FI120391B - Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja näihin yhdisteisiin perustuvien farmaseuttisten valmisteiden käyttö sekä niitä sisältäviä lääkkeitä - Google Patents

Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja näihin yhdisteisiin perustuvien farmaseuttisten valmisteiden käyttö sekä niitä sisältäviä lääkkeitä Download PDF

Info

Publication number
FI120391B
FI120391B FI960688A FI960688A FI120391B FI 120391 B FI120391 B FI 120391B FI 960688 A FI960688 A FI 960688A FI 960688 A FI960688 A FI 960688A FI 120391 B FI120391 B FI 120391B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
atoms
sulfonylamino
acid
formula
methylaminothiocarbonyl
Prior art date
Application number
FI960688A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI960688A0 (fi
FI960688A (fi
Inventor
Joachim Kaiser
Dieter Mania
Heinrich Englert
Heinz Goegelein
Uwe Gerlach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19505398A external-priority patent/DE19505398A1/de
Priority claimed from DE19522920A external-priority patent/DE19522920A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI960688A0 publication Critical patent/FI960688A0/fi
Publication of FI960688A publication Critical patent/FI960688A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120391B publication Critical patent/FI120391B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja näihin yhdisteisiin perustuvien farmaseuttisten valmisteiden käyttö sekä niitä sisältäviä lääkkeitä 5
Keksintö koskee substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita I
.o 5 v,° "’YYryY'.....
jolloin: 15 R(l) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 5 tai 7 C-atomia; R(2) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, 20 merkaptoalkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai C^-ket-ju, jossa n C-atomia on korvattu heteroatomeilla, esim. 0:11a, N:llä, S:llä (jolloin n = 1 - 4), F, Cl; R(3) on H, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 25 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai C1.10-ketju, jossa n C-atomia on korvattu heteroatomeilla, esim. O:11a, N:llä, S:llä (n = 30 1, 2, 3 tai 4); R(4) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 35 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai C^Q-ketju, jossa n C-atomia on 2 korvattu heteroatomeilla, esim. 0:11a, N:llä, Sillä (n = 1, 2, 3 tai 4); tai R(3) ja R(4) muodostavat yhdessä (CH2 )2.8-renkaan, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu hete-5 roatomeilla; R(3) ja R(4) voivat olla samat tai erilaiset; E on happi tai rikki; X on happi tai rikki; Y on [CR( 5 )R( 5 ' ) ]m; 10 R(5) ja R(5') merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on 1 tai 2 C-atomia; jolloin [CR(5)R(5')]-ryhmät ovat samat tai erilaiset; m on 1, 2, 3 tai 4; 15 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Käsite alkyyli tarkoittaa, ellei toisin ole ilmoitettu, haarautumattomia tai haarautuneita tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä. Sykloalkyyliryhmässä voi lisäksi olla alkyylisubstituentti. Halogeenisubstituenttina käyttö-20 kelpoisia ovat alkuaineet fluori, kloori, bromi ja jodi. Edelleen yhdisteissä voi esiintyä kiraalikeskuksia alkyy-liketjuissa Y, R(3) ja R(4). Tässä tapauksessa keksintö käsittää sekä yksittäiset antipodit sellaisinaan että molempien enantiomeerien seoksen eri suhteissa, sekä niihin 25 kuuluvat mesoyhdisteet tai mesoyhdisteiden, enantiomeerien tai diastereomeerien seokset.
Samankaltaisia sulfonyyliureoita tunnetaan DE-pa-tenttijulkaisusta 1 198 354. Siinä kuvataan sulfonyyliu-reoiden verensokeria alentavaa vaikutusta. Tällaisten ve-30 rensokeria alentavien sulfonyyliureoiden prototyypiksi käy glibenklamidi, jota käytetään terapeuttisesti aineena sokeritaudin hoitoon ja joka toimii tieteessä merkittävänä apuvälineenä tutkittaessa niin sanottuja ATP-herkkiä kali-umkanavia. Verensokeria alentavan vaikutuksensa lisäksi 35 glibenklamidilla on vielä muita vaikutuksia, joita ei ole 3 vielä tähän mennessä voitu käyttää terapeuttisesti, mutta jotka kaikki perustuvat juuri näiden ATP-herkkien kalium-kanavien salpautumiseen. Näihin kuuluu erityisesti värinän vastainen vaikutus sydämeen. Hoidettaessa kammiovärinää 5 tai sen esiasteita samanaikainen verensokerin aleneminen olisi kuitenkin ei-toivottavaa tai jopa vaarallista, koska se voi edelleen huonontaa potilaan tilaa.
Tämän keksinnön tavoitteena oli tämän vuoksi syntetisoida yhdisteitä, joilla on yhtä hyvä sydänvaikutus 10 kuin glibenklamidilla, mutta jotka eivät vaikuta verensokeriin sydämeen vaikuttavilla annoksilla tai pitoisuuksilla yhtään tai vaikuttavat selvästi vähemmän kuin gli-benklamidi.
Koe-eläimiksi tällaisten vaikutusten osoittamista 15 varten sopivat esimerkiksi hiiret, rotat, marsut, kanit, koirat, apinat tai siat.
Yhdisteet I toimivat lääketehoaineina ihmis- ja eläinlääketieteessä. Lisäksi niitä voidaan käyttää välituotteina muiden lääketehoaineiden valmistusta varten.
20 Edullisia ovat yhdisteet I, joissa: R( 1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6 tai 7 C-atomia; R(2) on vety, F, Cl, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 25 5 tai 6 C-atomia, alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C- atomia, fluorialkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, merkaptoalkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, (CH2)2_7-ketju, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla 30 korvattu heteroatomeilla O, N tai S; R(3) ja R(4) ovat samat tai erilaiset ja ovat vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 35 C-atomia, fluori sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C- 4 atomia, tai Cj_10-ketju, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla O, S tai NH; tai R(3) ja R(4) muodostavat yhdessä ryhmän (CH2)2_8, jossa yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomilla O, 5 S tai NH; E on happi tai rikki; X on happi tai rikki; Y on [CR( 5 )R( 5 ' )]„; m on 1, 2, 3 tai 4; 10 R(5) ja R(5') merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on 1 tai 2 C-atomia; jolloin [CR(5)R(5')]-ryhmät ovat samat tai erilaiset; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
15 Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdis teet, joissa: R( 1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6 tai 7 C-atomia; R(2) on F, Cl, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-20 atomia, alkoksi, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, tai (CH2)2_7, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla 0, S tai NH; R(3) ja R(4) ovat samat tai erilaiset ja ovat vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-25 atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, (CH2 )]_10/ jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla 0, S, NH; tai R(3) ja R(4) muodostavat yhdessä ryhmän (CH2)2_7, jossa yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla 30 O, S, NH; E on happi tai rikki; X on happi tai rikki; Y on [CR(5)R(5* )]„; R(5) ja R(5') merkitsevät toisistaan riippumatta 35 vetyä tai alkyyliä, jossa on 1 tai 2 C-atomia; 5 jolloin [CR(5)R(5')]-ryhmät ovat samat tai erilaiset; m on 1, 2, 3 tai 4; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
5 Aivan erityisen edullisia ovat yhdisteet I, jois sa: R(l) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3 tai 4 C-atomia; R(2) on metoksi tai etoksi; 10 R(3) ja R(4) ovat samat tai erilaiset ja ovat vety, alkyyli, jossa on 4, 5, 6, 7 tai 8 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (C3.8H7.17)-ryhmä, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroato-meilla 0, S, NH; tai 15 R(3) ja R(4) muodostavat yhdessä ryhmän (CH2)2_8, jossa yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla 0, S, NH; E on happi tai rikki; X on happi; 20 Y on [CR( 5)R(5' )]m; R(5) ja R(5') merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on 1 tai 2 C-atomia; jolloin [CR(5)R(5')]-ryhmät ovat samat tai erilaiset; 25 m on 1 tai 2; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Samoin aivan erityisen edullisia ovat yhdisteet I, joissa: R(l) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2 tai 3 C-ato- 30 mia, tai sykloalkyyli, jossa on 3 C-atomia; R(2) on metoksi tai etoksi; R(3) ja R(4) ovat samat tai erilaiset ja ovat vety, alkyyli, jossa on 5, 6, 7 tai 8 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 5 tai 6 C-atomia, tai (C^gH^^)-ryhmä, jossa yk- 6 si tai useampi CH2~ryhmistä voi olla korvattu heteroato-meilla 0, S, NH; tai R(3) ja R(4) muodostavat yhdessä ryhmän (CH2)5_8, jossa yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla 5 O, S, NH; E on happi tai rikki; X on happi; Y on [CR(5)R(5' )]B; R(5) ja R(5') merkitsevät toisistaan riippumatta 10 vetyä tai alkyyliä, jossa on 1 tai 2 C-atomia; jolloin [CR(5)R(5')]-ryhmät ovat samat tai erilaiset; m on 1 tai 2; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
15 Lisäksi aivan erityisen edullisia ovat yhdisteet I, joissa: R( 1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2 tai 3 C-ato-mia, tai sykloalkyyli, jossa on 3 C-atomia; R(2) on metoksi tai etoksi; 20 R(3) on vety; R(4) on alkyyli, jossa on 5, 6, 7 tai 8 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 5 tai 6 C-atomia, tai (C5_8Hn.17)-ryhmä, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla 0, S, NH; 25 E on rikki tai happi; X on happi; Y on [CR( 5 )R( 5 ' ) ]m; R(5) ja R(5') merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on 1 tai 2 C-atomia; 30 jolloin [CR(5)R(5’)]-ryhmät ovat samat tai erilai set; m on 1 tai 2; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita 35 lääkeaineita erilaista alkuperää olevien sydämen rytmi- 7 häiriöiden hoitoon ja rytmihäiriöistä johtuvien äkillisten sydänkuolemien estämiseen, ja sen vuoksi niillä voi olla käyttöä sydämen rytmihäiriöiden vastaisina aineina. Esimerkkejä sydämen arytmisistä häiriöistä ovat supra-5 ventrikulaariset rytmihäiriöt, kuten eteistakykardia, eteisvärinä tai kohtauksittaiset supraventrikulaariset rytmihäiriöt, tai kammiorytmihäiriöt, kuten kammiolisä-lyöntisyydet, erityisesti hengenvaaralliset kammiotaky-kardiat tai erityisen vaarallinen kammiovärinä. Ne sopi-10 vat erityisesti sellaisiin tapauksiin, joissa rytmihäiriöt ovat seurausta sepelvaltimon ahtautumisesta, jollaisia esiintyy esimerkiksi angina pectoriksessa tai äkillisen sydäninfarktin aikana tai sydäninfarktin kroonisena seurauksena. Ne sopivat sen vuoksi erityisesti postiniarkti-15 potilaille äkillisen sydänkuoleman estämiseen. Muita tau dinkuvia, joissa tällaisilla rytmihäiriöillä ja/tai äkillisellä rytmihäiriöistä johtuvalla sydänkuolemalla on merkitystä, ovat esimerkiksi sydämen toiminnanvajavuus tai sydänhypertrofia kroonisesti kohonneen verenpaineen seu-20 rauksena.
