1-fenyylietyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propok-sifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 2) N~5-{1-(2-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-10 toksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 3) N-5-(1-(3-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-toks i fenyylisulf onyy1i-N1-metyy1i t iourea 4) N-5-(1-(2-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-toks i f enyy1isulfonyy1i-N1-metyyli t iourea 15 5) n-5-(1-(3-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me- toksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 6) N-5-(1-{2-pyrrolyyli}etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-toksifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 7} N-5-(1-(3-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-20 toksifenyylisulfonyyli-N’-metyylitiourea 8) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 9) N-5-{1-(3-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 25 10) N-5-(1-(2-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me- toks i f enyyli sulfonyyli-N'-metyy1iurea 11) N-5-(1-(3-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-toksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 12) N-5-(1-(2-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-30 toksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 13) N-5-(1-(3-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-toksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 14) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me toks i f enyyli sulfonyyli-N'-metyyliurea 35 15) N-5-(1-<3-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- metoksifenyylisulfonyyli-Ν'-metyyliurea 15 16) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 17) N-5-(1-(2-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-tyy1i f enyy1i sulfonyyli-N1-metyyli t iourea 5 18) N-5~(l-(3-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me- tyylifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 19) N-5-(1-(2-tienyyli) etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-tyy1i f enyy1i su1fonyy1i-N'-metyylitiourea 20) N-5-(1-(3-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-10 tyylifenyylisulfonyyli-N’-metyylitiourea 21) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 22) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 15 23) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- metyy1i f enyyli sulfonyy1i-N'-metyyli t iourea 24) N-5-(1-(3-tiatsolyyli) etyyli) aminokarbonyylimetyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 25) N-5-(1-(2-furyyli}etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-20 tyylifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 26} N-5-(1-(3-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-tyy11f enyyli sulfonyy1i-N1-metyyliurea 27) N-5-(1-(2-tienyyli) etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-tyylifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 25 28) N-5-(1-(3~tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me- tyylifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 29) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyyli f enyylisulfonyyli-N'-metyy1iurea 30) N-5-(1-(3-pyrrolyyli}etyyli)aminokarbonyy1imetyy1i-2-30 metyylifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 31) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyy1i fenyy1isulf onyyli-N'-metyyliurea 32) N-5-(1-(3-tiatsolyyli) etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 35 33) N-5-(1-(2-furyyli) etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me tyy 1 i t i ofenyyli sulfonyyli-N'-metyyli t iourea 16 34) N-5-(1-{3-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyyli tiofenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 35) N-5-(1-(2-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-tyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 5 36) N-5-(1-(3-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me- tyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 37) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 38} N-5-(1-(3-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-10 metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 39) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-Ν'-metyylitiourea 40) N-5-(1-(3-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 15 41) N-5-(1-(2-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me tyylitiofenyylisulfonyyli-N 1-metyyliurea 42) N-5-{1-(3-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N ' -metyyliurea 43) N-5-(1-(2-tienyyli)etyyli}aminokarbonyylimetyyli-2~me-20 tyylitiofenyylisulfonyyli-Ν'-metyyliurea 44} N-5-(1-(3-tienyyli}etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-tyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 45) n-5-(1-(2-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 25 46) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 47) N-5- (1-(2-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 48) N-5-(1-(2-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etok-30 sifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 49) N-5-(1-(3-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etok-sifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 50) N-5-(1-(2-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoks i fenyy1i sulfonyy1i-N'-metyy 1i ti ourea 35 51) n-5-(1-(3-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- etoks i fenyy1i sulfonyy1i-N1-metyy1i t iourea 17 52) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)etyyli )aminokarbonyylimetyyli-2-e t oks i f enyyli sulf onyy1i-N'-metyy1iti ourea 53) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 5 54) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- etoksifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 55) N-5-{1-(3-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 56) N-5-(1-(2-furyyli) etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etok-10 sifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 57) N-5-(1-(3-furyyli) etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etok-sifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 58) N-5-(1-{2-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 15 59) N~5~(1-(3-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 60) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N’-metyyliurea 61) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2~ 20 etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 62) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 63} N-5-(1-(2-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-pro-poksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 25 64) n-5-(1~(3-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-pro- poksifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 65) N-5-(1-(2-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-pro-poksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 66) N-5-(l-(3-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-pro-30 poksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 67) N-5-(l-(2-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 68) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 35 69) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- propoks i fenyylisulfonyy1i-N'-metyyli t iourea 18 70) N~5~(1-(3-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoks i f enyylisulfonyyl1-N'-metyyli t iourea 71) N-5-(1-(2-furyyli) etyy1i)aminokarbonyy1imetyy1i-2-pr o-poksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 5 72) N-5-(1-(3-furyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-pro- poksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 73) N-5-(1-(2~tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-pro-poksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 74) N-5-(1-(3-tienyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-pro-10 poksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 75) N-5-(1-(2-pyrrolyyli) etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 76) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 15 77} N-5-(1-(2-tiatsolyyli)etyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- propoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 78) N-5-(1-fenyylipropyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propok-sifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 79) N-5-(1-(2-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-20 metoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 80) N-5-(1-(3-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 81) N-5-(1-(2-tienyyli)propyyli)aminokarbonyyl!metyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 25 82) N-5-(1-(3-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- metoks i