PT727417E

PT727417E - Benzosulfonilureias e benzosulfoniltiureias substituidas proceso para a sua preparacao e utilizacao de preparados farmaceuticos com base nestes compostos bem como medicamento que as contem

Info

Publication number: PT727417E
Application number: PT96101977T
Authority: PT
Inventors: Heinrich Englert; Uwe Gerlach; Dieter Mania; Heinz Goegelein; Joachim Kaiser
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1995-02-17
Filing date: 1996-02-12
Publication date: 2001-08-30
Also published as: IL117152A; CA2169696A1; DE59606531D1; DK0727417T3; KR960031432A; AU4555996A; EP0727417B1; IL117152A0; SK282131B6; NZ280992A; PL181792B1; MY115795A; CN1134415A; HU226462B1; SI9600050A; CA2169696C; SK21296A3; HRP960076A2; US5880155A; NO305795B1

Description

DESCRIÇÃO "BENZOSULFONILUREIAS E BENZOSULFONILTIUREIAS SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO DE PREPARADOS FARMACÊUTICOS COM BASE NESTES COMPOSTOS BEM COMO MEDICAMENTO QUE AS CONTÉM"

A presente invenção refere-se a benzosulfonilureias e benzosulfoniltiureias I

com os seguintes significados: R(l) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C; R(2) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou uma cadeia (Ci~C8), que está substituída no átomo n de C por heteroátomos, por exemplo, 0, N, S (com n = 1- 4), F,

Cl; R(3) H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, fluoro-alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, fluorociclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou uma cadeia (Ci-Ci0), que está substituída no átomo n de C por heteroátomos, por exemplo, O, N, S (com n = 1, 2, 3 ou 4); R(4) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, fluoro-alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, fluorociclo-alquilo com 3, 4, 1 L·

Γ 5 ou 6 átomos de C ou uma cadeia (C1-C10), que está substituída no átomo n de C por heteroãtomos, por exemplo, 0, N, S (com n = 1, 2, 3 ou 4) ; ou R(3) e (R4) em conjunto formam um anel (CH2)2_e, no qual podem estar substituídos um ou mais grupos CH2, através de heteroátomos; E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio ou enxofre; Y [CR (5) R (5' ) ]m; R(5) e R(5') . independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; em que as estruturas [CR(5)R(5')] podem ser iguais ou diferentes; m 1, 2, 3 ou 4; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis. A designação alquilo descreve, desde que nada se indique de contrário, grupos de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada. 0 grupo ciclo-alquilo pode, adicionalmente, conter grupos alquilo susbtituídos. Como substituínte halogeneto, são utilizáveis os elementos, flúor, cloro, bromo, e iodo. Para além disso, os compostos podem possuir centros quirais nas cadeias alquílicas Y, R(3) e R(4). Nestes casos, pertencem á presente invenção, quer os antípodas isoladamente, quer uma mistura de ambos os enantiómeros em diferentes proporções, bem como os compostos meso associados ou misturas de compostos meso, de enanteómero3 ou diasterómeros. São conhecidas sulfonilureias da publicação alemã 1 198 354. Aqui, foram descritos os efeitos na redução da tensão 2 j-" l—Ci ^ arterial das sulfonilureias. Como protótipo dessas sulfonilureias designou-se o glibenclamid, que é utilizado como agente para o tratamento terapêutico da diabetes mellitus, servindo na ciência como uma ferramenta muito considerada na pesquisa dos canais de ATP sensíveis ao potássio. Ao lado de um efeito de redução sobre a tensão arterial, o glibenclamid possui outros efeitos, que do ponto de vista terapêutico ainda não puderam ser utilizados, que conduz no seu conjunto, ao bloqueamento destes canais de ATP sensíveis ao potássio. A estes, pertence especialmente, um efeito antifibrilhatório no coração. No tratamento das câmaras de fibrilação ou nos seus pré-estágios, uma diminuição simultânea da tensão arterial seria contudo indesejada ou mesmo perigosa, dado que pode piorar o estado do paciente.

Determinadas benzosulfonilureias e benzosulfoniltiureias, que revelam um efeito redutor da tensão arterial, foram descritas na EP-A-612 724. Estes compostos contêm um grupo benzoilamino-alquilo. O objectivo da presente invenção foi, a síntese de outros compostos, que revelassem uma igualmente boa actividade como o glibenclamid, mas que não influenciassem, ou que influenciassem pouco, o açúcar no sangue, em doses ou concentrações activas para o coração, como o glibenclamid.

Como animais de experiência para determinar este tipo de efeitos, adequam-se, por exemplo, ratinhos, ratos, porquinhos da índia, coelhos, cães, macacos e porcos.

Os compostos de fórmula I servem como compostos activos em medicamentos na medicina humana e veterinária. Para além disso, podem ser utilizados como produtos intermediários para a preparação de outros compostos activos para medicamentos. 3 Γ u São preferidos compostos I, com os seguintes significados: R(l) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C; R(2) Hidrogénio, F, Cl, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

átmos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou uma cadeia (C2-C7) na qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por heteroátomos 0, N ou S; R(3) e (R4) iguais ou diferentes, significam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, fluoro-alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, fluorociclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou nma cadeia (Ci-Ci0) na qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por heteroátomos 0, S ou NH; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um anel (CH2)2_8, no qual podem estar substituídos um ou mais grupos CH2, através de heteroátomos 0, S ou NH; E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio ou enxofre; Y [CR(5)R(5f )]»; R (5) e R (5' ) independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; em que as estruturas [CR(5)R(5')] podem ser iguais ou diferentes m 1, 2, 3 ou 4; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.

Especialmente preferidos são os compostos de fórmula I com os significados: 4 p ^^ R(1) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C; R(2) F, Cl, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átmos de C, ou uma cadeia (C2-C7) na qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por heteroátomos 0, S ou NH; R (3) c (R4) iguais ou diferentes, significam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, ou uma cadeia (Ci— -Cio) na qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por heteroátomos O, S ou NH; ou R (3) e R (4) em conjunto formam um anel (CH2)2_7, no qual podem estar substituídos um ou mais grupos CH2, através de heteroátomos 0, S ou NH; E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio ou enxofre; Y [CR (5) R (5') ]m; R(5) e R(5' ) independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; em que as estruturas [CR(5)R(5')] podem ser iguais ou diferentes; m 1, 2, 3 ou 4; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.

Preferidos são também os compostos de fórmula I, com os significados: R(1) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C; R(2) Alcóxilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 áotmos de C, marcapto-alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; 5 p L·, ^ R(3) H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, fluoro-alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, fluorociclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou uma cadeia (Ci-Ci0), que está substituída no átomo n de C por hctcroátomos, por exemplo, O, N, S (n= 1, 2, 3 ou 4); R(4) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, fluoro-alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, fluorociclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou uma cadeia (Ci-Ci0), que está substituída no átomo n de C por heteroátomos, por exemplo, O, N, S (n= 1, 2, 3 ou 4); ou R{3) e (R4) em conjunto formam um anel (CH2)2-8, no qual podem estar substituídos um ou mais grupos CH2, através de heteroátomos; E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio ou enxofre; Y [CR (5) R (5' ) ]m; R (5) e R (5' ) independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; em que as estruturas [CR(5)R(5')] podem ser iguais ou diferentes; m 1, 2, 3 ou 4; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.

Muito especialmente preferidos, são compostos I, com os significados: R(1) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, ciclo- 6 p U, ^ alquilo com 3 ou 4 átomos de C; R(2) Metóxilo ou etóxilo; R(3) e (R4) iguais ou diferentes, significam hidrogénio, alquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, ou um grupo (C3-BC7-17) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituidos por heteroátomos 0, S ou NH; ou R(3) e R(4) em conjunto formam um anel (CH2)2-8, no qual podem estar substituidos um ou mais grupos CH2, através de heteroátomos 0, S ou NH; E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio; Y [CR(5)R(5' )]m; R (5) e R (5' ) independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; em que as estruturas [CR(5)R(5')] podem ser iguais ou diferentes; m 1 ou 2; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.

Também muito especialmente preferidos, são compostos I com os seguintes significados: R(l) Hidrogénio, alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de C, ciclo-alquilo com 3 átomos de C; R(2) MeLóxilo ou etóxilo; R (3) e (R4) são iguais ou diferentes, significam hidrogénio, alquilo com 5, 6, 7 ou 8 de C, ciclo-alquilo com 5 ou 6 átomos de C, ou um grupo {C5-BCu-n) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos 7 Γ L-Cj CH2 estão substituídos por heteroátomos 0, S ou NH; ou R(3) e R(4) em conjunto formam um anel (CH2)5_8, no qual podem estar substituídos um ou mais grupos CH2, através de heteroátomos O, S ou NH; E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio; Y [CR(5)R(5')]m; R(5) e R(5') independentemente um do outro, hidrogénio ou metilo, em que as estruturas [CR(5)R(5')] podem ser iguais ou diferentes; m 1 ou 2; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.

Outros compostos I especialmente preferidos possuem os significados: R(1) Hidrogénio, alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de C, ciclo-alquilo com 3 átomos de C; R(2) Metóxilo ou etóxilo; R(3) Hidrogénio; R(4) Alquilo com 5, 6, 7 ou 8 de C, ciclo-alquilo com 5 ou 6 átomos de C, ou um grupo (C5-8Cn-i7) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por heteroátomos 0, S ou NH; E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio; Y [CR(5)R(5')]m; R(5) e R(5') independentemente um do outro, hidrogénio ou metilo; 8

em que as estruturas [CR(5)R(5')J podem ser iguais ou diferentes; m 1 ou 2; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.

Os compostos I de acordo com a presente invenção, são medicamentos com elevado valor para o tratamento de perturbações do ritmo cardíaco de diferentes géneses e para evitar a morte súbita do coração promovida por arritmia, podendo assim, encontar utilização como, anti-arrítmicos. Exemplos de perturbações de arritmia no coração são as perturbações do ritmo supraventricular, como taquicardia da aurícula, tremura da aurícula ou pertubações do ritmo supraventricular paroximal, ou perturbações do ritmo ventricular, como extrasistoles ventriculares, em especial contudo, a taquicardia ventricular que ameaça a vida e a, especialmente perigosa, fibrilhação das câmaras. Eles adequam-se especialmente para os casos, em que a arritmia é consequência do estreitamento de um vaso coronário, como decorre, por exemplo em angina de peito ou durante um infarte agudo do coração ou como uma consequência crónica de um infarte do coração. Eles são assim adequados, em especial, para pacientes de pós-infarte para reduzirem a morte súbita do coração. Outros quadros de doença, em que este tipo de perturbações do ritmo e/ou morte súbita do coração, como consequência de arritmia, desempenham um papel, é na insuficiência cardíaca ou na hipertrofia do coração, como consequência de tensão arterial crónica elevada.

Para além disso, os compostos I, podem influenciar, de uma forma positiva, a contractabilidade do coração. Aqui, pode-se tratar de uma doença que depende da diminuição da contractabilidade do coração, por exemplo, por insuficiência cardíaca mas também em casos agudos como falha do coração em situações de choque. Da mesma forma, em transplantes de 9

coração após efectuada a operação, a funcionalidade do coração pode ser adquirida mais rapidamente e com maior segurança. 0 mesmo é válido para operações ao coração que tornam necessária uma paragem provisória da actividade do coração através de soluções cardioplégicas, em que os compostos podem ser utilizados quer na protecção dos orgãos, por exemplo no tratamento ou por armazenamento com outros liquidos fisiológicos, quer na transferência para o organismo receptor. A presente invenção refere-se para além disso a um processo para a preparação de compostos I.

Pode-se proceder transformando (a) uma sulfonamida de fórmula II .0 R(3)

II

ou um seu sal de fórmula III ,0 R(3)

III

com um isocianato substituído por R(l) de fórmula IV

IV R(1)-N=C=0 em que R(l), R(2), R(3), R(4), X, Y e M possuem os significados de acordo com a reivindicação 1, obtendo-se a benzosulfonilureia Ia.

Como catiões M no sal de fórmula III, sugerem-se catiões alcalinos e alcalino terrosos. Podem-se utilizar de forma equivalente aos isocianatos substituídos por R(l), 10

ésteres de ácidos carbamídicos substituídos por R(l), halogenetos de ácidos carbamídicos substituídos por R(l) ou ureia susbtituído por R(l). (b) Prepara-se uma benzosulfonilureia Ia

la

a partir de uma benzosulfonamida aromática II ou um seu sal com tricloro-acetamida substituída por R(l) de fórmula V

V

Cl3c-C(=0)-NH-R(l) na presença de uma base, num solvente inerte, de acordo com Synthesis 1987, 734-735, a uma temperatura de 25°C a 150°C.

