SK282213B6 - 3-amidochromanylsulfonyl(tio)močoviny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Abstract

Opisujú sa 3-amidochromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je vodík, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxyl, C1-4-alkoxy-C1-4-alkoxyl, C1-4-alkyltioskupina, halogén alebo trifluórmetyl, R2a, R2b a R2c sú vždy vodík alebo C1-2-alkyl, R3 je vodík alebo C1-4-alkyl, Z je síra alebo kyslík a A je prípadne substituovaný fenyl, zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu, alebo zvyšok heterocyklického bicyklického systému, a ich fyziologicky prijateľné soli, ktoré sú cennými účinnými látkami pre liečivá na liečenie porúch srdcového a obehového systému, najmä na liečenie arytmií, na zabránenie náhlej srdcovej smrti alebo na ovplyvňovanie zníženej kontraktility srdca, ako aj spôsoby prípravy týchto zlúčenín, ich použitie a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 3-amidochromanylsulfonyl(tio)močovín všeobecného vzorca (I)

v ktorom majú jednotlivé všeobecné symboly uvedený význam, a ktoré sú cennými účinnými látkami pre liečivá na liečenie porúch srdcového a obehového systému, obzvlášť na liečenie arytmií, na zabránenie náhlej srdcovej smrti alebo na ovplyvňovanie zníženej kontraktility srdca, ako aj spôsobu ich prípravy, ich použitia a farmaceutických preparátov, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

O určitých benzénsulfonylmočovinách je známe, že spôsobujú znižovanie množstva cukru v krvi. Ako prototyp takejto sulfonylmočoviny znižujúcej množstvo cukru v krvi slúži glibenclamid, ktorý sa terapeuticky používa ako prostriedok na liečenie diabetes mellitus a vo výskume slúži ako veľmi významný nástroj na skúmanie takzvaných draslíkových kanálov citlivých na ATP. Okrem svojho pôsobenia na znižovanie množstva cukru v krvi má glibenclamid ešte ďalšie účinky, ktoré doteraz nemožno terapeuticky využiť, ktoré však spoločne vedú k blokovaniu práve týchto draslíkových kanálov citlivých na ATP. Patrí k tomu najmä antifibrilatorické pôsobenie na srdce. Pri liečení komorovej fibrilácie alebo jej predstupňov by však bolo súčasné znižovanie množstva cukru v krvi nežiaduce alebo dokonca nebezpečné, pretože by to mohlo ďalej zhoršiť stav pacienta. Z EP-A-612 724 sú známe benzénsulfonylmočoviny, ktoré pôsobia na srdcový a obehový systém. V nemeckej patentovej prihláške 19546736.1, prípadne v EP-A-779 288 sú opísané chromanylsulfonyl(tio)močoviny pôsobiace na srdcový a obehový systém, v ktorých je na chromanový systém naviazaná v polohe 4 cez metylénovú alebo etylénovú skupinu amidoskupina. Vlastnosti týchto zlúčenín nie sú však ešte z rôznych hľadísk uspokojivé a pretrváva tak potreba nájsť zlúčeniny s priaznivými vlastnosťami, vhodné najmä na liečenie arytmických porúch srdca a ich dôsledkov.

V EP-A-325 964 sú opísané chromanové deriváty ako a₂-adrenergické antagonisty s účinkami proti depresiám, metabolickým poruchám, glaukómu, migréne a vysokému krvnému tlaku. Tento dokument však neopisuje žiadne zlúčeniny, ktoré by boli substituované sulfonylmočovinovým alebo sulfonyltiomočovinovým zoskupením a tieto zlúčeniny z neho taktiež nie sú evidentné.

Podstata vynálezu

Teraz sa s prekvapením zistilo, že chromanylsulfonyl(tio)-močoviny všeobecného vzorca (I) s amidoskupinou v polohe 3 chromanového systému majú výrazné pôsobenie na srdcový a obehový systém. Predmetom vynálezu sú teda zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

v ktorom

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu obsahujúcu nezávisle v každej alkoxylovej jednotke 1, 2,3 alebo 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R^2a, R^2b a R^2c, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

Z predstavuje atóm síry alebo kyslíka a

A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca

kde

B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov

vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Termín „alkyl“ označuje, ak sa neuvádza inak, nasýtené uhľovodíkové zvyšky a priamym alebo rozvetveným reťazcom. Platí to aj pre alkylové zvyšky, ktoré sú obsiahnuté v alkoxyskupinách, teda vo zvyškoch alkyl-Ο-, v alkoxyalkoxyskupinách, teda vo zvyškoch alkyl-O-alkyl-O- alebo v alkyltioskupinách, teda vo zvyškoch alkyl-S-. Medzi príklady alkylových skupín patria metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sek-butylová a terc-butylová skupina. Medzi príklady alkoxyskupín patria metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek-butoxyskupina a íerc-butoxyskupina. Medzi príklady alkoxyalkoxyskupín patria metoxymetoxyskupina, etoxymetoxyskupina, n-butoxymetoxyskupina, 2-metoxyetoxyskupina, 2-etoxyetoxyskupina, 2-izopropoxyetoxyskupina, 2-(n-propoxy)etoxyskupina, 2-(n-butoxy)etoxyskupina, 2-izobutoxyetoxyskupina, 2-(terc-butoxy)etoxyskupina, 3-metoxypropoxyskupina, 3-etoxypropoxyskupina, 4-metoxybutoxyskupina, 4-etoxybutoxyskupina a 3-metoxybutoxyskupina.

Medzi príklady alkylénových a alkenylénových skupín vo význame skupiny B patria 1,3-propylénová, 1,4-butylénová, 1,5-pentylénová, 1,6-hexylénová, 1,3-prop-l-enylénová, l,3-prop-2-enylénová, 1,4-but-l-enylénová, 1,4-but-2-enylénová, l,4-but-3-enylénová, 1,5-pent-l-enylénová,

1.5- pent-2-enylénová, l,5-pent-3-enylénová a l,5-pent-4-enylénová skupina.

V substituovaných fenylových zvyškoch, ktoré môžu byť substituované najmä jedenkrát, dvakrát alebo trikrát sa môžu substituenty nachádzať v ľubovoľných polohách, napríklad pri monosubstitúcii v orto-, metá- alebo para-polohe, pri disubstitúcii v polohách 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4alebo 3,5- a pri trisubstitúcii napríklad v polohách 2,3,4-,

2.3.5- , 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- alebo 3,4,5-.

Termín „halogén“ označuje, ak sa neuvádza inak, fluór, chlór, bróm a jód, výhodne fluór a chlór.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať jedno alebo viac centier chirality, napríklad na atómoch uhlíka 2 alebo 3 chromanového systému pri zodpovedajúcej substitúcii, a môžu existovať v stereoizomémych formách. Prítomné chirálne centrá môžu byť nezávisle od seba v R- alebo S-konfigurácii. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky možné stereoizoméry, napríklad enantioméry alebo diastereoméry, a zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérov v ľubovoľných pomeroch. Predmetom vynálezu sú enantioméry napríklad vo forme čistých enantiomérov, ako aj vo forme ľavotočivých či pravotočivých antipódov, vo forme racemátov a vo forme zmesí oboch enantiomérov v ľubovoľných pomeroch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu obsahujú pohyblivé atómy vodíka a môžu sa vyskytovať v rôznych tautomémych formách. Predmetom vynálezu sú aj všetky tieto tautoméry.

Fyziologicky prijateľnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú najmä farmaceutický použiteľné soli alebo netoxické soli. Takéto soli možno pripraviť napríklad zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyslými atómami vodíka a netoxických anorganických alebo organických báz, napríklad vhodných zlúčenín alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, amoniak alebo organické aminozlúčeniny, alebo hydroxid amónny. Reakcie zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami s cieľom pripraviť soli sa vo všeobecnosti uskutočňujú zvyčajnými postupmi v rozpúšťadle alebo riedidle. Výhodné sú fyziologicky neškodné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktoiých sú ako katióny prítomné ióny alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako ióny sodíka, draslíka, rubídia, horčíka a vápnika, nesubstituovaný amónny ión alebo amóniové ióny s jedným alebo viacerými organickými zvyškami, ako aj adičné produkty zlúčenín všeobecného vzorca (I) a aminokyselín, a to najmä bázických aminokyselín, ako je napríklad lyzín alebo arginín. Vytvorením soli na atóme dusíka v močovinovom zoskupení, ktorý je substituovaný sulfonylovou skupinou, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

v ktorom majú symboly R¹, R²“, R^2b, R^2c, R³, A a Z uvedené významy a katiónom M' je napríklad ión alkalického kovu alebo jeden ekvivalent iónu kovu alkalickej zeminy, napríklad ión sodíka, draslíka, rubídia, horčíka alebo vápnika, nesubstituovaný amónny ión alebo amóniový ión obsahujúci jeden alebo viac organických zvyškov, napríklad katión získaný z aminokyseliny, najmä bázickej aminokyseliny, ako napríklad lyzín alebo arginín, protonizáciou.

Symbol R¹ výhodne znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylovú skupinu, najmä výhodne atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylovú skupinu, a obzvlášť výhodne atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlika.

Symbol R^2a výhodne znamená atóm vodíka. Symboly R^2b a R^2c znamenajú výhodne nezávisle od seba vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu, obzvlášť výhodne atóm vodíka.