Lisäksi yhdisteet I voivat vaikuttaa sydämen pienentyneeseen supistumiskykyyn positiivisesti. Tällöin voi olla kyse sydämen supistumiskyvyn sairaudesta johtuvasta heikkenemisestä, esimerkiksi sydämen toiminnanvajavuuden 25 kyseessä ollessa, mutta myös akuuteista tapauksista, ku ten sydämen vaurioitumisesta shokkivaikutuksissa. Samoin sydämen siirrossa sydän voi suoritetun leikkauksen jälkeen saada jälleen toimintakykynsä nopeammin ja varmemmin. Sama pätee sydänleikkauksiin, joissa sydämen toiminta täy-30 tyy pysäyttää tilapäisesti kardioplegisillä liuoksilla, jolloin yhdisteitä voidaan käyttää sekä elinten suojaamiseen esimerkiksi kun niitä käsitellään fysiologisilla hau-deliuoksilla tai varastoidaan näissä, että siirrossa vas-taanottaj aelimistöön.
8
Keksintö koskee edelleen menetelmää yhdisteiden I valmistamiseksi. Voidaan edetä siten, että
(a) sulfonamidi, jolla on kaava II
5 0 0 f ( 3 )
<^// I
Η2Ν/5γγγΝ(4) M
R(2)-^ X
10 tai sen suola, jolla on kaava III
w r Μ-ΗΝ^δγΓγΥγΝν'Κ( 4) Ml
15 R(2)^^ X
saatetaan reagoimaan R( 2)-substituoidun isosyanaatin kanssa, jolla on kaava IV
20 R(l) - N = C = 0 IV
jolloin R(l), R(2), R(3), R(4), X, Y ja M merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 on esitetty, substituoiduksi bentseenisulfonyyliureaksi I a.
25 Kationeina M kaavan III mukaisissa suoloissa tule vat kysymykseen alkali- ja maa-alkali-ionit. R(l)-substi-tuoituja isosyanaatteja IV vastaavasti voidaan käyttää R(1)-substituoituja karbamidihappoestereitä, R(l)-substi-tuoituja karbamidihappohalogenideja tai R(1)-substituoi-30 tuja ureoita.
(b) Bentseenisulfonyyliurea, jolla on kaava I a » o /0 *<3> 35 Ml) VVYYTYH^R<4> ‘ ° 9 voidaan valmistaa aromaattisesta bentseenisulfonamidista
II tai sen suolasta III R(1)-subsituoidun triklooriaseta-midin kanssa, jolla on kaava V
5 C13C-C(C=0)NH-R(1) emäksen läsnä ollessa inertissä liuottimessa julkaisun Synthesis 1987, 734 - 735 mukaisesti 25 - 150 °C:een lämpötiloissa.
10 Emäksiksi sopivat esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidit, tai myös -alkoholaatit, kuten natriumhydroksidi, kallumhydroksidi, kalsiumhydroksi-di, natriummetylaatti, natriumetanolaatti, kaliummety-laatti tai kaliumetanolaatti. Inerteiksi liuottimiksi so-15 pivat eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, ety-leeniglykolidimetyylieetteri (diglyymi), nitriilit, kuten asetonitriili, amidit, kuten dimetyyliformamidi (DMF) tai N-metyylipyrrolidoni (NMP), fosforihappoheksametyylitri-amidi, sulfoksidit, kuten DMSO, sulfonit, kuten sulfolaa-20 ni, hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni. Edelleen sopivia ovat myös näiden liuottimien seokset toistensa kanssa.
(c) Bentseenisulfonyylitiourea I b 25 S 0 n MJ> R(,)^sxrY%(4) 1 b 30 valmistetaan bentseenisulfonamidista II sekä sen suolasta
III ja R(1)-substituoidusta tioisosyanaatista VI
R(1)-N=C=S VI
10 d) Kaavan I a mukainen bentseenisulfonyyliurea voidaan valmistaa rakenteen I b omaavan bentseenisulfo-nyylitiourean muutosreaktiolla. Rikkiatomin korvaaminen happiatomilla vastaavasti substituoidussa bentseenisulfo-5 nyylitioureassa I b voidaan toteuttaa esimerkiksi raskas-metallioksidien tai -suolojen avulla tai myös käyttämällä hapettimia, kuten vetyperoksidia, natriumperoksidia tai typpihappoa. Tioureoista voidaan myös poistaa rikki käsittelemällä fosgeenilla tai fosforipentakloridilla. Välituo-10 teyhdisteinä saadaan kloorimuurahaishappoamidiineja tai vastaavasti karbodi-imidejä, jotka muutetaan vastaaviksi substituoiduiksi bentseenisulfonyyliureoiksi I a esimerkiksi saippuoimalla tai liittämällä vettä. Isotioureat käyttäytyvät rikin poistossa kuten tioureat ja ne voivat 15 siten toimia samoin lähtöaineina näissä reaktioissa.
(e) Bentseenisulfonyyliurea I a voidaan valmistaa kaavan R(1)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla bentseenisul-fonyyli-isosyanaatin kanssa, jolla on kaava VII
20 0 0 f ( 3 )
^// I
0.0-Ν^5γ^|/Υγ%(4) YM
R(2)-^ X
25 Samoin amiini R(1)-NH2 voidaan saattaa reagoimaan bent-seenisulfonyylikarbamidihappoesterin, -karbamidihappoha-logenidin tai bentseenisulfonyyliurean I a [jolloin R(l) = H] kanssa yhdisteeksi I a.
(f) Bentseenisulfonyylitiourea I b voidaan valmis-30 taa kaavan R(1)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla bentsee-
nisulfonyyli-isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava VIII
V/° i(5>
R ( 2 ) X
35 11
(g) Bentseenisulfonyyliurea I a voidaan valmistaa bentseenisulfonyyliureasta, jolla on kaava IX
"’'/r-frY"" „(2)^^ o ja R(3)R(4)NH:sta vettä poistavan aineen avulla tai akti-10 voimalla karboksyylihappohalogenideilla tai vastaavasti muodostamalla seka-anhydridejä.Vettä poistavina aineina voidaan käyttää kaikkia amidisidosten muodostamiseen sopivia yhdisteitä, kuten esim. disykloheksyylikarbodi-imi-diä, karbonyylibisimidatsolia, propaanifosforihappoanhyd-15 ridiä. Liuottimina käyttökelpoisia ovat inertit ei-proot-tiset liuottimet, kuten THF, DMF, dietyylieetteri, dikloo-rimetaani, sekä näiden liuottimien seokset.
(h) Bentseenisulfonyylitiourea I b voidaan valmistaa bentseenisulfonyylitioureasta, jolla on kaava X
20 '"’yV'yyv· R ( 2 ) 0 25 ja R(3)R(4)NH:sta vettä poistavan aineen avulla tai aktivoimalla karboksyylihappohalogenideilla tai vastaavasti muodostamalla seka-anhydridejä. Vettä poistavina aineina voidaan käyttää kaikkia amidisidosten muodostukseen sopi-30 via yhdisteitä, kuten esim. disykloheksyylikarbodi-imi-diä, karbonyylibisimidatsolia, propaanifosforihappoanhyd-ridiä. Liuottimina käyttökelpoisia ovat inertit ei-proot-tiset liuottimet, kuten THF, DMF, dietyylieetteri, di-kloorimetaani, sekä näiden liuottimien seokset.