Como bases adequam-se, por exemplo, metais alcalinos ou hidróxidos de metais alcalinoterrosos ou também alcoolatos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, metilato de sódio, metanolato de sódio, metilato de potássio, ou metanolato de potássio. Como solvente inerte, adequam-se éteres como tetra-hidrofurano, dioxano, éter dimetílico de etilenoglicol (diglima), nitrilos como acetonitrilo, amidas como dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidona (NMP), hexametiltriamida de ácido fosfórico, sulfóxidos como DMSO, sulfonas como sulfolano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno. Para além disso adequam-se também misturas destes solventes entre si. (c) Prepara-se uma benzosulfoniltiureia Ib

Ib 11

a partir de uma benzosulfonamida II bem como de um seu sal III e um tioisocianato VI substituído por R(l) vi R(1)-N=c=s (d) Uma benzosulfonilureia de fórmula I pode ser obtida através da transformação de uma benzosulfoniltiureia de fórmula I b. A substituição do átomo de enxofre na correspondente substituída benzosulfoniltiureia Ib pode ser efectuada, por exemplo, com auxílio de óxidos ou sais de metais pesados ou também através de agentes de oxidação como peróxido de hidrogénio, peróxido de sódio ou ácido nítrico. As tiureias podem também ser desenxoforadas através de tratamento com fosgénio ou pentacloreto de fósforo. Como produtos intermediários, são obtidas amidinas de ácido clorometanóico, em particular, cardodi-imidas, que podem ser conduzidas, por exemplo, através de saponificação ou hidrólise com água às correspondentes benzosulfonilureias substituídas Ia. As isotiureias comportam-se, durante a desenxofração, tal como as tiureias e podem, consequentemente também, ser utilizadas como materiais de partida para estas reacções. (e) Uma benzosulfonilureia Ia pode ser preparada, através da reacção de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um benzosulfonilisocianato de fórmula VII. P R(3)

12

VII

U

Também se pode transformar uma amina R(1)-NH2 com um éster de ácido benzosulfonilcarbamídico, halogeneto de bezosulfonilcarbamídico ou benzosulfonilureia I a [ com R(l) = H] num composto Ia. (f) Uma benzosulfoniltiureia Ib pode ser preparada através da transformação de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um benzosulfonilisotiocianato de fórmula VIII. R(3) 3=0=1^^ R(2 r

ΎγΝ^Ρ(4) VIII

(g) Uma benzosulfonilureia Ia pode ser obtida a partir de benzosulfonilureia de fórmula IX

.OH

IX e R(3)R(4)NH, através de um agente de desidratação ou agente de activação através de halogeneto de ácido carboxílico, em particular, formação de uma mistura de anidridos. Como agente de desidratação podem ser utilizados todos os compostos adequados para a formação de ligações de amida, como por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida, carbonilbisimidazolo, anidrido de ácido propanofosfórico. Como solvente, são utilizáveis, solventes inertes e não próticos, como THF, DMF, éter di-etilico, diclorometano, bem como misturas destes solventes.

(h) Uma benzosulfoniltiureia I b pode ser obtida a partir de benzosulfoniltiureia X

13

X

e R(3)R(4)NH, através de um agente de desidratação ou agente de activação através de halogeneto de ácido carboxilico, em particular, formação de uma mistura de anidridos. Como agente de desidratação podem ser utilizados todos os compostos adequados para a formação de ligações de amida, como por exemplo, diciclo-hexilcarbodiímida, carbonilbisimidazolo, anidrido de ácido propanofosfórico. Como solvente, são utilizáveis, solventes inertes e não próticos, como THF, DMF, éter di-etilico, diclorometano, bem como misturas destes solventes.

Os compostos I bem como os seus sais fisiologicamente compatíveis, constituem agentes terapêuticos de elevado valor, sendo adequados, não só como anti-arrítmicos, como também na profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular, insuficiência cardíaca, transplantes de coração ou doenças dos vasos cerebrais em seres humanos e mamíferos (por exemplo, macacos, cães, ratinhos, ratos, coelhos, porquinhos da índia e gatos).

Sob a designação de sais fisiologicamente compatíveis de compostos I, entendem-se compostos de fórmula XI de acordo com Remmington's Pharmaceutical Science, 17. Ed-, 1985, páginas 14-18,

XI passíveis de serem obtidos a partir de bases orgânicas e inorgânicas não tóxicas e benzosulfonilureias I.

De preferência nestes sais, M significa na fórmula XI, iões de sódio, potássio, rubídio, cálcio, magnésio, bem como os produtos de adição de ácido de aminoácidos básicos, como por exemplo, lisina ou arginina. 14 | ^^

Os compostos de partida para os processos mencionados de síntese de benzosulfonilureias I são preparados de acordo com métodos conhecidos, descritos na literatura (por exemplo, as obras estandirizadas como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New-York; bem como nas patentes acima mencionadas, e sob condições reaccionais conhecidas, para as transformações referidas, e que sejam adequadas. Aqui, pode-se também proceder a variantes conhecidas, mas que não foram aqui sequer mencionadas. Os compostos de partida podem, de uma forma desejável, ser formados in situ, de tal forma que não se isolem da mistura reaccional, mas sim, que sejam imediatamente utilizados posteriormente.

Assim, pode-se efectuar uma halogenosulfonação de um ácido carboxílico de fórmula XII de acordo com o esquema 1, seguido de uma aminólise, obtendo-se a sulfonamida XIII, que se faz reagir de seguida com a amina correpondente (R3)R(4)NH após activação do grupo carboxílico, obtendo-se uma amida de ácido carboxílico de fórmula II.

Esquema 1 Como métodos de activação, adequam-se a preparação de cloretos de ácidos carboxílicos ou misturas de anidridos de 15

ácidos carboxílicos com halogenetos de ácido metanóico. De seguida podem ser utilizados reagentes conhecidos para a preparação de ligações de amida, como por exemplo, carbonilbisimidazolo e anidrido de ácido propanofosfórico.

As sulJTonaiuidas XIII obtidas como produto intermediário no esquema 1

XIII podem ser transformadas com os correspondentes isocianatos de fórmula R(1)-N=C= nos ácidos benzosulfonilureia carboxílicos de fórmula XIV.

XIV

Os compostos de fórmula I podem possuir um ou mais centros quirais. Eles podem assim, na sua preparação, ser obtidos como racematos, ou caso sejam utilizados compostos de partida opticamente activos, podem ser obtidos na forma opticamente activa. Se os compostos possuírem dois ou mais centros quirais, então durante a síntese, podem ocorrer na forma de misturas de racematos, das quais se isola a forma pura de um determinado isómero, por exemplo, por recristalisação em solvente inerte. Os racematos obtidos podem, caso se deseje, ser separados nos seus 16 I’""' Lc> enantiómeros, de forma conhecida, mecânica ou quimicamente. Assim, a partir dos racematos, podem ser formados diasterómeros por reacção com agentes de separação opticamente activos. Como agente de separação para compostos básicos, adequam-se, por exemplo, ácidos opticamente activos, como as formas R, em particular, R-,R- e S, em particular, S-,S- de ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido canforsulfónico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido láctico. Os carbinóis podem, para além disso, ser amidados com auxilio de reagentes de acilação, por exemplo R- ou S-a-metilbenzilisocianato, e depois separadas. As diferentes formas de diasterómeros podem ser separados de forma conhecida, por exemplo, por cristalisação fraccionada, e os enantiómeros de fórmula I, podem ser libertados dos diasterómeros de uma forma conhecida. A separação dos enantiómeros decorre depois através de cromatografia em material de fase estacionária opticamente activa.

Os compostos I de acordo com a presente invenção e os seus sais fisiologicamente compatíveis, podem ser utilizados na preparação de composições farmacêuticas. Aqui, podem ser transformados numa forma adequada de doseamento, em conjunto com pelo menos um agente veicular ou auxiliar, sólido ou liquido, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos activos para o sistema do coração, como antagonistas de cálcio, dadores de NO ou inibidores de ACE. Estas preparações podem ser utilizadas como medicamento na medicina humana ou na medicina veterinária. Como agentes veiculares, podem-se designar, substâncias orgânicas ou inorgânicas, que sejam adequadas para administração enteral (por exemplo, oral), parenteral, como por exemplo, aplicação intravenosa, ou administração tópica, e com, por exemplo, água, óleos vegetais, álcool benzílico, polietilenoglicol, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina, 17

V t Γ vaselina, que não reagem com os novos compostos. Para aplicação oral, adequam-se, em especial, comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos, ou gotas, para aplicaçaõ rectal, soluções, em especial, soluções de óleo ou aquosas, outras suspensões, emulsões, ou implantes, para aplicação tópica, unguentos, cremes, pastas, loções, geis, sprays, espumas, aerosois, soluções (por exemplo, em álcoois, como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, 1,2-propanodiol ou suas misturas entre si com água) ou pós. Os compostos I podem também ser liofilisados, e o liofilisato obtido utilizado, por exemplo, para a preparação de preparados injectáveis. Em especial, para as aplicações tópicas, consideram-se também preparações de lipossomoas, que contêm estabilizadores e/ou agentes de reticulação, emulsionantes, sais e/ou agentes adjuvantes, como agentes lubrificantes, de conservação, sais para influenciarem a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, agentes de paladar e/ou aromatizantes. Eles podem também, caso se deseje, conter um ou mais outros compostos activos, por exemplo uma ou mais vitaminas.

Os doseamentos necessários de compostos I, utilizados para perturbações do ritmo cardíaco, dependem se se efectua uma terapia aguda ou profiláctica. Normalmente efectua-se uma gama de doseamento de cerca de pelo menos 0,1 mg, de preferência pelo menos 1 mg, até a um máximo de 100 mg, de preferência no máximo a 10 mg por kg e por dia, quando se procede de forma profiláctica. É preferida uma gama de doses de 1 a 10 mg por kg e por dia. A dose pode aqui ser efectuada na forma de doses unitárias orais ou parenterais, ou dividida até 4 doses unitárias. Se se estiver a efectuar um tratamento agudo de perturbações cardíacas, por exemplo, num tratamento intensivo, a administração parenteral pode ser vantajosa. Uma gama de doses preferida em situações críticas, pode ser constituída, de preferência de 10 a 100 mg, e por exemplo, como forma de administração intravenosa, 18 Γ efectuando-se uma administração num período prolongado.

De acordo com a presente invenção, para além dos compostos descritos nos exemplos de execução, podem também ser obtidos os compostos resumidos na seguinte tabela. (1) N-Metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (2) N-Etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (3) N-l-Propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (4) Ν-2-Propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (5) N-l-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (6) Ν-2-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (7) N-l-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (8) Ν-2-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (9) Ν-3-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (10) N-l-Butilo-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (11) N-l-Butilo-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (12) N-l-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (13) Ν-2-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (14) Ν-3-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (15) N-l-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- 19 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (16) Ν-2-Heptilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (17) Ν-3-Heptilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (18) N-l-Octilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (19) N-2-0ctilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (20) N-l-Adamantilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (21) Ν-2-Adamantilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (22) N-Dimetilamida do ácido 3- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (23) N-Metilo-N7-etilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (24) N-Metilo-N7-1-propilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (25) N-Metilo-N7-2-propilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (26) N-Metilo-N7-1-butilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (27) N-Metilo-N7-2-butilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (28) N-Di-etilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (29) N-Etilo-N7-1-propilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (30) N-Etilo-N7-2-propilamida do ácido 3- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (31) Pirrolidinilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (32) Piperidilamida do ácido 3 (metilaminocarbonilo)-4- metóxifenilo- : U -sulfonilamino-N--sulfonilamino-N--sulfonilamino-N--sulfonilamino-N- - sulfonilamino-N--sulfonilamino-N--sulfonilamino-N--sulfonilamino-N--sulfonilamino-N--sulfonilamino-N--sulfonilamino-N- - sulfonilamino-N- -sulfonilamino-N- -sulfonilamino-N- -sulfonilamino-N- -sulfonilamino-N- -sulfonilamino-N- acético 20 (33) Morfolinamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (34) (N-Metil-piperazinilo)amida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (35) 4-Tiomorfolinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (36) N-Metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (37) N-Etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (38) N-l-Propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (39) Ν-2-Propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (40) N-l-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (41) Ν-2-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (42) N-l-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (43) Ν-2-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (44) Ν-3-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (45) N-l-Butilo-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (46) N-l-Butilo-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (47) N-l-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (48) Ν-2-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (49) Ν-3-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (50) N-l-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (51) Ν-2-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-iaetóxifenilo-acético (52) Ν-3-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (53) N-l-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (54) N-2-0ctilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (55) N-l-Adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (56) Ν-2-Adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (57) N-Dimetilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (58) N-Metilo-N'-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (59) N-Metilo-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (60) N-Metilo-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (61) N-Metilo-N'-1-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (62) N-Metilo-N'-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (63) N-Di-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (64) N-Etilo-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (65) N-Etilo-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (66) Pirrolidinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (67) Piperidilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- metóxifenilo-acético (metilaminotiocarbonilo)-4-

V

U t (68) Morfolinamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (69) (N-Metil-piperazinilo)amida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (70) 4-Tiomorfolinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético (71) N-Metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (72) N-Etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (73) N-l-Propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (74) Ν-2-Propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (75) N-l-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (76) Ν-2-Butilamida do ácido 3-sulfOnilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (77) N-l-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (78) Ν-2-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (79) Ν-3-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (80) N-l-Butilo-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (81) N-l-Butilo-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (82) N-l-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (83) Ν-2-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (84) Ν-3-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (85) N-l-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- 23

V

u κ (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (86) Ν-2-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (87) Ν-3-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxi fenilo-propanóico (88) N-l-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (89) N-2-0ctilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (90) N-l-Adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (91) Ν-2-Adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (92) N-Dimetilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (93) N-Metilo-N'-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (94) N-Metilo-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (95) N-Metilo-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (96) N-Metilo-N'-1-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (97) N-Metilo-N'-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (98) N-Di-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (99) N-Etilo-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (100) N-Etilo-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (101) Pirrolidinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (102) Piperidilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4- metóxifenilo-propanóico 24 r L-i, t· (103) Morfolinamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (104) (N-Metil-piperazinilo) amida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (105) 4-Tiomorfolinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilarainocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (106) N-Metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (107) N-Etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (108) N-1-Propilamida do ácido / 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (109) Ν-2-Propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (110) N-l-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (111) Ν-2-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (112) N-l-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (113) Ν-2-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (114) Ν-3-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (115) N-l-Butilo-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (116) N-l-Butilo-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (117) N-l-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (118) Ν-2-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (119) Ν-3-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (120) N-l-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- 25 Γ L-Cj (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (121) Ν-2-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (122) Ν-3-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (123) N-l-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (124) N-2-0ctilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (125) N-l-Adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (126) Ν-2-Adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (127) N-Dimetilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (128) N-Metilo-N'-etilamida do ácido 3-sulfonilaminò-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (129) N-Metilo-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (130) N-Metilo-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (131) N-Metilo-N'-1-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (132) N-Metilo-N'-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (133) N-Di-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (134) N-Etilo-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (135) N-Etilo-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (136) Pirrolidinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (137) Piperidilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4- metóxifenilo-propanóico 26 t r (138) Morfolinamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (139) (N-Metil-piperazinilo) amida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (140) 4-Tiomorfolinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico (141) N-Metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (142) N-Etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (143) N-l-Propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (144) Ν-2-Propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (145) N-l-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (146) Ν-2-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (147) N-l-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (148) Ν-2-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (149) Ν-3-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (150) N-l-Butilo-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (151) N-l-Butilo-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (152) N-l-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (153) Ν-2-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (154) Ν-3-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (155) N-l-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- 27

(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (156) . Ν-2-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (157) Ν-3-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (158) N-l-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (159) N-2-0ctilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (160) N-l-Adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (161) Ν-2-Adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (162) N-Dimetilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (163) N-Metilo-N'-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (164) N-Metilo-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (165) N-Metilo-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (166) N-Metilo-N'-1-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (167) N-Metilo-N'-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (168) N-Di-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (169) N-Etilo-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (170) N-Etilo-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (171) Pirrolidinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (172) Piperidilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4- metilfenilo-acético 28

(173) Morfolinamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (174) (N-Metil-piperazinilo)amida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (175) 4-Tiomorfolinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-acético (176) N-Metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (177) N-Etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (178) N-l-Propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (179) Ν-2-Propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (180) N-l-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (181) Ν-2-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (182) N-l-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (183) Ν-2-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (184) Ν-3-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (185) N-l-Butilo-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (186) N-l-Butilo-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (187) N-l-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (188) Ν-2-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (189) Ν-3-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (190) N-l-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- 29 (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (191) Ν-2-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (192) Ν-3-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (193) N-l-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (194) N-2-0ctilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (195) N-l-Adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (196) Ν-2-Adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (197) N-Dimetilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (198) N-Metilo-N'-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (199) N-Metilo-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (200) N-Metilo-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (201) N-Metilo-N'-1-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (202) N-Metilo-N'-2-butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (203) N-Di-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (204) N-Etilo-N'-1-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (205) N-Etilo-N'-2-propilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (206) Pirrolidinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (207) Piperidilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4- metilfenilo-propanóico 30

(208) Morfolinamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (209) (N-Metil-piperazinilo)amida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico (210) 4-Tiomorfolinilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metilfenilo-propanóico

Preparação dos compostos de partida

Preparação de ácidos 3-sulfonilamino-fenilcarboxílicos

Os ácidos fenilcarboxilicos substituídos em 4-, foram adicionados em porções e sob agitação a um excesso de ácido clorosulfónico. Agitou-se por 30 minutos à temperatura ambiente, lançou-se de seguida sobre gelo, e filtrou-se o cloreto de ácido sulfónico obtido. Este foi dissolvido em solução amoniacal, agitado durante 30 minutos à temperatura ambiente, e neutralisado com ácido clorídrico 2N. O produto resultante foi filtrado.

De acordo com este método foram preparados:

Ácido 3-sulfonilamino-4-metóxifenilpropanóico Ponto de fusão: 172-176°C

Ácido 3-sulfonilamino-4-metóxifenilacético Ponto de fusão: 164°C .0

31 Γ u

Ácido 3-sulfonilamino-4-etóxifenilacético Ponto de fusão: 183-185°C

Preparação de ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-meóxifenilacético

5 g de ácido 3-sulfonilamino-4-metóxifenilacético foram dissolvidos em 3 mL de DMF, e agitados com 245 mg de hidróxido de sódio durante 30 minutos a 40°C. Aqui, adicionaram-se 328 g de metilisotiocianato e agitou-se por mais 2 horas a 70°C. À solução arrefecida, adicionou-se ácido clorídrico a 2N, e filtrou-se o produto.

Ponto de fusão: 174°C De forma análoga preparou-se: Ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4- etóxifenilacético

32

Exemplos :

Exemplo 1: Ciclo-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-propanóico

CH3 500 mg de ciclo-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-4-metóxifenilo-propanóico foram dissolvidos em 10 mL de DMF, adicionados com 88 mg de NaOH, e agitados durante 30 minutos a 40°C. De seguida adicionaram-se 107 mg de metilisotiocianato e agitou-se durante 2 horas a 70°C. Após arrefecimento e neutralisação com ácido clorídrico 2N, filtrou-se o produto e secou-se.

Ponto de fusão: 163°C

Exemplo 2: Ciclo-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocárbonilo)-4-metóxifenilo-acético

CH3

De forma análoga, preparou-se a partir de 500 mg de ciclo-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-4-metóxifenilo-acético, 360 mg de ciclo-hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético.

Ponto de fusão: 185°C 33

Exemplo 3: Ν-3-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

CH3 400 mg de ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético foram dissolvidos em 5 mL de THF e adicionados de 224 mg de carbonilbisimidazolo. Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Após adição de 120 mg de 3 aminopentano, agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Reduziu-se a quantidade de solvente a vácuo, e adicionou-se ao resíduo HC1 a 2N. 0 sólido foi filtrado.

Ponto de fusão: 169°C.

Exemplo 4: N-(R)-1-Ciclo-hexilo-l-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

CH3

De forma análoga ao Exemplo 3, prepararam-se a partir de 300 mg de ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético e 144 mg de (R)-1-ciclo-hexilo-l-etilamina, o N-(R)-1-ciclo-hexilo-l-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético. Ponto de fusão: 84°C. 34

I Γ u 3-

Exemplo 5: : N-(S)-1-Ciclo-hexilo-l-etilamida do ácido sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético ν' ητ ι I ϊ γ 1 CHg ° ch3

De forma análoga ao Exemplo 3, prepararam-se a partir de 300 mg de ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético e 144 mg de (S)-1-ciclo-hexilo-l-etilamina, o N-(R)-1-ciclo-hexilo-l-etilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético. Ponto de fusão: 84°C.

Exemplo 6: N-l-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

T CH3 ov° Ν'

H

De forma análoga ao Exemplo 3, obteve-se o produto a partir de 300 mg de ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético e 83 mg de butilamina.

Ponto de fusão: 136°C.

Exemplo 7: N-l-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-3-propanóico

Ponto de fusão: 116°C 35

Exemplo 8: N-Isopropilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-3-propanóico s o

Ponto de fusão: 172°C

Exemplo 9: Ν-2-pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-3-acético

S(

Ponto de fusão: 137°C

Exemplo 10: N-Isopropilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-3-acético

Óleo.

Exemplo 11: N-2-(R)-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 123°C 36

Exemplo 12: N-2-(S)-Butilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo) -4-metóxifeni-*-°-ac®tico

Ponto de fusão: 119°C

Exemplo 13: Ν-4-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

cl-P

Ponto de fusão: 118°C 3-

Exemplo 14: N-6-Metilo-2-Heptilamida do ácido sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético s o ,o '-'«O* 0 1

Ponto de fusão: 113°C

Exemplo 15: N-Undecilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

37

U

Óleo.

Exemplo 16: Ν-2-Hexilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 111°C

Exemplo 17: N-3,3-Dimetilo-2-butilamida do ácido 3- sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 170°C

Exemplo 18: N-2-(S)-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 139°C

Exemplo 19: N-2-(R)-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

38 r L-Cj t

Ponto de fusão: 138°C

Exemplo 20: Ν-2-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilarninotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 103°C

Exemplo 21: N-6-(2-metilo)-heptano-2-ol-amida do ácido 3- sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 85°C

Exemplo 22: N-2-(S)-Pentilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 102°C

Exemplo 23: Ν-4-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-etóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 157°C 39 Γ u

Exemplo 24: N-(S)-1-Ciclo-hexiletilamida do ácido 3- sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-etóxifenilo-acético

0

jO

Ponto de fusão: 162°C

Exemplo 25: N-6-Metil-2-heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-etóxifenilo-acético s

'N-tS^N

0*1

Ponto de fusão: 122°C

Exemplo 26: N-2-(S)-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-etóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 137°C

Exemplo 27: N-2-(S)-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-etóxifenilo-acético

40

l-Ci

Ponto de fusão: 151°C

Exemplo 28: Ν-2-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-etóxifenilo-acético

xJ

Ponto de fusão: 123°C

Exemplo 29: N-l-Adamantilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-etóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 170°C

Exemplo 30: N-n-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 139°C

Exemplo 31: N-n-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

41 ί-Cl t s Γ

Ponto de fusão: 132°C

Exemplo 32: N-n-Nonilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 134°C

Exemplo 33: N-2-(S)-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 178°C

Exemplo 34: N-2-0ctilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Óleo

Exemplo 35: N-2-(S)-Heptilamida do ácido l-[3-sulfonilamino-N- (me Li lamino tiocarboni lo) -4-metóxif enilo]-ciclopropano-l-carboxílico

42

L-Cj t

Ponto de fusão: 184°C

Exemplo 36: N-2-0ctilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (etilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 125°C

Exemplo 37: N-2-0ctilamida do ácido 3-sulfonilamino-N- (isopropilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 141°C

Exemplo 38: N-2-0ctilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(ciclopropilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

I

Ponto de fusão: 128°C

Exemplo 39: Ν-2-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(ciclo-hexilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

43

Óleo

Exemplo 40: Ν-2-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(isopropilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 118°C

Exemplo 41: Ν-2-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(ciclopropilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético λ 9o*J> Óleo

Exemplo 42: Ν-2-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(etilaminocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético -λ; <v° ν' Óleo

Exemplo 43: Ν-2-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminocarbonilo)-4-etóxifenilo-acético

o

Ponto de fusão: 78°C 44 L-Cj

V Γ

Exemplo 44: Ν-2-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(isopropilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 141°C

Exemplo 45: N-4-Nonilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 145°C

Exemplo 46: Ν-3-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 100°C

Exemplo 47: N-2-Nonilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 107°C 45

Exemplo 48: N-2-(S)-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(etilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 145°C

Exemplo 49: N-2-(S)-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(isopropilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 159°C

Exemplo 50: Ν-2-Octilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(tert-butilaminotiocarbonilo) - 4-metóxifenilo-acético

V S Λ O

\ II

O

Ponto de fusão: 126°C

Exemplo 51: Ν-2-Decilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

46 f

Ponto de fusão: 112°C

Exemplo 52: N-2-(S)-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(ciclopropilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

I

Ponto de fusão: 165°C

Exemplo 53: N-2-(S)-Heptilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-propóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 120°C

Exemplo 54: N-4-Nonilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 122°C

Exemplo 55: N-4-Nonilo-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

47 t

Ponto de fusão: 136°C

Exemplo 56: N-4-Nonilo-3-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 129°C

Exemplo 57: N-3-Octilo-2,2-dimetilamida do ácido 3- sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 178°C

Exemplo 58: N-3-Octilo-2-metilamida do ácido 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiocarbonilo)-4-metóxifenilo-acético

Ponto de fusão: 123°C. 48 Γ u

Dados farmacológicos:

Com os seguintes modelos, podem ser melhor descritas, as caracteristicas terapêuticas dos compostos I: (1) Duração do potencial de acção em músculos papilares de porquinhos da índia (a) Introdução

Os estados de carência de ATP, tal como são observados durante uma isquemia nas células do músculo do coração, conduzem a uma diminuição da duração do potencial de acção. Eles funcionam como uma origem para as designadas arritmías-Reentry, que podem originar a morte súbita do coração. A abertura dos canais de ATP sensíveis ao K, através da diminuição de ATP, constitui aqui uma origem. (b) Métodos

Para a medida do potencial de acção é utilizada uma técnica padrão de micro-electrodos. Aqui, são mortos porquinhos da índia, de ambos os sexos, com uma pancada na cabeça, sendo--lhes retirado o coração, separado o músculo papilar, e colocados num banho de orgãos. O banho de orgãos é lavado com solução de Ringer (0,9% NaCl, 0,048% Kcl, 0,024% CaCl2, 0,02% NaHC03, e 0,1% glucose), sendo-lhe introduzido uma mistura de 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono a uma temperatura de 35°C. 0 músculo é submetido, através de um eléctrodo, a um impulso rectangular de IV com 1 ms de duração e com uma frequência de 2 Hz. 0 potencial de acção foi conduzido e registado através de um micro-electrodo de vidro introduzido, cheio com 3 mMole de solução de KC1. As substâncias a serem ensaiadas foram adicionadas a uma solução de Ringer numa concentração de 2,2 x 10'5 Mole por litro. 0 potencial de acção foi amplificado com um amplificador de Hugo Sachs e representado num osciloscópio. O potencial de acção foi 49 determinado num grau de repolarização de 95% (APD95).

As diminuições do potencial de acção foram provocadas, ou através da adição de 1 μΜ de uma solução forte de abridores de canais de potássio (J. Kaiser, H. Goegelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59), ou através da adição de 2-desóxiglucose. o efeito de diminuição do potencial de acção destas substâncias foi evitada ou diminuída através da adição simultânea das substâncias teste. As substâncias teste foram adicionadas como soluções padrão em propanodiol à solução do banho. Os valores descritos, referem-se a medidas, 30 minutos após a adição. O glibenclamid serviu nestas medidas como padrão. A concentração do teste foi em todos os casos de 2 x 10'5 M. (c) Resultados:

Foram medidos os seguintes valores:

Exemplo Nr. APD95-início [ms] APD95-30 min [ms] 1 150 ± 21 157 ± 11

Lisboa, 24 de Maio de 2001

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 50

Claims

r u

t REIVINDICAÇÕES Benzosulfonilureias e benzosulfoniltiureias substituídas de fórmula I, «'NÃlr Η H R(2]

R(3) V%(4) X com os seguintes significados: R(l) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de R (2) V-» r Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou uma cadeia (Ci-C8) em que 0 átomo n de C está substituído por um heteroátomo, por exemplo, O, N, S (com η = 1 - 4) , F, Cl; H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de C, ciclo -alquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, fluoro-alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, fluorociclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou uma cadeia (Ci-Ci0) em que o átomo n de C está substituído por um heteroátomo, por exemplo, 0, N, S (com n = 1, 2, 3 ou 4) ; R(4) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, fluoro-alquilo com I, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, fluorociclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou uma cadeia (Ci- Cio) em que o átomo n de C está substituído por, por exemplo, O, N, S (n= 1, 2, 3 ou 4); ou 1 Γ u

R(3) e (R4) em conjunto formam um anel (CH2)2-8/ no qual podem estar substituídos um ou mais grupos CH2/ através de heteroátomos; E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio ou enxofre; Y [CR (5) R (5' ) ]m; R(5) e R(5' ) independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; em que as estruturas [CR(5)R(5')J podem ser iguais ou diferentes; m 1, 2, 3 ou 4; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.
2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos significados R(l) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, ciclo-alquilo com Γ · 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de R(2) ^ t Hidrogénio, F, Cl, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átmos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou uma cadeia (C2-Ct) na qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por heteroátomos O, N ou S; R(3) e (R4) iguais ou diferentes, significam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, fluoro-alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de C, fluorociclo-alquilo com 3, 4 ou 5 átomos de C ou uma cadeia (Ci-C10) na qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por heteroátomos 0, S ou NH; 2 L-Cj ^ί>· ou R (3) e R (4) em conjunto formam um anel (CH2)2_8, no qual um dos grupos CH2, pode estar substituído através de um heteroátomo 0, S ou NH; E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio ou enxofre; Y [CR(5)R(5,)]„; R (5) e R (5') independentemente entre si, hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; em que as estruturas [CR(5)R(5')] podem ser iguais ou diferentes m 1, 2, 3 ou 4; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.
3. Composto de fórmula I, de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelos significados R(1) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C; R(2) F, Cl, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átmos de C, ou uma cadeia (C2-C7) na qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por heteroátomos O, S ou NH; R (3) e (R4) são iguais ou diferentes, significam hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, ciclo- alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, ou uma cadeia (Cj- -Ci0) na qual 1, 2, 3 ou 4 grupos ch2 estão substituídos por heteroátomos 0, S ou NH; ou R(3) e R(4) no qual um dos em conjunto formam um anel (CH2)2_7,

ΝΗ; Ε Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio ou enxofre; Y [CR (5) R (5' ) ]m; R (5) e R (5' ) independentemente entre si, hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; em que as estruturas [CR(5)R(5')] podem ser iguais ou diferentes; m 1, 2, 3 ou 4; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.
4. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelos significados: R(1) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C; R(2) Alcóxilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou marcapto-alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; R(3) H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de C, ciclo-alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, fluoro-alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, fluorociclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou uma cadeia (Ci-Ci0) que no átomo n de C está substituída por heteroátomos, por exemplo, O, N, S (n= 1, 2, 3 ou 4); R(4) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, G, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, fluoro-alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, fluorociclo- alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou uma cadeia (Ci-Ci0) que no átomo n de C está substituída por heteroátomos, por exemplo, O, N, S (n= 1, 2, 3 4 Γ ou 4) ; ou R (3) e (R4) em conjunto formam um anel (CH2)2_8, no qual podem estar substituídos um ou mais grupos CH2, através de heteroátomos; E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio ou enxofre; Y [CR(5)R(5')L; R(5) e R(5') independentemente entre si, hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; em que as estruturas [CR(5)R(5')] podem ser iguais ou diferentes; m 1, 2, 3 ou 4; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.
5. Composto de fórmula I, de acordo com pelo menos uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelos significados: R(l) Hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, ciclo-alquilo com 3 ou 4 átomos de C; R(2) Metóxilo ou etóxilo; R(3) e (R4) são iguais ou diferentes, significam hidrogénio, alquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, ou um grupo (C3-8C7-17) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por heteroátomos 0, S ou NH; ou R(3) e R(4) em conjunto formam um anel (CH2)2-8, no qual podem estar substituídos um ou mais grupos CH2, através de O, S ou NH; 5 Γ E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio; Y [CR (5) R (5' )]m; R(5) e R(5') independentemente entre si, hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de C; em que as estruturas [CR(5)R(5')] podem ser iguais ou diferentes; m 1 ou 2; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.
6. Composto de fórmula I, de acordo com pelo menos uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelos significados: R(l) Hidrogénio, alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de C ou ciclo-alquilo com 3 átomos de C; R(2) Metóxilo ou etóxilo; R(3) e (R4) iguais ou diferentes, significam hidrogénio, alquilo com 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, ciclo-alquilo com 5 ou 6 átomos de C, ou um grupo (C5-8C11-17) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por heteroátomos 0, S ou NH; ou R(3) e R(4) em conjunto formam um anel (CH2)s-8, no qual podem estar substituídos um ou mais grupos CH2, através de 0, S ou NH; E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio; Y [CR(5)R(5')]m; R(5) e R(5') independentemente entre si, hidrogénio ou metilo, em que as estruturas [CR(5)R{5')] podem ser iguais 6 \ I—^ .. ou diferentes; m 1 ou 2; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.
7. Composto de fórmula I, de acordo com pelo menos uma das reivindicações de 1 a 6, com os significados: R(l) Hidrogénio, alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de C, ciclo-alquilo com 3 átomos de C; R(2) Metóxilo ou etóxilo; R(3) Hidrogénio; R(4) Alquilo com 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, ciclo-alquilo com 5 ou 6 átomos de C, ou um grupo (Cs-eCn-n) no qual 1, 2, 3 ou 4 grupos CH2 estão substituídos por heteroátomos O, S ou NH; E Oxigénio ou enxofre; X Oxigénio; Y [CR(5)R(5')]m; R(5) e R(5' ) independentemente entre si, hidrogénio ou metilo; em que as estruturas [CR(5)R(5')] podem ser iguais ou diferentes m 1 ou 2; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.
8. Benzosulfoniltiureias substituídas de fórmula 7 |~v ^^

bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.
9. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se transformar (a) uma sulfonamida de fórmula II O R(3) h>VyY%«> . R(2)/Y/ X ou um seu sal de fórmula III o. p ^ Μ-Λγγγ^) 111 R<2AJ X em que R(2), R(3), R(4), X, Y e M possuem os signifcados de acordo com a reivindicação 1, com um isocianato substituído por R(1) de fórmula IV 8

L-Ci ^ IV R (1)-N=C=0 em que R(l) possui os significados de acordo com a reivindicação 1, numa benzosulfonilureia substituída de fórmula I a «ινΑ! 0*c*° NT' H R(2;

R(3)Y%4> X la ou por (b) se preparar uma benzosulfonilureia I a partir de uma benzosulfonamida aromática II ou um seu sal III, com tricloro-acetamida substituída por R(l) de fórmula V C13C-C(=0)-NH-R(1) V na presença de uma base ou por (c) se preparar uma benzosulfoniltiureia I b

R(3) Y%4) X Ib a partir de uma benzosulfonamida II ou de um seu sal III e um tioisocianato VI substituído por R(1) R(1)-N=C=S VI ou por (d) se preparar uma benzosulfonilureia de fórmula Ia através de uma reacção de conversão a partir de uma benzosulfoniltiureia de fórmula Ib; 9

ou por (e) se preparar uma benzosulfonílureia la através da transformação de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um benzosulfonilisocianato de fórmula VII

VB ou por (f) se preparar uma benzosulfoniltiureia Ib através da transformação de uma amina de fórmula R(1)-NH2 com um benzosulfonilisotiocianato de fórmula VIII.

VIII ou por (g) se preparar uma benzosulfonílureia Ia a partir de uma benzosulfonílureia de fórmula IX

IX e R(3)R (4) NH, através de um agente de desidratação ou agente de activação através de halogeneto de ácido carboxílico, em particular, com formação de uma mistura de anidridos; ou por (h) se preparar uma benzosulfonílureia I b a partir de uma benzosulfoniltiureia X

Η HR(2;

10 V Γ e R(3)R(4)NH, através de um agente de desidratação ou agente dc activação através de halogeneta de ácido carboxilico em particular, com formação de uma mistura de anidridos.
10. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 8, ou de um seu sal farmaceuticamente compatível, para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações do coração.
11. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 8, ou de um seu sal farmaceuticamente compatível, para a preparação de um medicamento para evitar a morte súbita do coração.
12. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 8, ou de um seu sal farmaceuticamente compatível, para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados isquémicos do coração.
13. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 8, ou de um seu sal farmaceuticamente compatível, para a preparação de um medicamento para o tratamento do enfraquecimento da força do coração.
14. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 8, ou de um seu sal farmaceuticamente compatível, para a preparação de um medicamento para melhorar a função cardíaca, após transplante do coração. 11
15. Medicamento, caracterizado através de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula i, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 8, ou de um seu sal farmaceuticamente compatível. Lisboa, 24 de Maio de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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