Symbol R³ výhodne predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R* predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R^2a, R^2b a R^2c, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

Z predstavuje atóm síry alebo kyslíka a

A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca

V^x o kde

B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov

halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca

Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylovú skupinu, R²³ znamená atóm vodíka, symboly R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

Z predstavuje atóm síry alebo kyslíka a

A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca

kde

B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1, 2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov

Jednu skupinu obzvlášť výhodných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R^2a, R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodíka,

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

Z predstavuje atóm síry a

A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy kde

B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov

V tejto skupine sú ešte výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R^2a, R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodíka,

R³ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

Z predstavuje atóm síry a

A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca

kde

B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka.

V tejto skupine sú obzvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R^2a, R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodika,

R³ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

Z predstavuje atóm síry a

A znamená fenylovú skupinu, ktoré je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka.

Ďalšiu skupinu obzvlášť výhodných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R²’, R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodíka, R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, Z predstavuj e atóm kyslíka a

A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca

kde

B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov

Z predstavuje atóm kyslíka a

A znamená fenylovú skupinu, ktoré je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka.

Predmetom vynálezu sú v prípade všetkých výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I) aj všetky ich stereoizoméme formy a ich zmesi vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý zahŕňa uvedené reakčné stupne:

(a) 3-Amidochromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (1), v ktorých má R³ iný význam než atóm vodíka, možno pripraviť tak, že sa chromanylsulfónamidy všeobecného vzorca (III)

podrobia reakcii s R³-substituovanými izokyanátmi všeobecného vzorca (V), prípadne s R³-substituovanými izotiokyanátmi všeobecného vzorca (VI)

R-N=C=O (V),

R-N=C=S (VI),

V tejto ďalšej skupine sú ešte výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktoiých

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R^2a, R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodíka,

R³ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

Z predstavuje atóm kyslíka a

A znamená fenylovú skupinu, ktoré je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka.

V tejto ďalšej skupine sú obzvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R^2a, R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodíka,

R³ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, pričom vznikajú substituované chromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (la)

)

prípadne substituované všeobecného vzorca (lb) chromanylsulfonyltiomočoviny

Zvyšky R¹, R^2a, R^2b, R^2c a A vo všeobecných vzorcoch (la), (Ib), (III) a (IV) majú významy uvedené a R³ predstavuje vo všeobecných vzorcoch (la) a (Ib) a vo všeobecných vzorcoch (V) a (VI) alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka. Ako katióny M v soliach všeobecného vzorca (IV) prichádzajú do úvahy napríklad ióny alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad sodný alebo draselný ión, alebo vhodné amóniové ióny, ktoré nereagujú nežiaducim spôsobom s reaktantmi, a to najmä tetraalkylamóniové ióny alebo trialkylbenzylamóniové ióny.

Ako ekvivalenty k R³-substituovaným izokyanátom všeobecného vzorca (V) možno použiť R³-substituované estery karbamidovej kyseliny, R³-substituované halogenidy karbamidovej kyseliny alebo R³-substituované močoviny, (b) Chromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (la) možno pripraviť z chromanylsulfónamidov všeobecného vzorca (III) alebo ich solí všeobecného vzorca (IV) reakciou s R³-substituovanými trichlóracetamidmi všeobecného vzorca (VII)

(VII), v ktorom R³ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, v prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle, ako sa opisuje v Synthesis 1987,734 - 735, pri teplotách 25 až 150 °C.

Ako bázy sú vhodné napríklad hydroxidy, hydridy amidy alebo alkoxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid vápenatý, amid sodný, amid draselný, metoxid sodný, metoxid draselný alebo etoxid draselný. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné étery, ako je tetrahydrofurán (THF), dioxán, etylénglykoldimetyléter alebo diglym, ketóny, ako je acetón alebo butanón, nitrily, ako je acetonitril, nitrozlúčeniny, ako je nitrometán, estery, ako je etylacetát, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), N-metylpyrolidón (NMP) alebo hexamctyltriamid kyseliny fosforečnej (hexametylfosfortriamid), sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO), sulfóny, ako je sulfolán, či uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Ďalej sú vhodné aj vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.

(c) Chromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ znamená atóm vodíka, možno pripraviť tak, že sa chromanylsulfónamidy všeobecného vzorca (III) alebo ich soli všeobecného vzorca (IV) podrobia reakcii s trialkylsilylizo(tio)kyanátmi, napríklad s trimetylsilylizo(tio)kyanátom, alebo so silíciumtetraizo(tio)kyanátom a primáme kremíkom substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny sa rozštiepia Ak sa použijú trialkylsilylizokyanáty alebo silíciumtetraizokyanáty, získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic)

pričom symboly R¹, R^2a, R^2b, R^2c a A vo všeobecných vzorcoch (Ic) a (ld) majú uvedené významy.

Ďalej možno chromanylsulfónamidy všeobecného vzorca (III) alebo ich soli všeobecného vzorca (IV) previesť na chromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (lc) reakciou s halogénkyánmi a hydrolýzou primáme vznikajúcich N-kyanosulfónamidov minerálnymi kyselinami pri teplotách 0 až 100 °C.

Chromanylsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (ld) možno získať aj reakciou chromanylsulfonylamidov všeobecného vzorca (III) alebo ich solí všeobecného vzorca (IV) s benzoylizotiokyanátom a reakciou intermediárnych benzoylsubstituovaných chromanylsulfonyltiomočovín s vodným roztokom minerálnej kyseliny, podobne ako sa opisuje v J. Med. Chem. 35, 1137 - 1144 (1992). Ďalší variant prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (ld) spočíva v tom, že sa uvedené N-kyanosulfónamidy podrobia reakcii so sulfánom.

(d) Chromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (I), v ktorých Z predstavuje atóm kyslíka, možno pripraviť napríklad z chromanylsulfonylhalogenidov všeobecného vzorca (VIII)

(VIII), v ktorom majú symboly R¹, R^2a, R^2b, R^2c a A uvedené významy, reakciou s R³-substituovanými močovinami alebo R³-substituovanými bis(trilalkylsilyl)močovinami. Ďalej možno chloridy sulfónových kyselín všeobecného vzorca (VIII) podrobiť reakcii s kyselinou parabánovou, pričom vznikajú chromanylsulfonylparabánové kyseliny. Ich hydrolýzou pomocou minerálnych kyselín sa získajú zodpovedajúce chromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (I), v ktorých Z predstavuje atóm kyslíka.

(e) Chromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I) možno pripraviť aj reakciou amínov všeobecného vzorca R³-NH₂, v ktorých má R³ uvedený význam, s chromanylsulfonylizokyanátmi všeobecného vzorca (IX)

prípadne s chromanylsulfonylizotiokyanátmi všeobecného vzorca (X) a ak sa použijú trialkylsilylizotiokyanáty alebo silíciumtetraizotiokyanáty, získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (ld)

pričom symboly R¹, R^2a, R^2b, R^2c a A vo všeobecných vzorcoch (IX) a (X) majú uvedené významy. Na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno amín všeobecného vzorca R³-NH2 rovnako ako s izo(tio)kyanátmi všeobecného vzorca (IX) alebo (X) podrobiť aj reakcii s esterom chromanylsulfonylkarbamidovej kyseliny, halogenidom chromanylsulfonylkarbamidovej kyseliny alebo chromanylsulfonylmočovinou všeobecného vzorca (la), kde R³ predstavuje atóm vodíka. Amín všeobecného vzorca R³-NH2 možno podrobiť aj reakcii s tioesterom chromanylsulfonylkarbamidovej kyseliny alebo tiohalogenidom chromanylsulfonylkarbamidovej kyseliny, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej Z predstavuje atóm síry.

Sulfonylizokyanáty všeobecného vzorca (IX) možno získať zo sulfamoylchromanov všeobecného vzorca (III) pomocou bežných postupov, napríklad použitím fosgénu. Sulfonylizotiokyanáty všeobecného vzorca (X) možno pripraviť reakciou zodpovedajúceho amidu sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca (III) s hydroxidom alkalického kovu a sírouhlíkom v organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo N-metylpyrolidín. Takto získanú soľ sulfonylditiokarbámovej kyseliny s dvoma iónmi alkalického kovu možno podrobiť reakcii s miernym prebytkom fosgénu, prípadne látky nahrádzajúcej fosgén, ako je trifosgén, s dvoma ekvivalentmi esteru chlórmravčej kyseliny alebo s tionylchloridom v inertnom rozpúšťadle. Takto získaný roztok sulfonylizotiokyanátu možno priamo podrobiť reakcii so zodpovedajúcimi amínmi alebo amoniakom.

(f) Substituované chromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (I), v ktorých Z predstavuje atóm kyslíka, možno pripraviť konverziou z chromanylsulfonyltiomočovín všeobecného vzorca (I), v ktorých Z znamená atóm síry. Odsírenie, teda nahradenie atómu síry v zodpovedajúcim spôsobom substituovanej chromanylsulfonyl-tiomočovine atómom kyslíka, možno uskutočniť napríklad pomocou oxidov alebo solí ťažkých kovov, ako aj použitím oxidačných činidiel, ako je peroxid vodíka, peroxid sodný alebo kyselina dusitá. Tiomočovinu možno odsíriť aj reakciou s chloračným činidlom, ako je fosgén alebo chlorid fosforečný. Ako medziprodukty sa získajú amidíny kyseliny chlórmravčej, prípadne karbodiimidy, ktoré možno napríklad zmydelnením alebo adíciou vody previesť na zodpovedajúcim spôsobom substituované chromanylsulfonylmočoviny.