12
Yhdisteet I sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat arvokkaita terapeuttisia aineita, jotka sopivat paitsi sydämen rytmihäiriöiden vastaisiksi aineiksi myös ennaltaehkäisyyn kardiovaskulaarisen systeemin 5 häiriöissä, sydämen toiminnanvajavuudessa, sydämen siirrossa tai aivoverisuonisairauksissa ihmisillä tai nisäkkäillä (esimerkiksi apinoilla, koirilla, hiirillä, rotilla, kaneilla, marsuilla ja kissoilla).
Fysiologisesti hyväksyttävillä yhdisteiden I suo-10 loilla tarkoitetaan julkaisun Remmington's Pharmaceutical
Science, 17. painos, 1985, sivut 14 - 18, mukaan yhdisteitä, joilla on kaava XI
E o 0 R(5) 15 * ( O \ ί ϊ ΥΎΥ Xl
R { 2 ) X
ja jotka voidaan valmistaa ei-toksisista orgaanisista ja 20 epäorgaanisista emäksistä ja bentseenisulfonyyliureoista I.
Edullisia voivat olla tällöin suolat, joissa M merkitsee kaavassa XI natrium-, kalium-, rubidium-, kalsium-, magnesiumioneja, sekä emäksisten aminohappojen, kuten esi-25 merkiksi lysiinin tai arginiinin, happoadditiotuotteet.
Lähtöaineyhdisteet mainittuja bentseenisulfonyyli-ureoiden I synteesimenetelmiä varten valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, joita on kuvattu kirjallisuudessa (esimerkiksi käsikirjoissa kuten Houben-Weyl, Methoden der 30 Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sekä edellä esitetyissä patenttihakemuksissa), reaktio-olosuhteissa, jotka tunnetaan mainituille reaktioille ja ovat niihin sopivia. Tällöin voidaan käyttää myös sinänsä tun-35 nettuja mutta tässä erikseen mainitsemattomia vaihtoehto- 13 ja. Lähtöaineet voidaan myös haluttaessa muodostaa in situ siten, että niitä ei eristetä reaktloseoksesta, vaan saatetaan heti reagoimaan edelleen.
Siten sopivasti substituoiduille kaavan XII mukai-5 sille karboksyylihapoille voidaan suorittaa halogeenisul-fonointi kaavion 1 mukaisesti ja sen jälkeisellä ammono-lyysillä saatu sulfonamidi XIII voidaan saattaa reagoimaan vastaavan amiinin R(3)R(4)NH kanssa, kun karboksyy-lihapporyhmä on aktivoitu, kaavan II mukaiseksi karboksyy-10 lihappoamidiksi.
Kaavio I
V T o
r(2)AJ 0 — H^VYY^H
X I I o
R(2T
XIII
20 m R ( 2 ) 30 Aktivointimenetelmiksi sopivat karboksyylihappo- kloridin tai karboksyylihapposeka-anhydridien valmistus muurahaishappohalogenidien avulla. Lisäksi voidaan käyttää amidisidosten muodostukselle tunnettuja reagensseja, kuten esimerkiksi karbonyylibisimidatsolia, disyklohek-35 syylikarbodi-imidiä ja propaanifosforihappoanhydridiä.
14
Kaaviossa 1 välituotteina saadut sulfonamidit XIII
° 0 5
XIII
voidaan saattaa reagoimaan vastaavien isosyanaattien 10 kanssa, joilla on kaava
R( 1) - N = C = X
bentseenisulfonyyliureakarboksyylihapoiksi, joilla on 15 kaava XIV
''’'Λ'-γγγ"" 20 R (2) 0
Yhdisteillä I voi olla yksi tai useampia kiraali-keskuksia. Sen vuoksi ne voidaan saada niitä valmistettaessa rasemaatteina tai, jos käytetään optisesti aktiivi-25 siä lähtöaineita, myös optisesti aktiivisessa muodossa. Jos yhdisteillä on kaksi tai useampia kiraalikeskuksia, niin ne voidaan saada synteesissä rasemaattien seoksena, josta voidaan eristää yksittäiset isomeerit, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä inerteistä liuottimista, puhtaassa 30 muodossa. Saadut rasemaatit voidaan haluttaessa erottaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä mekaanisesti tai kemiallisesti enantiomeereikseen. Siten rasemaatista voidaan muodostaa reaktiolla optisesti aktiivisen erotusaineen kanssa diastereomeerit. Erotusaineiksi emäksisiä yhdis-35 teitä varten sopivat esimerkiksi optisesti aktiiviset ha- 15 pot, kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyy-liviinihapon, kamferisulfonihappojen, mantelihappojen, omenahapon tai maitohapon R- tai vastaavasti R,R- ja S-tai vastaavasti S,S-muodot. Karbinolit voidaan amidoida 5 myös kiraalisten asylointireagenssien, esimerkiksi R- tai S-a-metyylibentsyyli-isosyanaatin, avulla ja sitten erottaa. Diastereomeerien erilaiset muodot voidaan erottaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi jakokiteytyksellä, ja kaavan I mukaiset enantiomeerit voidaan vapauttaa tunnetulla 10 tavalla diastereomeereista. Enantiomeerierotus onnistuu myös kromatografoimalla käyttäen optisesti aktiivisia kanta j a-aineita.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä I ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseut-15 tisten valmisteiden valmistukseen. Tällöin ne voidaan saattaa sopivaan annostusmuotoon yhdessä ainakin yhden kiinteän tai nestemäisen kantajan tai apuaineen kanssa yksinään tai yhdistelmänä muiden sydän-verenkiertoaktii-visten lääkkeiden, kuten kalsiumantagonistien, N0-luovut-20 tajien tai ACE-inhibiittorien, kanssa. Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkkeinä ihmis- tai eläinlääketieteessä. Kantaja-aineina tulevat kysymykseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka sopivat enteraaliseen (esimerkiksi oraaliseen), parenteraaliseen, kuten esimerkiksi laski-25 monsisäiseen antamiseen, tai paikalliseen käyttöön eivätkä reagoi uusien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi vesi, kasviöljyt, bentsyylialkoholit, polyetyleeniglykolit, gly-serolitriasetaatti, gelatiinit, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, lanolii-30 ni, vaseliini. Oraaliseen käyttöön sopivat erityisesti tabletit, rakeet, kapselit, siirapit, mehut tai tipat, rektaaliseen käyttöön liuokset, edullisesti öljy- tai vesipitoiset liuokset, sekä suspensiot, emulsiot tai implan-taatit, paikalliseen käyttöön salvat, voiteet, tahnat, 35 huuhtelunesteet, geelit, sumutteet, vaahdot, aerosolit, 16 liuokset (esimerkiksi alkoholeissa, kuten etanolissa tai isopropanolissa, asetonitriilissä, 1,2-propaanidiolissa tai niiden seoksissa toistensa tai veden kanssa) tai jauheet . Yhdisteet I voidaan myös lyofilisoida ja saadut lyo-5 filisaatit käyttää esimerkiksi injektiovalmisteiden valmistukseen. Erityisesti paikallista käyttöä varten kysymykseen tulevat myös liposomivalmisteet. Sisältävät stabilointi- ja/tai kostutusaineita, emulgointiaineita, suoloja ja/tai apuaineita, kuten voitelu-, säilöntä-, stabilointi-10 ja/tai kostutusaineita, emulgointiaineita, suoloja, jotka vaikuttavat osmoottiseen paineeseen, puskuriaineita, väri-ja maku- ja/tai aromiaineita. Ne voivat haluttaessa sisältää myös yhtä tai useampia muita tehoaineita, esimerkiksi yhtä tai useampaa vitamiinia.
15 Annostukset, jotka tarvitaan sydämen rytmihäiriöi den hoitoon yhdisteillä I, riippuvat siitä, hoidetaanko akuutisti vai ennaltaehkäisevästi. Tavallisesti annosalue on vähintään noin 0,1 mg:sta, edullisesti vähintään 1 mg:sta, enintään 100 mg:aan, edullisesti enintään 20 10 mg:aan, kilogrammaa kohti vuorokaudessa, kun kyseessä on ennaltaehkäisy. Annosalue on edullisesti 1 - 10 mg kilogrammaa kohti vuorokaudessa. Annos voi tällöin olla jaettuna oraaliseksi tai parenteraaliseksi yksittäis annokseksi tai enintään neljäksi yksittäisannokseksi. Kun 25 hoidetaan sydämen rytmihäiriöiden akuutteja tapauksia, esimerkiksi intensiivitilassa, parenteraalinen antaminen voi olla edullinen. Edullinen annosalue kriittisissä tilanteissa voi silloin olla edullisesti 10 - 100 mg ja antaminen voi tapahtua esimerkiksi laskimonsisäisellä jatku-30 valla infuusiolla.
