PL181792B1 - Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylo(tio)mocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznikaWzór 1Wzór 2Wzór 6Wzór 10 PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylo(tio)mocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznikaWzór 1Wzór 2Wzór 6Wzór 10 PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181792B1
PL181792B1 PL96312530A PL31253096A PL181792B1 PL 181792 B1 PL181792 B1 PL 181792B1 PL 96312530 A PL96312530 A PL 96312530A PL 31253096 A PL31253096 A PL 31253096A PL 181792 B1 PL181792 B1 PL 181792B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
cycloalkyl
aminosulfonyl
general formula
Prior art date
Application number
PL96312530A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312530A1 (en
Inventor
Heinrich Englert
Uwe Gerlach
Dieter Mania
Heinz Goegelein
Joachim Kaiser
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19505398A external-priority patent/DE19505398A1/de
Priority claimed from DE19522920A external-priority patent/DE19522920A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL312530A1 publication Critical patent/PL312530A1/xx
Publication of PL181792B1 publication Critical patent/PL181792B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe podstawione pochodne benzenosulfo- nylo(tio)mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1 -C7 -alkil lub C3-C7-cykloalkil; R(2) oznacza C1 -C6-alkoksyl; R(3) i R(4) niezaleznie ozna- czaja atom wodoru, C 1 -C1 2 -alkil, C3-C1 0 -cykloalkil lub cykloheksyloetyl; E oznacza atom tlenu lub siarki; a Y oznacza grupe o wzorze (CH 2) 1 - 4 . 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1 -C7-alkil lub C 3-C7 -cyklo- alil; R(2) oznacza C1 -C6-alkoksyl; R(3) i R(4) nieza- leznie oznaczaja atom wodoru, C 1 -C 1 2 -alkil, C 3-C1 0 -cykloalkil lub cykloheksyloetyl; E oznacza atom siarki; a Y oznacza grupe o wzorze (CH2)1 - 4, znamienny tym, ze benzenosulfonamid o ogólnym wzorze 2, w którym R(2), R(3), R(4) i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z R(1)-pod- stawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 6, w którym R(1) ma wyzej podane znaczenie; albo benzenosulfonylotiomocznik o ogólnym wzorze 10, w którym R( 1), R(2) i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R(3) R(4)NH, w którym R(3) i R(4) maja wyzej poda- ne znaczenia, w obecnosci srodka odwadniajacego lub po zaktywowaniu przez wytworzenie halogenku kwasu karboksylowego lub mieszanego bezwodnika. ( 5 4 ) Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylo(tio)mocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika Wzór 1 Wzór 2 Wzór 6 Wzór 10 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione pochodne benzenosulfonylo(tio)mocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Z DE-OS 1198354 znane są sulfonylomoczniki o działaniu obniżającym stężenie cukru we krwi. Prototypem takich sulfonylomoczników obniżających stężenie cukni we krwi jest glibenclamid, stosowany jako środek terapeutyczny w leczeniu cukrzycy, a także jako godne uwagi narzędzie wykorzystywane w pracach badawczych nad tak zwanymi kanałami potasowymi wrażliwymi na ATP. Obok działania obniżającego stężenie cukru we krwi glibenclamid wykazuje jeszcze inne działania, nie wykorzystywane dotychczas w terapii, przy czym wszystkie one wiążą się z blokowaniem tych kanałów potasowych wrażliwych na ATP. Chodzi tu zwłaszcza o działanie przeciw migotaniu serca. Przy leczeniu migotania komór lub stanów je poprzedzających byłoby jednak niepożądane lub wręcz niebezpieczne równoczesne obniżanie stężenia cukru we krwi, ponieważ mogłoby ono jeszcze pogorszyć stan pacjenta.
Celem wynalazku było zatem opracowanie związków, które wykazywałyby równie dobre działanie nasercowe jak glibenclamid, lecz podane w oddziaływującej na serce dawce lub stężeniu w ogóle nie wpływałyby na stężenie cukru we krwi lub wykazywałyby taki wpływ w znacznie mniejszym stopniu niż glibenclamid.
Okazało się, że te zalety wykazująnowe pochodne benzenosulfonylo(tio)mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza CpC^alkil lub C3-C7-cykloalkil; R(2) oznacza Cj-C6.alkoksyl; R(3) i R(4) niezależnie oznaczają atom wodoru, CpC^-alkil, C3-CI0-cykloalkil, cykloheksyloetyl lub 6-hydroksy-6-metyloheptyl; E oznacza atom tlenu lub siarki; a Y oznacza grupę o wzorze (CH2)m.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R( 1), R(2), R(3), R(4) i Y mają wyżej podane znaczenie, a E oznacza atom siarki, polegający na tym, że benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2, w którym R(2), R(3), R(4) i Y mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z R(l)-podstawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 6, w którym R( 1) ma wyżej podane znaczenie; albo benzenosulfonylotiomocznik o ogólnym wzorze 10, w którym R(1), R(2) i Y mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze R(3)R(4)NH, w którym R(3) i R(4) mająwyżej podane znaczenia, w obecności środka odwadniającego lub po zaktywowaniu przez wytworzenie halogenku kwasu karboksylowego lub mieszanego bezwodnika.
O ile nie podano inaczej, określenie „alkil” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony nasycony rodnik węglowodorowy. Rodnik cykloalkilowy może być dodatkowo podstawiony podstawnikami alkilowymi. Grupa (CH2)M swoim znaczeniem obejmuje zarówno grupy prostoliniowe jak też grupy cykliczne.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać centra chiralności w łańcuchu alkilowym Y, w R(3) i w R(4). W tym przypadku zakresem wynalazku są objęte poszczególne antypody, jak również mieszaniny obu enancjomerów w różnych stosunkach oraz odpowiednie postacie mezo albo mieszaniny postaci mezo, enancj omerów lub diastereoizomerów związków według wynalazku.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza C]-C4-alkil lub C3-C7-cykloalkil; R(2) oznacza Ci-C4-alkoksyl; a R(3) i R(4) niezależnie oznaczają atom wodoru, C]-C10-alkil lub C3-C6-cykloalkil.
