KR100449192B1

KR100449192B1 - 치환된티오펜설포닐우레아및-티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물

Info

Publication number: KR100449192B1
Application number: KR1019960002405A
Authority: KR
Inventors: 엥글레르트 하인리히; 하르퉁 옌스; 크라우제 페터; 마니아 디터; 괴겔라인 하인츠; 카이저 요아힘
Original assignee: 훽스트 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1995-02-01
Filing date: 1996-02-01
Publication date: 2005-09-06
Also published as: BR9600290A; PT729954E; MY113423A; AR002026A1; NZ280890A; SK284325B6; CZ28096A3; EP0729954B1; FI960430A; EP0729954A1; TR199600079A2; ATE248829T1; HRP960042A2; CN1071752C; CN1134421A; SK13496A3; DE59610691D1; DK0729954T3; ES2206525T3; FI960430A0

Abstract

하기 일반식(I)의 치환된 티오펜설포닐우레아 및 -티오우레아는 심장혈관 시스템에 영향을 미친다.

상기식에서,

R(1), R(2), X, Y 및 Z는 특허청구범위에서 정의한 바와 같다.

Description

치환된 티오펜설포닐우레아 및 -티오우레아, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

본 발명은 하기 일반식(I)의 치환된 티오펜설포닐우레아 및 -티오우레아에 관한 것이다.

상기식에서,

R(1)은 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 탄소수 1 또는 2의 머캅토알킬, 탄소수 1또는 2의 플루오로알콕시 및 탄소수 1 또는 2의 플루오로알킬이고;

R(2)는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고:

X는 산소(화합물(Ia)) 또는 황(화합물(Ib))이고;

Y 및 Z는 동일하거나 상이하고, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 또는 2의 알킬 및 탄소수 1 또는 2의 알콕시이다.

사용된 할로겐 치환체는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원소일 수 있다. 유사한 티오펜설포닐우레아는 네델란드 특허출원 제NL 70 11 219호에 개시되어 있고; 유사한 벤젠설포닐우레아는 문헌[참조: Germam Offenlegungsschriften 2 413 514 및 1 518 874]에 기술되어 있다. 이들의 저혈당성 작용은 상기에 서술되어 있다. 상기 저혈당성 설포닐우레아의 원형은, 당뇨병의 치료제로서 치료학적으로 사용되고 소위 ATP-민감성 칼륨 채널의 조사를 위한 많은 관련 도구로서 연구에서 사용되는 글라이벤클라미드(glibenclamide)이다. 이의 저혈당성 작용뿐만 아니라, 글라이벤클라미드는, 현재까지 치료학적으로 사용될 수 없었으나, 상기 ATP-민감성 칼륨 채널을 정확하게 차단하는 원인이 되는 다른 작용을 추가로 가진다. 이는 특히 심장에 대해 항세동성 작용을 포함한다. 심실세동 또는 이의 사전 단계의 치료에서, 혈당을 동시에 저하시키는 것은 환자의 상태를 더욱 더 악화시킬 수 있기 때문에 바람직하지 않거나 더욱 위험할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 목적은 글라이벤클라미드와 동일하게 양호한 심장 작용을 갖으나, 심장-활성 투여량 또는 농도에서 혈당에 미치는 영향력이 글라이벤클라미드보다 확실히 낮거나, 전혀 혈당에 영향을 미치지 않는 화합물을 합성하는 것이다. 심장에 대해 바람직한 작용을 하는 설포닐우레아 및 티오우레아는 문헌[참조: European Offenlegungsschrift 0 612 724 (Hoe 93/F 058)]에 개시되어 있다.

바람직한 화합물(I)은

R(1)이 수소, 탄소수 1또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고,

R(2)가 수소 또는 메틸이고;

X가 산소 또는 황이고;

Z 및 Y가 서로 상이하고, 불소, 염소, 메톡시 또는 에톡시인 화합물이다.

특히 바람직한 화합물(I)은

R(1)이 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이고,

R(2)가 수소 또는 메틸이고,

X가 산소이고;

매우 특히 바람직한 화합물(I)은

R(1)이 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이고:

R(2)가 수소 또는 메틸이고,

X가 황이고;

본 발명의 화합물은 모든 종류의 심장 부정맥의 치료 및 부정맥으로 인한 돌연 심장사의 예방을 위한 유용한 약제이다. 심장의 부정맥 장애의 예는 심장빈막, 심방조동 또는 발작성 심실상의 부정맥 또는 심실 부정맥(예: 심실 기외수축)과 같은 심실상의 부정맥, 특히 생명을 위협하는 심실 빈막 또는 특히 위험한 심실세동이다. 이들은 특히 부정맥의 원인이 협심증 또는 급성 심장 경색 또는 만성 심장경색에서 일어나는 것과 같은 관상 혈관의 수축인 경우에 특히 적합하다. 그러므로, 이들은 돌연 심장사의 예방을 위해 경색후 환자에서 적합하다. 또한, 이러한 유형의 부정맥 및/또는 부정맥으로 인한 돌연 심장사의 일부분인 증후군은 예를 들어 만성적으로 상승된 혈압으로 인한 심부전증 또는 심장비대증이다.