f enyylisulfonyyli-N1-metyy1iti ourea 83) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me toksi fenyylisulf onyyli-N1-metyy1iti ourea 84) N-5- (1- (3-pyrrolyyli) propyyli) aminokarbonyylimetyyli-2 -30 metoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 85) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metoks i fenyyli sulfonyyli-N'-metyy1i t iourea 86) N-5-(1-(3-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metoks i fenyyli sulf onyyli-N'-metyy1i t iourea 35 87) N-5-(1-(2-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- metoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 19 88) N-5- (1- {3-furyyli)propyyli) aminokarbonyylimetyyli-2-me-toksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 89) N-5-(1-(2-tienyyli)propyyli}aminokarbonyylimetyyli-2-metoksi£enyylisul£onyyli-N1-metyyliurea 5 90) N-5-(1-(3-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- metoksifenyylisulfonyyli-N’-metyyliurea 91) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metoks i £ enyylisulfonyy1i-N’-metyyliurea 92) N-5-(1-{3-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-10 metoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 93} N-5-(1-(2-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 94} N-5-(1-(2-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me-tyylifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 15 95) N-5-(1-(3-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me- tyyli f enyy1i s uifonyy1i-N1-metyyliti ourea 96) N-5-(1-(2-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 97) n-5-(1-(3-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-20 metyylifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 98) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me tyyli f enyy1i sulfonyy1i-N1-me tyyli t iourea 99) N-5-{1-(3-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 25 100) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli- 2-metyylitenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 101) N-5-(1-{3-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 102) N-5-(1-(2-furyy1i)propyy1i)aminokarbonyylimetyyli-2-30 metyylifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 103) N-5-(1-(3-furyyli)propyy1i)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 104) N-5-(1-(2-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 35 105) N-5-(1-(3-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- metyylifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 20 106) N-5-(1-(2-pyrrolyyli}propyy1i)aminokarbonyy1 imetyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 107) n-5-(1-(3-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyyli fenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 5 108) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli- 2-metyyli f enyyli sulfonyy1i-N'-metyyliurea 109) N-5-(1-(3-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 110) N-5-(1-(2-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli - 2 -10 metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 111) N-5-(1-(3-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli - 2 -metyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 112} N-5-(1-(2-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 15 113) N-5-(1-(3-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- metyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 114) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyyli t i o f enyyli sulfonyyli-N'-metyyliti ourea 115) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli- 20 2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 116) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyyli t i of enyyli sulfonyy1i-N'-metyyliti ourea 117) N-5-(1-(3-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyyli t i of enyyli sulfonyy1i-N'-metyyliti ourea 25 118) N-5-(1-(2-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli - 2 - metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 119) N-5-(1-(3-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-me tyyli t io f enyyli sulfonyyli-N'-metyyliurea 120) N-5-(1-(2-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-30 metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 121) N-5-(1-(3-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N’-metyyliurea 122) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 35 123) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli- 2-metyyli t io f enyylisulfonyy1i-N'-metyyliurea 21 124) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 125) N-5-(1-(2-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksi f enyyli su1fonyyli-N'-metyyli ti ourea 5 126) N-5-(1-(3-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- etoksifenyylisulfonyyli-N’-metyylitiourea 127) N-5-(1-(2~tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-e t oks i f enyyli su1fonyyli-N’-metyyliti ourea 128) N-5-(l-(3-tienyyli)propyy1i)aminokarbonyy1imetyyli - 2 -10 etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 129) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 130) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 15 131) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli- 2-etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 132) N-5-(1-{3-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 133) N-5-(1-(2-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-20 etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 134) N-5-(1-(3-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoks i f enyyli sulfonyyli-N'-metyyliurea 135) N-5-(1-{2-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 25 136) N-5-(1-{3-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 137) N-5-{1-{2-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 138) N-5-{1-(3-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-30 2-etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 139) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 140) N-5-(1-(2-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoks i fenyylisulfonyyli-N’-metyyliti ourea 35 141) n-5-(1-(3-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- propoks i fenyyli sulfonyyli ~N'-metyyli ti ourea 22 142) N~5-(1-(2-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 143) N-5-{1-{3-tienyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoks i f enyyli sulfonyy1i-W1-metyy1iti ourea 5 144) N-5-(1-(2-pyrrolyyliJpropyyli)aminokarbonyylimetyyli- 2-propoks i f enyyli sulfonyyli-N'-me tyyli tiourea 145) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoks i f enyy1isulfonyyli-N'-metyyli tiourea 146) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli- 10 2-propoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 147) N-5-(1-(3-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoks i f enyylisulfonyy1i-N'-metyy1i tiourea 148) N-5-(1-(2-furyy1i)propyyli)aminokarbonyylimetyy1i-2-propoks i f enyy1isulfonyyli-N1-metyy1iurea 15 149) N-5-(1-{3-furyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- propoks i f enyyli sulfonyyli-N1-metyy1iurea 150) N-5-(1-(2-tienyyli}propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoks i f enyyli sulfonyy1i-N'-metyyliurea 151) N-5-(1-(3-tienyyli}propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-20 propoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 152) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 153) n-5-(1-(3-pyrrolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 25 154) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)propyyli)aminokarbonyylimetyyli- 2-propoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 155) N-5-(1-fenyyli-l-metyylietyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-Ν'-metyylitiourea 156) N-5-(1-(2-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-30 tyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 157) N-5-(1-(3-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metoksif enyyl isul f onyyli-N’ -metyylitiourea 158) N-5-(1-(2-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-tyyli-2-metoks i f enyylisulf onyyli-N'-metyy1i tiourea 35 159) N-5-(1-(3-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli- me tyyl 1-2--metoksif enyylisulf onyyli-N1 -metyylitiourea 23 160) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-me tyy1i-2-me toks i f enyy1i su1f onyy1i-N1-me tyy1i t i ourea 161) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-metyy1i-2-metoks i £ enyy1i sulfonyy1i-N'-metyyli t iourea 5 162) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy- 1imetyyli-2-metoks i f enyy1isulfonyy1i-N'-metyy1i t iourea 163) N-5-(1-(3-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy-limetyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 164) N-5-(1-(2~furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy lime-10 tyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 165) N-5-(1-(3-furyyli)-1-metyylietyyli}aminokarbonyylime-tyyli-2-metoksi fenyy1i sulf onyyli-N'-metyy1iurea 166) N-5-(1-(2-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-metyy1i-2-metoksi fenyylisulfonyyli-N' -metyyliurea 15 167) N-5-(1-(3-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli- me tyy 1i-2-me toks i f enyyli sulfonyy1i-N’-metyyliurea 168) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy-limetyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 169) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-20 metyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 170) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy-limetyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 171) N-5-(1-(2-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-tyyli-2-metyylitenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 25 172) N-5-(1-(3-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime- tyyli-2-metyy1i f enyylisulfonyyli-N'-metyy1iti ourea 173) N-5-(1-(2-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-tyyli-2-metyy1i £enyylisulfonyyli-N1-me tyyliti ourea 174) N-5-(1-(3-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-30 tyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 175) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-metyyli-2-metyyli f enyyli sulfonyyli-N!-metyyli t iourea 176} N-5-(1-(3-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-me tyyli-2-metyy1i fenyylisulfonyyli-N[-metyyli t iourea 35 177) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy- limetyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 24 178) N-5-(1-(3-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli}aminokarbonyy-1imetyy1i-2-me tyyli fenyy1i sulfonyy1i-N1-me tyyli t iourea 179) N-5-(1-(2-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-tyyli-2-metyy1i f enyyli sulfonyyli-N1-metyy1iurea 5 180) N-5-(1-(3-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime- tyyli-2-metyy1i f enyylisulfonyy1i-N'-metyyliurea 181) N-5~(l"(2-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-tyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 182) N-5-(1-{3-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-10 tyyli-2-metyylitenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 183) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-metyy1i-2-me tyyli £ enyyli sulfonyyli-N'-metyy1iurea 184) N-5-{1-(3-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-metyyli-2-metyyli fenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 15 185) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy- limetyyli-2-metyylitenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 186) N-5-(1-(3-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy-1imetyy1i-2-me tyyli tio f enyy1isulfonyy1i-N'-metyyliurea 187) N-5-(1-(2-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-20 tyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 188) N-5-(1-(3-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-tyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 189) N-5-(1-(2-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-tyy1i-2-metyylit iof enyyli sulf onyy1i-N1-metyyli t iourea 25 190) N-5-(1-(3-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime- tyy1i-2-metyyli t i o f enyyli sulfonyy1i-N'-metyyli t iourea 191} N-5-(1-(2-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-metyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 192) N-5-{1~(3-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy1i-30 metyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N’-metyylitiourea 193) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy-limetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N’ -metyylitiourea 194) N-5-(1-(3-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy-1imetyy1i-2-metyyli t i o fenyylisulfonyyli-N1-me tyyliti ourea 35 195) N-5-(1-(2-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime- tyyli-2-metyyli t io fenyyli sulfonyy1i-N’-metyyliurea 25 196} N-5-{1-(3-furyyli)-1-metyylietyyli}aminokarbonyylime-tyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 197} N-5-{1-(2-tienyyli)-1-metyylietyyli}aminokarbonyylime-tyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 5 198} N-5-(1-(3-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime- tyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 199} N-5-(1-(2-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-metyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 200} N-5-{l-(3-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-10 metyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 201) N-5-{1-(2-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy-limetyyli-2-metyylitiofenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 202) N-5-(1-(2-furyyli}-1-metyylietyyli}aminokarbonyylime-tyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 15 203) N-5-(1-(3-furyyli)-1-metyylietyyli}aminokarbonyylime- tyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 204) N-5-(1-(2-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-tyyli-2~etoksifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea 205) N~5~- (1- (3-tienyyli) -1-metyylietyyli) aminokarbonyylime-2 0 tyyli-2-etoksif enyylisulf onyyli-N' -metyylitiourea 206) N-5-(1-(2-pyrrolyyli}-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-metyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 207) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)-l-metyylietyyli)aminokarbonyyli-metyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N’-metyylitiourea 25 208) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy- limetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N’-metyylitiourea 209) N-5-(1-(3-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy-1imetyy1i-2-etoks i f enyy1i sulfonyyli-N’-metyyliti ourea 210) N-5-(1-(2-furyyli)-1-metyylietyyli}aminokarbonyylime-30 tyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 211) N-5-(1-(3-furyyli)-1-metyylietyyli}aminokarbonyylime-tyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 212) N-5-(1-(2-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-tyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 35 213) N-5-(1-(3-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime- tyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 26 214) N-5-(1-{2-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-metyy1i-2-etoks i f enyy1i sulfonyyli-N'-metyy1iurea 215) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-me tyy 1 i-2-e toks i f enyy1isulfonyyli -N'-metyy1iurea 5 216) N-5-(1-(2-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy- limetyyli-2-etoksifenyylisulfonyyli-N'-metyyliurea 217) N-5-(1-(2-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-tyy1i-2-propoks i fenyy1i sulfonyyli-N'-metyy1i t iourea 218) N-5-(1-(3-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-10 tyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-N’-metyylitiourea 219) N-5-{l-(2-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-tyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea 220) N-5-(1-(3~tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-tyy1i-2-propoks i fenyylisu1fonyyli-N'-me tyy1iti ourea 15 221) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli- me tyy1i-2-propoks i f enyyli sulfonyyli-N'-metyyli tiourea 222) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-metyy1i-2-propoks i f enyyli sulfonyyli-N'-metyyli tiourea 223) -5-(1-(2-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-20 metyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-N’-metyylitiourea 224) N-5-(1-(3-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy-1imetyyli-2-propoks i fenyylisulfonyyli-N'-metyyli tiourea 225} N-5-{l-(2-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylimetyyl i-2-propoks i fenyyli sulfonyyli-N’-metyy 1iurea 25 226) N-5-(1-(3-furyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime tyyl i-2-propoks i fenyyli sulfonyyli-N'-metyy1iurea 227) N-5-(l-(2-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylimetyyl i-2-propoks i fenyyli sulfonyyli-N’-metyy1iurea 228) N-5-(l-(3-tienyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyylime-30 tyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-N’-metyyliurea 229) N-5-(1-(2-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-metyyli-2-propoksifenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea 230) N-5-(1-(3-pyrrolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyyli-me tyy 1 i-2-propoks i f enyyli sulfonyyli-N’-metyyliurea 35 231} n-5-(I-(2-tiatsolyyli)-1-metyylietyyli)aminokarbonyy- 1imetyyli-2-propoks i fenyylisulfonyyli-N1-metyyliurea.