181 792
Ponadto korzystne sązwiązki o ogólnym wzorze 1, w którym R( 1) oznacza CrC4-alkil lub C3-C4-cykloalkil; R(2) oznacza metoksyl lub etoksyl; R(3) i R(4) niezależnie oznaczają atom wodoru, C4-C8-alkil lub C3-C6-cykloalkil; a Y oznacza grupę o wzorze (CH2)].2.
Szczególnie korzystne sązwiązki o ogólnym wzorze 1, w którym R( 1) oznacza C rC3-alkil lub C3-cykloalkil; R(2) oznacza metoksyl lub etoksyl; a R(3) i R(4) niezależnie oznaczają atom wodoru, C5-C8-alkil lub C5-C6-cykloalkil.
Jeszcze szczególnie korzystne sązwiązki o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza Ct-C3-alkil lub C3-cykloalkil; R(2) oznacza metoksyl lub etoksyl; R(3) oznacza atom wodoru; a R(4) oznacza C5-C8-alkil lub C5-C6-cykloalkil.
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(l), R(2), R(3), R(4) i Y mają wyżej podane znaczenie, a E oznacza atom siarki, wytwarza się sposobem według wynalazku zgodnie z którym poddaje się reakcji benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2 z R(l)-podstawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 6, w którym R( 1) ma wyżej podane znaczenie albo poddaj e się reakcj i benzenosulfonylotiomocznik o ogólnym wzorze 10 ze związkiem o ogólnym wzorze R(3)R(4)NH w obecności środka odwadniającego lub po zaktywowaniu przez wytworzenie halogenku kwasu karboksylowego lub mieszanego bezwodnika. Jako środek odwadniający można stosować dowolne środki odpowiednie do stosowania w reakcji wytwarzania wiązań amidowych, takie jak np. dicykloheksylokarbodiimid, karbonylobisimidazol i bezwodnik propanofosfonowy. Jako rozpuszczalnik można stosować obojętne rozpuszczalniki nieprotonowe, takie jak THF, DMF, eter dietylowy i dichlorometan, a także ich mieszaniny.
W powyższej reakcji zamiast benzenosulfonoamidu o ogólnym wzorze 2 można użyć jego soli o ogólnym wzorze 3, w którym R(2), R(3), R(4) i Y mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza kation. Kationami M w solach o wzorze 3 mogą być jony metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.
Związki według wynalazku można również wytworzyć wieloma innymi sposobami.
Przykładowo sulfonoamid o ogólnym wzorze 2 lub jego sól o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R(2), R(3), R(4) i Y mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza kation, poddaje się reakcji z R( 1 )-podstawionym izocyjanianem o ogólnym wzorze 4, w którym R(l) ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem podstawionego benzenosulfonylomocznika o wzorze la.
Zamiast R(1 )-podstawionego izocyjanianu o wzorze 4 można stosować R(l)-podstawiony ester kwasu karbaminowego, R(l)-podstawiony halogenek kwasu karbaminowego lub R(l)-podstawiony mocznik.
Benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2 lub jego sól o ogólnym wzorze 3 poddaje się reakcji z R(l)-podstawionym trichloroacetamidem o ogólnym wzorze 5, w którym R(l) ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku (Synthesis, 1987,734 - 735) w temperaturze 25-150°C, z wytworzeniem benzenosulfonylomocznika o ogólnym wzorze 1 a.
Jako zasady można stosować np. wodorotlenki lub alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek wapniowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metanolan potasowy lub etanolan potasowy. Jako obojętny rozpuszczalnik można stosować eter, taki jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter dimetylowy glikolu etylenowego (Diglyme), nitryl, taki jak acetonitryl, amid, taki jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon (NMP), heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenek, taki jak dimetylosulfotlenek (DMSO), sulfon, taki jak sulfolan, albo węglowodór, taki jak benzen, toluen lub ksylen, a także mieszaniny takich rozpuszczalników.
Benzenosulfonylotiomocznik o ogólnym wzorze Ib można przeprowadzić w benzenosulfonylomocznik o ogólnym wzorze la. Przemianę atomu siarki w atom węgla w takim benzenosulfonylotiomoczniku o wzorze lb można przeprowadzić z użyciem tlenków lub soli metali ciężkich albo z użyciem środka utleniającego, takiego jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub kwas azotowy. Usunięcie siarki z tiomocznika można także zrealizować przez działanie fosgenem lub pentachlorkiem fosforu. Jako związki pośrednie otrzymuje się amidynę kwasu chloromrówkowego względnie karbodiimid, które można np. droga zmydlenia lub przyłączenia wody przeprowadzić we wspomniany podstawiony benzenosulfonylomocznik o wzorze 1 a.
181 792
Izotiomocznik zachowuje się podczas usuwania siarki tak jak tiomocznik, a zatem może służyć jako związek wyjściowy w tej reakcji.
Aminę o ogólnym wzorze R(1)-NH2, w którym R(l) ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izocyjanianem benzenosulfonylu o ogólnym wzorze 7, z wytworzeniem benzenosulfonylomocznika o ogólnym wzorze la.
Aminę o ogólnym wzorze R(1)-NH2, w którym R(l) ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izotiocyjanianem benzenosulfonylu o ogólnym wzorze 8, z wytworzeniem benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze Ib.