Keksinnön mukaisesti voidaan saada sovellutusesi merkeissä kuvattujen yhdisteiden lisäksi myös yhdisteet I, jotka on koottu seuraavaan taulukkoon: 1) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli )-4-metok-35 sifenyylietikkahappo-N-metyyliamidi 17 2 ) 3-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli ) -4-metok-sifenyylietikkahappo-N-etyyliamidi 3 ) 3-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli ) -4-metok-sifenyylietikkahappo-N-l-propyyliamidi 5 4) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok- sifenyylietikkahappo-N-2-propyyliamidi 5 ) 3-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli ) -4-metok-sifenyylietikkahappo-N-l-butyyliamidi 6 ) 3-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli ) -4-metok- 10 sifenyylietikkahappo-N-2-butyyliamidi 7 ) 3-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli ) -4-metok-sifenyylietikkahappo-N-l-pentyyliamidi 8 ) 3-sulfonyyliamino-N- (metyyliaminokarbonyyli ) -4-metok-sifenyylietikkahappo-N-2-pentyyliamidi 15 9) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli )-4-metok- s i f enyy1ietikkahappo-N-3-pentyy1iamidi 10) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-l-butyyli-2-metyyliamidi (11) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-20 toksifenyylietikkahappo-N-l-butyyli-3-metyyliamidi 12) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-l-heksyyliamidi 13) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-2-heksyyliamidi 25 14) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok- sifenyylietikkahappo-N-3-heksyyliamidi 15) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-l-heptyyliamidi 16) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok- 30 sifenyylietikkahappo-N-2-heptyyliamidi 17) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-3-heptyyliamidi 18) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-l-oktyyliamidi 18 19) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliamlnokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-2-oktyyliamidi 20) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-l-adamantyyliamidi 5 21) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok- sifenyylietikkahappo-N-2-adamantyyliamidi 22) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-dimetyyliamidi 23) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok- 10 sifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-etyyliamidi 24) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-1-propyyliamidi 25) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-2-propyyliamidi 15 26) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok- sifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-1-butyyliamidi 27) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-2-butyyliamidi 28) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok- 20 sifenyylietikkahappo-N-dietyyliamidi 29) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-etyyli-N'-1-propyyliamidi 30) 3-sulfonyy1iamino-N-(metyy1iaminokarbonyy1i)-4-metok-sifenyylietikkahappo-N-etyyli-N'-2-propyyliamidi 25 31) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok- sifenyylietikkahappopyrrolidinyyliamidi 32) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappopiperidyyliamidi 33) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok- 30 sifenyylietikkahappomorfolinoamidi 34) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-(N-metyylipiperatsinyyli)amidi 35) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-metok-sifenyylietikkahappo-4-tiomorfolinyyliamidi 19 36) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me-toksifenyylietikkahappo-N-metyyliamidi 37) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me-toksifenyylietikkahappo-N-etyyliamidi 5 38) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me- toksifenyylietikkahappo-N-l-propyyliamidi 39) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me-toksifenyylietikkahappo-N-2-propyyliamidi 40) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me- 10 toksifenyylietikkahappo-N-l-butyyliamidi 41) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me-toksifenyylietikkahappo-N-2-butyyliamidi 42) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me-toksifenyylietikkahappo-N-l-pentyyliamidi 15 43) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me- toksifenyylietikkahappo-N-2-pentyyliamidi 44) 3-sulfonyyliamlno-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me-toksifenyylietlkkahappo-N-3-pentyyliamidi 45) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me- 20 toksifenyylietikkahappo-N-l-butyyli-2-metyyliamidi 46) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me-toksifenyylietikkahappo-N-l-butyyli-3-metyyliamidi 47) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me-toksifenyylietikkahappo-N-l-heksyyliamidi 25 48) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me- toksifenyylietikkahappo-N-2-heksyyliamidi 49) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-me-toksifenyylietikkahappo-N-3-heksyyliamidi (50) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-30 metoksifenyylietikkahappo-N-1-heptyyliamidi ( 51) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-N-2-heptyyliamidi ( 52) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-N-3-heptyyliamidi 20 ( 53) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-N-l-oktyyliamidi ( 54) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-N-2-oktyyliamidi 5 (55) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-N-l-adamantyyliamidi (56) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-N-2-adamantyyliamidi ( 57) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-10 metoksifenyylietikkahappo-N-dimetyyliamidi ( 58) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-etyyliamidi ( 59) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-1-propyyliamidi 15 (60) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-2-propyyliamidi ( 61) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-1-butyyliamidi ( 62) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-20 metoksifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-2-butyyliamidi ( 63) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-N-dietyyliamidi (64) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-N-etyyli-N'-1-propyyliamidi 25 (65) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-N-etyyli-N'-2-propyyliamidi (66) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappopyrrolidinyyliamidi ( 67) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-30 metoksifenyylietikkahappopiperidyyliamidi (68) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappomorfolinoamidi ( 69) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-(N-metyylipiperatsinyyli)amidi 21 ( 70) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-4-tlomorfolinyyllamidl (71) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-metyyliamidi 5 (72) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- toksifenyylipropionihappo-N-etyyliamidi ( 73 ) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli ) -4-me-toksifenyylipropionihappo-N-l-propyyliamidi ( 74) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-10 toksifenyylipropionihappo-N-2-propyyliamidi (75) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-l-butyyliamidi (76) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-2-butyyliamidi 15 (77) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- toksifenyylipropionihappo-N-l-pentyyliamidi (78) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-2-pentyyliamidi (79) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- 20 toksifenyylipropionihappo-N-3-pentyyliamidi (80) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-l-butyyli-2-metyyliamidi (81) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-l-butyyli-3-metyyliamidi 25 (82) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- toksifenyylipropionihappo-N-l-heksyyliamidi (83) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-2-heksyyliamidi (84) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- 30 toksifenyylipropionihappo-N-3-heksyyliamidi (85) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-l-heptyyliamidi (86) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-2-heptyyliamidi 22 ( 87) 3-sulfonyyliamino-N-(metyy1iaminokarbonyy1i)-4-me- toksifenyylipropionihappo-N-3-heptyyliamidi ( 88) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-tok s i fenyy1ipropionihappo-N-1-oktyy1iamidi 5 (89) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- toksifenyylipropionihappo-N-2-oktyyliamidi ( 90) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-l-adamantyyliamidi (91) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-10 toksifenyylipropionihappo-N-2-adamantyyliamidi ( 92) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-dimetyyliamidi (93) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-etyyliamidi 15 (94) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- toksifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-1-propyyliamidi ( 95) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-2-propyyliamidi ( 96) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-20 toksifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-1-butyyliamidi (97) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-2-butyyliamidi (98) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-dietyyliamidi 25 (99) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- toksifenyylipropionihappo-N-etyyli-N'-1-propyyliamidi (100) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-N-etyyli-N'-2-propyyliamidi (101) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me- 30 toksifenyylipropionihappopyrrolidinyyliamidi (102) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappopiperidyyliamidi (103) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappomorfolinoamidi 23 (104) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-toksifenyylipropionihappo-(N-metyylipiperatsinyyli)amidi (105) 3-sulfonyyliamino-N-(metyy1i aminokarbonyy1i)-4-me-toksifenyylipropionihappo-4-tiomorfolinyyliamidi 5 (106) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylipropionihappo-N-metyyliamidi (107) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-etyyliamidi (108) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 10 metoksifenyylipropionihappo-N-1-propyyliamidi (109) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-2-propyyliamidi (110) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-l-butyyliamidi 15 (HI) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylipropionihappo-N-2-butyyliamidi (112) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-l-pentyyliamidi (113) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 20 metoksifenyylipropionihappo-N-2-pentyyliamidi (114) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-3-pentyyliamidi (115) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-l-butyyli-2-metyyliamidi 25 (116) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylipropionihappo-N-l-butyyli-3-metyyliamidi (117) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-l-heksyyliamidi (118) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 30 metoksifenyylipropionihappo-N-2-heksyyliamidi (119) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-3-heksyyliamidi (120) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-l-heptyyliamidi 24 (121) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-2-heptyyliamidi (122) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-3-heptyylxamidx 5 (123) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylipropionihappo-N-l-oktyyliamidi (124) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-2-oktyyllamidi (125) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 10 metoksifenyylipropionihappo-N-1-adamantyyliamidi (126) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-2-adamantyyliamidi (127) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-dimetyyliamidi 15 (128) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-etyyliamidi (129) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-1-propyyliamidi (130) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 20 metoksifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-2-propyyliamidi (131) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-1-butyyliamidi (132) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-2-butyyliamidi 25 (133) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylipropionihappo-N-dietyyliamidi (134) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo-N-etyyli-N'-1-propyyliamidi (135) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 30 metoksifenyylipropionihappo-N-etyyli-N'-2-propyyliamidi (136) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappopyrrolidinyyliamidi (137) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappopiperidyyliamidi 25 (138 ) 3-sulfonyyliami.no-N- (metyyliaminotiokarbonyyli ) -4- metoksifenyylipropionihappomorfolinoamidi (139) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylipropionihappo- (N-metyylipiperatsinyyli ) amidi 5 (140) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylipropionihappo-4-tiomorfolinyyliamidi (141) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-metyyliamidi (142) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 10 metyylifenyylietikkahappo-N-etyyliamidi (143) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-l-propyyliamidi (144) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-2-propyyliamidi 15 (145) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylietikkahappo-N-l-butyyliamidi (146) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-2-butyyliamidi (147) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-20 metyylifenyylietikkahappo-N-l-pentyyliamidi (148) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyy1ifenyy1ietikkahappo-N-2-pentyy1iamidi (149) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-3-pentyyliamidi 25 (150) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylietikkahappo-N-1-butyyli-2-metyyliamidi (151) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-l-butyyli-3-metyyliamidi (152) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-30 metyylifenyylietikkahappo-N-l-heksyyliamidi (153) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-2-heksyyliamidi (154) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-3-heksyyliamidi 26 (155) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-l-heptyyliamldl (156) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-2-heptyyliamidi 5 (157) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylietikkahappo-N-3-heptyyliamidi (158) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-l-oktyyliamidi (159) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 10 metyylifenyylietikkahappo-N-2-oktyyliamidi (160) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-l-adamantyyliamidi (161) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-2-adamantyyliamidi 15 (162) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylietikkahappo-N-dimetyyliamidi (163) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-etyyliamidi (164) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 20 metyylifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-1-propyyliamidi (165) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-2-propyyliamidi (166) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-1-butyyliamidi 25 (167) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylietikkahappo-N-metyyli-N'-2-butyyliamidi (168) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-dietyyliamidi (169) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 30 metyylifenyylietikkahappo-N-etyyli-N'-1-propyyliamidi (170) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-N-etyyli-N'-2-propyyliamidi (171) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappopyrrolidinyyliamidi 27 (172) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylletikkahappopiperidyyliamldi (173) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)~4-metyylifenyylietikkahappomorfolinoamidi 5 (174) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylietikkahappo-iN-metyylipiperatsinyyli)amidi (175) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylietikkahappo-4-tiomorfolinyyliamidi (176) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 10 metyylifenyylipropionihappo-N-metyyliamidi (177) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-etyyliamidi (178) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-l-propyyliamidi 15 (179) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylipropionihappo-N-2-propyyliamidi (180) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-l-butyyliamidi (181) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 20 metyylifenyylipropionihappo-N-2-butyyliamidi (182) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-l-pentyyliamidi (183) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-2-pentyyliamidi 25 (184) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylipropionihappo-N-3-pentyyliamidi (185) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyyli fenyylipropionihappo-N-1-butyy1i-2-metyy1iamidi (186) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- 30 metyylifenyylipropionihappo-N-l-butyyli-3-metyyliamidi (187) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-l-heksyyliamidi (188) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-2-heksyyliamidi 28 (189) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyyllpropionlhappo-N-3-heksyyllamidi (190) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-l-heptyyliamidi 5 (191) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylipropionihappo-N-2-heptyyliamidi (192) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropi°nihappo-N-3-heptyyliamidi (193) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4- 10 metyylifenyylipropionihappo-N-l-oktyyliamidi (194) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-2-oktyyliamidi (195) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-l-adamantyyliamidi 15 (196) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylipropionihappo-N-2-adamantyyliamidi (197) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-dimetyyliamidi (198) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4- 20 metyylifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-etyyliamidi (199) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-1-propyyliamidi (200) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-2-propyyliamidi 25 (201) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-1-butyyliamidi ( 202) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-metyyli-N'-2-butyyliamidi (203) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4- 30 metyylifenyylipropionihappo-N-dietyyliamidi (204) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-etyyli-N'-1-propyyliamidi ( 205) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-N-etyyli-N'-2-propyyliamidi 29 (206) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappopyrrolidinyyliamidi (207) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipr°pi°nihappopiperidyyliamidi 5 (208) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylipropicmihappomorfolinoamidi ( 209) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metyylifenyylipropionihappo-(N-metyylipiperatsinyyli )am-idi 10 (210) 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metyylifenyylipropionihappo-4-tiomorfolinyyliamidi Lähtöaineiden valmistus 3-sulfonyyliaminofenyylikarboksyylihappojen valmistus 15 4-substituoituihin fenyylikarboksyylihappoihin li sätään sekoittaen ja annoksittain ylimäärä kloorisulfoni-happoa. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, sen jälkeen kaadetaan jäähän ja muodostunut sulfonihappoklo-ridi erotetaan imusuodatuksella. Tämä liuotetaan ammoni-20 akkiliuokseen, sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpöti lassa ja liuos neutraloidaan 2 N suolahapolla. Saatu tuote erotetaan imusuodatuksella.
Tämän menetelmän mukaisesti valmistetaan:
3-sulfonyyliamino-4-metoksifenyyli-3-propionihappo 25 Sp. 172 - 176 °C
0 ,0 f
0H
30 CHj-O^5^
3-sulfonyyliamino-4-metoksifenyylietikkahappo Sp. 164 °C
30 0 0
0 H
μ·ΪΤΥ C H. -0 0 5 5
3-sulfonyyliamino-4-etoksifenyylietikkahappo Sp. 183 - 185 °C
0 y0
10 ^ ^ /OH
ΟΟΎ 15 3-sulfonyyliaraino-N- (metyyliaminotlokarbonyyll )-4- metoksifenyylietikkahapon valmistus Π °v /°
H 50 H
20 H H /CvJj { CHä-0/V 0 5 g 3-sulfonyyliamino-4-metoksifenyylietikkahappoa liuotetaan 3 ml:aan DMF:a ja sekoitetaan 245 mg:n kanssa natriumhydroksidia 30 minuuttia 40 °C:ssa. Siihen lisä-25 tään 328 mg metyyli-isotiosyanaattia ja sekoitetaan edelleen 2 tuntia 70 °C:ssa. Jäähtyneeseen liuokseen lisätään 2 N suolahappoa ja tuote erotetaan imusuodatuksella.
Sp. 174 °C.
Analogisen ohjeen mukaan valmistettiin:
30 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-etoksi-fenyylietikkahappo Sp. 152 - 154 °C
31 ':%Y' 5 }
Esimerkkejä:
Esimerkki 1 10 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylipropionihapon sykloheksyyliamidi ch3 500 mg 3-sulfonyyliamino-4-metoksifenyylipropioni- 20 hapon sykloheksyyliamidla liuotetaan 10 ml:aan DMF:a, lisätään 88 mg NaOH:a ja sekoitetaan 30 minuuttia 40 °C:ssa. Sen jälkeen lisätään 107 mg metyyli-isotiosyanaattia ja sekoitetaan vielä 2 tuntia 70 °C:ssa. Sen jälkeen, kun on jäähdytetty ja neutraloitu 2 N suolahapolla, tuote erote- 25 taan imusuodatuksella ja kuivataan.
Sp. 163 °C.
Esimerkki 2 3-sulfonyy1iamino-N-(metyy1i aminot iokarbonyy1i) - 4 -metoksifenyylietikkahapon sykloheksyyliamidi 30 35 CHj 32
Analogisesti valmistetaan 500 mg:sta 3-sulfonyyli-amino-4-metoksifenyylietikkahapon sykloheksyyliamidia 360 mg 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahapon sykloheksyyliamidia.
5 Sp. 185 °C.
Esimerkki 3 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-N-3-pentyyliamidi 10 S o 0 "ΛΤΪΧ CHj 15 400 mg 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli ) -4-metoksifenyylietikkahappoa liuotetaan 5 ml:aan THF:a ja lisätään 224 mg karbonyylibisimidatsolia. Sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun on lisätty 120 mg 20 3-aminopentaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Liuottimen määrää pienennetään tyhjössä ja jäännös lisätään 2 N HCl:iin. Kiinteä aine erotetaan imusuodatuksella. Sp. 169 °C.
Esimerkki 4 25 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-N-(R)-1-sykloheksyyli-l-etyyli-amidi
- 't'ir.'rO
CHj 33
Analogisesti esimerkin 3 kanssa 300 mg:sta 3-sul-fonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksife-nyylietikkahappoa ja 144 mg:sta (R)-l-sykloheksyyli-l-etyyliamiinia saadaan 3-sulfonyyliamino-N-(metyyllamino-5 tiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-N-(R)-l-syklo- heksyyli-l-etyyliamidi. Sp. 84 °C.
Esimerkki 5 3-sulf onyy1iamino-N-(metyyli aminot iokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-N-(S)-1-sykloheksyyli-l-etyyli- 10 amidi 0"^ o ch5 15 i ch3
Analogisesti esimerkin 3 kanssa 300 mg:sta 3-sul-f onyy liamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksife- 20 nyylietikkahappoa ja 144 mg:sta (S)-l-sykloheksyyli-l- etyyliamiinia saadaan 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli )-4-metoksifenyylietikkahappo-N- (S)-1-syklo-heksyyli-l-etyyliamidi.
Sp. 84 °C.
25 Esimerkki 6 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-N-l-butyyliamidi M 0 0
30 Mv A
CHj 34
Analogisesti esimerkin 3 kanssa saadaan tuote 300 mg:sta 3-sulfonyyliamino-N-(metyyliaminotiokarbonyy- li)-4~metoksifenyylietikkahappoa ja 83 mg:sta butyyliamii-nia.
5 Sp. 136 °C.
Esimerkki 7 3-sulf onyyliamino-n- (metyyliaminotiokarbonyyli) -- 4 -metoksi fenyyli-3-propionihappo-n-isopropyyliamidi 10 0 0 Λ
s I
15
Sp.: 116 °C.
Esimerkki 8 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyyli-3-propionihappo-n-isopropyyliamidi 20 n ^ 'P o 25
Sp.: 172 °C.
Esimerkki 9 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli) -4-metoksifenyyli-3-etikkahappo-n-2-pentyyliamidi 30 v I v° r 0 1 35 35
Sp.: 137 °C.
Esimerkki 10 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4 ~ me t ok s i f enyy1i-3-etikkahappo-n-isopropyy1iamidi 10 1 Öljy.
Esimerkki 11 3-sulfonyy1iamino-n-(metyyliaminotiokarbonyy1i)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-2-(R)-butyyliamidi 15
s 0V A
u 20 ^
Sp.: 123 °C.
Esimerkki 12 25 3 -sulfonyyliaraino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-n-2-(S)-butyyliamidi ^ X v 30 ΝΛΝ")ΤίΝ^ 35 Sp.: 119 °C.
Esimerkki 13 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksi fenyylietikkahappo-n-4-heptyyliamidi 36 s 0N .0 u ^ ^
10 I
Sp.: 118 °C.
Esimerkki 14 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-15 metoksifenyylietikkahappo-n-6-metyyli-2-heptyyliamidi 20 °
Sp.: 113 °C.
25 Esimerkki 15 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-2-undekyyliamidi
S ox .O
30 . 11 _ n ^ 35 Öljy.
Esimerkki 16 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-n-2-heksyyliamidi 37 5 c
10 I
Sp.: 111 °C.
Esimerkki 17 3-sulfonyyliaraino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-15 metoksifenyylietikkahappo-n-3,3-dimetyyli-2-butyyliamidi
0ΛΧΎ T
Sp.: 170 “C.
25 Esimerkki 18 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-2-(S)-heptyyliamidi s 0X .0 30 \ U Νς^ n
Sp.: 139 °C.
Esimerkki 19 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-n-2-(R)-heptyyliamidi 38 5 S os xo
Il ^ //
^ NNs N
10
Sp.: 138 °C.
Esimerkki 20 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-2-oktyyliamidi 15
s jP
^ N·^ N5 N
20 0
Sp.: 103 °C.
Esimerkki 21 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-25 metoksifenyylietikkahappo-n-5- (2-metyyli )heptan-2-oliamidi 1 °**°
30 0 0 H
Sp.: 85 °C.
Esimerkki 22 3-sulfonyyliamino-n-(metyy1iaminotiokarbonyy1i) -4- metoksifenyylietikkahappo-n-2-(S)-pentyyliamidi 39 5 s os .0 10
Sp.: 102 °C.
Esimerkki 23 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-etoksifenyylietikkahappo-n-4-heptyyliamidi 15 'λ
Sp.: 157 °C.
25 Esimerkki 24 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-etoksifenyylietikkahappo-n-(S)-1-sykloheksyylietyyliamidi
S
” Ά »«! Π 35 Sp.: 162 °C.
Esimerkki 25 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- etoksifenyylietikkahappo-n-6-metyyli-2-heptyyliamidi 40
5 S
N
^rrrNr^r io 0
Sp.: 122 °C.
Esimerkki 26 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-15 etoksifenyylietikkahappo-n-2-(S)-heptyyliamidi ''ΗΟΠΡ 0
Sp.: 137 °C.
Esimerkki 27 25 3-sulfonyyliamino-n-(raetyyliaminokarbonyyli)-4- etoksifenyylietikkahappo-n-2-(S)-heptyyliamidi
0 M
0
Sp.: 151 °C.
Esimerkki 28 3-sulfonyyliamino-n-(metyy1iaminot iokarbonyy1i)-4- etoksifenyylietikkahappo-n-2-oktyyliamidl 41 5 ς 0 M 11 0 0 10
Sp.: 123 °C.
Esimerkki 29 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-etoksifenyyiietikkahappo-n-l-adamantyyliaraidi 15 Ά 20 jOonr® 25 Sp.: 170 °C.
Esimerkki 30 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-n-heptyyliamidi 30 S 0 0 35 Sp.: 139 °C.
Esimerkki 31 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-n-n-oktyyliamidi 42
Xc? 10
Sp.: 132 °C.
Esimerkki 32 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-n-nonyyliamidi 15 s o o . JJ V7 oXii V 20 1
Sp.: 134 °C.
Esimerkki 33 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me~ 25 •toksifenyylie‘tikkahappo-n-2- (S) -heptyyliamidi o 0 . U '1 30 0
Sp.: 178 °C.
Esimerkki 34 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminokarbonyyli)~4-me- toks i fenyy1ietikkahappo-n-2-oktyy1iamidi 43 5 0 0 ? 10 öljy.
Esimerkki 35 1- [3-sulfonyyliamino-n- (metyyliaminotiokarbonyyli) -(4 -metoksi f enyyli) ] syklopropaani -1 -karboksyy 1 ihappo-n- 2 -15 (S)-heptyyliamidi
Sp.: 184 °C.
Esimerkki 36 3-sulfonyyliamino-n- (etyyliaminotiokarbonyyli) -4-2 5 metoks i f enyy1ietikkahappo-n-2-oktyy1iamidi S 0 0 ^rsyw" 30 o
Sp.: 125 °C.
Esimerkki 37 3-sulfonyyliamino-n- ( isopropyyliaminotiokarbonyy- li )-4-metoksifenyylietikkahappo-n-2-oktyyliamidi 44
c SO
s 10
Sp. 141 "C.
Esimerkki 38 3-sulfonyyliamino-n- (syklopropyyliaminotiokarbonyy-li)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-2-oktyyliamidi 15 Λ S 0 0 A JJ V7 0 0 20
Sp.: 128 °C.
Esimerkki 39 3-sulfonyyliamino-n- (sykloheksyyliaminotiokarbonyy-li)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-2-oktyyliamidi 25 30 ^ öljy.
Esimerkki 40 3-sulfonyyliamino-n- (isopropyyliaminokarbonyyli) - 4-metoksifenyylietikkahappo-n-2-oktyyliamidi 45 5 I 0 0 0 I M *// 0 o 10
Sp.: 118 °c.
Esimerkki 41 3-sulfonyyliamino-n- (syklopropyyliaminokarbonyyli) - 4-metoks i fenyy1ietikkahappo-n-2-oktyy1iamidi 15 0 0 0 20 | Öljy.
Esimerkki 42 3-sulfonyyliamino-n- (etyyliaminokarbonyyli ) -4-me-25 toksifenyylietikkahappo-n-2-oktyyliamidi 0 0 0
Il 30 0 öljy.
Esimerkki 43 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminokarbonyyli)-4- etoksifenyylietikkahappo-n-2-oktyyliamidi 46 5 o 0 ""λ1ΧΤτ“ί- 10 ^
Sp.: 78 °C.
Esimerkki 44 3-sulfonyyliamino-n- (isopropyyliaminotiokarbonyy-15 li)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-2-oktyyliamidi S O o Λ x y 20 N N s'
Sp. 141 °C.
25 Esimerkki 45 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-4-nonyyliamidi S °A 0 \ y v
J O
o' ^ 35 Sp. 145 °C.
Esimerkki 46 3-sulfonyyliamino-n-(raetyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-n-3-heptyyliamidi 47 5 f O o I v J O ^ Q> ^ 10
Sp. 100 °C.
Esimerkki 47 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminokarbonyyli)-4-me-15 toksifenyylietikkahappo-n-2-nonyyliamidi \ JL y 20
Sp. 107 °C.
25 Esimerkki 48 3-sulfonyyliamino-n- (etyyliaminotiokarbonyyli) -4-metoksifenyylietikkahappo-n-2-(s)-heptyyliamidi
S °v O
XX \/ N\/\/\/ oXrr 35 Sp. 145 °C.
Esimerkki 49 3-sulfonyyliamino-n-(isopropyyliaminotiokarbonyy- li)-4~metoksifenyylietikkahappo-n-2-(s)-heptyyliamidi 48 5 S O o
/Λ A A
10
Sp. 159 °C.
Esimerkki 50 15 3-sulfonyyliamino-n-(tert-butyyliaminotiokarbonyy- li)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-2-oktyyliamidi I S °\ /° \/ 25
Sp. 126 °C.
Esimerkki 51 3-sulfonyyliamino-n-(metyy1iaminotiokarbonyy1i)-4- metoksifenyylietikkahappo-n-2-dekyyliamidi 49 5 Wo \ A. A n 10
Sp. 112 °C.
Esimerkki 52 3-sulf onyyliamino-n- (syklopropyyliaminotiokarbonyy-15 li)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-2(s)-heptyyliamidi s /\ A° 20 JLJ 0 1
Q> XX
Sp. 165 °C.
25 Esimerkki 53 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-propoksifenyylietikkahappo-n-2-(s)-heptyyliamidi
s I
o i 35 Sp. 120 °C.
50
Esimerkki 54 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-4-nonyyliamidi 5 S O n
\ V
10
Sp. 122 °C.
Esimerkki 55 15 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-n-4-nonyyli-2-metyyliamidi 8 <\ ° 25
Sp. 136 °C.
Esimerkki 56 3-sulfonyyliamino-n- (metyyliaminotiokarbonyyli) -4-metoksi- fenyylietikkahappo-n-4-nonyyli-3-metyyliamidi 51 5 S o
V
io
Sp. 129 °C.
Esimerkki 57 15 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4- metoksifenyylietikkahappo-n-3-oktyyli-2,2-dimetyyliamidi s
Q O
\ A A
° 25
Sp. 178 °C.
Esimerkki 58 3-sulfonyyliamino-n-(metyyliaminotiokarbonyyli)-4-metoksifenyylietikkahappo-n-3-oktyyli-2-metyyliamidi 30 s o o . i χχχ/χ/χ/ν^/
AA N7 AA
35 Sp. 123 °C.
52
Farmakologiset tulokset:
Seuraavilla malleilla voidaan selvittää yhdisteiden I terapeuttisia ominaisuuksia: (1) Toimintapotentiaalin kesto marsun nystylihak- 5 sessa: (a) Johdanto ATP-puutostilat, joita havaitaan sydänlihassolujen iskemian aikana, johtavat toimintapotentiaalin keston lyhenemiseen. Ne ovat yhtenä syynä niin kutsuttuihin reent-10 ry-rytmihäiriöihin, jotka voivat aiheuttaa äkillisen sy dänkuoleman. ATP-herkkien K-kanavien avautuminen ATP:n vähenemisen vuoksi on syynä niihin.
(b) Menetelmä
Toimintapotentiaalin mittaamiseksi käytetään stan-15 dardimikroelektroditekniikkaa. Tätä varten kumpaakin su kupuolta olevat marsut tapetaan iskulla päähän, sydämet poistetaan, nystylihakset irrotetaan ja ripustetaan elin-kylpyyn. Elinkylpy huuhdotaan hyvin Ringer-liuoksella (0,9 % NaCl: a, 0,048 % KCl:a, 0,024 % CaCl2:a, 0,02 % 20 NaHC03:a ja 0,1 % glukoosia) ja ilmastetaan kaasuseoksel-la, jonka muodostavat 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia, 36 °C:n lämpötilassa. Lihasta ärsytetään elektrodilla, jonka suorakulmaimpulssi on 1 V ja kesto 1 ms ja taajuus 2 Hz. Toimintapotentiaali johdetaan ja rekisteröidään so-25 lunsisäisellä sisään pistetyllä lasimikroelektrodilla, joka on täytetty 3 mM KCl-liuoksella. Tutkittaviin aineisiin lisättiin Ringer-liuosta pitoisuutena 2,2-10-5 mol litraa kohti. Toimintapotentiaalia vahvistetaan Hugo Sachsin vahvistimella ja siitä muodostetaan kuva oskil-30 loskoopilla. Toimintapotentiaalin kesto määritetään käyt täen 95 %:n repolarisoitumisastetta (APD95). Toimintapotentiaalin lyhenemiset aikaansaadaan joko lisäämällä ka-liumkanavan avaajan Hoe 234 1 μΜ vahvaa liuosta (J. Kaiser, H. Gögelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 35 343, R 59) tai lisäämällä 2-desoksiglukoosia. Näiden ai- 53 neiden toimintapotentiaalia lyhentävä vaikutus estettiin tai sitä pienennettiin antamalla samanaikaisesti koealueita. Koeaineet lisättiin perusliuoksina kylpyliuoksen propaanidiolissa. Ilmoitetut arvot perustuvat mittauksiin 5 30 min lisäyksen jälkeen. Glibenklamidi toimi näissä mit tauksissa standardina. Koepitoisuus on kaikissa tapauksissa 2 x 10'5 M.
(c) Tulokset:
Mitattiin seuraavat arvot: 10 Esimerkki nro APD95 alussa [ms] APD95, 30 min [ms] 1 150 ± 21 157 ± 11

Claims (24)

1. Substituoidut bentseenisulfonyyliureat ja -tioureat, joilla on kaava I 5 H °\/° R ( 2 ) * 10 jossa: R(l) on vety, alkyyli, jossa onl, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6 tai 7 C- atornia;
15 R(2) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, merkaptoalkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai C^g-ket-ju, jossa n C-atomia on korvattu heteroatomeilla, esim. 20 0:11a, N:llä, S:llä (jolloin n - 1 - 4), F, Cl; R(3) on H, alkyyli, jossa onl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 25 4, 5 tai 6 C-atomia, tai C1.10-ketju, jossa n C-atomia on korvattu heteroatomeilla, esim. 0:11a, N:llä, S:llä (n = 1, 2, 3 tai 4); R(4) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 30 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai C1.10-ketju, jossa n C-atomia on korvattu heteroatomeilla, esim. 0:11a, N:llä, S:llä (n = 1, 2, 3 tai 4); tai R(3) ja R(4) muodostavat yhdessä (CH2)2_8-renkaan, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu hete-roatomeilla; E on happi tai rikki; 5. on happi tai rikki; Y on [CR(5)R(5' )]m; R(5) ja R(5') merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on 1 tai 2 C-atomia; jolloin [CR(5)R(5')]-ryhmät ovat samat tai erilai- 10 set; m on 1, 2, 3 tai 4; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava I, tunnettu siitä, että 15 R(l) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6 tai 7 C-atornia; R(2) on vety, F, Cl, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, alkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-20 atomia, fluorialkoksi, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, merkaptoalkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (CH2)2_7-ketju, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla O, N tai S;
25 R(3) ja R(4) ovat samat tai erilaiset ja ne ovat vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 tai 12 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, fluorialkyyli, jossa on 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, fluorisykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5 tai 6 30 C-atomia ' ^1-10 ketju, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla O, N tai S; tai R(3) ja R(4) muodostavat yhdessä (CH2)2_8-renkaan, jossa yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomilla 0, S tai NH; 35. on happi tai rikki; X on happi tai rikki; Y on [CR( 5 )R( 5 ' )]m; R(5) j a R(5') merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on 1 tai 2 C-atomia; jolloin [CR(5)R(5')]-ryhmät ovat samat tai erilai- 5 set; m on 1, 2, 3 tai 4; sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
3. Ainakin toisen patenttivaatimuksista 1 ja 2 mukainen yhdiste, jolla on kaava I, tunnettu siitä, 10 että R( 1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3, 4, 5, 6 tai 7 C-atomia; R(2) on F, Cl, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, alkoksi, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, tai 15 (CH2)2.7-ketju, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla O, S tai NH; R(3) ja R(4) ovat samat tai erilaiset ja ne merkitsevät vetyä, alkyyliä, jossa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 C-atomia, sykloalkyyliä, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-20 atomia, ryhmää (CH2)110, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla 0, S, NH; tai R(3) ja R(4) muodostavat yhdessä ryhmän (CH2)2_7, jossa yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla O, S, NH; 25. on happi tai rikki; X on happi tai rikki; Y on [CR( 5)R(5' )]m; R(5) ja R(5') merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on 1 tai 2 C-atomia; 30 jolloin [CR(5)R(5')]-ryhmät ovat samat tai erilai set; m on 1, 2, 3 tai 4; sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
4. Ainakin yhden patenttivaatimuksista 1-3 mu-35 kainen yhdiste, jolla on kaava I, tunnettu siitä, että R( 1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2, 3 tai 4 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 3 tai 4 C-atomia; R(2) on metoksi tai etoksi; R(3) ja R(4) ovat samat tai erilaiset ja ne merkit-5 sevät vetyä, alkyyliä, jossa on 4, 5, 6, 7 tai 8 C-atomia, sykloalkyyliä, jossa on 3, 4, 5 tai 6 C-atomia, tai (ΰ3_οΗ7_17)-ryhmää, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla 0, S, NH; tai R(3) ja R(4) muodostavat yhdessä (CH2 )2_8-ryhmän, 10 jossa yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla 0, S, NH; E on rikki tai happi; X on happi; Y on [CR( 5 )R( 5 ' )]m;
15 R(5) ja R(5') merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on 1 tai 2 C-atomia; jolloin [CR(5)R(5')]-ryhmät ovat samat tai erilaiset; m on 1 tai 2; 20 sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat-
5. Ainakin yhden patenttivaatimuksista 1-3 mukainen yhdiste, jolla on kaava I, tunnettu siitä, että R( 1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2 tai 3 C-ato-25 mia, tai sykloalkyyli, jossa on 3 tai 4 C-atomia; R(2) on metoksi tai etoksi; R(3) ja R(4) ovat samat tai erilaiset ja ne merkitsevät vetyä, alkyyliä, jossa on 5, 6, 7 tai 8 C-atomia, sykloalkyyliä, jossa on 5 tai 6 C-atomia, tai (Cg.gH^^)-30 ryhmää, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla 0, S, NH; tai R(3) ja R(4) muodostavat yhdessä (CH2 )5_8- ryhmän, jossa yksi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla 0, S, NH; 35. on happi tai rikki; X on happi; Y on CCR(5)R(5' )]m; R(5) ja R(5' ) merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, jolloin [CR(5)R( 5' ) ]-ryhmät ovat samat tai erilai- 5 set; m on 1 tai 2; sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
6. Ainakin yhden patenttivaatimuksista 1-3 mukainen yhdiste, jolla on kaava I, tunnettu siitä, 10 että R( 1) on vety, alkyyli, jossa on 1, 2 tai 3 C-ato-mia, tai sykloalkyyli, jossa on 3 C-atomia; R(2) on metoksi tai etoksi; R(3) on vety;
15 R(4) on alkyyli, jossa on 5, 6, 7 tai 8 C-atomia, sykloalkyyli, jossa on 5 tai 6 C-atomia, tai (C5_8H1117)-ryhmää, jossa yksi tai useampi CH2-ryhmistä voi olla korvattu heteroatomeilla O, S, NH; tai E on rikki tai happi; 20. on happi; Y on [CR(5)R(5· )]B; R(5) ja R(5') merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai metyyliä, jolloin [CR(5)R(5')]-ryhmät ovat samat tai erilai- 2. set; m on 1 tai 2; sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
7. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan I omaavan yhdisteen valmistamiseksi, tun net tu 30 siitä, että (a) sulfonamidi, jolla on kaava II V/° |(5) R(2)^^ X tai sen suola, jolla on kaava III o o *<’> <*.// I 5 «-ΗΝ/ϊγ;>ν'ΥγΝ'Ί!(4) III R ( 2 ) * jolloin R(2), R(3), R(4), X, Y ja M merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 on esitetty, saatetaan reagoimaan 10 R(1)-substituoidun isosyanaatin kanssa, jolla on kaava IV R(l) - N = C = 0 IV jolloin R(l) merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 15 on esitetty, substituoiduksi bentseenisulfonyyliureaksi I; tai (b) bentseenisulfonyyliurea, jolla on kaava I a o o o R 3)
20 Rl,) VysVyY^(x) - R ( 2 ) X valmistetaan aromaattisesta bentseenisulfonamidista II tai 25 sen suolasta III R(1)-substituoidun triklooriasetamidin kanssa, jolla on kaava V C13C-C(C=0)NH-R(1) 30 emäksen läsnä ollessa; tai (c) bentseenisulfonyylitiourea I b Il \/° I(5)
35. H YY T R(4) R ( 2 ) X valmistetaan bentseenisulfonamidista II tai sen suolasta III ja R(1)-substituoidusta tioisosyanaatista VI R(1)-N=C=S VI 5 tai d) kaavan I a mukainen bentseenisulfonyyliurea valmistetaan muutosreaktiolla kaavan I b mukaisesta bent-seenisulfonyylitioureasta; tai 10 (e) bentseenisulfonyyliurea I a valmistetaan kaa van R(1)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla bentseenisulfo-nyyli-isosyanaatin kanssa, jolla on kaava VII o 0 *<5> 15 ^ // I o - c - N^S YN^R ( 4 ) V 1 * R(2)^ X tai 20 (f) bentseenisulfonyylitiourea I b valmistetaan kaavan R(1)-NH2 mukaisen amiinin reaktiolla bentseenisul-fonyyli-isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava VIII 0. f (3 ^ 25 <^ // \ vmi R( 2) X tai 30 (g) bentseenisulfonyyliurea I a valmistetaan bent- seenisulfonyyliureasta, jolla on kaava IX R(2)^^ 0 ja R(3)R(4)NH:sta vettä poistavan aineen avulla tai aktivoimalla karboksyylihappohalogenideilla tai vastaavasti muodostamalla seka-anhydridej ä; tai (h) bentseenisulfonyylitiourea I b valmistetaan 5 bentseenisulfonyylitioureasta, jolla on kaava X '‘''/rVr'·
8. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö sydämen rytmihäiriöiden hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai 20 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö äkillisen sydänkuoleman estämiseen tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö sydämen 25 iskeemisten tilojen hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen.
10 R(2)'/^y ° ja R(3)R(4)NH:sta vettä poistavan aineen avulla tai aktivoimalla karboksyylihappohalogenideilla tai vastaavasti muodostamalla seka-anhydridejä.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö ATP-herk-kien kaliumkanavien inhibointiin tarkoitetun tieteellisen 30 apuvälineen valmistukseen.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö heikentyneen sydänvoiman hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistukseen. 35
13. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen I tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö sydämen toiminnan parantamiseen sydämen siirron jälkeen tarkoitetun lääkkeen valmistukseen. 5
14. Lääke, tunnettu siitä, että se sisältää tehokkaan määrän yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1 - 6 mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, jolla on kaava I.
FI960688A 1995-02-17 1996-02-15 Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja näihin yhdisteisiin perustuvien farmaseuttisten valmisteiden käyttö sekä niitä sisältäviä lääkkeitä FI120391B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19505398 1995-02-17
DE19505398A DE19505398A1 (de) 1995-02-17 1995-02-17 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel
DE19522920A DE19522920A1 (de) 1995-06-23 1995-06-23 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel
DE19522920 1995-06-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI960688A0 FI960688A0 (fi) 1996-02-15
FI960688A FI960688A (fi) 1996-08-18
FI120391B true FI120391B (fi) 2009-10-15

Family

ID=26012537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI960688A FI120391B (fi) 1995-02-17 1996-02-15 Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja näihin yhdisteisiin perustuvien farmaseuttisten valmisteiden käyttö sekä niitä sisältäviä lääkkeitä

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5880155A (fi)
EP (1) EP0727417B1 (fi)
JP (1) JP3905573B2 (fi)
KR (1) KR100432259B1 (fi)
CN (1) CN1060162C (fi)
AR (1) AR002708A1 (fi)
AT (1) ATE199541T1 (fi)
AU (1) AU700254B2 (fi)
BR (1) BR9600779A (fi)
CA (1) CA2169696C (fi)
CZ (1) CZ291793B6 (fi)
DE (1) DE59606531D1 (fi)
DK (1) DK0727417T3 (fi)
ES (1) ES2155546T3 (fi)
FI (1) FI120391B (fi)
GR (1) GR3035710T3 (fi)
HR (1) HRP960076B1 (fi)
HU (1) HU226462B1 (fi)
IL (1) IL117152A (fi)
MY (1) MY115795A (fi)
NO (1) NO305795B1 (fi)
NZ (1) NZ280992A (fi)
PL (1) PL181792B1 (fi)
PT (1) PT727417E (fi)
RU (1) RU2198872C2 (fi)
SI (1) SI9600050B (fi)
SK (1) SK282131B6 (fi)
TR (1) TR199600117A2 (fi)
TW (1) TW357141B (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
ATE242208T1 (de) * 1997-01-29 2003-06-15 Pfizer Sulfonylharnstoff-derivate und ihre verwendung in der kontrolle der interleukin-1-aktivität
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
WO2006057870A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
CN104649945B (zh) * 2015-02-05 2017-02-22 中国农业大学 一种磺酰脲类、磺酰胺基甲酸酯类化合物的制备方法
WO2023020412A1 (zh) * 2021-08-16 2023-02-23 中国科学院上海药物研究所 磺酰脲化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
ATE146775T1 (de) * 1993-02-23 1997-01-15 Hoechst Ag Substituierte benzolsulfonylharnstoffe und - thioharnstoffe- verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika

Also Published As

Publication number Publication date
IL117152A (en) 2002-07-25
CA2169696A1 (en) 1996-08-18
DE59606531D1 (de) 2001-04-12
DK0727417T3 (da) 2001-07-09
KR960031432A (ko) 1996-09-17
AU4555996A (en) 1996-08-29
EP0727417B1 (de) 2001-03-07
IL117152A0 (en) 1996-06-18
SK282131B6 (sk) 2001-11-06
NZ280992A (en) 1996-10-28
PL181792B1 (pl) 2001-09-28
MY115795A (en) 2003-09-30
CN1134415A (zh) 1996-10-30
HU226462B1 (en) 2008-12-29
SI9600050A (en) 1996-10-31
CA2169696C (en) 2008-09-02
SK21296A3 (en) 1996-10-02
HRP960076A2 (en) 1997-12-31
US5880155A (en) 1999-03-09
NO305795B1 (no) 1999-07-26
NO960628D0 (no) 1996-02-16
AU700254B2 (en) 1998-12-24
ES2155546T3 (es) 2001-05-16
PL312530A1 (en) 1996-08-19
GR3035710T3 (en) 2001-07-31
ATE199541T1 (de) 2001-03-15
PT727417E (pt) 2001-08-30
EP0727417A1 (de) 1996-08-21
KR100432259B1 (ko) 2004-09-18
NO960628L (no) 1996-08-19
FI960688A0 (fi) 1996-02-15
RU2198872C2 (ru) 2003-02-20
JP3905573B2 (ja) 2007-04-18
FI960688A (fi) 1996-08-18
TW357141B (en) 1999-05-01
CN1060162C (zh) 2001-01-03
HU9503877D0 (en) 1996-02-28
CZ291793B6 (cs) 2003-05-14
CZ43596A3 (en) 1996-09-11
JPH08245556A (ja) 1996-09-24
US5977177A (en) 1999-11-02
HUT73982A (en) 1996-10-28
HRP960076B1 (en) 2001-12-31
BR9600779A (pt) 1997-12-23
TR199600117A2 (tr) 1996-10-21
AR002708A1 (es) 1998-04-29
SI9600050B (en) 2001-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114152B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen bentseenisulfonyylivirtsa-aineiden ja -tiovirtsa-aineiden valmistamiseksi
FI120391B (fi) Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi ja näihin yhdisteisiin perustuvien farmaseuttisten valmisteiden käyttö sekä niitä sisältäviä lääkkeitä
FI120393B (fi) Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö lääkkeenä tai diagnostisena aineena sekä niitä sisältävä lääke
FI120392B (fi) Substituoituja bentseenisulfonyyliureoita ja -tioureoita, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen ja niitä sisältäviä lääkkeitä
FI107917B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3-pyrrolinyylikarboksiamidoetyylibentseenisulfonyylivirtsa-aine- ja tiovirtsa-ainejohdannaisten valmistamiseksi
JP4132115B2 (ja) 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 120391

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed