CZ28096A3 - Substituované thiofensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Substituované thiofensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ28096A3 CZ28096A3 CZ96280A CZ28096A CZ28096A3 CZ 28096 A3 CZ28096 A3 CZ 28096A3 CZ 96280 A CZ96280 A CZ 96280A CZ 28096 A CZ28096 A CZ 28096A CZ 28096 A3 CZ28096 A3 CZ 28096A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- substituted
- medicament
- hydrogen
- Prior art date
Links
- -1 thiophenesulfonyl ureas Chemical class 0.000 title claims description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title description 6
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 6
- KLPPUPBECAHKEF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylsulfonylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KLPPUPBECAHKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 claims description 5
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 claims description 5
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims description 5
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JBPHCEHVHVSGEP-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)thiophene-2-sulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 JBPHCEHVHVSGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBAVRWCYORZZKO-UHFFFAOYSA-N n-(sulfanylidenemethylidene)thiophene-2-sulfonamide Chemical compound S=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 GBAVRWCYORZZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ARDGWQBDKKYVBM-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylsulfonylthiourea Chemical compound NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 ARDGWQBDKKYVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- NNHSFBDNDJBVBD-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)C1=CC=CC=C1 NNHSFBDNDJBVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- IGXIQOFPTUWHFL-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanylurea Chemical compound NC(=O)NSC1=CC=CC=C1 IGXIQOFPTUWHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVVUGWBBCDFNSD-UHFFFAOYSA-N tetraisocyanatosilane Chemical compound O=C=N[Si](N=C=O)(N=C=O)N=C=O UVVUGWBBCDFNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- MRNIIOROBHKDQQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(carbamoylsulfamoyl)thiophen-3-yl]ethyl]benzamide Chemical compound S1C=CC(CCNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)N MRNIIOROBHKDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 6
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGZBNXVTHQFUBF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(3-methyl-5-sulfamoylthiophen-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=C(C)C=C(S(N)(=O)=O)S1 YGZBNXVTHQFUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIYONKLYDXUOIT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(5-methyl-4-sulfamoylthiophen-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC(S(N)(=O)=O)=C(C)S1 QIYONKLYDXUOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QREGRYNQTQXAPU-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylsulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 QREGRYNQTQXAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- PMMURAAUARKVCB-ZXXMMSQZSA-N (2S,4R,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1O PMMURAAUARKVCB-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRXFCUXLPCIOAE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl VRXFCUXLPCIOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1 RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGBJOBLWIOPUBS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(5-sulfamoylthiophen-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)S1 CGBJOBLWIOPUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N diazoxide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical class O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVHUTYBTHMEFG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(carbamoylsulfamoyl)-5-methylthiophen-2-yl]ethyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC(S(=O)(=O)NC(N)=O)=C(C)S1 DAVHUTYBTHMEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCVZEFJRFXKCQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-(carbamothioylsulfamoyl)thiophen-2-yl]ethyl]-2-methoxy-5-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=S)S1 IPCVZEFJRFXKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical group [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- BSXLLFUSNQCWJP-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CS1 BSXLLFUSNQCWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblast_techniky
Vynález se týká substituovaných thiofensulfonylmočovin a -thiomočovin obecného vzorce I
ve kterém značí:
B/l/ atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, merkaptoalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, fluoralkoxylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, ja kož i fluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R/2/ atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu;
X atom kyslíku ve sloučenině obecného vzorce la nebo atom síry ve sloučenině obecného vzorce Ib;
Y,Z stejné nebo různé, atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku
Jako halogensubstituenty jsou použitelné prvky fluor, chlor, brom a jod.
- 2 Dosavadní_stav _te chniky
Podobné thiofensulfonyImočoviny jsou známy z nizozemské patentové přihlášky č. NL 70 11 219; podobné benzensulfonylmočoviny jsou známy z německých vykládacích spisů č. 2 413 514 a 1 518 874. Tam je popsán jejich účinek na snižování hladiny cukru v krvi. Jako prototyp takovýchto sulfonylmočovin, které snižují hladinu cukru v krvi, je znám glibenklamid, který se terapeuticky používá jako prostředek k léčení diabetes mellitus. Ve výzkumu slouží jako velmi uznávaná pomůcka při zkoumání draslíkových kanálů senzitivních na ATP. Kromě svých hypoglykemických účinků má glibenklamid ještě další účinky, které až dosud nemohly být terapeuticky využity, které ale vesměs lze vztahovat právě na blokádu draslíkových kanálů, které jsou senzitivní na ATP. S tím souvisí zejména antifibrilační účinnost na srdci. Při terapii fibrilace komor nebo jejích předstupňů by však současné snižování hladiny krevního cukru bylo nežádoucí nebo dokonce nebezpečné, poněvadž by mohlo pacientův stav dále zhoršit.
Podstata.vynálezu
Úkolem tohoto vynálezu bylo tedy syntetizovat takové sloučeniny, které by vykazovaly stejně příznivé působení na srdce jako glibenklamid, ale neovlivňovaly hladinu krevního cukru v kardioaktivních dávkách nebo koncentracích tak, jako glibenklamid nebo podstatně méně. SulfonyImočoviny a thiomočoviny s výhodným působením na srdce jsou již známy z evropského vykládacího spisu č.
612 724 /Hoe 93/P 058/.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
B/l/ atom vodíku nebo methylovou skupinu;
B./2/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
X atom kyslíku nebo síry;
Z,Y od sebe odlišné, atom fluoru nebo chloru, raethoxylovou nebo alkoxylovou skupinu.
Výhodnější jsou. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí: R/l/ atom vodíku nebo methylovou skupinu;
R/2/ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
X atom kyslíku;
Z,Y od sebe odlišné, atom fluoru nebo chloru, methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R/l/ atom vodíku nebo methylovou skupinu;
R/2/ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
X atom síry;
Z,Y od sebe odlišné, atom fluoru nebo chloru, methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou cenná léčiva pro terapii poruch srdečního rytmu nejrůznějšího původu a k prevenci náhlé sr deční smrti, podmíněné arytmií a mohou být tedy používány jako an tiarytmika. Příklady arytmických poruch srdce jsou supraventrikulámí poruchy rytmu, jako je například tachykardie předsíní, kmitání předsíní nebo paroxysmální supraventrikulární poruchy rytmu nebo ventrikulární poruchy rytmu, jako jsou ventrikulámí extrasystoly, zejména však život ohrožující ventrikulární tachykardie a mimořádně nebezpečné kmitání komor. Jsou vhodné především pro takové případy, u kterých jsou arytmie důsledkem zúžení koronární cévy, jak se vyskytují u anginy pectoris nebo v průběhu akutního srdečního infarktu nebo jako důsledek srdečního infarktu. Jsou tedy mimořádně vhodné pro pacienty po infarktu k prevenci náhlé srdeční smrti. Další chorobné stavy, u kterých hrají úlohu podobné poruchy rytmu a/nebo náhlá srdeční smrt, podmíněná arytmií, jsou například srdeční nedostatečnost nebo zvětšení srdce jako důsledek chronicky zvýšeného krevního tlaku.
Navíc mohou sloučeniny podle vynálezu příznivě ovlivňovat sníženou kontraktilitu srdce. V tomto případě může jít o chorsWl pod4 míněný pokles kontraktility srdce, jako například při srdeční insuficienci nebo také o akutní případy, jako je selhání srdce při působení šoku. Právě tak může transplantované srdce po provedné operaci opět obnovit rychleji a spolehlivěji svou výkonnost. Totéž platí i pro operace na srdci, při kterých je nutné přechodné zastavení srdeční činnosti působením kardioplegických roztoků.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se /a/ aromatické sulfonamidy obecného vzorce II
/11/ nebo jejich soli obecného vzorce III
o /111/, nechají reagovat s R/2/-substituovanými isokyanáty obecného vzorce IV
R/2/ - N = C = 0 /IV/ za vzniku substituovaných thiofensulfonylmočovin obecného vzorce I. Jako kationty M v solích obecného vzorce II přicházejí v úvahu ionty alkalických kovů, kovů alkalických zemin, amoniové ionty a rovněž tetraalkylamoniové ionty. Jako ekvivalenty R/2/-substituováných isokyanátů obecného vzorce IV je možno používat R/2/-substituované estery karbaminové kyseliny, R/2/-substituované halogenidy karbaminové kyseliny nebo R/2/-substituované močoviny;
- 5 /b/ nesubstituované thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia, ve kterém R/2/ značí atom vodíku,
lze připravovat reakcemi aromatických thiofensulfonamidů obecného vzorce II nebo jejich solí obecného vzorce III s trialkylsilyl isokyanátem nebo siliciumtetraisokyanátem a štěpením /například hydrolýzou/ primárních siliciumsubstituovaných thiofensulfonylmočovin. Dále je možné získávat thiofensulfonamidy obecného vzorce II nebo jejich soli obecného vzorce III reakcí s halogenkyany a hydrolýzou primárně vzniklých N-kyansulfonamidů minerálními kyselinami při teplotách od 0 °C až do 100 °C.
/c/ Thiofensulfonylmocoviny obecného vzorce I je možno připravovat z aromatických thiofensulfonamidů obecného vzorce II nebo jejich solí obecného vzorce III a B/2/-substituovaných tričhloracetamidů obecného vzorce V
NHB/2/
Cl3cY /v/
Ό v přítomnosti báze v netečném rozpouštědle podle Synthesis 1987, str. 734 až 735, při teplotách od 25 °C až do 150 °C.
Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jejich hydridy, amidy nebo i alkoholáty, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalciumhydrid, natriumamid, kaliumamid, mathylát sodný, ethanolát sodný, methylát draselný nebo ethanolát draselný.
- 6 Jako inertní rozpouštědla jsou. vhodné ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether /diglym/, ketony, jako aceton nebo butanon, nitrily, jako acetonitrii, nitrosloučeniny, jako nitromethan, estery, jako octan ethylnatý, amidy, jako dimethylformamid /DMF/ nebo N-methylpyrrolidin /NMP/, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid /DMSO/, sulfony, jako sulfolan, uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xyleny. Dále jsou použitelné i směsi těchto rozpouštědel.
/d/ Thiofensulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib
/Ib/ se připravují z thiofensulfonamidů obecného vzorce II nebo jejich solí obecného vzorce III a H/2/-substituovaných isothiokyanátů obecného vzorce VI
B/l/ - N = C = S /VI/.
Nesubstituované thiofensulfonylthiomočoviny obecného vzorce I, ve kterém B/2/ značí atom vodíku, se mohou připravovat reakcemi aromatických thiofensulfonamidů obecného vzorce II nebo jejich solí obecného vzorce III s trimethylsilylisothiokyanátem nebo siliciumtetraisothiokyanátem a štěpením /hydrolýzou/ primárně vznikajících siliciumsubstituovaných thiofensulfonylmočovin. Dále je možné přeměňovat aromatické sulfonamidy obecného vzorce II nebo jejich soli obecného vzorce III s benzoylisothiokyanátem a intermediámě vzniklé benzoylsubstítuované thiofensulfonylthiomočoviny rozkládat vodnými minerálními kyselinami na sloučeniny
- 7 obecného vzorce Ib, ve kterém B/2/ značí atom vodíku. Podobné postupy jsou popsány v J. Med. Chem. 1992, 35, 1137 až 1144.
Další varianta spočívá v tom, že se N-kyansulfonamidy, zmíněné u způsobu v odstavci /a/; přeměňují působením sirovodíku.
/e/ Substituované thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia lze připravovat přeměnou thiofensulfonylthiomočovin obecného vzorce Ib. Náhrada atomu síry atomem kyslíku v příslušně substituovaných thiofensulfonylthiomočovinách l2e provádět například s pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů nebo s použitím oxidačních činidel /jako je peroxid vodíku, peroxid sodíku nebo dusitá kyselina/. Thiomočoviny je rovněž možno odsiřovat působením fosgenu nebo chloridu fosforečného. Jako meziprodukty vznikají amidiny kyseliny chlormravenčí, popřípadě karbodiimidy, které se například zmýdelněním nebo adicí vody převádějí v odpovídající substituované thiofensulfonylmočoviny. Isothiomočoviny se při odsiřování chovají stejně jako thiomočoviny a jsou proto i při těchto reakcích použitelné jako výchozí látky.
/f/ Thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia lze připravovat z thiofensulfonylhalogenidů obecného vzorce VII
/VII/ pomocí B/2/-substituovaných močovin nebo B/2/-substituovaných bis/trialkylsilyl/močovin. Chrániči trialkylsilylová skupina se může z rezultující /trialkylsilyl/-thiofensulfonylmočoviny odstranit obvyklými metodami. Dále je možné převádět sulfonylchloridy obecného vzorce VII pomocí parabanových kyselin na kyseliny thiofensulfonylparabanové, jejichž hydrolýza minerálními kyselinami poskytne odpovídající thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia.
- 8 /g/ Thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia lze připravovat reakcemi aminů obecného vzorce B/2/-NH2 s thiofensulfonylisokyanáty obecného vzorce VIII
/VIII/.
Právě tak lze převádět aminy obecného vzorce R/2/-NH2 působením esterů kyseliny thiofensulfonylkarbaminové nebo halogenidů kyseliny thiofensulfonylkarbaminové nebo thiofensulfonylmočovin obec ného vzorce Ia, ve kterém R/2/ značí atom vodíku, ve sloučeniny obecného vzorce Ia.
/h/ Thiofensulfonylthiomočoviny obecného vzorce lb lze připravovat reakcí aminů obecného vzorce Β/2/-ΝΞ2 s thiofensulfony1isothiokyanáty obecného vzorce IX
Právě tak lze aminy obecného vzorce B/I/-ÍÍH2 převádět na sloučeniny obecného vzorce lb působením thioesterů thiofensulfonylkarbaminové kyseliny nebo thiohalogenidů thiofensulfonylkarbaminové kyseliny.
/i/ Vhodně substituované benzensulfenyl- nebo benzensulfinylmočoviny je možno oxidovat na thiofensulfonylmočoviny oxidačními činidly, jako je peroxid vodíku, peroxid sodíku nebo dusitá kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky nezávadné soli, jsou cenná léčiva, která jsou vhodná nejen jako antiarytmika, ale také k profylaxi poruch kardiovaskulárního systému, při srdeční nedostatečnosti, při transplantacích srdce nebo cerebrálních onemocněních cév u lidí nebo savců /například opic, psů, myší, krys, králíků, morčat a koček/.
Pod pojmem fyziologicky nezávadné soli sloučenin obecného vzorce I se rozumějí podle Semmington*s Pharmaceutical Science, 17. vyd. 1985, str. 14 až 18, sloučeniny obecného vzorce X
R(1 )
Y
X které lze připravovat z netoxických organických a anorganických bází a substituovaných thiofensulfonylmočovin'obecného vzorce I. V tomto případě mají přednost soli, u kterých M v obecném vzorci X značí ionty sodíku, draslíku, rubidia, vápníku, hořčíku a amonia a rovněž adiční produkty s kyselinami, jako mohou být bázické aminokyseliny, například lysin nebo arginin.
Výchozí sloučeniny pro zmíněné způsoby syntézy thiofensulfonylmočovin obecného vzorce I se připravují známými metodami, které jsou popsány v literatuře /například ve standardních dílech, jako je Houben-Tfeyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Heactions, John Wiley and Sons, Inc., New York; a také ve výše uvedených patentových přihláškách/, a to za reakčních podmínek, které jsou pro popsané reakce známé a vhodná. K tomu jsou také upotřebitelné známé, ale zde blíže neuváděné varianty. Výchozí látky, pokud je to žádoucí, se mohou vytvářet in sítu, a to tak, že se neizolují z reakčního prostředí, nýbrž ihned se podrobují další reakci.
Z
R( 1 )
Ν'
Η
Schéma 1
Takto lze acylovat vhodné substituované aminy vzorce XI podle schématu 1 a potom je podrobit halogensulfonaci. Jako acylační činidla k acyláci aminoskupin jsou vhodné alkylestery, halogenidy /například chloridy nebo bromidy/ nebo anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce R^-COB.
R^ zde znamená derivát benzoové kyseliny. Derivát benzoové kyseliny může být bu3. nesubstituován, nebo substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty Y a Z, které mají výše definovaný význam.
B je snadno odštěpitelné skupina, jako je například halogenid, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, trihalogenacetát, karboxylát s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady slouží chlorid nebo anhydrid 5-chlor-2-methoxybenzoové kyseliny, popřípadě její alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chlorid kyseliny 2,5-difluorbenzoové.
Syntézy sloučenin obecného vzorce XII se provádějí za přídavku terciární báze /například pyridinu nebo trialkylaminu/, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, přičemž může být přítomen i katalyzátor, jako dimethylamino-pyridin. Reakci lze uskutečnit při teplotách asi od 0 °C až asi do 160 °C, s výhodou v rozmezí od 20 °C až do 150 °C. Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné ethery /jako je tetrahydrofuran nebo dioxan/, glykolethery, jako ethylenglykolmonomethylether nebo -monoethylether /methylglykol nebo ethylglykol/, ethylenglykoldimethylether /diglym/, ketony, jako aceton nebo butanon, nitrily, jako aceto- 11 nitrii, nitrosloučeniny, jako nitromethan, estery, jako octan ethylnatý, amidy, jako dimethylformamid /BM?/ nebo N-methylpyrrolidon, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, uhlovodíky, jako benzen, toluen a xyleny. Bále jsou vhodné i směsi těchto rozpouštědel.
Aminy vzorce XI lze zpravidla získat běžnými způsoby, například z thiofen-2-karbaldehydů, které se nitromethanem převádějí v odpovídající nitroolefiny, ty se pak podrobí redukci, například lithiumaluminiumhydridem a poskytnou při tom žádané sloučeniny vzorce XI.
Aminy obecného vzorce XII, acylované podle schématu 1, lze převádět známým způsobem podle schématu 2 v sulfonamidy obecného vzorce XIII:
Sulfonamidy obecného vzorce XIII se připravují známými metodami, a to za takových reakčních podmínek, které jsou pro vedení reakce známé a vhodné. Rovněž jsou k tomu upotřebitelné známé varianty, které ale zde nejsou podrobněji zmíněny. Je-li to žádoucí, mohou být syntézy realizovány v jednom, dvou nebo více stupních. Především jsou výhodné ty způsoby, při kterých se acylované aminy vzorce XII převádějí působením elektrofilních činidel, v přítomnosti nebo nepřítomnosti netečných rozpouštědel, při teplotách v rozmezí od -10 °C až do 120 °C, s výhodou od 0 °C až do 100 °C, v aromatické sulfonové kyseliny nebo jejich deriváty, například v halogenidy sulfonových kyselin. Sulfonace lze například provádět kyselinou sírovou nebo oleem, halogensulfonace pomocí halogenidů sulfonových kyselin, reakcemi se sulfurylhalogenidy v pří- 12 tomnosti bezvodých halogenidů kovů nebo thionylhalogenidů v přítomnosti bezvodých halogenidů kovů, s následující, známým způsobem provedenou oxidací na aromatické sulfochloridy. Jsou-li sulfonové kyseliny primárními reakčními produkty, mohou se pak převádět v halogenidy sulfonových kyselin bud přímo nebo působením terciárních aminů, jako pyridinem nebo trialkylaminy, popřípadě působením hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo činidel, která tyto bázické sloučeniny tvoří in šitu, známým způsobem, a to působením halogenidů kyselin, jako fosfortrihalogenidů, fosforpentáhalogenidů, fosforoxychloridu, thionylhalogenidů nebo oxalylhalogenidů. Převádění derivátů sulfonových kyselin v sulfonamidy se uskutečňuje způsobem známým z literatury, s výhodou se chloridy sulfonových kyselin v netečných rozpouštědlech nechají reagovat s vodným amoniakem při teplotách od 0 °C až do 100 °C. Dále je možno syntetizovat aromatické sulfonamidy způsoby popsanými v literatuře z acylovaných aminů obecného vzorce ΣΙI, získaných podle schématu 1, reakcemi s organokovovými činidly na bázi alkalických kovů a kovů alkalických zemin, v netečných rozpouštědlech a v atmosféře netečného plynu, při teplotách v rozmezí od -100 °C až do 50 °C, s výhodou od -100 °C až do 30 °C, působením oxidu siřičitého a následující reakcí s ami dosulfonovou kyselinou za zvýšené teploty.
Podle polohy substituenta R/l/ v acylovaných aminech obecného vzorce XII může proběhnout zavedení sulfamoylové skupiny také do jiných poloh thiofenového kruhu, například do polohy 4, pokud je poloha 5 již substituentem R/l/ obsazena.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky nezávadné soli mohou být používány k výrobě farmaceutických přípravků, zejména jinou než chemickou cestou. Při tom je lze zpracovávat do vhodné dávkovači formy ještě nejméně s jedním pevným nebo kapalným nosičem nebo pomocnou látkou nebo v kombinaci s jinými kardio-vasoaktivňími léčivy, jako jsou například antagonisté vápníku, donátory NO nebo inhibitory ACE. Tyto přípravky mohou být užívány jako léčiva v humánní nebo veterinární medicině.
- 13 Jako nosiče jsou upotřebitelné organická nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální /například perorální/, parenterální, například intravenózní aplikaci, nebo topické použití a nereagují s novými sloučeninami podle vynálezu; je to například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, cukry, jako laktóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, lanolin, vazelína, K perorální aplikaci slouží především tablety, dražé, tobolky, sirupy, štávy nebo kapky, k rektální aplikaci roztoky, s výhodou olejové nebo vodné rozr toky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topickou aplikaci masti, krémy, pasty, lotiony, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky /například v alkoholech, jako ethanolu nebo isopropylalkoholu, acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylácetamidu, 1,2-propandiolu, popřípadě ve vzájemných směsích nebo ve směsích s vodou/ nebo pudry. Sloučeniny obecného vzorce I lze také lyofilizovat a získané lyofilizáty používat například k výrobě injekčních preparátů. Zejména pro topickou aplikaci jsou vhodné také liposomální přípravky. Přípravky mohou také obsahovat stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory a/nebo pomocné látky, jako klouzadla, konzervační látky, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, ochucovadla a/nebo aromatické přísady. Je-li to žádoucí, mohou také obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.
Lávkování, které je potřebné při léčení poruch srdečního rytmu sloučeninami obecného vzorce I, závisí na tom, jde-li o láčbu akutní nebo preventivní. Obvykle lze vyjít s dávkami v rozsahu asi od nejméně 0,1 mg, s výhodou nejméně 1 mg, až asi nejvýše do 100, s výhodou až nejvýše do 10 mg na 1 kg a 1 den, vztaženo na jednoho dospělého člověka s tělesnou hmotností 75 kg, jde-li o profylaxi. Dávka může být aplikována jako perorální nebo parenterální jednorázová dávka nebo může být rozdělena až do čtyř jednotlivých dávek. Když se léčí akutní případy poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzivní péče, může být výhodná parenterální aplikace. Preferované rozmezí dávek v kritických situacích může pak činit 10 až 100 mg a může býto podáváno jako dlouhodobá intravenózní infuze.
Jako pokusná zvířata k důkazu zmíněných účinků na srdci jsou například vhodné myši, krysy, morčata, králíci, psi, opice nebo prasata. Sloučeniny lze proto používat jako účinné složky léčivých přípravků v humánní a veterinární medicíně. Dále jsou použitelné jako meziprodukty při výrobě dalších účinných léčiv.
Podle vynálezu lze získat, kromě sloučenin popsaných v příkladech provedení, také sloučeniny obecného vzorce I, které jsou seřazeny v následující tabulce:
1/ 2-/2-(5-fluor-2-methoxybenzoylamino) e thy 1/-5-(aminokarbony 1aminosulfonyl)-thiofen,
2/ 2-/2-(5-brom-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-thiofen,
3/ 2-/2-(5-methyl-2-methoxybenzoylamino) ethyl/-5-(aminokarbony lamino sulf onyl) -thiofen,
4/ 2-/2-(5-fluor-2-ethoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-thiofen,
5/ 2-/2- (5-chlor-2-methoxybenz oylamino)ethyl/-5-(aminokarbonylsminosulfonyl)-4-methoxythiofen,
6/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-4-methoxythiofen,
7/ 2-/2-(5 -chlor-2-aethoxyb enz oylamino ) e thyl/ -5 -(methylamino karbonylaminosulfonyl)-4-methylthiothiof en,
8/ 2-/2-(5-čhlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)4-aethoxythiofen,
9/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminokarbonylaminosulf onyl)-4-trifluorthiofen,
10/ 2-/2-(5-čhlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-4-trifluormethoxythiofen,
11/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbony1aminosulfonyl)-4-methylthiothiofen,
12/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenz oylamino)ethyl/-5-(aminokarbony1aminosulfonyl)-4-methoxythiofen,
13/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminokarbony1aminosulf onyl) -4-trif luorthiof en,
14/ 2-/2-(5-ehlor-2-methoxybenzoylamino) ethyl/-5-(aminokarbonyl aminosulfonyl)-4-trifluormethoxythiofen,
15/ 2-/2-(5-fluor-2-methoxybenzoylaniino) ethyl/-5-( aminothiokarbonylaminosulfonyl)-thiofen,
16/ 2-/2-(5-brom-2-methoxybenzoylamino) ethyl/-5-faminothiokarbonylaminosulfonyl)-thiofen,
17/ 2-/2-(5-methyl-2-methoxybenzoylamino ethyl/-5-(aminothiokar bonylaminosulfonyl)-thiofen,
18/ 2-/2-(5-fluor-2-ethoxybenzoylamino)ethyl/-5-(amino thiokarbonylaminosulfonyl)-thiofen,
19/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino) ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulfonyl)-4-methoxythiofen,
20/ 2-/2- (5-chlor-2-methoxybenzoylamino) ethyl/-5-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-4-methoxythiofen,
21/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxyb enz oylamino)ethyl/-5 -(methylaminothiokarqfétylaminosulfonyl)-4-methy1thiofen,
2-/2-(5-ehlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl) -4-methoxythiofen,
23/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino}ethyl/-5-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-4-trifluorthiofen,
24/ 2-/2-(5-ehlor-2-methoxybenzoylaminoj ethyl/-5-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-4-trifluormethoxythiofen,
25/ 2-/ 2-(5-ehlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulf ony l)-4 -methy lthiothiofen,
26/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxyben3oylamino)ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulfonyl) -4-methoxythiofen,
27/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(aminothiokarbonylaminosulfonyl)—4-trifluorthiofen,
28/ 2-/2-(5-ehlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-(amino thiokarbonylaminosulf onyl)-4-trifluormethoxythiofen.
Příklady .provedení .vynálezu
Příklad 1
2-/2-(5-chlor-2-methoxýbenzoylamino)ethyl/-5-(methylaminokarbonylaminosulfonyl) -thiofen
C I
Ke 299 mg /0,8 mmol/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino) ethyV^-sulfamoylthiof enu v 9 ml dimethylsulfoxidu se přidá 120 mg práškovaného hydroxidu sodného a ještě 141 mg N-methyltrichloracetamidu /0,8 mmol/. Směs se míchá po dobu 1,5 h při teplotě 65 °C. Po ochlazení se rozmíchá v ledové vodě s hodnotou pH 2. Sraženina se odsaje, vyjme do dichlormethanu, promyje vodou a vy suší síranem hořečnatym. Po odpaření rozpouštědla zbývá žlutohnědý surový produkt, který po roztírání ve směsi dichlormethanu s 5 obj. methanolu při teplotě -4 °C zkrystaluje. Získá se 165 mg čistého produktu s teplotou tání 160 až 161 UG.
Příklad 2
2-/2-(5 -chlor-2-methoxybenz oy lamino ) ethyl/ -5 -( aminokarbonylami nosulf onyl) -thiof en
H
H N·
C I
299 mg /0,8 mmol/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-3u.lfamoylth.iOi enu. se smíchá se 448 mg kyanatanu draselného a 0,6 ml triethylaminu a potom se vaří po dobu 4 h pod zpětným chla dičem. Vychladlý roztok se zfiltruje a odpaří k suchu. Odparek se míchá se 40 ml vody, 25 ml triethylaminu a 25 ml octanu ethylnatého. Organická fáze se extrahuje 5x směsí voda/1 a/ triethylaminu. Spojené vodné fáze se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Tvořící se sraženina se míchá po dobu 5 h v ledové lázni a odsaje. Teplota tání 172 až 174 °C.
Příklad 3
2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino}ethy1/-3-methyl-5-fmethylaminokaroonylaminosulfonyl)-thiofen
Příprava jako v příkladu 1 z 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-3-methy1-5-sulfamoylthiofenu a trichloracetamidu. Surový produkt se čistí vymícháním v octanu ethylnatém při teplotě 30 °C. Teplota tání 185 až 187 °C.
Příklad 4
2-/ 2-(5-chlor-2-methoxybenzoylaminoJ ethyl/-3-methyl-5-(aminokarbonylaminosulfonyl)-thiofen
H
Η N·
C I
311 mg /0,8 mmol/ 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino·) ethy 1/-3-methyl-5-su.lfamoylth.iofenu. se smísí se 448 mg kyanatanu draselného a 0,6 ml triethylaminu a potom se vaří po dobu 4 h pod zpětným chladičem. Vychladlý roztok se zfiltruje a odpaří k suchu. Odparek se míchá se 40 ml vody, 25 ml triethylaminu a 25 ml octanu ethylnatého. Organická fáze se potom extrahuje 3x vodou s 1 °j° triethylaminu. Spojené vodné extrakty se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vznikající sraženina se míchá po dobu 3 h v ledové lázni a odsaje. Teplota tání 174 až 176 °C.
Příklad 5
2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-imethylamino thiokarbonylaminosulf onýÚ-thiof en
375 mg 2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-sulfamoylthiófenu se rozpustí zároveň se 415 mg uhličitanu draselného a 90 mg methylisothiokyanátu ve 3 ml absolutního dimethylformamidu a potom se míchá po dobu 3 h při teplotě 60 °C. Ochlazený roztok se vnese do 2N kyseliny chlorovodíkové a vzniklá sraženina se odsaje. Vysušený produkt se chromatografuje na křemelině soustavou octan ethylnatý/toluen /1 : 1/. Výtěžek je 228 mg, teplota tání 182 až 184 °C.
Příklad. 6
2-/2-(5-chlor-2-methoxybenzoylamino) ethyl/-4-fmethylaminokarbonylaminosulfonyl)-5-methyl thiofen
Analogicky jako v příkladu 1 se titulní sloučenina získá z 2-/2-f5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-5-methyl-4-sulfamoylthiofenu a trichloracetamidu. Teplota tání 198 až 199 °C.
Příklad 7
2-/2-f5-ehlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-4-(aminokarbonylaminosulfonyl) -5-methylthiofen
Analogicky jako v přikladu 2 se titulní sloučenina získá z 2-/2-f5-chlor-2-methoxybenzoylamino)ethyl/-4-sulfamoyl-5-methylthiofenu a kyanatanu draselného. Teplota tání 160 až 161 °C.
Pyůmyslqyá_využitelnqst
Nové sloučeniny obecného vzorce I, které jsou předmětem tohoto vynálezu, tvoří novou skupinu derivátů thiofensulfonylmočoviny a představují významný pokrok v terapii a profylaxi kardiovaskulárních onemocnění. Lze je aplikovat běžnými metodami léčebné praxe v různých lékových formách, a to v humánní i veterinární medicině.
Farmakologická data
Pomocí následujících, modelů lze ozřejmit terapeutické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I:
/1/ Trvání akčního potenciálu na papilámím svalu morčete /a/ Úvod
Stavy při nedostatku ATP tak, jak jsou pozorovány při ischemii v buňce srdečního svalu, vedou ke zkrácenému trvání akčního potenciálu. Jsou považovány za jednu z příčin tzv. reentry-arytmií, které mohou způsobit náhlou srdeční smrt. Za příčinu se pokládá otevření ATP-senzitivních draslíkových kanálů následkem poklesu ATP.
/b/ Metoda
K měření akčního potenciálu se používá standardní technika mikroelektrod. K tomuto účelu se zabijí morčata obojího pohlaví ranou do hlavy, odejmou se jim srdce, vypreparují se papilámí svaly a zavěsí do orgánové lázně. Tato lázeň se propláchne Ringerovým roztokem /0,9 °/o chloridu sodného, 0,048 chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy/ a probublává směsí 95 % obj. kyslíku a 5 obj. oxidu uhličitého při teplotě 36 °C. Sval se dráždí pomocí elektrody s pravoúhlými impulzy s napětím 1 V a v trvání 1 ms a frekvencí 2 Hz. Akční potenciál se odvádí a registruje pomocí intracelulámě vbodnuté skleněné mikroelektrody, která je naplněna roztokem chloridu draselného o koncentraci 3 mmol.
Zkoušené látky se přidávají k Ringerovu roztoku v koncentraci
2,2 x 10 mol na 1 litr.Akční potenciál se zesiluje zesilovačem /Hugo Sachs/ a zobrazuje na osciloskopu. Trvání akčního potenciálu se stanovuje při stupni re polarizace 95 7° /APD95/. Zkracování akčního potenciálu se vyvolává buň přídavkem roztoku otvírače draslíkového kanálu Hoe 234 /J. Kaiser, H. G-čgelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59/ nebo přídavkem 2-desoxyglukózy.Účinek těchto látek na zkracování akčního potenciálu byl inhibován nebo zmenšován současným podáváním zkoušených látek. Zkoušené látky byly k roztoku lázně přidávány jako základní roztoky v propandiolu. Uvedené hodnoty se vztahují na měření 30 min po přidání. Glibenklamid sloužil při těchto měřeních jako standard. Testovaná koncentrace je ve všech případech 2 χ 10”5 M.
/ c/ Výsledky
Byly naměřeny tyto hodnoty:
/2/ Potenciál membrány na izolovaných beta-buňkách /a/ Úvod
Mechanismus hypoglykemického účinku sulfonylmočovin je v hrubých rysech znám. Cílovým orgánem jsou beta-buňky pankreatu, kde nastává zvýšené vylučování hormonu inzulínu, který snižuje hladinu krevního cukru. Uvolňování inzulínu je řízeno pomocí potenciálu buněčné membrány. Glibenklamid vyvolává depolarizaci buněčné membrány, což podporuje následkem zvýšeného přísunu vápníkových iontů uvolňování inzulínu. Rozsah této depolarizace buněčné membrány Δυ byl stanoven na buňkách RINm5P, linii buněk tumoru pankreatu, u několika sloučenin podle vynálezu. Velikost účinku testované sloučeniny v tomto modelu předpovídá rozsah hypoglykemického potenciálu této sloučeniny.
/b/ Metoda
Buněčná kultura buněk RINm5F
Buňky RDím5? byly kultivovány při teplotě 37 °C v kultivačním mediu RPMI 1640 /Plow/, ke kterému bylo přidáno 11 mmol glukózy, % /obj./obj./ fetálního telecího séra, 2 mmol glutaminu a jtig/ml gentamycinu. Pro zkoumání byly buňky izolovány inkubací /asi 3 min/ v mediu bez vápníkových iontů, které obsahovalo 0,25 °jt trypsinu, a dále uchovávány na ledu.
Měřicí metoda.
Izolované buňky RINm5E byly dány do komůrky z plexiskla, která byla umístěna na inverzním mikroskopu, vybaveném diferenciální interferenční kontrastní optikou. Za optické kontroly /400-násobné zvětšení/byla pomocí mikromanipalátoru na buňku nasazena mikropipeta s otvorem asi 1jum. Působením slabého podtlaku bylo v této patch-pipetě nejdříve zajištěno účinné elektrické utěsnění mezi Sklem a membránou buňky a potom zvýšením podtlaku byla skvrna pod měřicí pipetou na membráně roztržena. V této konfi guraci celé buňky byl pomocí zesilovače pro patch-clamp-registrace /L/M EPC 7/ registrován potenciál buňky a přiložením napěťové rampy změřen proud v celé buňce. Roztoky: patch-pipeta byla naplněna roztokem chloridu draselného /v mmol na 1 litr/: 140 chloridu draselného, 10 chloridu sodného, 1,1 chloridu hořečnatého, 0,5 EG-TA, 1 Mg-ATP, 10 HEPES, p5 = 7,2 a do lázně byl dán roztok chloridu sodného /v mmol na 1 litr/: 140 chloridu sod ného, 4,7 chloridu draselného, 1,1 chloridu hořečnatého, 2 chloridu vápenatého, 10 HEPES, tS = 7,4. Byly připraveny zásobní roz toky zkoušených látek /koncentrace 100 mmol/ v dimethylsulfoxidu /DMSO/ a potřebná zředěni byla dosažena v roztoku chloridu sodného. Samotný dimethylsulfoxid neměl žádný účinek na buněčný potenciál. Aby byl buněčný potenciál stabilizován za kontrolních podmínek, byl při všech pokusech přidáván do roztoků lázně jako otvírač ATP-senzitivních draslíkových kanálů diazoxid, a to 100 jamol. Všechny pokusy byly prováděny při teplotě 34 * 1 °C.
/c/ Výsledky /koncentrace sloučenin podle vynálezu v pokusech jsou 10”5 na 1 litr/
| Příklad, č. | AU /mV/ |
| 1 | 5 /slepá hodnota: -80 mV/ |
| 2 | 4 /slepá hodnota: -79 mV/ |
'Ifť-Vt,
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované thiofensulfonylmočoviny a -thiomočoviny obec ného vzorce I ve kterém značí:R/l/ atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, merkaptoalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, fluoralkoxylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jakož i fluoralkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;R/2/ atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu;X atom kyslíku ve sloučenině obecného vzorce la nebo atom síry ve sloučenině obecného vzorce Ib;Y, Z stejné nebo různé, atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém značí: R/l/ atom vodíku nebo methylovou skupinu;R/2/ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;X atom uhlíku nebo síry;Z, Y od sebe odlišné, atom fluoru nebo chloru, methoxylovou nebo alkoxylovou skupinu,
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém značí: R/l/ atom vodíku nebo methylovou skupinu;B/2/ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;X atom kyslíku;Z,Y od sebe odlišné, atom fluoru nebo chloru, methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu.
- 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém značíB/l/ atom vodíku nebo methylovou skupinu;B/2/ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;X atom síry;Z,Y od sebe odlišné, atom fluoru nebo chloru, methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu.
- 5. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se /a/ aromatický sulfonamid obecného vzorce IIR( 1 ) /11/ nebo jeho sůl obecného vzorce III /111/, ve kterém B/l/, Y a Z mají význam uvedený v nároku 1 a ve kterém M značí ion alkalického kovu, kovu alkalických zemin, amoniový nebo tetraalkylamoniový ion, nechá reagovat s B/2/-substituovaným isokyanátem obecného vzorce IVR/2/ - N = C = O /IV/, ve kterém R/2/ má význam uvedený v nároku 1, za vzniku substituova váných thiofensulfonylmočovin obecného vzorce I; nebo se /b/ připravují nesubstituované thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce Iar ve kterém R/2/ značí atom vodíku, reakcí aromatického thiofensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzor ce III, s trialkylsilylisokyanátem nebo siliciumtetraisokyanátem a štěpením primárních siliciumsubstituovaných thiofensulfonylmočovin;nebo se /c/ připravuje thiofensulfonylmočovina obecného vzorce la z aromatického thiofensulfonamidu obecného vzorce II nebo z jeho soli obecného vzorce III reakcí R/2/-substituovaného trichloracetamidu obecného vzorce VNHB/2/ ci3c /V/ v přítomnosti báze;nebo se /d/ připravuje thiofensulfonylthiomočovina obecného vzorce Ib /Ib/ /11/ nebo jeho soli obecného vzorce III /111/ reakcí s B/2/-substituovaným isothiokyanátem obecného vzorce VIB/l/ - N = C = S /VI/i nebo se /e/ připravuje substituovaná thiofensulfonylmočovina obecného vzor ee Ia přeměnou thiofensulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib; nebo se /f/ připravuje thiofensulfonylmočovina obecného vzorce Ia z thiofensulf ony lhalogenidů obecného vzorce VII /VII/ reakcí s B/2/-substituovanou močovinou nebo B/2/-substituovanou bis/trialkylsilyl/močovinou; nebo se /g/ připravuje thiofensulfonylmočovina obecného vzorce Ia reakcí aminu obecného vzorce B/2/-NH2 s thiofensulfonylisokyanátem obecného vzorce VIII /VIII/;nebo se /h/ připravuje thiofensulfonyIthiomoČovina obecného vzorce Ib reakcí aminu obecného vzorce B/2/-NH2 s thiof ensulf onylisothiokyanátem obecného vzorce IX nebo se /IX/;- 29/i/ oxiduje benzensulfenylmočovina nebo benzensulfinylmočovina na thiofensulfonylmočoviny obecného vzorce Ia.
- 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčení poruch srdečního rytmu.
- 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva k prevenci náhlého srdečního úmrtí.
- 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčení ischemických stavů srdce.
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě vědecké pomůcky k inhibici draslíkových kanálů senzitivních na ATP.
- 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva k léčení oslabené srdeční síly.
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva ke zlepšení srdeční funkce po transplantaci srdce.
- 12. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19503136A DE19503136A1 (de) | 1995-02-01 | 1995-02-01 | Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ28096A3 true CZ28096A3 (cs) | 1998-04-15 |
| CZ290738B6 CZ290738B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=7752837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996280A CZ290738B6 (cs) | 1995-02-01 | 1996-01-30 | Substituované thiofensulfonylmočoviny a thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5792788A (cs) |
| EP (1) | EP0729954B1 (cs) |
| JP (1) | JP4021949B2 (cs) |
| KR (1) | KR100449192B1 (cs) |
| CN (1) | CN1071752C (cs) |
| AR (1) | AR002026A1 (cs) |
| AT (1) | ATE248829T1 (cs) |
| AU (1) | AU700884B2 (cs) |
| BR (1) | BR9600290A (cs) |
| CA (1) | CA2168517C (cs) |
| CZ (1) | CZ290738B6 (cs) |
| DE (2) | DE19503136A1 (cs) |
| DK (1) | DK0729954T3 (cs) |
| ES (1) | ES2206525T3 (cs) |
| FI (1) | FI120768B (cs) |
| HR (1) | HRP960042B1 (cs) |
| HU (1) | HU226121B1 (cs) |
| IL (1) | IL116980A (cs) |
| MY (1) | MY113423A (cs) |
| NO (1) | NO315160B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ280890A (cs) |
| PL (1) | PL183561B1 (cs) |
| PT (1) | PT729954E (cs) |
| RU (1) | RU2164916C2 (cs) |
| SI (1) | SI9600033B (cs) |
| SK (1) | SK284325B6 (cs) |
| TR (1) | TR199600079A2 (cs) |
| TW (1) | TW355184B (cs) |
| ZA (1) | ZA96720B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004061017A1 (de) * | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| CN115703730A (zh) * | 2021-08-16 | 2023-02-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 磺酰脲化合物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3124597A (en) * | 1964-03-10 | |||
| DE1493672C3 (de) * | 1964-08-01 | 1974-05-02 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
| DE1518874C3 (de) * | 1964-10-07 | 1975-03-13 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE754588A (fr) * | 1969-08-07 | 1971-02-08 | Hoechst Ag | Thiophene-sulfonyl-urees et les medicaments qui contiennent cessubstances |
| DE2413514C3 (de) * | 1974-03-21 | 1982-03-04 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| ZA813332B (en) * | 1980-06-21 | 1982-05-26 | Pfizer | Larvicides and isecticides |
| ZA871109B (en) * | 1986-02-19 | 1987-10-28 | Duphar Int Res | New thio compounds having fungicidal activity |
| GB9012252D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ES2098069T3 (es) * | 1993-02-23 | 1997-04-16 | Hoechst Ag | Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos. |
| DE4341655A1 (de) * | 1993-12-07 | 1995-06-08 | Hoechst Ag | Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| DE4344957A1 (de) * | 1993-12-30 | 1995-07-06 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen |
-
1995
- 1995-02-01 DE DE19503136A patent/DE19503136A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-01-26 PT PT96101096T patent/PT729954E/pt unknown
- 1996-01-26 DK DK96101096T patent/DK0729954T3/da active
- 1996-01-26 AT AT96101096T patent/ATE248829T1/de active
- 1996-01-26 DE DE59610691T patent/DE59610691D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 NZ NZ280890A patent/NZ280890A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 EP EP96101096A patent/EP0729954B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 ES ES96101096T patent/ES2206525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 HR HR960042A patent/HRP960042B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 TW TW085101042A patent/TW355184B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 PL PL96312532A patent/PL183561B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 SK SK134-96A patent/SK284325B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 US US08/593,621 patent/US5792788A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-30 CN CN96101109A patent/CN1071752C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-30 AU AU42246/96A patent/AU700884B2/en not_active Ceased
- 1996-01-30 AR ARP960101212A patent/AR002026A1/es active IP Right Grant
- 1996-01-30 CZ CZ1996280A patent/CZ290738B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 TR TR96/00079A patent/TR199600079A2/xx unknown
- 1996-01-30 MY MYPI96000343A patent/MY113423A/en unknown
- 1996-01-30 FI FI960430A patent/FI120768B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 IL IL11698096A patent/IL116980A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 RU RU96101797/04A patent/RU2164916C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 ZA ZA96720A patent/ZA96720B/xx unknown
- 1996-01-31 JP JP01575996A patent/JP4021949B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 HU HU9600218A patent/HU226121B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 CA CA002168517A patent/CA2168517C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-31 NO NO19960411A patent/NO315160B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-31 BR BR9600290A patent/BR9600290A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-01 KR KR1019960002405A patent/KR100449192B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-01 SI SI9600033A patent/SI9600033B/sl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU664940B2 (en) | Substituted benzenesulfonylureas and - thioureas - processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| SK282213B6 (sk) | 3-amidochromanylsulfonyl(tio)močoviny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú | |
| CZ291271B6 (cs) | Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje | |
| KR100446565B1 (ko) | 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| JPH07196597A (ja) | アミノ置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用 | |
| CZ2001169A3 (en) | 2,5-Substituted benzenesulfonyl ureas and -thioureas, process of their preparation, their use as well as pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CZ28096A3 (cs) | Substituované thiofensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| SK282131B6 (sk) | Substituované benzénsulfonylmočoviny a tiomočoviny, spôsob ich výroby a použitie farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú | |
| MXPA97008783A (en) | 3-amido-cromanilsulfonil (tio) ureas, procedure for its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120130 |