27 Lähtöaineiden valmistus 3- sulfamoyylifenyylialkaanikarboksyylihappojen valmistus 4- substituoidut fenyylialkaanikarboksyylihapot li-5 sätään sekoittaen ja annoksittain ylimäärään kloorisulfoni- happoa. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, sen jälkeen kaadetaan jäähän ja muodostunut sulfonihappokloridi erotetaan imusuodatuksella. Se liuotetaan ammoniakkiliuokseen, sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja liuos 10 neutraloidaan 2 N suolahapolla. Saatu tuote erotetaan imusuodatuksella.
Tämän menetelmän mukaisesti valmistetaan:
3 ~su1famoyy1i-4-metoksif enyy1i-3-propi onihappo Sp. 172 - 176 °C
15 3-sulf amoyy1i-4~metoksif enyy1i e t ikkahappo Sp. 164 °C.
3-sulfonyyliamino-N- (metyyliamin.otiokarbon.yyli) -4- metoksifenyylietikkahapon valmistus 5 g 3-sulfamoyyli-4-metoksifenyylietikkahappoa liu-2 0 otetaan 3 ml:aan DMF:a ja sekoitetaan 245 mg:n kanssa nat-riumhydroksidia 30 minuuttia 40 °C:ssa. Siihen lisätään 328 mg metyyli-isotiosyanaattia ja sekoitetaan vielä 2 tuntia 70 °C:ssa. Jäähtyneeseen liuokseen lisätään 2 N suolahappoa ja tuote erotetaan imusuodatuksella.
25 Sp. 174 °C.
N-5- (1-f enyylietyyli) aminokarbonyylimetyyli-2-me- toksi sul f amoyy 1 ibent seenin valmi stus 2,45 g (0,01 mol) 3-sulfamoyyli-4-metoksif enyyli-etikkahappoa ja 4,0 g trietyyliamiinia liuotetaan 25 ml:aan 30 DMF:a ja lisätään propaanifosfonihappoanhydridiä (0,015 mol, 50-%:inen DMF:ssa) ja sen jälkeen 1,2 g (0,01 mol) 1-fenyylietyyliamiinia jäähdyttäen jäällä. Sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa ja seos kaadetaan veteen. Jonkin ajan kuluttua tuote kiteytyy ja sitä voidaan käyttää useis-35 sa tapauksissa ilman jatkopuhdistusta muihin reaktioihin.
Analogisesti saadaan 28 N-5-(1-fenyylietyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksisul-f amoyy1ibents eeni N-5-(1-fenyylietyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metyylisul-f amoyy1ibents eeni 5 N-5-(1-fenyylibutyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-etoksisul-
famoyylibentseeni, sp. 156 - 158 °C
N-5-{1-fenyylibutyyli)aminokarbonyy1imetyyli-2-metyyli sul-famoyy1ibentseeni, sp. 117 - 118 °C
N-5-(1-f enyylipentyy1i)aminokarbonyy1ime tyyli-2-me toks isul-10 famoyylibentseeni, sp. 143 - 145 °C.
Yleinen työohje sulfonyyli(tio)ureoiden 1 valmista miseksi sulfonamideista 2: A) 0,01 mol sulfonamidia II liuotetaan 25 ml:aan DMF:a ja lisätään 0,006 mol K^CC^a. Samalla sekoittaen li- 15 sätään 0,011 mol iso(tio)syanaattia ja seosta lämmitetään noin 2-6 tuntia 60 - 80 °C: ssa. Seos kaadetaan jääveteen ja tehdään happamaksi 2 N HCl:lla. Saostuneet kiteet erotetaan imusuodatuksella ja mahdollisesti puhdistetaan uudel-leenkiteyttämällä tai kromatografoimalla silikageelillä. 20 Useissa tapauksissa reaktio on kuitenkin kvantitatiivinen tai tuote kiteytyy happamaksi tekemisen jälkeen puhtaassa muodossa.
B) Sulfonamidiin 2 lisätään CS2:a ja KOH:a DMF:ssa, sitten dikaliumsuolaan trifosgeenia. Lopuksi lisätään ammo- 25 niakkia ja liuos tehdään happamaksi.