(g) Zodpovedajúcim spôsobom substituované chromanylsulfenylmočoviny alebo chromanylsulfinylmočoviny možno pomocou oxidačného činidla, ako je peroxid vodíka, peroxid sodný alebo kyselina dusitá, oxidovať na chromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (I), v ktorých Z predstavuje atóm kyslíka.

Východiskové zlúčeniny pre uvedené syntézy chromanylsulfonyl(tio)močovín všeobecného vzorca (I) možno pripraviť pomocou už známych postupov opísaných v literatúre (napríklad v štandardných prácach ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Willey and Sons, Inc., New York ako aj vo uvedených patentových prihláškach, pričom sa použijú reakčné podmienky, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Možno pritom použiť aj známe varianty týchto reakcií, ktoré tu však nie sú opísané. Východiskové látky možno v prípade, kedy je to žiaduce, vytvárať aj in situ, takým spôsobom, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa ihneď podrobia ďalšej reakcii.

3-Amidochromany všeobecného vzorca (XVI) možno pripraviť napríklad spôsobom uvedenom v schéme (I), v ktorej majú jednotlivé substituenty uvedené, prípadne vysvetlené významy.

Schéma I

(xvi) (xv)

R⁴ znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo trihalogénmetylovú skupinu.

Oxímy všeobecného vzorca (XI), ktoré sú opísané napríklad v Heterocycles 38, 305 - 318 (1994), možno podrobiť reakcii s chloridmi sulfónových kyselín, napríklad s chloridom kyseliny p-toluénsulfónovej, prídavkom terciárnej bázy, ako je pyridín alebo trialkylamín, v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla, pri teplotách 0 až 100 °C, najmä pri teplotách 0 až 10 °C, pričom vznikajú oxímsulfonáty, napríklad oxímtozyláty všeobecného vzorca (XII). Ako inertné rozpúšťadlá sú pritom vhodné napríklad étery, ako je tetrahydroíurán, dioxán alebo glykoléter, ketóny, ako je acetón alebo butanón, nitrily ako je acetonitril, amidy, ako je dimetylformamid, N-metylpyrolidón alebo hexametylfosfortriamid, sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid, chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, alebo uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Ďalej sú vhodné aj vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.

Oxímsulfonáty všeobecného vzorca (XII) možno pôsobením báz v rozpúšťadle premeniť na aminoketóny, teda na 3-amino-4-chromanóny. Tieto látky sa vo všeobecnosti izolujú vo forme adičných soli s kyselinami, napríklad vo forme hydrochloridu všeobecného vzorca (XIII) (J. Med. Chem. 12, 277 (1969)). Vhodnými bázami pre túto reakciu sú napríklad soli alkoholov s alkalickými kovmi, ako na7 príklad metoxid sodný, etoxid sodný, izopropoxid sodný, metoxid draselný, etoxid draselný alebo terc-butoxid draselný, ale aj bázy typu terciámych amínov, ako je pyridín alebo trialkylamíny. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropanol alebo íerc-butanol, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Reakcia sa vo všeobecnosti uskutočňuje pri teplotách 10 až 100 °C, najmä pri teplotách 20 až 60 °C.

Aminoketóny možno po prevedení adičných solí s kyselinami, teda napríklad hydrochloridu všeobecného vzorca (XIII), pomocou báz na voľné amíny, acylovať na amidy všeobecného vzorca (XIV), v ktorých môže R⁴ predstavovať fenylový zvyšok opísaný v uvedenej definícii symbolu A, a skupina R⁴-(C=O) potom môže zostať v molekule alebo v zlúčeninách, v ktorých plní skupina R⁴-(C=O) funkciu ochrannej skupiny, sa v ďalšom priebehu syntézy znovu odštiepi.

Pokiaľ ide o posledný uvedený prípad, vtedy R⁴ znamená napríklad alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trihalogénmetylovú skupinu, napríklad trifluórmetylovú skupinu. Ako acylačné činidlá pre aminoskupinu sú pritom vhodné napríklad alkylestery, halogenidy (napríklad chloridy alebo bromidy) alebo anhydridy karboxylových kyselín. Acyláciu možno uskutočňovať najmä pomocou zlúčenín všeobecného vzorca R-(C=O)-Y, v ktorom, rovnako ako sa uvádza v schéme I, zvyšok R predstavuje napríklad alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, a Y znamená odstupujúcu skupinu, ako napríklad atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénacetoxyskupinu alebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.

Syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (XIV) možno uskutočňovať napríklad prídavkom terciámej bázy, ako je pyridín alebo trialkylamín, a v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla, pričom môže byť prítomný aj katalyzátor, napríklad dimetylaminopyridín. Reakcia sa vo všeobecnosti uskutočňuje pri teplotách 0 až 160 “C, najmä pri teplotách 20 až 100 °C. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, glykolétery ako je etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter alebo diglym, ketóny, ako je acetón alebo butanón, nitrily, ako je acetonitril, amidy, ako je dimetylformamid, N-metylpyrolidón alebo hexametylfosfortriamid, sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid, chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, a uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Ďalej sú vhodné aj vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.

Chromanóny všeobecného vzorca (XIV) možno pomocou známych spôsobov, napríklad pomocou borohydridov alkalických kovov, ako je nátriumborohydrid alebo káliumborohydrid, v alkoholoch, ako je metanol alebo etanol (Bull. Soc. Chim. Fr. 1972, 3183), redukovať na zodpovedajúce chromanoly všeobecného vzorca (XV).

Chromanóny všeobecného vzorca (XIV) ako aj chromanoly všeobecného vzorca (XV) možno redukovať napríklad katalytickou hydrogenáciou na amidochromany všeobecného vzorca (XVI). Vhodnými katalyzátormi na túto hydrogenáciu sú napríklad kovy, ako je platina, paládium, ródium, ruténium alebo Raneyov nikel, pričom prvé štyri menované kovy môžu vystupovať aj vo forme svojich oxi dov. Výhodné je použitie paládia, platiny a Raneyovho niklu. Ako rozpúšťadlá na hydrogenáciu sú vhodné napríklad alkoholy, ako je metanol, etanol alebo propanol, étery, ako je dioxán alebo tetrahydrofurán alebo kyseliny, pričom výhodná je kyselina octová. Na urýchlenie reakcie možno pri hydrogenácii pridávať katalytické množstvo silnej kyseliny, ako je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina chloristá alebo kyselina trifluóroctová. Hydrogenácia sa vo všeobecnosti uskutočňuje pri teplote 10 až 50 °C, najmä pri teplote 15 až 30 °C, a pri tlaku vodíka 0 až 10 MPa, najmä pri tlaku 0 až 0,5 MPa (J. Med. Chem. 15, 863 - 865 (1972)). Ak sa ako rozpúšťadlo použije kyselina octová, možno zvýšiť výťažky prídavkom anhydridov alkylkarboxylových kyselín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako napríklad anhydridu kyseliny octovej. Chromanoly všeobecného vzorca (XV) možno previesť na amidochromany všeobecného vzorca (XVI) aj pomocou ďalších spôsobov redukcie, opísaných napríklad v Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, str. 27 až 28.

Nasledujúce stupne syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú uvedené v schéme II.

(XVII) (Vila)

(X Vila) (Illa)

R⁴ znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo trihalogénmetylovú skupinu,

R⁵ môže mať ľubovoľný z uvedených významov symbolu A alebo znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo trihalogénmetylovú skupinu.

Ak má acylová skupina R-(C=O) v zlúčeninách všeobecného vzorca (XVI) funkciu ochrannej skupiny, možno túto skupinu znovu odštiepiť pomocou báz alebo kyselín, pričom vzniknú aminochromany všeobecného vzorca (XVII). Ak sa štiepenie uskutočňuje pomocou kyselín, napríklad vodnými roztokmi kyselín alebo roztokmi kyselín v inertných organických rozpúšťadlách, môže pritom vznikať príslušná adičná soľ s kyselinou, napríklad hydrochlorid všeobecného vzorca (XVIIa). Na štiepenie je vhodná napríklad kyselina sírová, halogénvodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné, ako je kyselina ortofosforečná alebo kyselina polyfosforečná, alebo iné bežné kyseliny, ktorými možno štiepiť amidy, napríklad organické karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina salicylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina laurylsírová. Štiepenie acylovaného amínu všeobecného vzorca (XVI) pomocou báz môže prebiehať taktiež vo vodnom prostredí alebo v prostredí inertného organického rozpúšťadla. Ako bázy sú vhodné napríklad hydroxidy alebo alkoxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, metoxid sodný, etoxid sodný, metoxid draselný alebo etoxid draselný.