또한, 이 화합물은 심장의 수축성을 감소시키는데 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 여기서, 예를 들어 심부전증 또는 쇼크 효과로 심부전증과 같은 급성의 경우에서와 같이 심수축성이 질병과 연관되어 이완되는 것이 문제일 수 있다. 유사하게, 심장이식에서는 수술후 심장의 기능을 더욱 빠르게 더욱 믿을만하게 회복시킬 수 있다. 이는 심장마비 용액으로 심장의 활동을 일시적으로 마비시키는데 필요한 심장의 수술에도 적용된다.

또한, 본 발명은 하기 (a) 내지 (i)를 포함하는 화합물(I)의 제조방법에 관한 것이다.

(a) 일반식(II)의 방향족 설폰아미드 또는 일반식(III)의 이의 염을 일반식 (Ⅳ)의 R(2)-치환된 이소시아네이트와 반응시켜 치환된 티오펜설포닐우레아(I)을 수득한다.

일반식(II)의 염 중의 적합한 양이온 M은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 테트라알킬암모늄 이온이다. R(2)-치환된 이소시아네이트(IV)와 동등하게, R(2)-치환된 카밤산 에스테르, R(2)-치환된 카밤산 할라이드 또는 R(2)-치환된 우레아가 사용될 수 있다.

(b) 치환되지 않은 티오펜설포닐우레아(Ia)[R(2)=H]는 일반식(II)의 방향족 티오펜설폰아미드 또는 이의 염(III)을 트리알킬실릴 이소시아네이트 또는 규소 테트라이소시아네이트와 반응시키고 일차 규소-치환된 티오펜설포닐우레아를 분해(예: 가수분해)하여 제조할 수 있다.

또한, 시아노겐 할라이드와 반응시키고, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 무기산과 일차적으로 형성된 N-시아노설폰아미드의 가수분해에 의해 티오펜설폰아미드 또는 이의 염(III)을 제조하는 것이 가능하다.

(c) 티오펜설포닐우레아(Ia)는 문헌[참조: Synthesis 1987, 734-735]에 따라 25℃ 내지 150℃의 온도에서 불활성 용매 중의 염기의 존재하에서 일반식(V)의 R(2)-치환된 트리클로로아세트아미드로부터의 방향족 티오펜설폰아미드(II) 또는 이의 염(III)으로부터 제조할 수 있다.

적합한 염기는 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화물, 아미드 또는 알콕사이드, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드 또는 칼륨 에톡사이드이다.

적합한 불활성 용매는 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임)), 케톤(예: 아세톤 또는 부타논), 니트릴(예: 아세토니트릴), 니트로 화합물(예: 니트로메탄), 에스테르(예: 에틸 아세테이트), 아미드(예: 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP), 헥사메틸포스포르아미드), 설폭사이드(예: DMSO), 설폰(예: 설폴란) 및 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔 및 크실렌)이다. 또한, 이들 용매의 혼합물도 또한 적합하다.

(d) 티오펜설포닐티오우레아(Ib)는 티오펜설폰아미드(II) 또는 이의 염(III) 및 R(2)-치환된 이소티오시아네이트(IV)로부터 제조된다.

치환되지 않은 티오펜설포닐티오우레아(I) [R(2)=H]는 방향족 티오펜설폰아미드(II) 또는 이의 염(III)을 트리메틸실릴 이소티오시아네이트 또는 규소 테트라이소티오시아네이트와 반응시키고 일차적으로 형성된 규소-치환된 티오펜설포닐우레아를 분해(가수분해)시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 방향족 티오펜설폰아미드(II) 또는 이의 염(II)을 벤조일 이소티오시아네이트와 반응시키고 중간체 벤조일-치환된 티오펜설포닐티오우레아를 수성 무기산과 반응시켜 화합물(Ib) [R(2)=H]를 수득하는 것이 가능하다. 유사한 방법이 문헌[참조: J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144]에 서술되어 있다. 또 다른 방법은 방법(a)에서 전술된 N-시아노설폰아미드와 황화수소를 반응시키는 것이다.