Esimerkkejä Esimerkki 1 N-5- (1-f enyylietyyli) aminokarbonyylimetyyli-2-me-toksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea
30 Sp. 175 - 176 °C
Esimerkki 2 N-5- (1-f enyylietyyli) aminokarbonyylimetyyli-2-etok-sif enyylisulf onyyli-N' -metyyli tiourea
Sp. 156 - 158 °C 35 Esimerki 3 29 N-5- (1-fenyylietyyli) aminokarbonyylimetyyli-2-me-tyy 1 i f enyyl i su 1 f onyy 1 i -N ‘ -metyy 1 it iourea Esimerkki 4 N- 5 - (1 -naf tyylietyyl i) aminokarbonyyl ime tyy 1 i - 2 -me-5 toksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea
Sp. 188 - 190 °C
Esimerkki 5 N-5-{l-f enyyl ipropyyl i) aminokarbonyyl ime tyyl i - 2 -me -toksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea
10 Sp. 125 - 127 °C
Esimerkki 6 N-5- (1-f enyylibutyyli) aminokarbonyylimetyyli-2-me-toks i fenyyli sulfonyyli-N'-metyy1itiourea
Sp. 12 8 - 13 0 °C 15 Esimerkki 7 N-5-(1-fenyylisyklobutyylimetyyli)aminokarbonyyli-metyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N1-metyylitiourea
Sp. 195 - 197 °C
Esimerkki 8 20 N-5- {1-f enyyl i sykloheksyylimetyyli) aminokarbonyyl! - me tyyl i - 2 -met oksi fenyylisul fonyyli -N * -metyylitiourea
181 - 183 °C
Esimerkki 9 N-5- (1-(2-metoksifenyyli)etyyli)aminokarbonyyl ime - 2 5 tyyli^-metoksifenyylisulfonyyli-N' -metyylitiourea
Sp. 178 - 179 °C
Esimerkki 10 N-5-(1-fenyylipentyyli)aminokarbonyylimetyyli-2-metoksif enyylisulfonyyli-N' -metyylitiourea
30 Sp. 143 - 145 °C
Esimerkki 11 N-5- (1-f enyyl ipropyyl i) aminokarbonyylimetyyli-2-me-tyylisulf onyyli-N' -metyylitiourea
Sp. 117 - 118 °C
3 5 Esimerkki 12 30 N-5- (1-f enyylibutyyli) aminokarbonyyl imetyyli-2-metyyli sulfonyyli-Ν' -metyylitiourea
Sp. 112 - 113 °C
Esimerkki 13 5 N-5-(1-fenyylisyklobutyylimetyyli)aminokarbonyyli- metyy1i-2-metyylifenyy1isulfonyyli-N'-metyy1itiourea
Sp. 130 - 131 °C
Esimerkki 14 N-5-(1-fenyylisykloheksyylimetyyli)aminokarbonyyli-10 metyyli-2-metyylifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea
Sp. 145 - 147 °C
Esimerkki 15 N-5-(2-(1,1R-fenyylietyyli)aminokarbonyyli)etyyli- 2-metoksifenyylisulfonyyli-N* -metyylitiourea
15 Sp. 88 °C
Esimerkki 16 N-5-(2-(1,lS-fenyylietyyli)aminokarbonyyli)etyyli- 2-metoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea
Sp. 85 °C
20 Esimerkki 17 N-5- (1, lR-fenyyli etyyli) aminokarbonyylimetyyli-2-metoksifenyylisulfonyyli-N'-metyylitiourea
Sp. 150 - 152 ÖC.
Esimerkki 18 25 N-5- (1, lS-fenyylietyyli)aminokarbonyylimetyyli-2- metoksi fenyyli sulfonyyli-N'-metyylitiourea
Sp. 150 - 152 °C.
Esimerkki 19 N-5-(2-(1,lS-fenyylibutyyli) aminokarbonyyli )etyyli-30 2-metoksif enyylisulfonyyli-N* -metyylitiourea
Sp. 171 °C
Farmakologiset tulokset:
Seuraavilla malleilla voidaan selvittää yhdisteiden I terapeuttisia ominaisuuksia: 35 (1) Toimintapotentiaalin kesto marsun nystylihak- sessa 31 (a) Johdanto ATP-puutostilat, joita havaitaan sydänlihassolujen iskemian aikana, johtavat toimintapotentiaalin keston lyhenemiseen. Ne ovat yhtenä syynä niin kutsuttuihin reentry-5 rytmihäiriöihin, jotka voivat aiheuttaa äkillisen sydänkuoleman. ATP-herkkien κ-kanavien avautuminen ATP:n vähenemisen vuoksi on syynä niihin.