Amíny všeobecného vzorca (XVII) obsahujú na atómoch uhlíka tvoriacich šesťčlánkový kruh jedno alebo dve chirálne centrá. Ak sú prítomné ako zmesi stereoizomérnych foriem, napríklad ako racemáty, a ak sa majú pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme čistých stereoizomérov, môže sa štiepenie jednotlivých stereoizomérov uskutočňovať v štádiu amínov všeobecného vzorca (XVII). Ak amíny všeobecného vzorca (XVII) obsahujú dve alebo viac centier, môžu pri syntéze vznikať ako zmesi racemátov, z ktorých možno jednotlivé racemáty v čistej forme izolovať napríklad prekryštalizovaním z inertných rozpúšťadiel. Získané racemáty možno, ak je to žiaduce, pomocou známych spôsobov mechanicky alebo chemicky rozštiepiť na jednotlivé enantioméry. Tak možno z racemátu pomocou reakcie s opticky aktívnym štiepiacim činidlom získať jednotlivé diastereoméry. Ako štiepiace činidlá pre bázické zlúčeniny sú vhodné napríklad opticky aktívne kyseliny, ako R-, prípadne R,R- a S-, prípadne S,S-formy kyseliny vínnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny mandľovej, kyseliny jablčnej alebo kyseliny mliečnej. Rôzne formy diastereomérov možno štiepiť známym spôsobom, napríklad trakčnou kryštalizáciou, a enantioméiy možno z diastereomérov uvoľniť známym spôsobom. Štiepenie enantiomérov možno ďalej uskutočňovať chromatografícky na opticky aktívnych nosičoch. Obzvlášť jednoduchý spôsob prípravy opticky jednotných zlúčenín spočíva pri zodpovedajúcej substitúcii napríklad v tom, že sa amíny všeobecného vzorca (XVII) pomocou kryštalizácie, prípadne prekryštalizovaní solí s opticky aktívnymi kyselinami, ako je napríklad kyselina (+)- alebo (-)-mandľová, rozštiepi na enantioméry, a tie sa premenia na konečné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú potom zasa enantiomérne čisté. Pri príprave stereochemicky jednotných zlúčenín všeobecného vzorca (I), napríklad čistých enantiomérov, však možno štiepenie pomocou uvedených spôsobov alebo iných zvyčajných spôsobov uskutočňovať aj v iných stupňoch syntézy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII), teda aj stereochemicky jednotné formy, možno acylovať na amidy všeobecných vzorcov (XVIa), prípadne (XVI). Ako acylačné činidlá na zavedenie skupiny A-C(=O), v ktorej A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, ktorá môže zostať v molekule, sú pritom vhodné napríklad alkylestery, halogenidy (napríklad chloridy alebo bromidy) alebo anhydridy benzoových kyselín. Acyláciu možno uskutočňovať najmä použitím zlúčenín všeobecného vzorca A-C(=O)-Y, v ktorých A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, a Y predstavuje odstupujúcu skupinu, ako napríklad atóm halogénu, alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, trihalogénacetoxyskupinu alebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti. Túto acyláciu možno zasa uskutočňovať prídavkom terciámych báz, ako je napríklad pyridín alebo trialkylamíny, a v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla, pričom môže byť prítomný aj katalyzátor, ako napríklad dimetylaminopyridín. Reakcia sa vo všeobecnosti uskutočňuje pri teplotách 0 až 160 °C, najmä pri teplotách 20 až 100 °C. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad étery, ako je tetrahydroíurán alebo dioxán, glykolétery, ako je etylénglykol-monometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter alebo diglym, ketóny, ako je acetón alebo butanón, nitrily, ako je acetonitril, amidy, ako je dimetylformamid, N-metylpyrolidín alebo hcxametylfosfor-triamid, sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid, chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, a uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Ďalej sú vhodné aj vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIa), v ktorých symbol A predstavuje zvyšok všeobecného vzorca d'·.

O alebo jeden zo zvyškov všeobecných vzorcov

možno pripraviť napríklad podľa nasledujúcich spôsobov. Podľa jedného zo spôsobov sa amín všeobecného vzorca (XVII) najskôr známym spôsobom reakciou s halogenidmi kyseliny uhličitej, ako je fosgén alebo trifosgén, v prítomnosti terciámeho alkylamínu alebo pyridínu a inertného rozpúšťadla, prevedie na izokyanát všeobecného vzorca

(XVIII), v ktorom majú symboly R¹, R^2a, R^2b a R^2c uvedené významy. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad étery, ako je tetrahydrofúrán, dioxán, etylénglykoldimetyléter alebo diglym, ketóny, ako je acetón alebo butanón, nitrily, ako je acetonitril, nitrozlúčeniny, ako je nitrometán, estery, ako je etylacetát, amidy, ako je dimetylformamid, N-metylpyrolidín alebo hexametylfosfortriamid, sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid, sulfóny, ako je sulfolán, a uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Ďalej sú vhodné aj vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel. Podľa iného spôsobu sa amíny všeobecného vzorca (XVII) najskôr známym spôsobom prevedú na reaktívne deriváty kyseliny uhličitej, napríklad estery kyseliny uhličitej (uretány). Možno ich syntetizovať z alkylesterov kyseliny chlórmravčej a amínov všeobecného vzorca (XVII) v prítomnosti vhodných terciámych alkylamínov alebo pyridínu. Ďalej možno alko ekvivalenty izokyanátov použiť aj N,N'-karbonyldiimidazol a analogické reaktívne intermediáty (H. A. Staab, Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie 74,407 - 423 (1962)).

Izokyanáty všeobecného vzorca (XVIII), uretány alebo medziprodukty získané z amínov všeobecného vzorca (XVII) a napríklad Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu možno potom podrobiť reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca

v ktorom má symbol B uvedený význam, alebo so zlúčeninou jedného zo vzorcov

v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplotách 100 až 170 °C (Justus Liebigs Ann. Chem. 598, 203 (1956)), pričom vznikajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIa), kde A predstavuje jeden z heterocyklických zvyškov.

Z acylovaných amínov všeobecných vzorcov (XVI), prípadne (XVIa), možno známym spôsobom použitím vhodných a známych reakčných podmienok pripraviť sulfónamidy všeobecného vzorca (Hla) (porovnaj schému II). Pritom možno využiť aj známe, tu ale neopisované varianty. Syntézy sulfónamidov možno uskutočňovať v jednom, dvoch alebo viacerých stupňoch. Obzvlášť výhodné sú postupy, pri ktorých sa acylované amíny všeobecného vzorca (XVI), prípadne (XVIa), pomocou elektrofilných reakčných činidiel v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertných rozpúšťadiel pri teplotách -10 až 120 °C, výhodne pri teplotách 0 až 100 °C, prevedú na aromatické 6-chromanylsulfónové kyseliny alebo ich deriváty, napríklad halogenidy sulfónových kyselín všeobecného vzorca (VlIIa). Možno uskutočňovať napríklad sulfonácie pomocou kyseliny sírovej alebo dymivej kyseliny sírovej, halogénsulfonácie pomocou halogénsulfónových kyselín ako je kyselina chlórsulfónová, reakcie so sulfurylhalogenidmi v prítomnosti bezvodých halogenidov kovov alebo reakcie s tionylhalo genidmi v prítomnosti bezvodých halogenidov kovov s následnou známym spôsobom uskutočnenou oxidáciou, pričom vzniknú halogenidy sulfónových kyselín. Ak sú primárnymi reakčnými produktmi sulfónové kyseliny, možno ich buď priamo, alebo po reakcii s terciámymi amínmi, napríklad s pyridinom alebo s trialkylamínmi, alebo s hydroxidmi alkalických kovov, alebo kovov alkalických zemín, alebo s reakčnými činidlami, ktoré tieto bázické zlúčeniny tvoria in situ, známym spôsobom pomocou halogenidov kyselín, ako sú napríklad halogenidy fosforité, halogenidy fosforečné, oxychlorid fosforečný, tionylhalogenidy alebo oxalylhalogenidy, previesť na halogenidy sulfónových kyselín, napríklad všeobecného vzorca (VlIIa). Premena derivátov sulfónových kyselín na sulfónamidy všeobecného vzorca (Hla) sa uskutočňuje pomocou spôsobov známych z literatúry, najmä sa chloridy sulfónových kyselín podrobia reakcii s vodným amoniakom v inertných rozpúšťadlách pri teplotách 0 až 100 °C.

Pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (I) možno z acylovaných amínov všeobecného vzorca (XVI) pripraviť taktiež zodpovedajúce sulfónamidy všeobecného vzorca (Hla), v ktorých skupina R^S-C(=O) má funkciu ochrannej skupiny. Ako sa uvádza v schéme (II), môže mať symbol R⁵ prítomný vo všeobecných vzorcoch (VlIIa) a (Hla) ľubovoľný z uvedených významov symbolu A alebo môže, rovnako ako symbol R⁴, predstavovať napríklad aj alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trihalogénmetylovú skupinu. Ak má symbol R⁵ vo všeobecnom vzorci (Hla) význam symbolu A, ide o zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Ak má symbol R⁵ vo všeobecnom vzorci (VlIIa) význam symbolu A, ide o zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII).