(e) 일반식(Ia)의 치환된 티오펜설포닐우레아는 일반식(Ib)의 티오펜설포닐티오우레아의 전환 반응으로 제조할 수 있다. 상응하게 치환된 티오펜설포닐티오우레아에서 황원자의 산소원자로의 치환은 예를 들어 산화물 또는 중금속의 염의 보조하에서 또는 대안적으로 산화제(예: 과산화수소, 과산화나트륨 또는 질산)을 사용하여 수행할 수 있다. 티오우레아는 포스겐 또는 오염화인으로 처리하여 탈황화시킬 수 있다. 중간체로서, 클로로포름산 아미딘 또는 카보디이미드가 수득되고, 이는 예를 들어 가수분해 또는 물의 첨가로 상응하는 치환된 티오펜설포닐우레아로 전환된다. 이소티오우레아는 탈황화 반응에서 티오우레아와 같이 행동하고, 따라서 상기 반응에 있어서 출발물질로서 사용될 수 있다.

(f) 티오펜설포닐우레아(Ia)는 R(2)-치환된 우레아 또는 R(2)-치환된 비스(트리알킬실릴)우레아를 사용하여 일반식(VII)의 티오펜설포닐 할라이드로부터 제조할 수 있다.

트리알킬실릴 보호 그룹은 표준 방법으로 생성되는 (트리알킬실릴)-티오펜설포닐우레아로부터 제거될 수 있다. 또한, 설포닐 클로라이드(VII)를 파라반산과 반응시켜 티오펜설포닐파라반산을 수득하고, 이를 무기산으로 가수분해시켜 상응하는 티오펜설포닐우레아(Ia)를 수득할 수 있다.

(g) 티오펜설포닐우레아(Ia)는 일반식 R(2)-NH₂의 아민을 일반식(VIII)의 티오펜설포닐 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.

유사하게는, 아민 R(2)-NH₂를 티오펜설포닐카밤산 에스테르, -카밤산 할라이드 또는 티오펜설포닐우레아(Ia)[R(2)=H]와 반응시켜 화합물(Ia)를 수득할 수 있다.

(h) 티오펜설포닐티오우레아(Ib)는 일반식 R(2)-NH₂의 아민과 일반식(IX)의 티오펜설포닐 이소티오시아네이트를 반응시켜 제조할 수 있다.

유사하게는, 아민 R(1)-NH₂를 티오펜설포닐카밤산 티오에스테르 또는 -카밤산 티오할라이드와 반응시켜 화합물(Ib)를 수득할 수 있다.

(i) 상응하게 치환된 벤젠설페닐-또는 -설피닐우레아는 과산화수소, 과산화나트륨 또는 질산과 같은 산화제로 산화시켜 티오펜설포닐우레아(Ia)를 수득할 수 있다.

화합물(I) 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 항부정맥제로서 뿐만 아니라 사람 또는 포유동물(예: 원숭이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니아-피그 및 고양이)에서 심혈관계의 장애, 심부전증, 심장 이식 또는 뇌혈관 장애의 경우에 예방을 위한 치료제로서 유용하다.

화합물(I)의 생리학적으로 허용되는 염은 무독성 유기 및 무기 염기 및 치환된 티오펜설포닐우레아(I)으로부터 제조할 수 있는 일반식(X)의 화합물을 의미하는 것으로 문헌[참조: Remmington's Pharmaceutical Science, 17th edition, 1985, pages 14-18]에 따라 이해된다.

본원에서, 일반식(X)에서의 M이 나트륨, 칼륨, 루비듐, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 이온인 염이 바람직하고, 이는 라이신, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산의 산 첨가 생성물일 수 있다.

티오펜설포닐우레아(I)의 전술된 합성 방법에 있어서 출발 화합물은 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; 및 전술된 특허출원]에서 서술된 바와 같은 공지된 방법, 즉 공지되어 있고 전술된 반응에 적합한 반응 조건하에서 제조될 수 있다. 본원에서는 또한 본원에서 상세히 언급되지는 않았으나 공지된 방법을 사용할 수 있다. 필요하다면, 출발물질은 또한 반응 혼합물로부터 분리되지 않은 방식으로 동일계에서 형성될 수 있고, 즉시 추가로 반응시킬 수 있다.

반응도식(1)

적합하게 치환된 일반식(XI)의 아민을 반응도식(1)에 따라 아실화시킨 다음, 할로-설폰화시킨다. 아미노 그룹의 아실화에 적합한 아실화제는 편리하게는 일반식 R₄-COB의 카복실산의 알킬 에스테르, 할라이드(예: 클로라이드 또는 브로마이드) 또는 무수물이다. 상기식에서, R₄는 벤조산 유도체이다. 벤조산 유도체는 치환되지 않거나 위에서 정의한 의미를 갖는 하나 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼 Y 및 Z에 의해 치환될 수 있다.

B는 이탈 그룹, 예를 들면, 할라이드, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 트리할로아세테이트 또는 (C₁-C₄)-카복실레이트이다. 이의 예는 5-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드 또는 -벤조산 무수물 및 -(C₁-C₄)-알킬 에스테르 또는 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드이다. 화합물(XII)의 합성은 불활성 용매의 존재 또는 부재하에서 3급 염기(예: 피리딘 또는 트리알킬아민)을 첨가하여 수행하며, 이때 촉매(예: 디메틸아미노피리딘)가 존재할 수도 있다. 반응은 약 0 내지 160℃, 바람직하게는 20 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 적합한 불활성 용매는 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산), 글리콜 에테르(예: 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임)), 케톤(예: 아세톤 또는 부타논), 니트릴(예: 아세토니트릴), 니트로 화합물(예: 니트로메탄), 에스테르(예: 에틸 아세테이트), 아미드[예: 디메틸포름 아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP), 헥사메틸포스포르아미드], 설폭사이드(예: DMSO), 염소화된 탄화수소(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소) 및 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔 및 크실렌)이다. 또한, 이들 용매 서로간의 혼합물도 적합하다.

일반적으로, 아민(XI)은 예를 들면, 티오펜-2-카브알데하이드를 니트로메탄과 반응시켜 상응하는 니트로올레핀을 수득한 다음, 예를 들면, LiAlH₄로 환원시켜 화합물(XI)을 수득하는 표준 방법에 의해 티오펜-2-카브알데하이드로부터 수득할 수 있다.

반응도식(1)에 따라 아실화된 아민(XII)은 반응도식(2)에 따라 공지된 방법으로 설폰아미드(XIII)로 전환될 수 있다.

설폰아미드(XIII)는 공지된 방법, 즉 공지되고 상기 언급된 반응에 적합한 반응 조건하에 제조된다. 이러한 경우에 있어서, 공지되어 있으나 본 명세서내에서 보다 상세하게 언급하지 않는 공정을 사용할 수 있다. 합성은 목적하는 경우 1, 2 또는 그 이상의 단계로 완결될 수 있다. 특히, 아실화된 아민(XII)을 불활성 용매의 존재 또는 부재하에서 -10 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 전자친화성 시약에 의해 방향족 설폰산 및 이의 유도체, 예를 들면, 설포닐 할라이드로 전환시킨다. 예를 들면, 설폰화는 황산 또는 올레움을 사용하여 수행하고, 할로설폰화는 할로설폰산을 사용하여 수행하며, 무수 금속 할라이드의 존재하에 설푸릴 할라이드 또는 무수 금속 할라이드의 존재하에 티오닐 할라이드와 반응시킨 다음, 공지된 방법으로 산화를 수행하여 방향족 설포닐 클로라이드를 수득할 수 있다. 설폰산이 일차 반응 생성물인 경우, 이들은 공지된 방법으로 산 할라이드, 예를 들면, 삼할로겐화인, 오할로겐화인, 옥시염화인, 티오닐 할라이드 또는 옥살릴 할라이드에 의해 직접 또는 3급 아민(예: 피리딘 또는 트리알킬아민), 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 동일 반응계 내에서 이들 염기성 화합물을 형성하는 시약으로 처리하여 설포닐 할라이드로 전환시킬 수 있다. 설폰산 유도체는 문헌에 공지된 방법으로 설폰아미드로 전환되며, 바람직하게는 설포닐 클로라이드를 0 내지 100℃의 온도에서 불활성 용매 중에서 수성 암모니아와 반응시킨다. 또한, 방향족 설폰아미드는 문헌에 공지된 방법에 따라, 반응도식(1)에 따라 제조된 일반식(XII)의 아실화 아민으로부터 불활성 용매 중에서 및 불활성 기체 대기하에서 -100 내지 50℃, 바람직하게는 -100 내지 30℃의 온도에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 유기 시약와 반응시키고, 이산화황과 반응시킨 다음 설팜산으로 열처리하여 합성할 수 있다.

아실화된 아민(XII)에서 치환체 R(1)의 위치에 따라, 설파모일 그룹은 티오펜 환의 또 다른 위치 중의 하나, 예를 들면, 5-위치가 R(1)에 의해 이미 차지된 경우 4-위치에 도입될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물(I) 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은, 특히 비화학적 경로에 의해 약제학적 제제의 제조에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 이들은 하나 이상의 고체 또는 액체 부형제 또는 보조제와 함께 또는 다른 하나 이상의 고체 또는 액체 부형제 또는 보조제와 심장 혈관 활성을 갖는 또 다른 약제, 예를 들면, 칼슘 길항제, NO 공여체 또는 ACE 억제제와의 배합물로 적합한 투여 형태로 만들 수 있다. 이들 제제는 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다.

적합한 부형제는 장내 투여(예: 경구) 또는 비경구 투여(예: 정맥내 투여) 또는 국소용에 적합하고 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들면, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세를 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물(예: 락토즈 또는 전분), 마그네슘 스테아레이트, 활석, 라놀린 및 석유 젤리이다. 특히, 정제, 피복정제, 캡슐제, 시럽제, 쥬스 또는 점적제가 경구 투여용으로 사용되고, 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 액제 및 또한 현탁제, 유제 또는 임플란트가 직장 투여용으로 사용되며, 크림, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 발포체, 에어로졸, 액제(예: 알콜, 예를 들면, 에탄올 또는 이소프로판올, 아세토니트릴, DMF, 디메틸아세트아미드, 1,2-프로판디올 또는 이들 서로간의 혼합물 또는 이들과 물과의 혼합물 중의) 또는 산제가 국소용으로 사용된다. 또한, 화합물(I)은 동결 건조시킬 수 있으며, 수득한 동결 건조물은 예를 들면 주사 제제의 제조에 사용된다. 특히, 국소용의 경우, 리포좀 제제가 또한 적합하다. 이들은 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 염 및/또는 보조제(예: 윤활제, 보존제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충 물질, 착색제 및 풍미제) 및/또는 방향성 물질을 함유한다. 목적하는 경우, 이들은 하나 이상의 또 다른 활성 화합물, 예를 들면, 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.

화합물(I)을 사용하여 심장 부정맥을 치료하는데 필요한 용량은 치료가 급히 필요한지 또는 예방적인지의 여부에 의존한다. 통상적으로, 예방을 위한 경우에는 성인 체중 75kg을 기준으로 하여, 1일 약 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 10mg이 적당하다. 이러한 경우에 있어서, 투여량은 경구 또는 비경구 개별 용량으로서 또는 4회 이하의 개별 용량으로 분할할 수 있다. 예를 들면, 중환자실에서 급성 심장 부정맥을 치료하고자 하는 경우, 비경구 투여가 유익하다. 위독한 상황하의 바람직한 투여량 범위는 10 내지 100mg이며 예를 들면, 정맥내 연속 주입으로 투여할 수 있다.

심장에 대한 이러한 효과를 입증하기에 적합한 실험 동물은, 예를 들면, 마우스, 래트, 기니아-피그, 토끼, 개, 원숭이 또는 돼지이다. 따라서, 당해 화합물을 의학 및 수의학에서 약제학적 활성 화합물로서 사용할 수 있다. 또한, 이들은 추가의 약제학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다.

본 발명에 따라, 실시예에 기술된 화합물 이외에, 다음에 열거된 화합물(I)을 수득할 수 있다:

1) 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노카보닐아미노설포닐)티오펜,

2) 2-[2-(5-브로모-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노카보닐아미노설포닐)티오펜,

3) 2-[2-(5-메틸-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노카보닐아미노설포닐)티오펜,

4) 2-[2-(5-플루오로-2-에톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노카보닐아미노설포닐)티오펜,

5) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노카보닐아미노설포닐)-4-메톡시티오펜,

6) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-4-메톡시티오펜,

7) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-4-메틸티오티오펜,

8) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-4-메톡시티오펜,

9) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-4-트리플루오로티오펜,

10) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)-4-트리플루오로메톡시-티오펜,

11) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노카보닐아미노설포닐)-4-메틸티오티오펜,

12) 2-[2-(5-클로로닉-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노카보닐아미노설포닐)-4-메톡시티오펜,

13) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노카보닐아미노설포닐)-4-트리플루오로티오펜,

14) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노카보닐아미노설포닐)-4-트리플루오로메톡시티오펜,

15) 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노티오카보닐아미노설포닐)티오펜,

16) 2-[2-(5-브로모-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노티오카보닐아미노설포닐)티오펜,

17) 2-[2-(5-메틸-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노티오카보닐아미노설포닐)티오펜,

18) 2-[2-(5-플루오로-2-에톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노티오카보닐아미노설포닐)티오펜,

19) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노티오카보닐아미노설포닐)-4-메톡시티오펜,

20) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-4-메톡시티오펜,

21) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-4-메틸티오티오펜,

22) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-4-메톡시티오펜,

23) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-4-트리플루오로티오펜,

24) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)-4-트리플루오로메톡시티오펜,

25) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노티오카보닐아미노설포닐)-4-메틸티오티오펜,

26) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노티오카보닐아미노설포닐)-4-메톡시티오펜,

27) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노티오카보닐아미노설포닐)-4-트리플루오로티오펜,

28) 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노티오카보닐아미노설포닐)-4-트리플루오로메톡시티오펜.

실시예 1

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)티오펜

NaOH 분말 120mg 및 N-메틸트리클로로아세트아미드 141mg(0.8mmol)을 DMSO 9ml 중의 2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-설파모일-티오펜 299mg(0.8mmol)에 가한다. 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, pH 2의 빙수 속에서 교반한다. 침전물을 흡입 여과하고, CH₂Cl₂에 용해시킨 다음, 용액을 물로 세척하고, MgSO₄를 사용하여 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 황갈색 조 생성물을 잔류시키고, CH₂Cl₂/5% 메탄올로 처리한 후 -4℃에서 결정화시킨다. 융점이 160내지 161℃인 순수한 생성물 165mg을 수득한다.

실시예 2

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(아미노카보닐아미노설포닐)티오펜

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-설파모일티오펜 299mg(0.8mmol)을 KOCN 448mg 및 트리에틸아민 0.6ml로 처리하고, 혼합물을 환류로 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 용액을 여과하고, 증발 건조시킨다. 잔사를 H₂O 40ml, 트리에틸아민 25ml 및 에틸 아세테이트 25ml와 함에 교반한다. 유기상을 물/1% 트리에틸아민으로 3회 추출한다. 합한 수성상을 2N 염산으로 산성화시킨다. 형성된 침전물을 3시간 동안 빙욕 중에서 교반하고, 흡인 여과한다.

융점: 172 내지 174℃

실시예 3

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-3-메틸-5-(메틸아미노카보닐아미노설포닐)티오펜

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-3-메틸-5-설파모일티오펜 및 트리클로로아세트아미드로부터 실시예 1에서와 같이 제조한다. 조 생성물을 30℃에서 에틸 아세테이트 속에서 교반하여 정제한다.

융점 : 185 내지 187℃.

실시예 4

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-3-메틸-5-(아미노카보닐아미노설포닐)티오펜

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-3-메틸-5-설파모일티오펜311mg(0.8mmol)을 KOCN 448mg 및 트리에틸아민 0.6ml로 처리하고, 혼합물을 환류로 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 용액을 여과하고, 증발 건조시킨다. 잔사는 H₂O 40ml, 트리에틸아민 25ml 및 에틸 아세테이트 25ml와 함께 교반한다. 유기상을 물/1% 트리에틸아민으로 3회 추출한다. 합한 수성상을 2N 염산으로 산성화시킨다. 형성된 침전물을 3시간 동안 빙욕 속에서 교반하고, 흡인 여과한다.

융점 : 174 내지 176℃

실시예 5

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-(메틸아미노티오카보닐아미노설포닐)티오펜

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-설파모일티오펜 375mg을 K₂CO₃ 415mg 및 메틸 이소티오시아네이트 90mg과 함께 무수 DMF 3ml에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반한다. 냉각시킨 용액을 2N HCl에 도입하고, 생성된 침전물을 흡인 여과한다. 건조시킨 잔사를 실리카 겔 상에서 용출 시스템으로서 에틸 아세테이트/톨루엔 1:1을 사용하여 크로마토그래피한다.

수율: 228mg, 융점: 182 내지 184℃.

실시예 6

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-4-(메틸-아미노카보닐아미노설포닐)-5-메틸티오펜

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-5-메틸-4-설파모일티오펜 및 트리클로로아세트아미드로부터 실시예 1과 유사하게 제조한다.

융점: 198 내지 199℃.

실시예 7

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-4-(아미노카보닐아미노설포닐)-5-메틸티오펜

2-[2-(5-클로로-2-메톡시벤조일아미노)에틸]-4-설파모일-5-메틸티오펜 및 KOCN으로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.

융점: 160 내지 161℃.

약리학적 데이타 :

화합물(I)의 치료학적 특성은 다음의 모델을 사용하여 나타낼 수 있다.

(1) 기니아 피그의 유두근에 대한 활동 전위 지속:

(a) 도입

심장 근육 세포에서 허혈 동안 관찰된 ATP 결핍 상태는 활동 전위 지속의 저하를 초래한다 이는 돌연 심장사를 야기할 수 있는 소위 재발 부정맥의 원인 중의 하나로서 간주한다. 본원에서는, ATP 저하에 따른 ATP-민감성 K 채널의 개방이 원인으로서 간주된다.

(b) 방법

활동 전위를 측정하기 위해, 표준 마이크로전극 기술을 사용한다. 이를 위해, 암수 기니아 피그의 머리를 강타하여 죽인 다음, 심장을 제거하고, 유두근을 분리한 다음 기관 욕에 현탁시킨다. 기관 욕을 링거(Ringer) 용액(0.9% NaCl, 0.048% KCl, 0.024% CaCl₂, 0.02% NaHCO₃ 및 0.1% 글루코즈)로 세척하고, 36℃의 온도에서 95% 산소 및 5% 이산화탄소의 혼합물로 통기시킨다. 근육을 1V의 방형파 펄스 및 1ms의 지속시간 및 2Hz의 주파수를 사용하여 전극으로 자극시킨다. 활동 전위를 유도하고 3mM KCl 용액으로 충전시킨 세포내로 삽입된 유리 마이크로전극을 사용하여 기록한다. 시험될 물질을 2.2· 10^-5mol/l의 농도로 링거 용액에 가한다. 활동 전위를 증폭기(Hugo Sachs)를 사용하여 증폭시키고, 오실로스코브상에 나타낸다. 활동 전위의 지속은 95%의 재분극도(APD95)에서 측정한다.

활동 전위 저하는 칼륨 채널 개방제 Hoe 234의 1μM 용액을 가하거나[참조: J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-Sckmiedebergs Arch. Pharm, 1991, 343, R 59] 2-데옥시글루코즈를 가해 생성한다. 이들 물질의 활동 전위-저하 효과는 시험 물질의 동시 첨가에 의해 방지되거나 저하된다. 시험 물질을 프로판디올 중의 스톡 용액으로서 욕 용액에 가한다. 지시된 값은 첨가후 30분의 측정치이다. 글리벤클라미드를 표준물로서 이러한 측정에 사용한다. 모든 경우에서 시험 농도는 2× 10^-5M이다.

(c) 결과

다음의 값을 측정한다:

(2) 분리된 β-세포에 대한 막 전위:

(a) 도입

저혈당성 설포닐우레아의 작용 메카니즘은 대략적으로 설명된다. 표적 기관은 저혈당성 호르몬 인슐린의 증가된 분비가 관찰되는 췌장의 β-세포이다. 인슐린의 방출은 세포막 전위를 사용하여 조정한다. 글리벤클라미드는 세포막의 탈분극을 야기시켜 칼슘 이온의 증가된 유입을 통해 인슐린 방출을 촉진시킨다. 세포막의 탈분극도 ΔU는 본 발명에 따르는 몇몇 화합물에 대하여 췌장 종양 세포주인 RINm5F 세포로 측정한다. 이러한 모델에서 화합물의 효능은 이러한 화합물의 저혈당성 전위의 정도를 예보한다.

(b) 방법

RINm5F 세포의 세포 배양

RINm5F 세포를 37℃에서, 11mM 글루코즈, 10%(v/v) 송아지 태아 혈청, 2mM 글루타민 및 500μ g/ml 젠타마이신을 가한 RPMI 1640 배양 배지(Flow) 속에서 배양한다. 조사를 위해, 세포를 0.25% 트립신을 함유하는 Ca²⁺-부존재 배지 속에서 (약 3분) 배양하여 분리하고, 얼음 위에서 저장한다.

측정방법

분리된 RINm5F 세포를 미분 간섭 콘트라스트(differential interference contrast) 광학 시스템이 장착된 역 현미경 상의 플렉시글라스(Plexiglas) 챔버로 옮긴다. 가시 조정(400배 배율)하에서, 개구 직경이 약 1μm인 불꽃-가공된 마이크로피펫을 미세조작기를 사용하여 세포에 고정시킨다. 패취 피펫에 약간의 감압을 적용시켜, 우선 높은 전기 봉인을 유리와 세포막 사이에 생성시킨 다음, 측정피펫하에서 막 스포트의 감압을 증가시켜 파괴한다. 이러한 완전한 세포 형태에서, 세포 전위를 패취 클램프 증폭기(L/M EPC 7)을 사용하여 기록하고, 완전 세포 전류를 전압 램프를 적용시켜 측정한다. 용액. 패취 피펫을 KCl 용액(mmol/l)(140KCl , 10 NaCl , 1.1 MgCl₂, 0.5 EGTA, 1 Mg-ATP, 10 HEPES, pH=7.2)로 충전시키고, NaCl 용액(mmol/1)(140 NaCl, 4.7KCl, 1.1 MgCl₂, 2 CaCl₂, 10 HEPES, PH=7.4)은 욕내에 존해한다. 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중의 시험 물질(농도 10mmol)의 스톡 용액 및 NaCl 용액의 상응하는 희석액을 제조한다. DMSO 그 자체는 세포 전위에 영향을 주지 않는다. 조정 조건하에서 세포 전위를 안정화시키기 위해, ATP-민감성K⁺-채널의 개방제인 디아족사이드(100μ mol)을 모든 실험에서 욕 용액에 가한다. 모든 실험은 34±1℃에서 수행한다.

(c) 결과(당해 실험에서 본 발명에 따르는 화합물의 농도는 10^-5mol/l이다)

Claims

일반식(I)의 치환된 티오펜설포닐우레아 또는 -티오우레아, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서,

R(1)은 수소, 할로겐, 탄소수 1 또는 2의 알킬, 탄소수 1 또는 2의 알콕시, 탄소수 1 또는 2의 머캅토알킬, 탄소수 1 또는 2의 플루오로알콕시 또는 탄소수 1 또는 2의 플루오로알킬이고;

R(2)는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;

X는 산소 또는 황 이고;

Y 및 Z는 동일하거나 상이하고, 수소, F, Cl, Br, I, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이다.
제1항에 있어서,

R(1)이 수소, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 알콕시이고;

R(2)가 수소 또는 메틸이고;

X가 산소 또는 황이고;

Z 및 Y가 서로 상이하고, 불소, 염소, 메톡시 또는 에톡시인 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서,

R(1)이 수소 또는 탄소수 1또는 2의 알킬이고:

R(2)가 수소 또는 메틸이고;

X가 산소이고;

Z 및 Y가 서로 상이하고, 불소, 염소, 메톡시 또는 에톡시인 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서,

R(1)이 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이고,

R(2)가 수소 또는 메틸이고,

X가 황이고,

Z 및 Y가 서로 상이하고, 불소, 염소, 메톡시 또는 에톡시인 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
(a) 일반식(II)의 방향족 설폰아미드 또는 일반식(III)의 이의 염을 일반식 (IV)의 R(2)-치환된 이소시아네이트와 반응시켜 치환된 티오펜설포닐우레아(I)를 수득하거나;

(b) 일반식(II)의 방향족 티오펜설폰아미드 또는 이의 염(III)을 트리알킬실릴 이소시아네이트 또는 규소 테트라이소시아네이트와 반응시키고 일차 규소-치환된 티오펜설포닐우레아를 분해시켜 치환되지 않은 티오펜설포닐우레아(Ia)[R(2)=H]를 제조하거나;

(c) 방향쪽 티오펜설폰아미드(II) 또는 이의 염(III)을 염기의 존재하에 일반식(V)의 R(2)-치환된 트리클로로아세트아미드와 반응시켜 티오펜설포닐우레아(Ia)를 제조하거나;

(d) 티오펜설폰아미드(II) 또는 이의 염(III)를 R(2)-치환된 이소티오시아네이트(VI)와 반응시켜 티오펜설포닐티오우레아(Ib)를 제조하거나;

(e) 일반식(Ib)의 티오펜설포닐티오우레아의 전환 반응으로 일반식(Ia)의 치환된 티오펜설포닐우레아를 제조하거나;

(f) R(2)-치환된 우레아 또는 R(2)-치환된 비스(트리알킬실릴)우레아를 사용하여 일반식(VII)의 티오펜설포닐할라이드로부터 티오펜설포닐우레아(Ia)를 제조하거나;

(g) 일반식 R(2)-NH₂의 아민을 일반식(VIII)의 티오펜설포닐 이소시아네이트와 반응시켜 티오펜설포닐우레아(Ia)를 제조하거나;

(h) 일반식 R(2)-NH₂의 아민과 알빈식(IX)의 티오펜설포닐 이소티오시아네이트를 반응시켜 티오펜설포닐티오우레아(Ib)를 제조하거나;

(i) 벤젠설페닐- 또는 -설피닐우레아를 산화시켜 티오펜설포닐우레아(Ia)를 수득함을 포함하는, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.

상기식에서,

R(1), R(2), Y및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고,

M은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 테트라알킬암모늄 이온이다.
제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 심부정맥 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 돌연 심장사 예방용 약제학적 조성물.
제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 심장의 허혈증 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 약화된 심장력 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 심장 이식후 심장 기능 증진용 약제학적 조성물.