(b) Menetelmä
Toimintapotentiaalin mittaamiseksi käytetään stan-10 dardimikroelektroditekniikkaa. Tätä varten kumpaakin sukupuolta olevat marsut tapetaan iskulla päähän, sydämet poistetaan, nystylihakset irrotetaan ja ripustetaan elinkyl-pyyn. Elinkylpy huuhdotaan hyvin Ringer-liuoksella (0,9 % NaCl: a, 0,048 % KCl:a, 0,024 % CaCl2:a, 0,02 % NaHC03:a ja 15 0,1 % glukoosia) ja ilmastetaan kaasuseoksella, jonka muo dostavat 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia, 36 °C:n lämpötilassa. Lihasta ärsytetään elektrodilla, jonka suorakul-maimpulssi on 1 V ja kesto 1 ms ja taajuus 2 Hz. Toiminta-potentiaali johdetaan ja rekisteröidään solunsisäisellä si-20 sään pistetyllä lasimikroelektrodilla, joka on täytetty 3 mM KCl-liuoksella. Tutkittaviin aineisiin lisättiin Ringer-liuosta pitoisuutena 2,2.10~5 mol litraa kohti. Toimintapo-tentiaalia vahvistetaan Hugo Sachsin vahvistimella ja siitä muodostetaan kuva oskilloskoopilla. Toimintapotentiaalin 25 kesto määritetään käyttäen 95 %:n repolarisoitumisastetta (APD95). Toimintapotentiaalin lyhenemiset aikaansaadaan joko lisäämällä kaliumkanavan avaajan Hoe 234 1 μΜ vahvaa liuosta (J. Kaiser, H. Gögelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R59) tai lisäämällä 2-desoksiglukoosia.
30 Näiden aineiden toimintapotentiaalia lyhentävä vaikutus estettiin tai sitä pienennettiin antamalla samanaikaisesti koeaineita. Koealueet lisättiin perusliuoksina kylpyliuok-sen propaanidiolissa. Ilmoitetut arvot perustuvat mittauksiin 30 min lisäyksen jälkeen. Glibenklamidi toimi näissä 35 mittauksissa standardina. Koepitoisuus on kaikissa tapauksissa 2 x 10~6 M.
32 (c) Tulokset:
Esimerkki nro APD95 alussa [ms] APD95, 30 min [ms] 5 18 179 ± 6 140 ± 20 2 173 ± 27 152 ± 6
Claims (14)
1. I jolloin R(2), R(3), R(4) ja Ar merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 on esitetty ja M on alkali- maa-20 alkali-, ammonium- tai tetra-alkyyliammoniumioni, saatetaan reagoimaan R{1)-substituoidun isosyanaatin kanssa, jolla on kaava IV R (1) -N-C-0 IV 25 jossa R(l) merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 on esitetty, 38 substituoiduiksi bentseenisulfonyyliureaksi la (E = happi) \\ \ //° H Ri1) WsrYYXAr * - R{2) X R(3) tai (b) substituoimaton bentseenisulfonyyliurea Ia 5 [R(D = H, E ~ 0] valmistetaan kaavan II mukaisen aromaattisen bentseenisulfonamidin tai sen suolan III reaktiolla trialkyylisilyyli-isosyanaatin tai piitetraisosyanaatin kanssa ja lohkaisemalla (esim. hydrolyysillä) primäärinen piisubstituoitu bentseenisulfonyyliurea; tai 10 (c) bentseenisulfonyyliurea la (E = happi) valmis tetaan aromaattisesta bentseenisulfonamidista II tai sen suolasta m R(l)-substituoidun triklooriasetamidin kanssa, jolla on kaava V / H H 8 (1) c 1 3 c-^ V 0 15 emäksen läsnä ollessa inertissä liuottimessa; tai (d) bentseenisulfonyylitiourea Ib (E = S) '’’^VrYK' 1 b R ( 2 ) * R ( 3 ) valmistetaan bentseenisulfonamidista II tai sen suolasta II ja R(l)-substituoidusta isotiosyanaatista VI 20 R(1)-N=C=S VI tai 39 e} kaavan Ia (E = happi) mukainen substituoitu bentseenisulfonyyliurea valmistetaan kaavan Ib mukaisesta bentseenisulfonyylitioureasta (E = S) muutosreaktiolla; tai (f) bentseenisulfonyyliurea Ia valmistetaan bent-5 seenisulfonyylihalogenidista, jolla on kaava VII e'^VrYK*r r(2)>^ x Y *<4> R(1)-substituoidun urean tai R(1)-substituoidun bis(trial-kyylisilyyli)urean kanssa; tai (g) bentseenisulfonyyliurea Ia valmistetaan kaavan
1. Substituoitu bentseenisulfonyyliurea- tai -tioureayhdiste, jonka kaava on M %//° H ,(,)rSrYrTYXAr ' Κ<2)^ * R<s, '’(«> 5 jossa R{1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava I, tunnettu siitä, että 34 R(1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-ato mia; R(2) on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, 5 jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, suoraketj uinen tai haarautunut alhoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia; R(3) ja R(4) (samat tai erilaiset) merkitsevät vetyä, alkyyliä, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai 10 ne muodostavat yhdessä ketjun (0¾} 2-5; E on happi tai rikki; X on happi tai rikki; Y on hiilivetyketju, jolla on kaava [CR(5)2]m, R(5) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, ja m 15 on 1 tai 2; Ar on fenyyli-, tienyyli-, furyyli-, pyrrolyyli-, tiatsolyyli-, naftyyli- tai pyridyyliryhmä, joka on substi-tuoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, alkok-20 si, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl, Br ja F; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava I, tunnettu siitä, että R(l) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 2 5 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C- atomia; R(2) on Ci-8-ketju, jossa 1-3 C-atomia voi olla korvattu heteroatomilla, haarautunut alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, haarautunut alkoksi, jossa on 1, 30 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 ja 6 C-atomia? R(3) ja R(4) (samat tai erilaiset) merkitsevät vetyä, alkyyliä, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai ne muodostavat yhdessä ketjun (CH2)2-s; 35. on rikki; x on happi; 35 Y on hiilivetyket ju, jolla on kaava [CR{5)2li-2, jossa R(5) on vety tai alkyyli, jossa 1 tai 2 C-atomia; Ar on fenyyli-, tienyyli-, furyyli-, pyrrolyyli-, tiatsolyyli-, naftyyli- tai pyridyyliryhmä, joka on substi-5 tuoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, alkok-si, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl, Br ja F; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on 10 kaava I, tunnettu siitä, että R(1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-ato mia; R{2) on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, 15 jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, suoraketj uinen tai haarautunut alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia; R(3) ja R(4) (samat tai erilaiset) merkitsevät vetyä, alkyyliä, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai 20 ne muodostavat yhdessä ketjun (CH2)2-s; E on rikki; X on happi; Y on hiilivetyket ju, jolla on kaava [CR{5)2]i-2, jossa R(5) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia;