Zo zlúčenín všeobecného vzorca (Hla), ktoré obsahujú ochrannú skupinu, možno túto ochrannú skupinu po zavedení sulfónamidového zoskupenia odštiepiť pomocou kyselín alebo báz, ako sa opisuje pre odštiepenie ochrannej skupiny zo zlúčenín všeobecného vzorca (XVI). Z takto pripravených sulfónamidsubstituovaných amínov možno spôsobom opísaným pre zavedenie skupiny A-C(=O) do zlúčenín všeobecného vzorca (XIII) alebo (XVII), pripraviť sulfamoylchromany všeobecného vzorca (III). Podľa charakteru substituentov R¹, R^2a, R^2b, R^2c, R³, A a Z môžu byť niektoré z uvedených spôsobov a ich uskutočnenie menej vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo je prinajmenšom potrebné uskutočniť opatrenia na chránenie reaktívnych skupín. Takéto, pomerne zriedkavo sa vyskytujúce prípady, však odborník ľahko rozpozná a v takýchto prípadoch možno bez ťažkostí použiť iný z opísaných spôsobov syntézy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ovplyvňujú akčný potenciál buniek, najmä buniek srdcového svalu. Majú normalizačné pôsobenie na narušený akčný potenciál, ku ktorému dochádza napríklad pri ischémiách, a sú teda vhodné napríklad na liečenie a profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému, najmä arytmii a ich dôsledkov. Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) možno preukázať napríklad v opísanom modeli, v ktorom sa stanovuje trvanie akčného potenciálu na papilámom svale morčiat.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné (neškodné) soli teda možno použiť samotné, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov ako liečivo pre zvieratá, výhodne pre cicavce, a najmä ľudí. Zvieratá, pri ktorých možno použiť, alebo na ktorých možno testovať zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sú napríklad opice, psi, myši, potkany, králiky, morčatá, mačky a väčšie úžitkové zvieratá, ako napríklad dobytok a ošípané. Predmetom vynálezu sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivo, ako aj farmaceutické prípravky, ktoré okrem zvyčajných farmaceutický neškodných nosných a pomocných látok ako účinnú zložku obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli. Farmaceutické prípravky môžu byť určené na enterálne alebo parenterálne použitie a obsahujú normálne 0,5 až 90 hmotnostných % zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí.

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu možno pripravovať známym spôsobom. Pritom sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli spolu s jedným alebo viacerými tuhými alebo kvapalnými nosičmi, alebo pomocnými látkami a pokiaľ je to žiaduce aj v kombinácii s inými liečivami, napríklad liečivami pôsobiacimi na srdcový a obehový systém, ako sú antagonisty vápnika alebo ACE-inhibítory, upraví na vhodnú dávkovaciu a aplikačnú formu, ktorá sa potom môže použiť ako liečivo v humánnej alebo veterinárnej medicíne.

Ako nosné látky prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné napríklad na enterálnu (napríklad orálnu) aplikáciu, parenterálnu aplikáciu (napríklad intravenóznu injekciu alebo infúziu) alebo na lokálne použitie, a nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), napríklad voda, rastlinné oleje, vosky, alkoholy, ako je etanol, propándiol alebo benzylalkohol, glycerol, polyoly ako je polyetylénglykol alebo polypropylénglykol, triacetát glycerolu, želatína, glycidy, ako je laktóza alebo škroby, kyselina stearová a jej soli, ako je stearát horečnatý, mastenec, lanolín alebo vazelína. Na orálne a rektálne podanie slúžia zvláštne liekové formy ako sú tablety, dražé, kapsuly, čapíky, roztoky, najmä olejové a vodné roztoky, sirupy, šťavy alebo kvapky a suspenzie alebo emulzie. Na lokálne použitie slúžia najmä masti, krémy, pasty, lotiony, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky alebo púdre. Ako rozpúšťadlá pre roztoky možno použiť napríklad alkoholy, ako je etanol, izopropanol alebo 1,2-propándiol, alebo ich vzájomné zmesi alebo zmesi s vodou. Ako ďalšie liekové formy prichádzajú do úvahy napríklad implantáty. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno aj lyofilizovať a získané lyofilyzáty použiť napríklad na prípravu injekčných preparátov. Obzvlášť na lokálne použitie prichádzajú do úvahy aj lipozomálne prípravky. Farmaceutické prípravky môžu obsahovať pomocné látky ako klzné prostriedky, konzervačné prostriedky, kypridlá, zahusťovadlá, stabilizátory a/alebo zmáčadlá, činidlá na dosiahnutie postupného uvoľňovania účinnej látky, emulgátory, soli (napríklad na ovplyvňovanie osmotického tlaku), puftovacie látky, farbivá, látky upravujúce chuť a/alebo aromatické látky. Tieto prípravky môžu, ak je to žiaduce, obsahovať aj jednu alebo viac ďalších účinných látok a/alebo napríklad jeden alebo viac vitamínov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli sú účinnými terapeutickými činidlami, ktoré sú vhodné nielen ako antiarytmiká, ale sú vhodné aj na liečenie a profylaxiu pri iných poruchách kardiovaskulárneho systému, srdcovej nedostatočnosti, ischémiách, transplantáciách srdca alebo mozgových cievnych ochoreniach u človeka alebo u cicavcov. Zlúčeniny podľa vynálezu nachádzajú použitie najmä ako antiarytmiká na liečenie porúch srdcového rytmu rôzneho pôvodu a na zabránenie arytmicky podmienenej náhlej srdcovej smrti. Medzi príklady arytmických porúch srdca patria supraventrikuláme poruchy rytmu, ako je tachykardia predsiení, kmitanie siení alebo paroxysmálne supraventrikuláme poruchy rytmu, alebo ventrikuláme poruchy rytmu, ako ventrikuláme extrasystoly, najmä však život ohrozujúca ventrikuláma tachykar dia alebo obzvlášť nebezpečná komorová fibrilácia. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné najmä v takých prípadoch, kedy sú arytmie dôsledkom zúženia koronárnej cievy, ku ktorému dochádza napríklad pri angíne pectoris alebo počas akútneho srdcového infarktu, alebo ktoré je chronickým dôsledkom srdcového infarktu. Sú teda vhodné najmä pre pacientov po infarkte na zabránenie náhlej srdcovej smrti. Ďalšími ochoreniami, pri ktorých zohrávajú úlohu takéto poruchy rytmu a/alebo náhla arytmicky podmienená srdcová smrť, sú napríklad srdcová nedostatočnosť alebo hypertrofia srdca ako dôsledok chronicky zvýšeného krvného tlaku.

Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu schopné pozitívne ovplyvňovať zníženú kontraktilitu srdca a zoslabený srdcový výdaj. Môže pritom ísť o choroby podmienené ochabnutím kontraktilify srdca, ako napríklad pri srdcovej nedostatočnosti, ale aj o akútne prípady, ako je zlyhanie srdca pri pôsobení šoku. Práve tak môže srdce po jeho úspešnej transplantácii rýchlejšie a spoľahlivejšie znovu začať svoju výkonnosť. To isté platí pre operácie srdca, pri ktorých je potrebné dočasné zastavenie srdcovej činnosti pomocou kardioplegických roztokov.

Predmetom vynálezu je aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí na liečenie a profylaxiu uvedených ochorení, ako aj ich použitie na prípravu liečiv na použitie pri týchto ochoreniach.

Dávky, ktoré sú nutné napríklad na liečenie porúch srdcového rytmu pomocou zlúčenín všeobecného vzorca (I), závisia od toho, či sa uskutočňuje akútna alebo profylaktická terapia, a riadi sa okolnosťami konkrétneho prípadu. Na profylaxiu normálne vyhovuje dávka v rozsahu od zhruba aspoň 0,01 mg, výhodne 0,1 mg, najmä 1 mg až maximálne 100 mg, výhodne 10 mg na kg a deň. Obzvlášť vhodný je rozsah dávok od 1 do 10 mg na kg a deň. Dávku možno pritom podať vo forme jedinej orálnej alebo parenterálnej dávky alebo ju možno rozdeliť na viac, napríklad na dve, tri alebo štyri jednotlivé dávky. Ak sa liečia akútne prípady porúch srdcového rytmu, napríklad na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť výhodné parenterálne podanie napríklad pomocou injekcie alebo infúzie. Výhodný rozsah dávok v kritických situáciách môže potom predstavovať 10 až 100 mg na kg a deň a možno ho podávať napríklad formou intravenóznej dlhodobej infúzie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibujú draslíkové kanále buniek citlivé na ATP. Okrem použitia ako účinných látok na liečivá v humánnej a veterinárnej medicíne možno zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiť aj ako vedecké nástroje alebo ako pomocné látky pri biochemických výskumoch, pri ktorých je takéto ovplyvňovanie iónových kanálov žiaduce, ako aj na diagnostické účely. Ďalej možno zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli použiť ako medziprodukty na prípravu ďalších účinných látok na liečivá.

Analogicky ako zlúčeniny opísané v príkladoch uskutočnenia vynálezu možno získať napríklad aj nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I): 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchroman, 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychroman, 3-(5-bróm-2-metoxybenzamido)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchroman, 3-(5-bróm-2-metoxybenzamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman, 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchroman, 3-(5-bróm-2-metoxybenzamido)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchroman,

3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychroman,

3-(5-bróm-2-metoxybenzamido)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman,

-(3 -etyl-4-mety l-2-oxo-3 -pyrolín-1 -karboxamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychroman,

-(3 -etyl-4-metyl-2-oxo-3 -pyrolín-1 -karboxamido)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychroman,

-(3 -ety l-4-metyl-2-oxo-3 -pyrolín-1 -karboxamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchroman,

-(3-etyl-4-mety l-2-oxo-3 -pyrolín-1 -karboxamido)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchroman, 3-(2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychroman,

3-(2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychroman,

3-(2-oxo-3-pyrolín-1 -karboxamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchromana

3-(2-oxo-3-pyrolín-1 -karboxamido)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etylchroman.

3-(2-Oxo-3-pyrolín-1 -karboxamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychroman,

3-(2-oxo-3-pyrolín-1 -karboxamido)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-etoxychroman.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman chloridu kyseliny 2-metoxy-5-chlórbenzoovej. Zmes sa mieša počas 1,5-hodiny pri teplote miestnosti a počas 1 hodiny pri teplote 60 °C. Ochladená reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Vodná fáza sa trikrát extrahuje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú 2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení a odparení organickej fázy sa zvyšok rozpustí v malom množstve toluénu a vyzráža sa nadbytkom dietyléteru. Získa sa 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-7-metoxychroman s teplotou topenia 92 - 93 °C.

g 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-7-metoxychromanu sa za miešania po častiach vnesie do 35 ml kyseliny chlórsulfónovej ochladenej na teplotu -10 °C. Potom sa nechá teplota vystúpiť na tepotu miestnosti a pridá sa ďalších 5 ml kyseliny chlórsulfónovej. Po 1 hodinovom miešaní sa reakčná zmes opatrne vmieša do ľadovej vody. Získaná zrazenina sa odsaje a po premytí vodou sa vnesie do zmesi 200 ml acetónu a 120 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku ochladenej na teplotu -20 °C. Potom sa nechá teplota vystúpiť na teplotu miestnosti a po celonočnom státí sa roztok zahustí vo vákuu pri teplote 30 °C. K zvyšku sa za chladenia ľadom pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková, získaná zrazenina sa odsaje a prekryštalizuje zo zmesi ľadovej kyseliny octovej a metanolu. Získaný 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-metoxychroman má teplotu topenia 210-212 °C.

Príklad 2

3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

1,71 g (4 mmol) 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-metoxychromanu v 10 ml suchého dimetylsulfoxidu sa po pridaní 0,4 g (10 mmol) čerstvo rozomletého hydroxidu sodného a 1,05 g (6 mmol) N-metyltrichlóracetamidu zahrieva počas 30 minút na teplotu 80 °C. Ochladená reakčná zmes sa vyleje do ľadovej vody, vyčíri sa aktívnym uhlím a okyslí sa na pH 1. Zrazenina sa odsaje, vysuší a dvakrát sa prekryštalizuje z etanolu. Teplota topenia produktu je 256 - 257 °C.

Príprava východiskovej zlúčeniny 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-metoxychromanu

15,1 g (70 mmol) 3-amino-7-metoxychroman-hydrochloridu (Eur. J. Med. Chem. 11, 251 - 256 (1976)) sa rozpustí v 80 ml pyridínu a pri teplote 0 °C sa pridá 14,8 g

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 1, pričom sa miesto N-metyltrichlóracetamidu použije 1,15 g (6 mmol) N-etyltrichlóracetamidu. Teplota topenia produktu po prekryštalizovani z etanolu je 233 -234 °C.

Príklad 3

3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido-6-(n-propylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 1, pričom sa miesto N-metyltrichlóracetamidu použije 1,23 g (6 mmol) N-n-propyltrichlóracetamidu. Teplota topenia produktu po prekryštalizovani z etylacetátu je 203-205 °C.

Príklad 4

3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-6-izopropylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 1, pričom sa miesto N-metyltrichlóracetamidu použije 1,23 g (6 mmol) N-izopropyltrichlóracetamidu. Teplota topenia produktu po prekryštalizovaní z metanolu je 181-183 °C.

Príklad 5

-(5 -Chlór-2-metoxybenzamido)-6-(n-butylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 1, pričom sa miesto N-metyltrichlóracetamidu použije 1,31 g (6 mmol) N-butyltrichlóracetamidu. Teplota topenia produktu po prekryštalizovaní z metanolu je 185 -186° C.

Príklad 6

3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

1,71 g (4 mmol) 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-metoxychromanu (pozri príklad 1) sa rozpustí v 10 ml suchého dimetylsulfoxidu a pridá sa 1,65 g (12 mmol) jemne rozomletého uhličitanu draselného a 0,35 g (4,8 mmol) metylizotiokyanátu. Zmes sa mieša počas 25 minút pri teplote 80 °C, potom sa ochladí, vyleje sa do vody, zmes sa vyčíri aktívnym uhlím a okyslí na pH 1. Zrazenina sa odsaje, vysuší a prekryštalizuje zo zmesi etanolu a dimetylformamidu. Teplota topenia produktu je 219 - 220 °C.

Príklad 7

3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 6, pričom sa miesto metylizotiokyanátu použije 0,41 g (4,8 mmol) etylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a dimetylformamidu je 194 - 195 °C.

Príklad 8

3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-6-(n-propylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 6, pričom sa miesto metylizotiokyanátu použije 0,5 ml (4,8 mmol) n-propylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a dimetylformamidu je 182 °C.

Príklad 9

3-(5-Fluór-2-metoxybenzamido)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

1,64 g (4 mmol) 3-(5-fluór-2-metoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-metoxychromanu v 10 ml suchého dimetylsulfoxidu sa po pridaní 0,4 g (10 mmol) čerstvo rozomletého hydroxidu sodného a 1,05 g (6 mmol) N-metyltrichlóracetamidu zahrieva počas 30 minút na teplotu 80 °C. Ochladená reakčná zmes sa vyleje do ľadovej vody, vyčíri sa aktívnym uhlím a okyslí sa na pH 1. Zrazenina sa odsaje, vysuší a prekryštalizuje sa z etanolu. Teplota topenia produktu je 260 °C.

Príprava východiskovej zlúčeniny 3-(5-fluór-2-metoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-metoxychromanu

K roztoku 15,1 g (70 mmol) 3-amino-7-metoxychromanhydrochloridu v 80 ml pyridínu ochladenému na teplotu 0 “C sa pridá 13,6 g (72 mmol) chloridu kyseliny 2-metoxy-5-fluórbenzoovej. Spracovanie sa uskutoční analogicky ako v príklade 1. Získaný 3-(5-fluór-2-metoxybenzamido)-7-metoxychrotnan má po prekryštalizovaní z etanolu teplotu topenia 107 - 108 °C. Ďalšia reakcia s kyselinou chlórsulfónovou a amoniakom sa uskutoční analogicky ako v príklade 1. Získaný 3-(5-fluór-2-metoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-metoxychroman má po prekryštalizovaní zo zmesi dimetylformamidu a metanolu teplotu topenia 209 - 210 °C.

Príklad 10

3-(5-Fluór-2-metoxybenzamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

K roztoku 1,64 g (4 mmol) 3-(5-fluór-2-metoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-metoxychromanu (pozri príklad 9) v 10 ml suchého dimetylsulfoxidu sa pridá 1,65 g (12 mmol) rozomletého uhličitanu draselného a 0,35 g (4,8 mmol) metylizotiokyanátu. Zmes sa zahrieva počas 25 minút na teplotu 80 °C, potom sa ochladí, vyleje sa do vody, vyčíri sa aktívnym uhlím a okyslí na pH 1. Zrazenina sa odsaje, vysuší a prekryštalizuje sa z etanolu. Teplota topenia produktu je 221 -222°C.

Príklad 11

3-(5-Fluór-2-metoxybenzamido)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 10, pričom sa miesto metylizotiokyanátu použije 0,41 g (4,8 mmol) etylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 186 - 187° C.

Príklad 12

3-(5-Fluór-2-metoxybenzamido)-6-(n-propylaminotiokar· bonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 10, pričom sa miesto metylizotiokyanátu použije 0,5 ml (4,8 mmol) n-propylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu po prekiyštalizovaní z etanolu je 172- 173 °C.

Príklad 13

3-(5-Fluór-2-metoxybenzamido)-6-(izopropylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 10, pričom sa miesto metylizotiokyanátu použije 0,48 ml (4,8 mmol) n-propylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu po prekryštalizovaní z etanolu je 179 - 180 °C.

Príklad 14

3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-6-(mctylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metylchroman

1,64 g (4 mmol) 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-metylchromanu sa rozpustí v 10 ml suchého dimetylsulfoxidu a pridá sa 1,65 g (12 mmol) jemne rozomletého uhličitanu draselného a 0,35 g (4,8 mmol) metylizotiokyanátu. Zmes sa zahrieva počas 25 minút na teplotu 80 °C, potom sa ochladí, vyleje sa do ľadovej vody, vyčíri sa aktívnym uhlím a okyslí na pH 1. Zrazenina sa odsaje, vysuší, vyčistí sa na stĺpci silikagélu, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a toluénu v pomere 2:1, a prekryštalizuje sa z etanolu. Teplota topenia produktu je 207 - 208 °C.

Príprava východiskovej zlúčeniny 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-metylchromanu

a) 3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-7-metyl-4-chromanón

K roztoku 18,2 g (85 mmol) 3-amino-7-metyl-4-chromanónhydrochloridu (Hebd. Seances Acad. Sci., Ser. C 279, 281 - 284) v 90 ml pyridínu sa pri teplote miestnosti pridá 17,5 g (85 mmol) 5-chlór-2-metoxybenzoylchloridu. Po dvojhodinovom miešaní, pri ktorom sa uskutočňuje kontrola pomocou chromatografie na tenkej vrstve na silikagélovej platni s použitím zmesi petroléteru, etylacetátu a toluénu v pomere 2 : 2 : 1 ako elučného činidla, sa reakčná zmes vyleje do zmesi ľadu a vody. Vylúčená zrazenina sa odsaje, niekoľkokrát sa premyje vodou a vysuší. Teplota topenia 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-7-metyl-4-chromanónu je 177 - 178 °C.

b) 3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-7-metyl-4-chromanol

K suspenzii 8,65 g (25 mmol) 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-7-metyl-4-chromanónu v 40 ml etanolu sa pridá 0,5 g (12,5 mmol) nátriumborohydridu. Počas dvojhodinového miešania pri teplote 30 - 40 °C tuhá látka prejde do roztoku. Takto získaný roztok sa potom ochladí, vyleje sa do zmesi ľadu a vody a okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2. Vylúčená zrazenina sa odsaje, premyje vodou, vysuší a prekryštalizuje z etanolu. Teplota topenia 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-7-metyl-4-chromanolu vo forme zmesi dvoch diastereomérov je 151 -152 ’C.

c) 3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-7-metylchroman

7,7 g (22 mmol) 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-7-metyl-4-chromanolu v zmesi 80 ml ľadovej kyseliny octovej,

7,5 ml anhydridu kyseliny octovej a 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej s 0,5 g 10 % paládia na uhlí sa hydrogenuje počas cca 3 hodín pri teplote 25 °C a atmosférickom tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa zahustí vo vákuu na malý objem. Zvyšok sa vnesie do zmesi ľadu a vody a niekoľkokrát sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušia sa a zahustia a zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru. Teplota topenia 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-7-metylchromanu je 97 °C.

d) 3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-metylchroman

5,8 g 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-7-metylchromanu sa za mierneho chladenia vmieša do 10 ml kyseliny chlórsulfónovej. Po 45 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes opatrne prikvapká do zmesi ľadu a vody. Vylúčená zrazenina sa odsaje a pridá sa do zmesi 50 ml acetónu a 30 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku ochladenej na teplotu -10 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a po trojhodinovom miešaní sa roztok zahustí vo vákuu pri teplote 30 ’C. Za chladenia ľadom sa zvyšok okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou do neutrálneho pH a prekryštalizuje sa zo zmesi ľadovej kyseliny octovej a metanolu. Teplota topenia 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-metylchromanu je 218 - 219 °C.

Príklad 15

3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

K 2,27 g (5 mmol) 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-6-sulfamoyl-7-metoxychromanu a 0,5 g (12,5 mmol) jemne rozomletého hydroxidu sodného sa pridá 1,23 g (7,5 mmol) N-metytrichlóracetamidu. Po polhodinovom miešaní pri teplote 80 °C sa zmes vyleje do zmesi ľadu a vody, vyčíri sa aktívnym uhlím a okyslí na pH 1. Vylúčená zrazenina sa odsaje, vysuší a prekryštalizuje zo zmesi etanolu a dimetylfonnamidu. Teplota topenia produktu je 248 °C.

Príprava východiskovej zlúčeniny 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-6-suIfamoyl-7-metoxychromanu

a) 2,2-Dimetyl-7-metoxy-4-chromanónoxím-tozylát

K roztoku 88,5 g (0,4 mol) 2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanónoxímu (Heterocycles 38, 305 - 318 (1994)) v 550 ml pyridínu sa pri teplote 0 °C pridá 85,8 g (0,45 mol) chloridu kyseliny p-toluénsulfónovej. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, mieša sa počas niekoľkých hodín, vyleje sa do zmesi ľadu a vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje dvakrát 2 N kyselinou chlorovodíkovou a niekoľkokrát vodou, vysuší sa a odparí vo vákuu, a zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu. Teplota topenia 2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanónoxím•tozylátu je 113 °C.

b) 3-Amino-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanón-hydrochlorid

6,9 g (0,3 mol) sodíka sa v dusíkovej atmosfére za mierneho chladenia rozpustí v 250 ml etanolu. K takto pripravenému roztoku etoxidu sodného sa pridá suspenzia 105 g (0,28 mol) 2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanónoxím-tozylátu v 900 ml etanolu a zmes sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 3 hodín a na teplotu 60 °C počas 1 hodiny. Po ochladení sa vyzrážaný nátriumsulfonát odsaje, filtrát sa zahustí, vyleje sa do ľadovej vody neobsahujúcej soli, extrahuje sa dvakrát dichlórmetánom a vodný roztok sa vyčíri aktívnym uhlím. Jeho zahustením sa získa 3-amino-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanón-hydrochlorid s teplotou topenia 224 - 226 °C.

c) 3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanón

K roztoku 33,5 g (0,13 mol) 3-amino-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanón-hydrochloridu v 150 ml pyridínu sa pri teplote 10 °C pridá 28,7 g (0,14 mol) 5-chlór-2-metoxybenzoylchloridu. Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vyleje do zmesi ľadu a vody a dvakrát sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú dvakrát 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysušia sa a odparia. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etanolu a dimetylformamidu. Teplota topenia 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-di-metyl-7-metoxychromanónu je 174 °C.

d) 3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanol

Suspenzia 25 g (64 mmol) 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanónu a 1,24 g (32 mmol) rozomletého nátriumborohydridu v 100 ml etanolu sa mieša počas 3 hodín pri teplote 50 °C, pričom sa tuhá látka postupne rozpustí. Po ochladení sa roztok vyleje do ľadovej vody neobsahujúcej soli a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia sa a odparia. Teplota topenia 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanolu vo forme dvoch diastereomérov je 165 °C.

e) 3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxychroman

K 19,6 g (50 mmol) 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanolu v 120 ml acetonitrilu sa pridá 44 g (300 mmol) jodidu sodného a 38 ml (300 mmol) chlórtrimetylsilánu (teplota dočasne vystúpi na 32 °C). Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes vyleje do zmesi ľadu a vody, odfarbí sa koncentrovaným roztokom hydrogénsiričitanu sodného a niekoľkokrát sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia a odparia, a zvyšok sa spracuje chromatograficky na stĺpci silikagélu, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 95 : 5. 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxychroman sa získa vo forme oleja.

f) 3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-6-sulfamoylchroman

g (47,9 mmol) 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxychromanu sa ochladí na teplotu pod 0 °C a pridá sa 25 ml kyseliny chlórsulfónovej ochladenej na teplotu -15 °C. Po zahriatí na teplotu 10 °C sa teplota rýchlo zvýši na 35 °C. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, potom sa mieša počas 2 hodín pri teplote 15 °C a vyleje sa do ľadovej vody. Vylúčený sulfochlorid sa odsaje a vnesie sa do zmesi 350 ml acetónu a 75 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku ochladenej na teplotu -10 °C. Teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas niekoľkých hodín. Po zahustení vo vákuu pri teplote 30 °C sa zvyšok za chladenia ľadom okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vylúčená zrazenina sa odsaje, premyje vodou do neutrálneho pH, vysuší sa a prekryštalizuje z etanolu. Teplota topenia 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxysulfamoylchromanu je 228 °C.

Príklad 16

3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 16, pričom miesto metylizotiokyanátu sa použije 0,36 ml (3,5 mmol) n-propylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a dimetylformamiduje 210 - 211 °C.

Príklad 18

3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-6-(izopropylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

XX/^0CH3

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 16, pričom sa miesto metylizotiokyanátu použije 0,35 ml (3,5 mmol) izopropylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a dimetylformamidu je 210 - 211 °C.

Príklad 19

3-(5-Fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

K suspenzii 1,14 g (2,5 mmol) 3-(5-chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-6-sulfamoyl-7-metoxychromanu a 1,04 g (7,5 mmol) jemne rozomletého uhličitanu draselného v 10 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 0,26 g (3,5 mmol) metylizotiokyanátu. Po 25 minútovom miešaní pri teplote 80 °C sa zmes ochladí, vyleje sa do zmesi ľadu a vody, výčin sa aktívnym uhlím a okyslí na pH 1. Zrazenina sa odsaje, vysuší a prekryštalizuje sa zo zmesi metanolu a dimetylformamidu. Teplota topenia produktu je 243 - 245 °C.

Príklad 17

3-(5-Chlór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-6-(n-propylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

K suspenzii 1,1 g (2,5 mmol) 3-(5-fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-6-sulfamoyl-7-metoxychromanu a 1,04 g (7,5 mmol) jemne rozomletého uhličitanu draselného v 10 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 0,26 g (3,5 mmol) metylizotiokyanátu. Po 25 minútovom miešaní pri teplote 80 °C sa zmes ochladí, vyleje sa do zmesi ľadu a vody, výčin sa aktívnym uhlím a okyslí na pH 1. Zrazenina sa odsaje, vysuší a prekryštalizuje zo zmesi etanolu a dimetylformamidu. Teplota topenia produktu je 222 °C.

Príprava východiskovej zlúčeniny 3-(5-fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-6-sulfamoyl-7-metoxychromanu

a) 3-(5-Fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanón

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 15c, pričom sa miesto 5-chlór-2-metoxybenzoylchloridu použije 26,4 g (0,14 mol) 5-fluór-2-metoxybenzoylchloridu. Teplota topenia produktu po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a dimetylformamidu je 143 - 144 °C.

b) 3-(5-Fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanol

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 15d, pričom sa použije 23,9 g (64 mmol) 3-(5-fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxychromanónu. Po redukcii nátriumborohydridom sa získa 3-(5-fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanol vo forme dvoch diastereomérov s teplotou topenia 156- 157 °C.

c) 3-(5-Fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chroman

Analogicky ako v príklade 15e sa uskutoční redukcia 18,8 g (50 mmol) 3-(5-fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanolu. Po chromatografickom spracovaní na stĺpci silikagélu, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 95 : 5, sa získa 3-(5-fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanu vo forme oleja.

d) 3-(5-Fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-6-sulfamoylchroman

Táto látka sa pripraví analogicky ako v príklade 15f, pričom sa použije 17,2 g (47,9 mmol) 3-(5-fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-7-metoxy-4-chromanu. Teplota topenia produktu po prekryštalizovaní z etanolu je 159 -160 °C.

Príklad 20

3-(5-Fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 19, pričom sa miesto metylizotiokyanátu použije 0,31 ml (3,5 mmol) etylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 211 °C.

Príklad 21

3-(5-Fluór-2-metoxybenzamido)-2,2-dimetyl-6-(izopropylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

Táto látka sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 19, pričom sa miesto metylizotiokyanátu použije 0,35 ml (3,5 mmol) izopropylizotiokyanátu. Teplota topenia produktu je 156- 157 °C.

Príklad 22

3-(3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychroman

2,05 g (5 mmol) 3-(3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)-6-sulfamoyl-7-metoxychromanu, 2,07 g (15 mmol) jemne rozomletého uhličitanu draselného a 0,44 g (6 mmol) metylizotiokyanátu sa suspenduje, prípadne rozpustí v 20 ml dimetylsulfoxidu a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 80 °C. Po ochladení sa vyleje do ľadovej vody a produkt sa vyzráža okyslením kyselinou chlorovodíkovou. Po odsatí a vysušení sa surový produkt vyčistí chromatograficky na silikagélovom stĺpci, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a ľadovej kyseliny octovej v pomere 19 : 1. Teplota topenia produktu je 205 °C.

Príprava východiskovej zlúčeniny 3-(3-etyl-4-metyl-2-oxo-3 -pyrolín-1 -karboxamido)-6-sulfamoyl-7 -metoxy chromanu

K roztoku 8,2 g (46 mmol) 3-amino-7-metoxychromanu v 60 ml tetrahydrofuránu sa pridá 8,43 g (52 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (exotermická reakcia). Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa počas 1,5 až 2 hodín taví pri teplote 160 - 170 °C so 6,51 g (52 mmol) 3-etyl-4-metyl-3-pyrolín-2-ónu a potom sa spracuje chromatograficky na silikagélovom stĺpci, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a petroléteru v pomere 3:1. Spojené frakcie sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa 3-(3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)-7-metoxychroman s teplotou topenia 118 - 119 °C. Tento produkt sa zvyčajným spôsobom vnesie do kyseliny chlórsulfónovej ochladenej na teplotu -15 °C a po vystúpení teploty na teplotu miestnosti sa reakčná zmes mieša počas 1 hodiny. Po zvyčajnom spracovaní sa sulfochlorid prevedie na sulfónamid postupom opísaným v príklade 1. Teplota topenia 3-(3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)-6-sulfamoyl-7-metoxychromanu je 225 - 227 °C.

Príklad 23

3-(3-Etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)-6-(metylaminokarbonyl- aminosulfonyl)-7-metoxychromanu g 3-(3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrolín-l-karboxamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoxychromanu (pozri príklad 22) sa suspenduje, prípadne rozpustí v 20 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného ochladenému na teplotu -5 °C. Pri teplote -5 až 0 °C sa pridá 1 ml 35 % roztoku peroxidu vodíka a reakčná zmes sa mieša počas 1,5-hodiny pri teplote 0 °C. Surový produkt sa vyzráža pridaním 2 N kyseliny chlorovodíkovej a vyčistí sa chromatografiou na silikagélovom stĺpci, pričom ako eluč-né činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a ľadovej kyseliny octovej v pomere 9:1. Teplota topenia produktu je 245 - 246 °C.

Farmakologické údaje

V nasledujúcich modeloch sa preukazujú terapeutické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I)

Test 1

Trvanie akčného potenciálu na papilámom svale morčaťa (a) Úvod

Stavy nedostatku ATP, ktoré sa pozorujú počas ischémie v bunkách srdcového svalu, vedú ku skráteniu trvania akčného potenciálu. Považuje sa za jednu z hlavných príčin takzvaných reentry-arytmií, ktoré môžu spôsobovať náhlu srdcovú smrť. Príčinou je otvorenie draslíkových kanálov citlivých na ATP v dôsledku poklesu hladiny ATP.

(b) Metóda

Na meranie akčného potenciálu sa použije štandardný postup, pri ktorom sa pracuje s mikroelektródami. Pri ňom sa morčatá oboch pohlaví usmrtia úderom do hlavy, vyberú sa z nich srdcia, papiláme svaly sa oddelia a zavesia sa do orgánového kúpeľa. Orgánový kúpeľ sa premyje Ringerovým roztokom (0,9 % chloridu sodného, 0,048 % chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy) a zaplyní sa zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého pri teplote 36 °C. Sval sa dráždi elektródou s obdĺžnikovými impulzmi 1 V s trvaním 1 ms a frekvenciou 2 Hz. Akčný potenciál sa zisťuje pomocou intraceluláme vpichnutej sklenenej elektródy, ktorá je naplnená 3 M roztokom chloridu draselného, a registruje sa. Zlúčeniny, ktoré sa majú testovať, sa pridávajú do Ringerovho roztoku v koncentrácii 2 x 10’⁶ mol/1 alebo 2 x 10 ⁵ mol/1. Akčný potenciál sa zosilňuje pomocou zosilňovača (Hugo Sachs) a prevádza sa na osciloskop. Trvanie akčného potenciálu v milisekundách (ms) sa stanoví pri stupni repolarizácie 95 % (APD₉₅). Skrátenia akčného potenciálu sa vyvolajú pridaním roztoku otvárača draslíkového kanála HOE 234 (Rilmakalim) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Becker, D. Mania, H. C. Englert, B. A. Schôlkens, Arzneimittelforschung 42 (II), 1180 - 1185 (1994)), pričom koncentrácia HOE 234 v roztoku v kúpeli je 1 gg/ml. Testované látky sa pridávajú do roztoku v kú peli ako zásobné roztoky v propándiole. Udávané hodnoty sa vzťahujú na meranie 30 minút po pridaní. Ako kontrola sa použije hodnota APD₉₅ v prítomnosti HOE 234 s v neprítomnosti testovanej látky.

(c) Výsledky

Namerali sa nasledujúce hodnoty:

zlúčenina	koncentrácia	APD95 - HOE 234
kontrola		< 40
z príkladu 1	20 pmol/l	157 ± 36 (158 t 12) (n - 3)
z príkladu 3	20 μπιοί/ΐ	134 1 9 (17B t 8) (n - 3)
z príkladu 6	2 pmol/l	145 ± 19,1 (187 ± 10,2) (n - 3)
z príkladu 7	2 pmoL/l	130 ± 29,1 (173 ± 13,1) (n - 3)
z príkladu 21	2 μκιοί/ΐ	67 ± 10 (149 ± 3) (n - 3)

K nameraným hodnotám (priemer z n meraní) sa v zátvorkách uvádzajú zapovedajúce prázdne hodnoty. Prázdne hodnoty sú hodnoty APD namerané na začiatku pokusu bez HOE 234 a testovanej látky v Ringerovom roztoku. Nájdené hodnoty svedčia o normalizačnom pôsobení zlúčenín podľa vynálezu na skrátenie trvania akčného potenciálu.

Test 2

Membránový potenciál na izolovaných β-bunkách (a) Úvod

Mechanizmus pôsobenia sulfonylmočovín znižujúcich množstvo cukru v krvi je v hrubých rysoch známy. Cieľovým orgánom týchto sulfonylmočovín sú β-bunky slinivky brušnej, kde tieto zlúčeniny ovplyvňovaním elektrického potenciálu bunkovej membrány spôsobujú uvoľňovanie hormónu inzulínu, ktorý znižuje množstvo cukru v krvi. Hypoglykemická sulfonylmočovina, napríklad glibenclamid, spôsobuje depolarizáciu bunkovej membrány, čo vedie k zvýšenému vtekaniu vápnikových iónov a v dôsledku toho dochádza k uvoľňovaniu inzulínu. Miera AU tejto depolarizácie bunkovej membrány, spôsobovaná zlúčeninami podľa vynálezu, sa stanovuje na inzulín vylučujúcich bunkách RINm5F bunkovej línie pankreatického nádoru. Z pôsobenia zlúčeniny v tomto modeli sa predpovedá miera účinku tejto zlúčeniny na znižovanie množstva cukru v krvi.

(b) Metóda

Bunková kultúra buniek RINm5F

Bunky RINm5F sa kultivujú v kultivačnom médiu RPMI 1640 (Flow) s prídavkom 11 mmol glukózy, 10 % (v/v) fetálneho teľacieho séra, 2 mmol glutamínu a 50 pg/ml gentamycínu pri teplote 37 “C. Bunky sa každé dva až tri dni vysievajú na Petriho misky a uchovávajú sa v zvlhčovanej atmosfére s obsahom 95 % kyslíka a 5 0 oxidu uhličitého pri teplote 37 °C. Na testovanie sa bunky izolujú inkubáciou v médiu neobsahujúcom vápenaté ióny, s obsahom 0,25 % trypsínu, počas zhruba 3 minút.

Metóda merania

Izolované bunky RINm5F sa v nádobe z plexiskla vložia pod inverzný mikroskop vybavený diferenciálnou interferenčnou kontrastnou optikou. Pri optickej kontrole so 400-násobným zväčšením sa na bunku pomocou mikromanipulátora nastaví v ohni vyleštená mikropipeta s priemerom otvoru približne 1 pm. Aplikáciou mierneho podtlaku vnútri pipety sa najskôr dosiahne vysoké elektrické utesnenie medzi sklom a bunkovou membránou. Potom sa zvýšením podtlaku odtrhne časť membrány pod meracou pipetou. V tomto usporiadaní s celými bunkami sa pomocou zosilňovača Patch-Clamp-Verstäker L/M EPC 7 (List, Darmstadt) registruje bunkový potenciál a pomocou priloženia napäťovej rampy sa meria prúd v celej bunke. