SK282131B6 - Substituované benzénsulfonylmočoviny a tiomočoviny, spôsob ich výroby a použitie farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Substituované benzénsulfonylmočoviny a tiomočoviny, spôsob ich výroby a použitie farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK282131B6
SK282131B6 SK212-96A SK21296A SK282131B6 SK 282131 B6 SK282131 B6 SK 282131B6 SK 21296 A SK21296 A SK 21296A SK 282131 B6 SK282131 B6 SK 282131B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
sulfonylamino
group containing
oxygen
Prior art date
Application number
SK212-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK21296A3 (en
Inventor
Heinrich Christian Englert
Uwe Gerlach
Dieter Mania
Heinz G�Gelein
Joachim Kaiser
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19505398A external-priority patent/DE19505398A1/de
Priority claimed from DE19522920A external-priority patent/DE19522920A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK21296A3 publication Critical patent/SK21296A3/sk
Publication of SK282131B6 publication Critical patent/SK282131B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I), v ktorom R(1), R(2), R(3), R(4), E, X a Y majú význam uvedený v patentových nárokoch. Uvedené zlúčeniny majú účinky na kardiovaskulárny systém.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných benzénsulťonylmočovín a -tiomočovín všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R(1) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5,6 alebo 7 atómov uhlíka,
R® predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, ďalej uhlíkaté reťazce obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, v ktorých je n atómov uhlíka nahradených heteroatómami, napríklad atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom n = 1 až 4, atóm fluóru alebo chlóru,
R® znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, fluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo uhlíkaté reťazce obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, v ktorých je n atómov uhlíka nahradených heteroatómami, napríklad atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom n = 1, 2, 3 alebo 4,
R14’ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, fluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo uhlíkaté reťazce obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, v ktorých je n atómov uhlíka nahradených heteroatómami, napríklad atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom n = 1, 2, 3 alebo 4, alebo R(3) a R(4) spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH2)2_8, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami,
R® a R® môžu byť rovnaké alebo rôzne,
E znamená atóm kyslíka alebo síry, X znamená atóm kyslíka alebo síry,
Y predstavuje skupinu [CR®R(3·3],, kde
R® a R(3,) nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny [CR(5)R(3,)] sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1, 2, 3 alebo 4, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Pojem alkylová skupina opisuje, ak nie je uvedené inak, nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Cykloalkylová skupina môže okrem toho niesť ako substituent jednu alkylovú skupinu. Ako halogénsubstituenty sa môžu použiť prvky fluór, chlór, bróm a jód. Ďalej sa môžu vyskytovať zlúčeniny s centrami chirality v alkylových reťazcoch Y, R(3) a R<4). V tomto prípade sú súčasťou tohto vynálezu nielen jednotlivé antipódy, tak tiež zmes oboch enantiomérov v rôznych vzájomných pomeroch, ako aj príslušné mezozlúčeniny alebo zmesi mezo-zlúčenín, enantiomérov alebo diastereoizomérov.
Doterajší stav techniky
Podobné sulfonylmočoviny sú známe z nemeckého patentového spisu č. 1 198 354. Sú v ňom opísané ich hypoglykemické účinky. Ako prototyp takýchto hypoglykemicky účinných sulfonylmočovín je uznávaný glibenklamid, ktorý sa terapeuticky používa ako prostriedok na liečenie diabetes mellitus a vo vede slúži ako veľmi uznávaná pomôcka pri výskume tzv. ATP-senzitívnych draslíkových kanálov. Okrem svojho hypoglykemického účinku má glibenklamid ešte iné účinky, ktoré sa až doteraz nedajú využiť, ale napospol ich možno vztiahnuť na blokádu práve týchto ATP-senzitívnych draslíkových kanálov. K tomuto patrí predovšetkým antifibrilačný účinok na srdce. Pri liečbe chvenia komôr alebo jeho predstupňov by však súčasné znižovanie hladiny cukru v krvi bolo nežiaduce, alebo dokonca nebezpečné, pretože by mohlo pacientov stav ďalej zhoršiť.
Podstata vynálezu
Úlohou tohto vynálezu bolo preto syntetizovať také zlúčeniny, ktoré by mali rovnako dobré účinky na srdce ako glibenklamid, ale neovplyvňovali by hladinu cukru v krvi v kardioaktívnych dávkach alebo koncentráciách, alebo výrazne menej ako glibenklamid.
Ako pokusné zvieratá na dôkaz takýchto účinkov sú vhodné napríklad myši, krysy, morčatá, králiky, psy, opice alebo ošípané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) slúžia ako účinné látky liečiv v humánnej a veterinárnej medicíne. Ďalej sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších účinných zložiek liečiv.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom:
R® znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,
2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5,6 alebo 7 atómov uhlíka,
R<2) predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, fluóralkoxylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4,5, alebo 6 atómov uhlíka, dvoj- až sedemčlenný uhlíkatý reťazec, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, dusíka alebo síry,
R®aR(4) sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu
3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, fluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, uhlíkatý reťazec s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, alebo
R® a R® spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH2)2.g, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómom kyslíka, síry alebo skupinou NH,
E znamená atóm kyslíka alebo síry,
X znamená atóm kyslíka alebo síry,
Y predstavuje skupinu [CR(5)R(3,)]m, kde
SK 282131 Β6 r(5) a r<5·) nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny [CR'5)R<5,)] sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1, 2,3 alebo 4, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Veľmi výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom
R® znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka,
R® predstavuje atóm fluóru alebo chlóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo dvoj- až sedemčlenný mety léno vý reťazec, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH,
R® a r(ó sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, jedno- až desaťčlenný uhlíkatý reťazec, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, alebo
R® a R® spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH2)2_7, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómom kyslíka, síry alebo skupinou NH,
E znamená atóm kyslíka alebo síry,
X znamená atóm kyslíka alebo síry,
Y predstavuje skupinu [CR^R^m, kde
R® a R®> nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny [CR®R<5,)] sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1, 2, 3 alebo 4, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R® znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 alebo 4 atómy uhlíka,
R® predstavuje metoxylovú alebo etoxylovú skupinu,
R® a R® sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (C3.gH7.17), v ktorej jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, alebo r(3) a rW Sp0;u s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH2)2.8, v ktorom jedna z metylénových skupín -CH2- môže byť nahradená heteroatómom kyslíka, síry alebo skupinou NH,
E znamená atóm kyslíka alebo síry,
X znamená atóm kyslíka,
Y predstavuje skupinu [CR^’R*3’^ kde
R® a R*5'’ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny [CR®R(5’’] sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1 alebo 2, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Rovnako mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R® znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 atómy uhlíka,
R® predstavuje metoxylovú alebo etoxylovú skupinu,
R® a R® sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (CMHn41), v ktorej jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, alebo
R® a R® spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH2)5.8, v ktorom jedna z metylénových skupín -CH2- môže byť nahradená heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH,
E znamená atóm kyslíka alebo síry,
X znamená atóm kyslíka,
Y predstavuje skupinu [CR®R<5,)]m, kde
R® a R®> nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny [CR®R<5,)] sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1 alebo 2, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalej, rovnako mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R(1) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 atómy uhlíka,
R® predstavuje metoxylovú alebo etoxylovú skupinu, R® znamená atóm vodíka,
R® predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (Cs-gH^n), v ktorej jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, E znamená atóm síry alebo kyslíka,
X znamená atóm kyslíka,
Y predstavuje skupinu [CR®R<5')]nl, kde
R® a R(SJ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny [CR<5)R(3,)] sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1 alebo 2, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu sú cennými liečivami na terapiu porúch srdcového rytmu najrôznejšieho pôvodu a ná prevenciu náhleho zastavenia srdca podmieneného arytmiou, a preto sa môžu používať ako antiarytmiká. Ako príklady arytmických srdcových porúch je možné uviesť supraventikuláme poruchy rytmu, ako napríklad tachykardia predsiení, flutter predsiení, prípadne paroxyzmálne supraventikuláme poruchy rytmu alebo ventrikuláme poruchy rytmu, ako sú ventrikuláme extrasystoly, predovšetkým život ohrozujúca ventrikuláma tachykardia alebo predovšetkým nebezpečná fibrilácia komôr. Sú mimoriadne vhodné v takých prípadoch, kde sú arytmie dôsledkom zúženia koronárnej cievy, ako napríklad objavujú sa pri angine pectoris alebo počas akútneho infarktu srdca alebo ako chronický následok infarktu srdca. Sú preto mimoriadne vhodné pre pacientov po infarkte, na prevenciu náhleho zastavenia srdca. Ďalšie chorobné stavy, kde hrajú úlohu podobné poruchy rytmu a/alebo náhle, arytmicky ovplyvnené zastavenie srdca, sú napríklad srdcová nedostatočnosť alebo hypertrofia srdca ako dôsledok chronicky zvýšeného krvného tlaku.
Okrem toho môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu pozitívne ovplyvniť zmenšenú kontraktilitu srdca. V tomto prípade môže ísť o choroby podmienené zmenšovaním kontraktility srdca, ako napríklad pri srdcovej insuficiencii, ale tiež o akútne prípady, ako je zlyhanie srdca pri pôsobení šoku. Rovnako môže srdce pri transplantácii po vykonanej operácii rýchlejšie a spoľahlivejšie získať znova svoju výkonnosť. To isté platí pre operácie na srdci, pri ktorých je potrebné prechodné zastavenie srdcovej činnosti pomocou kardioplegických roztokov, pri čom sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu použiť tak na ochranu orgánov, napríklad pri manipulácii alebo pri ich uložení vo fyziologických kvapalných kúpeľoch, ako aj pri prevode do organizmu príjemcu.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I). Je možné postupovať tak, že sa
a) sulfónamid všeobecného vzorca (II)
(II) alebo jeho soľ všeobecného vzorca (III)
RE1 prevedie reakciou s R(1)-substituovaným izokyanatanom všeobecného vzorca (IV) r(D-N = C = O (IV), v ktorom R(1), R<2), R(3>, R(4>, X, Y majú význam uvedený v nároku 1 a M je do úvahy prichádzajúci katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, na substituovanú benzénsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (la).
Ako ekvivalenty R(1'-substituovaných izokyanatanov všeobecného vzorca (IV) sa môžu použiť R^'-substituované estery karbamidovej kyseliny, R^'-substituované halogenidy karbamidovej kyseliny alebo R^'-substituované močoviny.
b) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) ««>
I (la)
X ŕ'
sa môže pripraviť z aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) reakciou s R'''-substituovaným trichlóracetamidom všeobecného vzorca (V)
C13C - C(C = O)NH - R1'' (V) v prítomnosti zásady, v inertnom organickom rozpúšťadle, podľa Synthesis 1987, str. 734 - 735, pri teplotách v rozmedzí od 25 °C až do 150 °C.
Ako zásady sú vhodné napríklad hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo tiež ich alkoholáty, ako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, metylát sodný, etanolát sodný metylát draselný alebo etanolát draselný. Ako inertné rozpúšťadlá sa môžu použiť étery, ako tetrahydrofiirán, dioxán, etylénglykoldimetyléter (diglym), nitrily, ako acetonitril, amidy, ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón (NMP), hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, sulfoxidy, ako dimetylsulfoxid (DMSO), sulfóny, ako sulfolán, uhľovodíky, ako benzén, toluén alebo xylény. Ďalej sú vhodné tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.
c) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (lb)
sa pripravuje z benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo z jeho soli všeobecného vzorca (III) a R(1'-substituovaného tioizokyanatanu všeobecného vzorca (VI)
R(,)-N = C = S (VI).
d) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa dá získať transformačnou reakciou z bcnzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (lb).
Náhrada atómu síry atómom kyslíka v príslušne substituovanej benzénsulfonyltiomočovine všeobecného vzorca (lb) sa môže uskutočniť napríklad pomocou oxidov alebo solí ťažkých kovov alebo tiež použitím oxidačných činidiel, ako peroxidu vodíka, peroxidu sodika alebo kyseliny dusičnej. Tiomočoviny sa môžu tiež odsíriť pôsobením fosgénu alebo chloridu fosforečného. Ako medziprodukty sa získajú amidíny kyseliny chlórmravčej, prípadne karbodiimidy, ktoré sa napríklad zmydelnením alebo adíciou vody prevedú na zodpovedajúce substituované benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (la). Izotiomočoviny sa pri odsírovaní správajú ako tiomočoviny, a preto môžu rovnako dobre slúžiť ako východiskové látky na tieto reakcie.
(e) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže pripraviť reakciou amínu všeobecného vzorca R(l'NH2 s benzénsulfonylizokyanatanom všeobecného vzorca (VII)
Rovnako je možné previesť amín všeobecného vzorca R(1,-NH2 na zlúčeninu všeobecného vzorca (la) reakciou s esterom kyseliny benzénsulfonylkarbamínovej alebo s jej halogenidom, alebo s benzénsulfonylmočovinou všeobecného vzorca (la), v ktorom R*1' znamená atóm vodíka, f) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (lb) sa môže pripraviť reakciou amínu všeobecného vzorca R(1)-NH2 s benzénsulfonylizotiokyanatanom všeobecného vzorca (VIII) .13)
g) Benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) sa môže pripraviť z benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (IX)
a amínu všeobecného vzorca R(3)R(4'-NH pôsobením činidiel odoberajúcich vodu alebo aktiváciou pomocou halogenidov karboxylových kyselín, prípadne tvorbou zmiešaných anhydridov. Ako činidlá odoberajúce vodu sa môžu použiť všetky zlúčeniny, ktoré sú vhodné na vytváranie amidových väzieb, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid, karbonylbisimidazol alebo anhydrid kyseliny propánfosforečnej, ako rozpúšťadlá je možné použiť inertné aprotické rozpúšťadlá, ako je tetrahydrofiirán (THF), dimetylformamid (DMF), dietyléter, dichlórmetán a tiež zmesi týchto rozpúšťadiel.
h) Benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (lb) sa môže pripraviť reakciou z benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (X)
a amínu všeobecného vzorca R(3*R(4'-NH pôsobením činidiel odoberajúcich vodu alebo aktiváciou pomocou haloge4
SK 282131Β6 nidov karboxylových kyselín, prípadne tvorbou zmiešaných anhydridov. Ako činidlá odoberajúce vodu sa môžu použiť všetky zlúčeniny, ktoré sú vhodné na vytváranie amidových väzieb, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid, karbonylbisimidazol alebo anhydrid kyseliny propánfosforečnej, ako rozpúšťadlá je možné použiť inertné aprotické rozpúšťadlá, ako je tetrahydrofurán (THF), dimetylformamid (DMF), dietyléter, dichlórmetán a tiež zmesi týchto rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako aj ich fyziologicky prijateľné soli sú cennými liečivami, ktoré sú vhodné nielen ako antiarytmiká, ale tiež ako profylaktiká pri poruchách kardiovaskulárneho systému, srdcovej nedostatočnosti, pri transplantácii srdca alebo ochorení cerebrálnych ciev u ľudí alebo cicavcov (napríklad opíc, psov, myši, krýs, králikov, morčiat a mačiek).
Pod pojmom fyziologicky prijateľné soli sa rozumejú podľa Remington's Pharmaceutical Science, 17. vydanie, 1985, str. 14 -18, zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) ,0) fi(1> ÍVγ L rrΎ««>.
x »121 ktoré sa môžu pripraviť z netoxických organických a anorganických zásad a benzénsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I).
V tomto prípade majú prednosť tie soli, v ktoiých M vo všeobecnom vzorci (XI) znamená ión sodíka, draslíka, rubídia, vápnika alebo horčíka, ako aj adičné produkty so zásaditými aminokyselinami, ako je napríklad lyzín alebo arginin.
Východiskové zlúčeniny na zmienené postupy syntézy benzénsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I) sa pripravujú bežne známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York; ako aj v uvedených patentových prihláškach), a to pri takých reakčných podmienkach, ktoré sú na uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu použiť tiež známe, ale tu bližšie nešpecifikované varianty. Ak sa to vyžaduje, môžu sa východiskové látky pripraviť tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa hneď spracovávajú ďalej.
Takto sa môže vhodne substituovaná karboxylová kyselina všeobecného vzorca (XII) podrobiť podľa schémy 1 halogénsulfonácii a sulfónamid všeobecného vzorca (XIII), ktoiý vznikol následnou amonolýzou pôsobením zodpovedajúceho amínu všeobecného vzorca R®R(4)-NH po aktivácii karboxylovej skupiny, previesť na amid karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II).
ko je napríklad karbonylbisimidazol, dicyklohexylkarbodiimid a anhydrid kyseliny propánfosforečnej.
Sulfónamidy všeobecného vzorca (XIII), ktoré sa získajú podľa schémy 1 ako medziprodukty
o.
V v. n.
sa môžu prevádzať reakciou so zodpovedajúcimi izokyanátmi všeobecného vzorca
R(1,-N = C = X na karboxylové kyseliny benzénsulfonylmočovín všeobecného vzorca (XIV)
J · ·’
H
(XHX)
CH (XIV).
R'
Schéma I
Z aktivačných metód je vhodná príprava chloridu karboxylovej kyseliny alebo zmiešaných anhydridov pôsobením halogenidov kyseliny mravčej. Ďalej sa môžu použiť činidlá, ktoré sú známe pri vytváraní amidových väzieb, aZlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať jedno alebo viac chirálnych centier. Môžu sa teda pri príprave získavať ako racemáty, alebo, ak sa používajú opticky aktívne východiskové zlúčeniny, tiež v opticky aktívnej forme. Ak majú zlúčeniny dve alebo viac chirálnych centier, potom sa môžu pri syntéze vyskytovať ako zmesi racemátov, z ktorých je možné izolovať jednotlivé izoméry v čistej forme, napríklad kryštalizáciou z inertných rozpúšťadiel. Získané racemáty, ak sa to požaduje, sa môžu rozdeliť známymi metódami mechanicky alebo opticky na svoje enantioméry. Takto môžu vzniknúť z racemátu pôsobením opticky aktívneho deliaceho činidla diastereoizoméry. Ako deliace činidlá pre zásadité zlúčeniny sú vhodné napríklad opticky aktívne kyseliny, ako R-, resp. R,R-a S-, resp. S,S-formy kyseliny vlnnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyselín gáforsulfónových, kyselín mandľových, kyseliny jablčnej alebo kyseliny mliečnej. Karbinoly sa môžu ďalej amidovať pomocou chirálnych acylačných činidiel, napríklad R- alebo S-a-metylbenzylizokyanátu a potom rozdeliť. Rôzne formy diastereoizomérov sa môžu rozdeliť známymi spôsobmi, napríklad frakčnou kryštalizáciou, a enantioméry všeobecného vzorca (I) sa môžu uvoľňovať známym spôsobom z diastereomérov. Delenie enantiomérov sa ďalej darí chromatografiou na opticky aktívnych nosičoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu použiť na výrobu farmaceutických prípravkov. Pritom sa môžu upravovať spolu najmenej s jedným pevným alebo kvapalným nosičom alebo pomocnou látkou buď samotné alebo v kombinácii s inými kardiovaskulárnymi alebo vazoaktívnymi liečivami, ako sú napríklad antagonisty vápnika, donátory NO alebo inhibítory ACE, do vhodnej dávkovej formy. Tieto prípravky sa môžu používať ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad perorálne), parenterálne, ako je napríklad intravenózna aplikácia, alebo topické použitie, a nereagujú s novými zlúčeninami. Je to napríklad voda, rastlinné oleje, benzylakoholy, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, cukry, ako laktóza alebo škrob, stearát horečnatý, mastenec, lanolin alebo vazelína. Na perorálne podanie slúžia predovšetkým tablety, dražé, tobolky, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topickú aplikáciu potom masti, krémy, pasty, lotiony, želé, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad v alkoholoch, ako je etanol alebo izopropanol, acetonitril, 1,2-propándiol alebo ich zmesi, alebo zmesi s vodou) alebo púdre. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež lyo5
SK 282131 Β6 filizovať a získané lyofilizáty sa môžu používať napríklad na výrobu injekčných prípravkov. Predovšetkým na topickú aplikáciu prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prípravky. Prípravky môžu ďalej obsahovať stabilizátory a/alebo zmáčadlá, emulgátory a/alebo pomocné látky, ako klzné látky, konzervačné látky, soli na úpravu osmotického tlaku, pufre, farbivá a chuťové a/alebo aromatizačné prísady. Ak sa to vyžaduje, môžu tiež obsahovať jednu alebo viac ďalších účinných látok, napríklad jeden alebo viac vitamínov.
Dávkovanie, ktoré je potrebné pri liečbe porúch srdcového rytmu zlúčeninami všeobecného vzorca (I), závisí od toho, či ide o liečbu akútnu alebo o liečbu profylaktickú. Ak sa vykonáva profylaxia, bežne sú postačujúce dávky v rozsahu najmenej asi od 0,1 mg, výhodne najmenej 1 mg až nanajvýš asi do 100 mg, výhodne 10 mg na kg telesnej hmotnosti a 1 deň. Prednosť majú dávky v rozmedzí od 1 mg do 10 mg na 1 kg a 1 deň. Dávka sa môže v tomto prípade podávať ako perorálna alebo parenterálna jednorazová dávka, alebo sa môže rozdeliť až na štyri jednotlivé dávky. Ak sa liečia akútne prípady porúch srdcového rytmu, napríklad na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť výhodná parenterálna aplikácia. Výhodné rozmedzie dávok v kritických situáciách môže potom predstavovať výhodne 10 mg až 100 mg a môže sa podávať napríklad ako intravenózna dlhodobá infúzia.
Podľa vynálezu sa môžu okrem zlúčenín opísaných v príkladoch uskutočnenia získať tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú zostavené v nasledujúcej tabuľke:
1. N-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
2. N-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
3. N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
4. Ν-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
5. N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
6. Ν-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
7. N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
8. Ν-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
9. Ν-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
10. N-l-butyl-2-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
11. N-l-butyl-3-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
12. N-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
13. Ν-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
14. Ν-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
15. N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
16. Ν-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
17. Ν-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
18. N-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
19. Ν-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
20. N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
21. Ν-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
22. N-dimetylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
23. N-metyl-N'-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
24. N-metyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
25. N-metyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-
-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
26. N-metyl-N'-l-bufylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
27. N-metyl-N'-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-
-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
28. N-dietylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
29. N-etyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
30. N-etyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
31. pyrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
32. pyperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
33. morfollinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
34. (N-metyl-piperazinyl)amid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
35. 4-tio-morfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
36. N-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
37. N-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
38. N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
39. Ν-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
40. N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylammo-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
41. Ν-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
42. N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
43. Ν-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
44. Ν-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
45. N-l-butyl-2-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
46. N-l-butyl-3-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovcj,
47. N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
48. Ν-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
49. Ν-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
50. N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
51. Ν-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
52. Ν-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
53. N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
54. Ν-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
55. N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
56. Ν-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
57. N-dimetylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
58. N-metyl-N'-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
59. N-metyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
60. N-metyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
61. N-metyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
62. N-metyl-N'-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
63. N-dietylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
64. N-etyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
65. N-etyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
66. pyrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
67. piperidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
68. morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
69. N-metylpiperazinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
70. 4-tiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej,
71. N-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
72. N-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
73. N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
74. Ν-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metyla- minokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
75. N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
76. Ν-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
77. N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
78. Ν-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
79. Ν-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
80. N-l-butyl-2-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
81. N-l-butyl-3-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
82. Ň-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
83. Ν-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
84. Ν-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
85. N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
86. Ν-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
87. Ν-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
88. N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
89. Ν-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
90. N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
91. Ν-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
92. N-dimetylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
93. N-metyl-N'-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
94. N-metyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
95. N-metyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfcnyl-propiónovej,
96. N-metyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
97. N-metyl-N'-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
98. N-dietylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
99. N-etyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
100. N-etyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
101. pyrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
102. pyperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
103. morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
104. N-metylpiperazinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
105. 4-tiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
106. N-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
107. N-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
108. N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
109. Ν-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
110. N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylanúno-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
111. Ν-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
112. N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
113. Ν-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metyl- aminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
114. Ν-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
115. N-l-butyl-2-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
116. N-l-butyl-3-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
117. N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylammo-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
118. Ν-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
SK 282131 Β6
119. Ν-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
120. N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metyla- minotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
121. Ν-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
122. Ν-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
123. N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
124. Ν-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
125. N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
126. Ν-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
127. N-dimetylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
128. N-metyl-N'-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
129. N-metyl-N'-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
130. N-metyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
131. N-metyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
132. N-metyl-N'-2-butylainid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
133. N-dietylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
134. N-etyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
135. N-etyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
136. pyrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
137. piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
138. morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
139. N-metylpiperazinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
140. 4-tiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-propiónovej,
141. N-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
142. N-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
143. N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
144. Ν-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metyla- minotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
145. N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
146. Ν-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metyla- minotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
147. N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
148. Ν-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
149. Ν-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
150. N-l-butyl-2-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
151. N-l-butyl-3-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-
-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
152. N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
153. Ν-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
154. Ν-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
155. N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metyla- minotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
156. Ν-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
157. Ν-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metyia- minotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
158. N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metyl fenyl-octo vej,
159. Ν-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
160. N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
161. Ν-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
162. N-dimetylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
163. N-metyl-N'-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
164. N-metyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(mety1aminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
165. N-metyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
166. N-metyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
167. N-metyl-N'-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
168. N-dietylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
169. N-etyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
170. N-etyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-
-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
171. pyrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
172. piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
173. .orfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metyl fenyl-octo vej,
174. N-metylpiperazinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
175. 4-tiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-octovej,
176. N-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
177. N-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
178. N-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
179. Ν-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
180. N-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metyla- minotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
181. Ν-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
182. N-l-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
183. Ν-2-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
184. Ν-3-pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metyla- minotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
185. N-l-butyl-2-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
186. N-l-butyl-3-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
187. N-l-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
188. Ν-2-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
189. Ν-3-hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
190. N-l-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
191. Ν-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
192. Ν-3-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
193. N-l-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
194. Ν-2-oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
195. N-l-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
196. Ν-2-adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbony l)-4-mety 1 fény 1-propióno vej,
197. N-dimetylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyI-propiónovej,
198. N-metyl-N'-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
199. N-metyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
200. N-metyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
201. N-metyl-N'-l-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylarninotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
202. N-metyl-N’-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
203. N-dietylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
204. N-etyl-N'-l-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
205. N-etyl-N'-2-propylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
206. pyrolidinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
207. piperidylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
208. morfolinoamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
209. N-metylpiperazinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej,
210. 4-tiomorfolinylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metylfenyl-propiónovej.
Príprava východiskových látok
Príprava 3-sulfonylaminofenylkarboxylových kyselín
4-Substituované fenylkarboxylové kyseliny sa za miešania pridávajú po častiach k prebytku kyseliny chlórsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri laboratórnej teplote, potom sa vyleje na ľad a vytvorený sulfochlorid odfiltruje. Rozpustí sa v roztoku amoniaku, mieša sa počas 30 minút pri laboratórnej teplote a roztok sa zneutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Získaný produkt sa odfiltruje.
Touto metódou sa pripraví: 3-sulfonylamino-4-metoxyfenyl-3-propiónová kyselina, teplota topenia 172 až 176 °C
3-sulfonylamino-4-metoxyfenyloctová kyselina, teplota topenia 164 °C
3-sulfonylamino-4-etoxyfenyloctová kyselina, teplota topenia 183 - 185 °C
Príprava 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyloctovej kyseliny
g 3-sulfonylamino-4-metoxyfenyloctovej kyseliny sa rozpustí v 3 ml dimetylformamidu a mieša s 245 g hydroxidu sodného počas 30 minút pri teplote 40 °C. Pridá 328 mg metylizotiokyanatanu a mieša sa počas ďalších 2 hodín pri teplote 70 °C. K ochladenému roztoku sa pridá 2N kyselina chlorovodíková a produkt sa odfiltruje. Teplota topenia 174 °C.
Podľa analogického postupu sa pripraví: 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-etoxyfenyloctová kyselina s teplotou topenia 152 - 154 °C
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Cyklohexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenylpropiónovej
in3
500 mg cyklohexylamidu kyseliny 3-sulfonylamino-4-metoxyfenylpropiónovej sa rozpustí v 10 ml dimetylformamidu, pridá sa 88 mg hydroxidu sodného a mieša sa počas 30 min. pri teplote 40 °C. Potom sa pridá 107 mg metylizotiokyanatanu a zmes sa mieša počas ďalších 2 hodín pri teplote 70 °C. Po ochladení a neutralizácii 2N kyselinou chlorovodíkovou sa produkt odfiltruje a vysuší. Teplota topenia: 163 °C.
Príklad 2
Cyklohexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyloctovej
CH,
Analogicky ako v predchádzajúcom príklade sa z 500 mg cyklohexylamidu kyseliny 3-sulfonylamino-4-me
SK 282131 Β6 toxy fény locto vej pripraví 360 mg v názve uvedenej zlúčeniny.
Teplota topenia: 185 °C.
Príklad 3
Ν-3-Pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyloctovej
CHj
400 mg kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyloctovej sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofúránu a pridá sa 224 mg karbonylbisimidazolu. Zmes sa mieša počas 2 h pri laboratórnej teplote. Po pridaní 4-aminopentánu sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Časť rozpúšťadla sa odstráni vo vákuu a odparok sa zmieša s 2N kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka sa odfiltruje. Teplota topenia: 169 °C.
Príklad 4
N-(R)-l-Cyklohexyl-l-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyloctovej
I
Analogicky ako v príklade 3 sa z 300 mg kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyloctovej a 144 mg (R)-l-cyklohexyl-l-etylamínu získa zlúčenina uvedená v názve.
Teplota topenia: 84 °C.
Príklad 5
N-(S)-l-Cyklohexyl-l-etylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyloctovej
CHj
Analogicky ako v príklade 3 sa z 300 mg kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylammotiokarbonyl)-4-metoxyfenyloctovej a 144 mg (S)-l-cyklohexyl-l-etylamínu získa zlúčenina uvedená v názve.
Teplota topenia: 84 °C.
Príklad 6
N-l-Butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyloctovej
CH5
Analogicky ako v príklade 3 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 300 mg kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyloctovej a 83 mg butylamínu.
Teplota topenia: 136 °C.
Príklad 7
Ν-4-Pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-3-propiónovej
Teplota topenia: 116 °C.
Príklad 8
N-Izopropylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylami· notiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-3-propiónovej n -z° o
Teplota topenia: 172 °C.
Príklad 9
Ν-2-Pentylamid kyseliny 3-sulfonylammo-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 137 °C.
Príklad 10
Ν-2-Pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
I
Olej.
Príkladll
N-2-(R)-ButyIamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
S Οχ
Ν-γ-χ
I
Teplota topenia: 123 °C.
Príklad 12
N-2-(S)-Butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 119°C.
Príklad 13
Ν-4-Heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 118 °C.
Príklad 14
N-6-Metyl-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
SK 282131 Β6
Teplota topenia: 113 °C.
Príklad 15
Ν-2-Undecylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
S n 0
Teplota topenia: 85 °C.
Príklad 22
N-2-(S)-Pentylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej u W
Teplota topenia: 102 °C.
Príklad 23
Ν-4-Heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylanúno·
Olej.
tiokarbonyl)-4-etoxyfenyl-octovej s
Príklad 16
Ν-2-Hexylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 157 °C.
Príklad 24
Teplota topenia: 111 °C.
Príklad 17
N-3,3-Dimetyl-2-butylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
N-(S)-1-Cyklohexyletylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N· -(metylaminotiokarbonyl)-4-etoxyfenyl-octovej
s
Teplota topenia: 162 °C.
Teplota topenia: 170 °C.
Príklad 18
N-2-(S)-Heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej u W
Teplota topenia: 139 °C.
Príklad 19
N-2-(R)-Heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
S
Teplota topenia: 138 °C.
Príklad 25
N-6-Metyl-2-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-etoxyfenyl-octovej
Ah
Teplota topenia: 122 °C.
Príklad 26
N-2-(S)-Heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-etoxyfenyl-octovej
>
Teplota topenia: 137 °C.
Príklad 20
Ν-2-Oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylamino· tiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Príklad 27
N-2-(S)-heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-etoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 103 °C.
Príklad 21
N-6-(2-Metyl)heptan-2-ol-amid kyseliny 3-sulfonylamino· -N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 151 °C.
Príklad 28
Ν-2-Oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-etoxyfenyl-octovej
i
S o
-a;
Teplota topenia: 123 °C.
i
Teplota topenia: 184 °C.
Príklad 29
N-l-Adamantylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-etoxyfenyl-octovej s
Ah
Príklad 36
Ν-2-Oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(etylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej s o c i
Teplota topenia: 125 °C.
Teplota topenia: 170 °C.
Príklad 30
N-n-Heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Príklad 37
Ν-2-Oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(izopropylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej s ?
Teplota topenia: 141 °C.
Teplota topenia: 139 °C.
Príklad 31
N-n-Oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Príklad 38
Ν-2-Oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(cyklopropylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej s o, o aa;
I
Teplota topenia: 128 °C.
Teplota topenia: 132 °C.
Príklad 32
N-n-Nonylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(Tnetylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Príklad 39
Ν-2-Oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(cyklohexylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Olej.
Teplota topenia: 134 °C.
Príklad 33
N-2-(S)-Heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Príklad 40
Ν-2-Oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(izopropylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej i 0 o,.°
Aa;
i i
Teplota topenia: 118 °C.
Teplota topenia: 178 °C.
Príklad 34
Príklad 41
Ν-2-Oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(cyklopropylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Ν-2-Oktylamid kyseliny 3-sulfonylarnino-N-(metylammokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
i
Olej.
Príklad 35
N-2-(S)-Heptylamid kyseliny l-[3-sulfonylamino-N-(me· tylaminotiokarbonyl)-(4-metoxyfenyl)]-cyklopropán-1 -karboxylovej
Príklad 42
Ν-2-Oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(etylaminokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej o o, o ^Ar'
i
Olej.
Príklad 43
N-2-0ktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminokarbonyl)-4-etoxyfenyl-octovej
Príklad 50
Ν-2-Oktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(terc.butylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-oetovej
Teplota topenia: 78 °C.
Príklad 44
N-2-0ktylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(izopropylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 141 °C.
Príklad 45
Ν-4-nonylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylamino· tiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 145 °C.
Príklad 46
Ν-3-Heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 100 °C.
Príklad 47
N-2-Nonylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylamino· karbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 107 °C.
Príklad 48
N-2-(S)-Heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(etylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 145 °C.
Príklad 49
N-2-(S)-Heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(izopropylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 159 °C.
Teplota topenia: 126 °C.
Príklad 51
Ν-2-Decylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylamino· tiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
I
Teplota topenia: 112 °C.
Príklad 52
N-2-(S)-Heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(cyklopropylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 165 °C.
Príklad 53
N-2-(S)-Heptylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-propoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 120 °C.
Príklad 54
N-4-Nonylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 122 °C.
Príklad 55
N-4-Nonyl-2-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 136 °C.
Príklad 56
N-4-Nonyl-3-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(me· tylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Teplota topenia: 129 °C.
Príklad 57
N-3-Oktyl-2,2-dimetylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
SK 282131 Β6
Teplota topenia: 178 °C.
Príklad 58
N-3-Oktyl-2-metylamid kyseliny 3-sulfonylamino-N-(metylaminotiokarbonyl)-4-metoxyfenyl-octovej
Priemyselná využiteľnosť
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, t. j. deriváty benzénsulfonylmočovín a benzénsulfonyltiomočovín a ich farmaceutický prijateľné soli, sú vďaka svojim farmakodynamickým vlastnostiam použiteľné ako liečivá pri terapii a profylaxii srdcových a cievnych ochorení, s možnosťou perorálnej, parenterálnej alebo miestnej aplikácie, v podobe rôznych aplikačných foriem, a to tak v humánnej, ako i vo veterinárnej medicíne. Je uvedených niekoľko možností prípravy zlúčenín podľa vynálezu.
Teplota topenia: 123 °C.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Farmakologické údaje
    Pomocou nasledujúcich modelov jc možné objasniť terapeutické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I).
    1. Trvanie akčného potenciálu na papilámom svale morčaťa
    a) Úvod
    Stavy pri nedostatku (ATP), ktoré sa pozorujú počas ischémie v bunke srdcového svalu, vedú ku skrátenému trvaniu akčného potenciálu. Považujú sa za jednu z príčin takzvaných reentry-arytmií, ktoré môžu spôsobiť náhle zastavenie srdca. Za príčinu sa pokladá otvorenie ATP-senzitívnych draslíkových kanálov v dôsledku poklesu ATP.
    b) Metóda
    Na meranie akčného potenciálu sa používa štandardná mikroelektródová technika. Na tento účel sa utratia morčatá oboch pohlaví úderom do hlavy, odoberie sa srdce, vypreparujú sa papiláme svaly a zavesia do orgánového kúpeľa. Tento kúpeľ sa prepláchne Ringerovým roztokom (0,9 % chloridu sodného, 0,048 % chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy) a prebubláva sa zmesou 95 % obj. kyslíka a 5 % obj. oxidu uhličitého pri teplote 36 °C. Sval sa dráždi pomocou elektródy s pravouhlými impulzmi s napätím 1 V v trvaní 1 ms s frekvenciou 2 Hz. Akčný potenciál sa odvádza a registruje pomocou intraceluláme zavedenej sklenenou mikroelektródy, ktorá je naplnená roztokom chloridu draselného s koncentráciou 3 mmol. Testované látky sa pridávajú k Ringerovmu roztoku v koncentrácii 2,2 x 10'5mol na 1 liter. Akčný potenciál sa zosilňuje zosilňovačom podľa Huga Sachsa a zobrazuje na osciloskope. Trvanie akčného potenciálu sa stanoví pri stupni repolarizácie 95 % (APD95). Skracovanie akčného potenciálu sa vyvoláva buď prídavkom roztoku otvárača draslíkového kanála Hoe 234 s koncentráciou 1 μΜ (J. Kaiser, H. Gôgelein, NaunynSchmiedebergs Árch. Pharm. 343, R59, 1991) alebo prídavkom 2-dezoxyglukózy. Účinok týchto látok na skracovanie akčného potenciálu sa inhiboval súčasným podávaním testovaných látok. Testované látky sa k roztoku kúpeľa pridávali ako základné roztoky v propándiole. Uvedené hodnoty sa vzťahujú na meranie 30 minút po pridaní. Glibenklamid slúžil pri týchto meraniach ako štandard. Testovaná koncentrácia je vo všetkých prípadoch 2 x 10'6 M.
    c) Výsledky
    Namerali sa tieto hodnoty:
    Príklad č. ADP95 - začiatok (ms) ADP95 - 30 min. (ms)
    Í 150-21 157- 11
    1. Substituované benzénsulfonylmočoviny a -tiomočoviny všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R(1) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4,5, 6 alebo 7 atómov uhlíka,
    R® predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu
    1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, ďalej uhlíkaté reťazce obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, v ktorých je n atómov uhlíka nahradených heteroatómami, napríklad atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom n = 1 až 4, atóm fluóru alebo chlóru,
    R<3) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,
  2. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4,5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo uhlíkaté reťazce obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, v ktorých je n atómov uhlíka nahradených heteroatómami, napríklad atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom n = 1, 2, 3 alebo 4,
    R(4) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, íluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo uhlíkaté reťazce obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, v ktorých je n atómov uhlíka nahradených heteroatómami, napríklad atómom kyslíka, dusíka alebo síry, pričom n = 1,2, 3 alebo 4, alebo R<3) a R(4) spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH2)2_8, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami, r(J) a rW m5£u rovnaké alebo rôzne,
    E znamená atóm kyslíka alebo síry, X znamená atóm kyslíka alebo síry,
    Y predstavuje skupinu [CR(5)R<5,,]m, kde r(5) a ^(5.) nezävisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny [CR*5,R*5,)] sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1, 2, 3 alebo 4, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
    2. Zlúčenina všeobecného vzorca podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že
    R(1) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,
    2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4,5,6 alebo 7 atómov uhlíka,
    R(2) predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru alebo chlóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, fluóralkoxylovú skupinu obsahujúcu 1, 2,3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, merkaptoalkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, alebo 6 atómov uhlíka, dvoj- až sedemčlenný uhlíkatý reťazec, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, dusíka alebo síry,
    R(3) a R(4) sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu
  3. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2,3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, fluórcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, uhlíkatý reťazec s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, alebo
    R(3) a R(4) spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH2)2.g, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómom kyslíka, síry alebo skupinou NH,
    E znamená atóm kyslíka alebo síry,
    X znamená atóm kyslíka alebo síry,
    Y predstavuje skupinu [CR^R^m, kde
    R(5) a R(3J nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny [CR’5|R(3,)] sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1,2, 3 alebo 4, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
    3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa najmenej jedného z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že
    R'*) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3,4,5,6 alebo 7 atómov uhlíka,
    R(2) predstavuje atóm fluóru alebo chlóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo dvoj- až sedemčlenný metylénový reťazec, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, r(í) a r0) sý rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, jedno- až desaťčlenný uhlíkatý reťazec, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, alebo rP> a R(4) spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH2)2.7, v ktorom jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómom kyslíka, síry alebo skupinou NH,
    E znamená atóm kyslíka alebo síiy, X znamená atóm kyslíka alebo síry,
    Y predstavuje skupinu [CR^^m, kde r® a k<5,) nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny [CR'3)R(5,)] sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1, 2, 3 alebo 4, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že
    R'1’znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 alebo 4 atómy uhlíka,
    R(2) predstavuje metoxylovú alebo etoxylovú skupinu,
    R*3) a R*4’ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (C3.gH7.nj, v ktorej jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síiy alebo skupinou NH, alebo
    R(3) a R<4) spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH2)2.s, v ktorom jedna z metylénových skupín -CH2- môže byť nahradená heteroatómom kyslíka, síry alebo skupinou NH,
    E znamená atóm kyslíka alebo síry,
    X znamená atóm kyslíka,
    Y predstavuje skupinu [CR^’R*3-']™, kde
    R(s)a r<5·) nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny [CR<5)R(5’’j sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1 alebo 2, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že
    R'1* znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 atómy uhlíka,
    R(2) predstavuje metoxylovú alebo etoxylovú skupinu,
    R(3> a R<4) sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 5,6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (C5.gHn.17), v ktorej jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, alebo
    R(3) a R'4* spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria kruh (CH2)5.8, v ktorom jedna z metylénových skupín -CH2- môže byť nahradená heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH,
    E znamená atóm kyslíka alebo síry,
    X znamená atóm kyslíka,
    Y predstavuje skupinu [CR^R^'1]™ kde
    R(3) a R(5 ) nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny [CR'5)R(5,)] sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1 alebo 2, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že
    R1) znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 atómy uhlíka,
    R(2) predstavuje metoxylovú alebo etoxylovú skupinu,
    R<3) znamená atóm vodíka,
    R(4) predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo skupinu (C5.gHn.17), v ktorej jedna alebo viac metylénových skupín -CH2- môže byť nahradených heteroatómami kyslíka, síry alebo skupinou NH, E znamená atóm síry alebo kyslíka,
    X znamená atóm kyslíka,
    Y predstavuje skupinu [CR^R15’’]™, kde
    R® a R*51' nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom súčasti skupiny [CR'5)R(5,)] sú rovnaké alebo rôzne, m znamená 1 alebo 2, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa a) sulfónamid všeobecného vzorca (II) benzénsulfonylizotiokyanatanom všeobecného vzorca (VIII) tým, že sa s
    .(31 (VIII) , (II) alebo že sa
    g) benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) pripravuje z benzénsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (ix) alebo jeho soľ všeobecného vzorca (III) (m), v ktorom Rp), R(3), R(4), X, Y majú význam uvedený v nároku 1 a M môže byť katión alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, prevádza reakciou s R(1)-substituovaným izokyanátanom všeobecného vzorca (IV)
    R(1)-N = C = O (IV), v ktorom R(l) má význam uvedený v nároku 1, na substituovanú benzénsulfonylmočovinu všeobecného vzorca (la), alebo že sa
    b) benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) a amínu všeobecného vzorca R(3)R(4'-NH pôsobením činidiel odoberajúcich vodu alebo aktiváciou pomocou halogenidov karboxylových kyselín, prípadne tvorbou zmiešaných anhydridov, alebo že sa
    h) benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib) pripravuje reakciou z benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (X) pripravuje z aromatického benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo jeho soli všeobecného vzorca (III) reakciou s R^-substituovaným trichlóracetamidom všeobecného vzorca(V)
    C13C - C(C = O)NH - R(1> (V) v prítomnosti zásady, alebo že sa
    c) benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib) pripravuje z benzénsulfónamidu všeobecného vzorca (II) alebo z jeho soli všeobecného vzorca (III) a R(l)-substituovaného tioizokyanatanu všeobecného vzorca (VI)
    R(1)-N = C = S (VI), a amínu všeobecného vzorca R<3>R(4)-NH pôsobením činidiel odoberajúcich vodu alebo aktiváciou pomocou halogenidov karboxylových kyselín, prípadne tvorbou zmiešaných anhydridov.
  8. 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečbu porúch srdcového rytmu.
  9. 9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na prevenciu náhleho zastavenia srdca.
  10. 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečbu ischemických stavov srdca.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu vedeckej pomôcky na inhibíciu ATP-senzitívnych draslíkových kanálov.
  12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečbu zoslabenej výkonnosti srdca.
  13. 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na zlepšenie srdcovej funkcie po transplantácii srdca.
  14. 14. Liečivo vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6.
    alebo že sa
    d) benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) pripravuje transformačnou reakciou z benzénsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (Ib), alebo že sa
    Koniec dokumentu
    e) benzénsulfonylmočovina všeobecného vzorca (la) pripravuje reakciou amínu všeobecného vzorca R(I)-NH2 s benzénsulfonylizokyanatanom všeobecného vzorca (VII) a!3) V/° i (Vil), alebo že sa
    f) benzénsulfonyltiomočovina všeobecného vzorca (Ib) pripravuje reakciou amínu všeobecného vzorca R(I)-NH2 s
SK212-96A 1995-02-17 1996-02-15 Substituované benzénsulfonylmočoviny a tiomočoviny, spôsob ich výroby a použitie farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú SK282131B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19505398A DE19505398A1 (de) 1995-02-17 1995-02-17 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel
DE19522920A DE19522920A1 (de) 1995-06-23 1995-06-23 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK21296A3 SK21296A3 (en) 1996-10-02
SK282131B6 true SK282131B6 (sk) 2001-11-06

Family

ID=26012537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK212-96A SK282131B6 (sk) 1995-02-17 1996-02-15 Substituované benzénsulfonylmočoviny a tiomočoviny, spôsob ich výroby a použitie farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5880155A (sk)
EP (1) EP0727417B1 (sk)
JP (1) JP3905573B2 (sk)
KR (1) KR100432259B1 (sk)
CN (1) CN1060162C (sk)
AR (1) AR002708A1 (sk)
AT (1) ATE199541T1 (sk)
AU (1) AU700254B2 (sk)
BR (1) BR9600779A (sk)
CA (1) CA2169696C (sk)
CZ (1) CZ291793B6 (sk)
DE (1) DE59606531D1 (sk)
DK (1) DK0727417T3 (sk)
ES (1) ES2155546T3 (sk)
FI (1) FI120391B (sk)
GR (1) GR3035710T3 (sk)
HR (1) HRP960076B1 (sk)
HU (1) HU226462B1 (sk)
IL (1) IL117152A (sk)
MY (1) MY115795A (sk)
NO (1) NO305795B1 (sk)
NZ (1) NZ280992A (sk)
PL (1) PL181792B1 (sk)
PT (1) PT727417E (sk)
RU (1) RU2198872C2 (sk)
SI (1) SI9600050B (sk)
SK (1) SK282131B6 (sk)
TR (1) TR199600117A2 (sk)
TW (1) TW357141B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
ATE242208T1 (de) * 1997-01-29 2003-06-15 Pfizer Sulfonylharnstoff-derivate und ihre verwendung in der kontrolle der interleukin-1-aktivität
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
WO2006057869A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
CN104649945B (zh) * 2015-02-05 2017-02-22 中国农业大学 一种磺酰脲类、磺酰胺基甲酸酯类化合物的制备方法
CN115703730A (zh) * 2021-08-16 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 磺酰脲化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.

Also Published As

Publication number Publication date
HU226462B1 (en) 2008-12-29
EP0727417B1 (de) 2001-03-07
SK21296A3 (en) 1996-10-02
PL181792B1 (pl) 2001-09-28
NO960628D0 (no) 1996-02-16
IL117152A (en) 2002-07-25
HUT73982A (en) 1996-10-28
CA2169696A1 (en) 1996-08-18
CZ291793B6 (cs) 2003-05-14
HRP960076A2 (en) 1997-12-31
TR199600117A2 (tr) 1996-10-21
RU2198872C2 (ru) 2003-02-20
IL117152A0 (en) 1996-06-18
NZ280992A (en) 1996-10-28
HRP960076B1 (en) 2001-12-31
CA2169696C (en) 2008-09-02
JP3905573B2 (ja) 2007-04-18
AU4555996A (en) 1996-08-29
PT727417E (pt) 2001-08-30
KR100432259B1 (ko) 2004-09-18
AR002708A1 (es) 1998-04-29
TW357141B (en) 1999-05-01
US5977177A (en) 1999-11-02
SI9600050A (en) 1996-10-31
KR960031432A (ko) 1996-09-17
DK0727417T3 (da) 2001-07-09
GR3035710T3 (en) 2001-07-31
DE59606531D1 (de) 2001-04-12
SI9600050B (en) 2001-12-31
US5880155A (en) 1999-03-09
CN1134415A (zh) 1996-10-30
MY115795A (en) 2003-09-30
NO305795B1 (no) 1999-07-26
CZ43596A3 (en) 1996-09-11
BR9600779A (pt) 1997-12-23
HU9503877D0 (en) 1996-02-28
JPH08245556A (ja) 1996-09-24
CN1060162C (zh) 2001-01-03
FI960688A (fi) 1996-08-18
PL312530A1 (en) 1996-08-19
ES2155546T3 (es) 2001-05-16
EP0727417A1 (de) 1996-08-21
ATE199541T1 (de) 2001-03-15
FI120391B (fi) 2009-10-15
AU700254B2 (en) 1998-12-24
FI960688A0 (fi) 1996-02-15
NO960628L (no) 1996-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5776980A (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas-process for their preparation and their use as pharmaceuticals
RU2198163C2 (ru) Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения
KR100510390B1 (ko) 3-아미도크로마닐설포닐(티오)우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
SK282131B6 (sk) Substituované benzénsulfonylmočoviny a tiomočoviny, spôsob ich výroby a použitie farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú
JPH07196597A (ja) アミノ置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用
KR100446565B1 (ko) 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
CA2138930C (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds
SK281876B6 (sk) Substituované benzénsulfonylmočoviny a benzénsulfonyltiomočoviny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov a liečivá, ktoré ich obsahujú
US5631275A (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds
SK281739B6 (sk) Substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo s ich obsahom
KR100449192B1 (ko) 치환된티오펜설포닐우레아및-티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
DE19522920A1 (de) Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120215