25 Ar on tienyyli-, furyyli-, pyrrolyyli-, tiatsolyy li-, naftyyli- tai pyridyyliryhmä, joka on kulloinkin subs-tituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, alkoksi, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl, Br ja F; 30 ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava I, tunnettu siitä, että R(l) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia;
35 R(2) on suoraketjuinen tai haarautunut alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia; 36 R(3) ja R(4) (samat tai erilaiset) merkitsevät vetyä tai alkyyliä, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia; E on rikki; X on happi; 5. on hiilivetyketju, jolla on kaava (CH2)i-2; Ar on fenyyli-, tienyyli- furyyli- pyrrolyyli-, tiatsolyyli-, naftyyli- tai pyridyyliryhmä, joka on substi-tuoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat alkyyli, jossa on 1 tai 10 2 C-atomia, alhoksi, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl, Br ja F; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen yhdiste, jolla on kaava I, tunnettu siitä, että 15 R(l) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-ato mia ; R{2) on suoraketjuinen tai haarautunut alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia; R(3) ja R(4)(samat tai erilaiset) merkitsevät vetyä 20 tai metyyliä; E on rikki; X on happi; Y on hiilivetyket ju, jolla on kaava (CH2)i-2; Ar on tienyyli-, furyyli-, pyrrolyyli-, tiatsolyy-25 li-, naf tyyli- tai pyridyyli ryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, alkoksi, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl, Br ja F; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava I, tunnettu siitä, että R(l) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-ato- mia; R(2) on suoraketjuinen tai haarautunut alkoksi, 35 jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia; 37 R(3) ja R{4)(samat tai erilaiset) merkitsevät vetyä tai metyyliä; E on rikki; X on happi; 5. on hiilivetyketju, jolla on kaava (CH2)i-2; Ar on fenyyli, joka on substituoimaton tai substi-tuoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä al-kyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, alkoksi, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl, Br ja F; 10 ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
8. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukaisen yhdisteen I valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) aromaattinen sulfonamidi, jolla on kaava II .(t)^ X RO) 1 15 ' ’ tai sen suola, jolla on kaava III 0. u U V Λ Y N Or ίΥϊϊΚ R(2)^ Xh{3)R(<)
9. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai sen hyväksyttävän suolan käyttö sydämen rytmihäiriöiden hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai 25 sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan käyttö äkillisen 40 sydänkuoleman estämiseen tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.
10 R(1)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla bentseenisulfonyyli- isosyanaatin kanssa, jolla on kaava VIII
0. H
0 C N Γ V 1 1 1 «(2)^ * .{*) *<4> tai (h) bentseenisulfonyylitiourea Ib valmistetaan kaa-15 van R{1)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla bentseenisulfonyy- li-isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava IX 0 0 W// H s-c-N^VrYNKr -x R ( 2 ) X R(3) Ri4> tai (i) bentseenisulfenyyli- tai -sulfinyyliurea hape-20 tetaan hapettimella bentseenisulfonyyliureaksi Ia.
10 R(2) on Ci-e-ketju, jossa 1-3 C-atomia voi olla korvattu heteroatomilla O, NH tai S; alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia;
15 R(3) ja R(4) (samat tai erilaiset) merkitsevät ve tyä, alkyyliä, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai ne muodostavat yhdessä ketjun (CH2)2-s; E on happi tai rikki; X on happi tai rikki; 20. on hiilivetyketju, jolla on kaava [CR(5)2]m, jos sa R(5) on vety tai alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia ja m on 1 tai 2; Ar on fenyyli-, tienyyli-, furyyli-, pyrrolyyli-, 25 tiatsolyyli-, naftyyli- tai pyridyyliryhmä, joka on substi-tuoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä alkyyli, jossa on 1 tai 2 C-atomia, alkoksi, jossa on 1 tai 2 C-atomia, Cl, Br ja F; ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan käyttö sydämen is- 5 keemisten tilojen hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen .
12. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan käyttö heikentyneen sydänvoiman hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan käyttö sydämen toiminnan parantamiseen sydämen siirron jälkeen tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.
14. Lääke, tunnettu siitä, että se sisältää te-15 hokkaan määrän patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä, jolla on kaava I, tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa . 41
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19504379 | 1995-02-10 | ||
| DE19504379A DE19504379A1 (de) | 1995-02-10 | 1995-02-10 | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI960587A0 FI960587A0 (fi) | 1996-02-08 |
| FI960587A FI960587A (fi) | 1996-08-11 |
| FI120394B true FI120394B (fi) | 2009-10-15 |
Family
ID=7753608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI960587A FI120394B (fi) | 1995-02-10 | 1996-02-08 | Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita, ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö farmaseuttisen valmisteen valmistukseen sekä niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5607976A (fi) |
| EP (1) | EP0726250B1 (fi) |
| JP (1) | JP3774773B2 (fi) |
| KR (1) | KR100446565B1 (fi) |
| CN (1) | CN1064041C (fi) |
| AR (1) | AR001082A1 (fi) |
| AT (1) | ATE197291T1 (fi) |
| AU (1) | AU700883B2 (fi) |
| BR (1) | BR9600370A (fi) |
| CA (1) | CA2169219C (fi) |
| CZ (1) | CZ290809B6 (fi) |
| DE (2) | DE19504379A1 (fi) |
| DK (1) | DK0726250T3 (fi) |
| ES (1) | ES2152440T3 (fi) |
| FI (1) | FI120394B (fi) |
| GR (1) | GR3034886T3 (fi) |
| HR (1) | HRP960063B1 (fi) |
| HU (1) | HU224211B1 (fi) |
| IL (1) | IL117078A (fi) |
| MY (1) | MY114693A (fi) |
| NO (1) | NO305750B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ280954A (fi) |
| PL (1) | PL181656B1 (fi) |
| PT (1) | PT726250E (fi) |
| RU (1) | RU2155750C2 (fi) |
| SI (1) | SI9600040B (fi) |
| SK (1) | SK281357B6 (fi) |
| TR (1) | TR199600747A2 (fi) |
| TW (1) | TW419457B (fi) |
| ZA (1) | ZA961050B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19832009A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate |
| DE19858253A1 (de) * | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden |
| DE10060809A1 (de) * | 2000-12-07 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker |
| DE10129704A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks |
| CN1330630C (zh) * | 2004-03-10 | 2007-08-08 | 中国药科大学 | 新的磺酰(硫)脲衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物 |
| UA87854C2 (en) * | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| MX2008013238A (es) * | 2006-04-12 | 2008-10-21 | Merck & Co Inc | Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida. |
| US8637513B2 (en) * | 2007-10-24 | 2014-01-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE243821C (fi) * | ||||
| DE1493672C3 (de) * | 1964-08-01 | 1974-05-02 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
| DE1518874C3 (de) * | 1964-10-07 | 1975-03-13 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1443919C3 (de) * | 1964-12-28 | 1973-11-29 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitun gen |
| US3917690A (en) * | 1966-11-29 | 1975-11-04 | Hoechst Ag | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture |
| DE1568648C3 (de) * | 1966-12-19 | 1975-03-27 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| BE754454A (fr) * | 1969-08-06 | 1971-02-05 | Bayer Ag | Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide |
| DE2413514C3 (de) * | 1974-03-21 | 1982-03-04 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| DE3011153A1 (de) * | 1980-03-22 | 1981-10-15 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verwendung von n-(4- spitze klammer auf 2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-aethylspitze klammer zu -benzolsulfonyl)-n'-methyl-harnstoff |
| US5215985A (en) * | 1990-07-20 | 1993-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating ischemic insult to neurons employing an ATP-sensitive potassium channel blocker |
| ES2098069T3 (es) * | 1993-02-23 | 1997-04-16 | Hoechst Ag | Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos. |
-
1995
- 1995-02-10 DE DE19504379A patent/DE19504379A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-29 HU HU9503932A patent/HU224211B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-29 PL PL96312531A patent/PL181656B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 TW TW085101375A patent/TW419457B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 ES ES96101585T patent/ES2152440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-05 AT AT96101585T patent/ATE197291T1/de active
- 1996-02-05 EP EP96101585A patent/EP0726250B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-05 PT PT96101585T patent/PT726250E/pt unknown
- 1996-02-05 DE DE59606062T patent/DE59606062D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-05 DK DK96101585T patent/DK0726250T3/da active
- 1996-02-06 SI SI9600040A patent/SI9600040B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 CN CN96101370A patent/CN1064041C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-08 MY MYPI96000472A patent/MY114693A/en unknown
- 1996-02-08 NZ NZ280954A patent/NZ280954A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 CZ CZ1996382A patent/CZ290809B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 SK SK175-96A patent/SK281357B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 AU AU44429/96A patent/AU700883B2/en not_active Ceased
- 1996-02-08 TR TR96/00102A patent/TR199600747A2/xx unknown
- 1996-02-08 FI FI960587A patent/FI120394B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 HR HR960063A patent/HRP960063B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 IL IL11707896A patent/IL117078A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 US US08/598,319 patent/US5607976A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-08 AR AR33535596A patent/AR001082A1/es unknown
- 1996-02-09 ZA ZA961050A patent/ZA961050B/xx unknown
- 1996-02-09 RU RU96102420/04A patent/RU2155750C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-09 BR BR9600370A patent/BR9600370A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-09 NO NO960529A patent/NO305750B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-09 CA CA002169219A patent/CA2169219C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 JP JP02392796A patent/JP3774773B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-10 KR KR1019960003232A patent/KR100446565B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-22 GR GR20000402575T patent/GR3034886T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU664940B2 (en) | Substituted benzenesulfonylureas and - thioureas - processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| FI120394B (fi) | Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita, ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö farmaseuttisen valmisteen valmistukseen sekä niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet | |
| AU700793B2 (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
| CA2169696C (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation and use of pharmaceutical preparations based on these compounds, and medicaments containing them | |
| AU707371B2 (en) | Substituted chromanylsulfonyl(thio)ureas, processes for their preparation, their use in pharmaceutical preparations, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| AU701278B2 (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use for the production of pharmaceutical preparations, and medicaments containing them | |
| KR100449192B1 (ko) | 치환된티오펜설포닐우레아및-티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120394 Country of ref document: FI |
|
| MM | Patent lapsed |