Benzenosulfonylomocznik o ogólnym wzorze 9 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze R(3)R(4)NH w obecności środka odwadniającego lub po zaktywowaniu przez wytworzenie halogenku kwasu karboksylowego lub mieszanego bezwodnika, z wytworzeniem benzenosulfonylomocznika o ogólnym wzorze la. Jako środek odwadniający można stosować dowolne środki odpowiednie do stosowania w reakcji wytwarzania wiązań amidowych, takie jak np. dicykloheksylokarbodiimid, karbonylobisimidazol i bezwodnik propanofosfonowy. Jako rozpuszczalnik można stosować obojętne rozpuszczalniki nieprotonowe, takie jak THF, DMF, eter dietylowy i dichlorometan, a także ich mieszaniny.
Do fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 należą, według Remmingtoris Pharmaceutical Science, wydanie 17, 1985, str. 14 - 18, związki o ogólnym wzorze 11, które można otrzymać z nietoksycznych zasad organicznych i nieorganicznych i podstawionych benzenosulfonylo(tio)moczników o wzorze 1. Korzystne są sole, w których M we wzorze 11 oznacza jon sodowy, potasowy, rubidowy, wapniowy lub magnezowy, a także addycyjne sole z zasadowymi aminokwasami, takimi jak lizyna lub arginina.
Związki wyjściowe stosowane w syntezie benzenosulfonylomoczników o wzorze 1 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, takich jak opisane w literaturze, np. w Houbel-Weyl, Meoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Sztutgart i w Organie Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, jak również w wyżej wspomnianym wyłożeniowym opisie patentowym, z zastosowaniem znanych warunków odpowiednich dla danych reakcji. Można także użyć znanych, lecz nie omówionych tu bliżej wariantów. W razie potrzeby związki wyjściowe można wytwarzać in situ, przy czym można je poddawać dalszej przemianie bez ich wyodrębniania z mieszaniny reakcyjnej.
Tak więc zgodnie ze schematem kwas karboksylowy o wzorze 12 można poddać chlorowcosulfonowaniu, a następnie, po amonolizie, można otrzymać sulfonoamid o wzorze 13, który poddaje się, po zaktywowaniu ugrupowania kwasu karboksylowego, reakcji z odpowiednią aminą o wzorze R(3)R(4)NH, z wytworzeniem amidu kwasu karboksylowego o wzorze 2.
Odpowiednią metodą aktywacji jest wytwarzanie chlorków kwasu karboksylowego lub mieszanych bezwodników kwasu karboksylowego w reakcji z halogenkami kwasu mrówkowego. Można także stosować związki znane z reakcji tworzenia wiązań amidowych, takie jak np. dicykloheksylokarbodiimid, karbonylobisimidazol i bezwodnik propanofosfonowy.
Związek pośredni ze schematu, to jest sulfonoamid o wzorze 13, można przeprowadzić z użyciem izocyjanianu o wzorze R(1)-N=C=E w kwas karboksylowy o wzorze 14.
Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub większąliczbę centrów chiralności, tak więc można je wytwarzać w postaci racematów lub, w razie użycia optycznie czynnych związków wyjściowych, w postaci optycznie czynnej. Gdy te związki zawierają dwa lub większą liczbę centrów chiralności, można je otrzymać w postaci mieszanin racematów, z których można wyodrębnić czyste izomery, np. drogą powtórnej krystalizacji z obojętnych rozpuszczalników. W razie potrzeby otrzymane racematy można rozdzielić sposobami mechanicznymi lub chemicznymi na ich enancjomery. Można także z racematu otrzymać diastereoizomery drogą reakcji wymiany z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym. Jako środki rozdzielające w przypadku związków zasadowych można stosować np. optycznie czynne kwasy, takie jak kwasy winowy, dibenzoilowinowy, diacetylowinowy, kamforosulfonowy, migdałowy, jabłkowy lub mlekowy w postaciach R lub R,R albo S lub S,S. Ponadto karbinole można amidować drogąchiralnego acylowania, np. z użyciem izocyjanianu R- lub S-a-metylobenzylu, a na
181 792 stępnie rozdzielać. Różne postacie diastereoizomerów można rozdzielać z użyciem znanych sposobów, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, a enancjomery o wzorze 1 można z użyciem znanych sposobów przeprowadzać w wolne diastereoizomery. Rozdzielanie enancjomerów można ponadto realizować metodą chromatografii na optycznie czynnych podłożach.
Związki o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie jako substancje czynne środków leczniczych stosowanych w medycynie i weterynarii (np. w przypadku takich ssaków jak małpy, psy, myszy, szczury, świnki morskie i koty), nie tylko jako leki przeciw niemiarowości, ale także jako leki stosowane w profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, niewydolności serca, stanów po przeszczepie serca i schorzeń naczyń mózgowych.
Tak więc związki według wynalazku są cennymi substancjami leczniczymi do stosowania w leczeniu zaburzeń rytmu serca różnego pochodzenia oraz w profilaktyce nagłych zgonów w wyniku niemiarowości pracy serca, tak więc mogą znaleźć zastosowanie jako leki przeciw niemiarowości. Przykładami zaburzeń pracy serca typu niemiarowości sąnadkomorowe zaburzenia rytmu, np. częstoskurcz przedsionkowy, trzepotanie przedsionków albo napadowe nadkomorowe zaburzenia rytmu lub komorowe zaburzenia rytmu, takie jak skurcz dodatkowy komorowy, zwłaszcza jednak zagrażający życiu częstoskurcz komorowy lub szczególnie niebezpieczne migotanie komór. Stosowanie tych leków jest szczególnie zalecane w przypadkach niemiarowości będących następstwem zwężenia naczyń wieńcowych, j ak np. przy dusznicy bolesnej, względnie występujących podczas ostrego zawału serca lub jako przewlekłe następstwo zawału serca. Dlatego właśnie te leki sąodpowiednie szczególnie w przypadku pacjentów po zawałach w profilaktyce nagłych zgonów na tle chorób serca. Dalszymi przykładami obrazów klinicznych chorób, w których odgrywają rolę zaburzenia rytmu serca i/lub nagłe zgony na skutek niemiarowości pracy serca, sąnp. niewydolność serca lub przerost sercajako następstwo przewlekle podwyższonego ciśnienia krwi.
Ponadto związki według wynalazku mogą korzystnie wpływać na zmniejszoną kurczliwość serca. Może tu chodzić o osłabienie kurczliwości serca na tle choroby, j ak np. w przypadku niewydolności serca, lecz również o przypadki ostre, takie jak niedomoga serca przy oddziaływaniach powodujących wstrząs. Również dzięki tym związkom serce po pomyślnej operacji transplantacji serca może uzyskać wydolność szybciej i pewniej. Dotyczy to także operacji na sercu wymagających czasowego wyłączenia aktywności serca z użyciem roztworów kardioplegicznych, przy czym omawiane związki można stosować nie tylko dla ochrony narządów, np. przy przechowyaniu w łaźniach z płynami fizjologicznymi, ale także przez wprowadzanie tych związków do organizmu biorcy.
Skuteczność działania fizjologicznego związków według wynalazku można wykazać w próbach z użyciem takich zwierząt doświadczalnych jak np. myszy, szczury, świnki morskie, króliki, psy, małpy i świnie.
Związki o wzorze 1 mogą ponadto stanowić związki wyjściowe do wytwarzania innych związków farmakologicznie czynnych oraz narzędzia naukowe stosowane w pracach badawczych.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można także zastosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych. Tym związkom, zmieszanym z co najmniej jednym stałym lub ciekłym nośnikiem i substancjami pomocniczymi oraz, ewentualnie, z innymi lekami oddziaływującymi na serce i układ krążenia, takimi jak np. antagoniści wapnia, donory NO lub inhibitory ACE, można nadawać formę odpowiednich postaci dawkowanych. Te preparaty można stosować jako leki w medycynie lub weterynarii.
Jako nośniki można stosować substancje organiczne lub nieorganiczne, odpowiednie do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego (np. dożylnego) lub miejscowego, a przy tym nie wchodzące w reakcję ze związkami o wzorze 1, takie jak np. woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trioctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezowy, talk, lanolina i wazelina. Doustnie podaj e się zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, eliksiry lub krople, doodbytniczo podaje się roztwory,
181 792 korzystnie roztwory oleiste lub wodne, względnie zawiesiny, emulsje lub czopki, a miejscowo stosuje się maści, kremy, pasty, lotiony, żele, spreje, pianki, aerozole, roztwory (np. w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitrylu, 1,2-propanodiolu lub mieszaninach tych rozpuszczalników i ewentualnie wody) oraz zasypki. Związki o wzorze 1 można także liofilizować i otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć. W szczególności przy stosowaniu miejscowym można używać preparatów liposomowych. Preparaty mogą zawierać stabilizatory i/lub substancje sieciujące, emulgatory, sole i/lub substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwanty, sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, bufory, barwniki oraz substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one także zawierać, w razie takiej potrzeby, jedną lub więcej innych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Dawkowanie związków o wzorze 1 w leczeniu zaburzeń rytmu serca zależy od tego, czy j est to terapia przypadku ostrego, czy też profilaktyka. Profilaktycznie stosuj e się zazwyczaj dawkę od około co najmniej 0,1 mg/kg, korzystnie co najmniej 1 mg/kg, do co najwyżej 100 mg/kg, a korzystnie do co najwyżej 10 mg/kg dziennie w przypadku dorosłego pacjenta o wadze 75 kg. Korzystna dawka wynosi 1 -10 mg/kg dziennie. Tę dawkę można podawać doustnie lub pozajelitowo jako dawkę pojedynczą lub można ją podzielić na dwie do czterech dawek pojedynczych. W leczeniu ostrych przypadków zaburzeń rytmu serca, np. wymagających intensywnej terapii, korzystne może być podawanie pozajelitowe. Korzystny zakres dawkowania w sytuacjach krytycznych może wtedy wynieść 10-100 mg, przy czym można wówczas zastosować wlew dożylny.
Działanie terapeutyczne związków o wzorze 1 zbadano na niżej opisanych modelach.
(1) Czas trwania potencjału czynnościowego w mięśniu brodawkowatym świnki morskiej (a) Wprowadzenie
Stany niedoboru ATP, takie jak obserwowane podczas niedokrwienia komórek mięśnia sercowego, prowadzą do skrócenia czasu trwania potencjału czynnościowego. Są one jedną z przyczyn tak zwanych niemiarowości wywołanych nawrotnymi pobudzeniami, które mogą spowodować nagły zgon na serce. Za przyczynę uważa się tu otwarcie kanałów potasowych wrażliwych na ATP na skutek spadku poziomu ATP.
(b) Metoda
Do mierzenia potencjału czynnościowego użyto standardowej techniki mikroelektrodowej. Świnki morskie obu płci uśmiercono przez uderzenie w głowę, wyjęto ich serca, oddzielono mięśnie brodawkowate i zawieszono je w naczyniu do badań narządów izolowanych. Naczynie przepłukiwano roztworem Ringera (0,9% NaCl, 0,048% KC1, 0,024% CaCl2, 0,02% NaHCO3 i 0,1% glukozy) i wysycano gazową mieszaniną zawierającą 95% tlenu i 5% ditlenku węgla w temperaturze 36°Ć. Mięsień pobudzano elektrodą dającą impulsy prostokątne IV o czasie trwania 1 ms i częstotliwości 2 Hz. Potencjał czynnościowy mierzono z użyciem śródkomórkowej mikroelektrody szklanej, wypełnionej 3 mM roztworem KC1, i rejestrowano. Badane substancje dodawano do roztworu Ringera w stężeniu 2,2° · 10'5 mola/litr. Potencjał czynnościowy wzmacniano z użyciem wzmacniacza Hugo Sachs i obserwowano na oscyloskopie. Czas trwania potencjału czynnościowego określano jako stopień depolaryzacji 95% (APD95).
Skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego wywoływano przez dodanie 1 μΜ roztworu Hoe 234 otwierającego kanały potasowe (J. Kaiser, H. Gógelein, Naunyn-SchmiedebergsArch. Pharm. 1991,343, R 59) lub przez dodanie 2-deoksyglukozy. Działanie tych substancji skracające czas trwania potencjału czynnościowego znoszono lub zmniejszono przez równoczesne dodawanie badanych substancji. Badane substancje dodawano do roztworu w naczyniu jako roztwory podstawowe w propanodiolu. Podane wartości uzyskano drogą pomiarów w 30 minut po podaniu. Glibenclamid służył w tych pomiarach jako wzorzec. We wszystkich przypadkach stężenie badanych substancji wynosiło 2x10’5 M.
(c) Wyniki
Dla związku z przykładu 1 początkowa wartość APD95 wynosiła 150±21ms,apo30 minutach 157 -11 ms.
181 792
Wynalazek ilustrują następujące przykłady 1 - 58, natomiast przykłady 59 - 60 ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych stosowanych w sposobie według wynalazku. Używany w przykładach których skrót „t. t.” oznacza temperaturę topnienia.
Przykład 1. N-Cykloheksyloamid kwasu 3-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo) aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}propionowego o wzorze 15
W 10 ml DMF rozpuszczono 500 mg N-cykloheksyloamidu kwasu 3-(3-aminosulfonylo-4-metoksyfenylo)propionowego, a potem dodano 88 mgNaOH i całość mieszano w temperaturze 40°C przez 30 minut. Do mieszaniny dodano 107 mg izotiocyjanianu metylu i całość mieszano w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, zobojętnieniu roztworem 2N kwasu solnego, odsączeniu pod próżnią i wysuszeniu otrzymano produkt o wzorze o 1.1. = 163°C.
Przykład 2. N-Cykloheksyloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 16
Analogicznie jak w przykładzie 1 z 500 mg N-cykloheksyloamidu kwasu 2-(3-aminosulfonylo-4-metoksyfenylo)octowego otrzymano 360 mg związku tytułowego o wzorze o 1.1. = 185°C.
Przykład3. N-Pent-3-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metylofenylo} octowego o wzorze 17
W 5 ml THF rozpuszczono 400 mg kwasu 2-{3-[N-metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metylofenylo}octowego i dodano 224 mg karbonylobisimidazolu, a następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po dodaniu 120 mg 3-aminopentanu całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny zatężono pod próżnią i pozostałość dodano do 2N HC1. Substancję stałą odsączono pod próżnią i otrzymano produkt o wzorze o t. t. = 169°C.
Przykład 4.N-(R)-(l-Cykloheksyloet-l-ylo)amidkwasu2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 18
Analogicznie jak w przykładzie 3 z 300 mg kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfońylo]-4-metoksyfenylo} octowego i 144 mg (R)-(l-cykloheksyloet-l-ylo)aminy otrzymano związek tytułowy o wzorze o 1.1. 84°C.
Przykład 5. N-(S)-(1 -Cykloheksyloet-1 -ylo)amidkwasu2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 19
Analogicznie jak w przykładzie 3 z 300 mg kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego i 144 mg (S)-(l-cykloheksyloet-l-ylo)aminy otrzymano związek tytułowy o wzorze 19 o 1.1. 84°C.
Przykład 6.N-But-1 -yloamidkwasu2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 20
Analogicznie jak w przykładzie 3 z 300 mg kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego i 83 mg butyloaminy otrzymano związek tytułowy o wzorze 20 o 1.1. 136°C.
Przykłady 7-58. Zastosowano tok postępowania podany w poprzednich przykładach i otrzymano następujące związki.
7. N-Pent-2-yloamid kwasu3-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylojpropionowego o wzorze 21 o 1.1. = 116°C.
8. N-Izopropyloamid kwasu 3-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-me-toksyfenylojpropionowego o wzorze 22 o t. t. = 172°C.
9. N-Pent-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 23 o 1.1. = 137°C.
10. N-Izopropyloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 24 w postaci oleju.
11. N-(R)-But-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 25 o 1.1. = 123°C.
12. N-(S)-But-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 26 o t. t. = 119°C.
181 792
13. N-Hept-4-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 27 o 1.1. = 118°C.
14. N-(6-Metylohept-2-ylo)amid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 28 o 1.1. = 113°C.
15. N-Undec-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 29 w postaci oleju.
16. N-Heksy-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 30 o 1.1. = 111°C.
17. N-(3,3-Dimetylobut-2-ylo)amid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 31 o 1.1. = 170°C.
18. N-(S)-Hept-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)arninosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 32 o 1.1. = 139°C.
19. N-(R)-Hept-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 33 o 1.1. = 138°C.
20. N-Okt-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 34 o 1.1. = 103°C.
21. N-(6-Hydroksy-6-metylohept-2-ylo)amid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)ammosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 35 o 1.1. = 85°Ć.
22. N-(S)-Pent-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 36 o 1.1. = 102°C.
23. N-Hept-4-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-etoksyfenylo}octowego o wzorze 37 o 1.1. = 157°C.
24. N-(S)-(l-Cykloheksyloet-l-ylo)amid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-etoksyfenylo} octowego o wzorze 38 o 1.1. = 162°C.
25. N-(6-Metylohept-2-ylo)amid kwasu 2-(3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-etoksyfenylo} octowego o wzorze 39 o 1.1. = 122°C.
26. N-(S)-Hept-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-etoksyfenylo} octowego o wzorze 40 o 1.1. = 137°C.
27. N-(S)-Hept-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminokarbonylo)aminosulfonylo]-4-etoksyfenylo}octowego o wzorze 41 o 1.1. = 151°C.
28. N-Okt-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-etoksyfenylo}octowego o wzorze 42 o 1.1. = 123°C.
29. N-Adamant-l-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-etoksyfenylo}octowego o wzorze 43 o 1.1. = 170°C.
30. N-n-Heptyloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 44 o 1.1. = 139°C.
31. N-n-Oktyloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 45 o 1.1. = 132°C.
32. N-n-Nonyloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 46 o 1.1. = 134°C.
33. N-(S)-Hept-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 47 o 1.1. = 178°C.
34. N-Okt-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 48 w postaci oleju.
35. N-(S)-Hept-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksy feny lo}cyklopropano-l-karboksylowego o wzorze 49 o 1.1. = 184°C.
36. N-Okt-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(etyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 50 o 1.1. = 125°C.
37. N-Okt-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(izopropyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 51 o 1.1. = 141 °C.
38. N-Okt-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(cyklopropyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 52 o 1.1. = 128°C.
181 792
39. N-Okt-2-yloamid kwasu 2-{3-(cykloheksyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 53 w postaci oleju.
40. N-Okt-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(izopropyloaminokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 54 o t. t. = 118°C.
41. N-Okt-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(cyklopropyloaminokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 55 w postaci oleju.
42. N-Okt-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(etyloaminokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 56 w postaci oleju.
43. N-Okt-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminokarbonylo)aminosulfonylo]-4-etoksyfenylo}octowego o wzorze 57 o 1.1. = 78°C.
44. N-Okt-2-yIoamid kwasu 2-{3-[N-(izopropyloaminotiokarboinylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 58 o 1.1. = 141 °C.
45.N-Non-4-yloamidkwasu2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 59 o 1.1. = 145°C.
46. N-Hept-3-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 60 o 1.1. = 100°C.
47. N-Non-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 61 o 1.1. = 107°C.
48. N-(S)-Hept-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(etyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 62 o 1.1. = 145°C.
49. N-(S)-Hept-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(izopropyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 63 o 1.1. = 159°C.
50. N-Okt-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(tert-butyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 64 o 1.1. = 126°C.
51. N-Dec-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 65 o 1.1. = 112°C.
52. N-(S)-Hept-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-(cyklopropyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 66 o 1.1. = 165°C.
53. N-Hept-2-yloamid kwasu 2-{3-[N-metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-propoksyfenylo}octowego o wzorze 67 o 1.1. = 120°C.
54. N-Non-4-yloamid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 68 o 1.1. = 122°C.
55. N-(2-Metylonon-4-ylo)amid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 69 o 1.1. = 136°C.
56. N-(3-Metylonon-4-ylo)amid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 70 o 1.1. = 129°C.
57. N-(2,2-Dimetylookt-3-ylo)amid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 71 o 1.1. = 178°C.
58. N-(2-Metylookt-3-ylo)amid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo} octowego o wzorze 72 o 1.1. = 123°C.
Przykład 59. Wytwarzanie kwasów karboksylowych podstawionych 3-(aminosulfonylo)fenylem
Kwasy karboksylowe podstawione 4-podstawionym -fenylem dodawano w trakcie mieszania do nadmiaru kwasu chlorosulfonowego. Całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie wylewano na lód i chlorek kwasu sulfonowego odsączono pod próżnią. Ten produkt rozpuszczano w roztworze amoniaku, całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i powstały roztwór zobojętniano 2N kwasem solnym. Otrzymany produkt odsączano pod próżnią. Tym sposobem wytworzono:
kwas 3-(3-aminosulfonylo-4-metoksyfenylo)propionowy o wzorze 73 o 1.1.172 -176°C, kwas 2-(3-aminosulfonylo-4-metoksyfenylo)octowy o wzorze 74 o 1.1. 164°C i 2-(3-aminosulfonylo-4-etoksyfenylo)octowy o wzorze 75 o 1.1. 183 - 185°C.
181 792 11
Przykład 60. Wytwarzanie kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}octowego o wzorze 76
W 3 ml DMF rozpuszczono 5 g kwasu 2-(3-aminosulfonylo-4-metoksyfenylo)octowego i całość mieszano przez 30 minut w 40°C wraz z 245 mg wodorotlenku sodowego. Po dodaniu 328 mg izotiocyjanianu metylu mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w 70°C. Do ochłodzonego roztworu dodano 2N kwasu solnego i produkt odsączono pod próżnią. Otrzymano związek tytułowy o 1.1. 174°C
W analogiczny sposób wytworzono kwas 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-etoksyfenylo)octowy o wzorze 77 o 1.1. 152 - 154°C.
181 792
R(3)
R(2)
Wzór 1
N N'
Η H
R(2)
Wzór 1a
R(3)
N.„,
N N Η H
R(2)
R(3)
YN'R(4)
Wzór 1 b
181 792
R(2)
H2N
Wzór 2
Wzór 3
R(1)-N=C=0
Wzór 4
CI3C-(C=0)NH-R(1)
Wzór 5
R(1)-N=C=S
Wzór 6
Wzór 7
181 792
R(3)
YN'R(4) o
Wzór 8
OH
Wzór 9
Wzór 10
181 792
Ε Ο Ο R(3)
Η Μ D J q
R(2)X
Wzór 11
E 0 r<1>nAn Η H R(2 $ °. A H3C^n^N sy h h II 0 ChL o . /0 :sr^,Y_oH li । n o Y Wzór 14 0 J H
Wzór 15
181 792
I CH3 Wzór 18
181 792
Wzór 25
Wzór 26
Wzór 27
181 792
I
CHO ... , dn 3 Wzór 19
Wzór 21
181 792
Wzór 22
Wzór 23
Wzór 24
181 792
Wzór 30
181 792
Wzór 31
Wzór 32
Wzór 33
Wzór 34
181 792
Wzór 35
Wzór 37
181 792
181 792
Wzór 43
181 792
Wzór 47
181 792
Wzór 49
Wzór 51
181 792
Wzór 55
181 792
Wzór 56
Wzór 58
181 792
Wzór 61
Wzór 62
Wzór 63
181 792
Wzór 64
Wzór 65
181 792
wzór ru
Wzór 71
181 792
Wzór 74
181 792
) Wzór 75
Wzór 76
181 792
Wzór 12
Wzór 13
Schemat
H2N
R(2)
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylo(tio)mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza CrC7-alkil lub C3-C7-cykloalkil; R(2) oznacza CrC6-alkoksyl; R(3) i R(4) niezależnie oznaczająatom wodoru, CpC^-alkil, C3-C10-cykloalkil lub cykloheksyloetyl; E oznacza atom tlenu lub siarki; a Y oznacza grupę o wzorze (CH2)M.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R( 1) oznacza CrC4-alkil lub C3-C7-cykloalkil; R(2) oznacza Cj-C4-alkoksyl; a R(3) i R(4) niezależnie oznaczają atom wodoru, C]-C10-alkil lub C3-C6-cykloalkil.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R( 1) oznacza CrC4-alkil lub C3-C4-cykloalkil; R(2) oznacza metoksyl lub etoksyl; R(3) i R(4) niezależnie oznaczają atom wodoru, C4-C8-alkil lub C3-C6-cykloalkil; a Y oznacza (CH2)1.2·
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R(l) oznacza Cj-C3-alkil lub C3-cykloalkil; R(2) oznacza metoksyl lub etoksyl; a R(3) i R(4) niezależnie oznaczająatom wodoru, C5-C8-alkil lub C5-C6-cykloalkil.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R(l) oznacza CpC^-alkil lub C3-cykloalkil; R(2) oznacza metoksyl lub etoksyl; R(3) oznacza atom wodoru; a R(4) oznacza C<-Co-alkil lub C5-C6-cykloalkil.
  6. 6. Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylo(tio)mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza C1-C7-alkil lub C3-C7-cykloalkil; R(2) oznacza C]-C6-alkoksyl; R(3) i R(4) niezależnie oznaczająatom wodoru, Ci-C12-alkil, C3-C10-cykloalkil, cykloheksyloetyl lub 6-hydroksy-6-metyloheptyl; E oznacza atom tlenu lub siarki; a Y oznacza grupę o wzorze (CH^, z wyjątkiem przypadku gdy R( 1) oznacza Cj-C7-alkil lub C3-C7-cykloalkil; R(2) oznacza Cj-Cg-alkoksyl; R(3) i R(4) niezależnie oznaczająatom wodoru, CpC^-alkil, C3-C10-cykloalkil lub cykloheksyloetyl; E oznacza atom tlenu lub siarki; a Y oznacza grupę o wzorze (CH2) M.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C]-C7-alkil lub C3-C7-cykloalkil; R(2) oznacza C]-C6-alkoksyl; R(3) i R(4) niezależnie oznaczająatom wodoru, C]-C12-alkil, C3-C10-cykloalkil lub cykloheksyloetyl; E oznacza atom siarki; a Y oznacza grupę o wzorze (CH2)M, znamienny tym, że benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2, w którym R(2), R(3), R(4) i Y mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z R(l)-podstawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 6, w którym R(l) ma wyżej podane znaczenie; albo benzenosulfonylotiomocznik o ogólnym wzorze 10, w którym R(l), R(2) i Y mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze R(3) R(4)NH, w któiym R(3) i R(4) mająwyżej podane znaczenia, w obecności środka odwadniającego lub po zaktywowaniu przez wytworzenie halogenku kwasu karboksylowego lub mieszanego bezwodnika.
  8. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza C]-C7-alkil lub C3-C7-cykloalkil; R(2) oznacza C1-C6-alkoksyl; R(3) i R(4) niezależnie oznaczają atom wodoru, CrC12-alkil, C3-C10-cykloalkil, cykloheksyloetyl lub 6-hydroksy-6-metyloheptyl; E oznacza atom siarki; a Y oznacza grupę o wzorze (CH2)m, z wyjątkiem przypadku gdy R(l) oznacza C]-C7-alkil lub C3-C7-cykloalkil; R(2) oznacza CrC6-alkoksyl; R(3) i R(4) niezależnie oznaczająatom wodoru, CpC^-alkil, C3-C10-cykloalkil lub cykloheksyloetyl; E oznacza atom siarki; a Y oznacza grupę o wzorze (CH2)M, znamienny tym, że benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2, w którym R(2), R(3), R(4) i Y mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z R(1 )-podstawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 6, w którym R( 1) ma wyżej podane znaczenie; albo benzenosulfonylotiomocznik
    181 792 o ogólnym wzorze 10, w którym R(l), R(2) i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze R(3)R(4)NH, w którym R(3) i R(4) mają wyżej podane znaczenia, w obecności środka odwadniającego lub po zaktywowaniu przez wytworzenie halogenku kwasu karboksylowego lub mieszanego bezwodnika.
    * * *
PL96312530A 1995-02-17 1996-01-29 Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylo(tio)mocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznikaWzór 1Wzór 2Wzór 6Wzór 10 PL PL PL PL PL PL181792B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19505398A DE19505398A1 (de) 1995-02-17 1995-02-17 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel
DE19522920A DE19522920A1 (de) 1995-06-23 1995-06-23 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312530A1 PL312530A1 (en) 1996-08-19
PL181792B1 true PL181792B1 (pl) 2001-09-28

Family

ID=26012537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96312530A PL181792B1 (pl) 1995-02-17 1996-01-29 Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylo(tio)mocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznikaWzór 1Wzór 2Wzór 6Wzór 10 PL PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5880155A (pl)
EP (1) EP0727417B1 (pl)
JP (1) JP3905573B2 (pl)
KR (1) KR100432259B1 (pl)
CN (1) CN1060162C (pl)
AR (1) AR002708A1 (pl)
AT (1) ATE199541T1 (pl)
AU (1) AU700254B2 (pl)
BR (1) BR9600779A (pl)
CA (1) CA2169696C (pl)
CZ (1) CZ291793B6 (pl)
DE (1) DE59606531D1 (pl)
DK (1) DK0727417T3 (pl)
ES (1) ES2155546T3 (pl)
FI (1) FI120391B (pl)
GR (1) GR3035710T3 (pl)
HR (1) HRP960076B1 (pl)
HU (1) HU226462B1 (pl)
IL (1) IL117152A (pl)
MY (1) MY115795A (pl)
NO (1) NO305795B1 (pl)
NZ (1) NZ280992A (pl)
PL (1) PL181792B1 (pl)
PT (1) PT727417E (pl)
RU (1) RU2198872C2 (pl)
SI (1) SI9600050B (pl)
SK (1) SK282131B6 (pl)
TR (1) TR199600117A2 (pl)
TW (1) TW357141B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
TR199901816T2 (xx) * 1997-01-29 1999-11-22 Pfizer Inc S�lfonil �re t�revleri, bunlar�n interl�kin-1 aktivitesinin kontrol�nde kullan�mlar�.
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
ES2333979T3 (es) * 2004-11-22 2010-03-03 Eli Lilly And Company Potenciadores de los receptores del glutamato.
CN104649945B (zh) * 2015-02-05 2017-02-22 中国农业大学 一种磺酰脲类、磺酰胺基甲酸酯类化合物的制备方法
WO2023020412A1 (zh) * 2021-08-16 2023-02-23 中国科学院上海药物研究所 磺酰脲化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DK0612724T3 (da) * 1993-02-23 1997-06-16 Hoechst Ag Substituerede benzensulfonylurinstoffer og -thiourinstoffer, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som farmaceutika

Also Published As

Publication number Publication date
DK0727417T3 (da) 2001-07-09
SK282131B6 (sk) 2001-11-06
US5977177A (en) 1999-11-02
NO960628D0 (no) 1996-02-16
EP0727417B1 (de) 2001-03-07
CA2169696A1 (en) 1996-08-18
KR960031432A (ko) 1996-09-17
ATE199541T1 (de) 2001-03-15
US5880155A (en) 1999-03-09
AR002708A1 (es) 1998-04-29
DE59606531D1 (de) 2001-04-12
EP0727417A1 (de) 1996-08-21
BR9600779A (pt) 1997-12-23
FI960688A (fi) 1996-08-18
IL117152A (en) 2002-07-25
RU2198872C2 (ru) 2003-02-20
CZ291793B6 (cs) 2003-05-14
NZ280992A (en) 1996-10-28
FI120391B (fi) 2009-10-15
HU9503877D0 (en) 1996-02-28
CN1060162C (zh) 2001-01-03
AU700254B2 (en) 1998-12-24
JP3905573B2 (ja) 2007-04-18
NO305795B1 (no) 1999-07-26
JPH08245556A (ja) 1996-09-24
FI960688A0 (fi) 1996-02-15
SI9600050A (en) 1996-10-31
PL312530A1 (en) 1996-08-19
ES2155546T3 (es) 2001-05-16
HU226462B1 (en) 2008-12-29
CA2169696C (en) 2008-09-02
TR199600117A2 (tr) 1996-10-21
HRP960076B1 (en) 2001-12-31
KR100432259B1 (ko) 2004-09-18
NO960628L (no) 1996-08-19
TW357141B (en) 1999-05-01
CZ43596A3 (en) 1996-09-11
GR3035710T3 (en) 2001-07-31
SI9600050B (en) 2001-12-31
AU4555996A (en) 1996-08-29
MY115795A (en) 2003-09-30
IL117152A0 (en) 1996-06-18
HRP960076A2 (en) 1997-12-31
HUT73982A (en) 1996-10-28
SK21296A3 (en) 1996-10-02
CN1134415A (zh) 1996-10-30
PT727417E (pt) 2001-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179268B1 (pl) Srodki lecznicze PL
RU2198163C2 (ru) Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения
PL181792B1 (pl) Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylo(tio)mocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznikaWzór 1Wzór 2Wzór 6Wzór 10 PL PL PL PL PL
JPH07196597A (ja) アミノ置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用
AU700883B2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use for the production of pharmaceutical preparations, and pharmaceutical preparations containing them
JP3718248B2 (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その製造方法および該化合物をベースとする医薬製剤の使用
JP3905570B2 (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、医薬製剤製造のためのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP4132115B2 (ja) 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120129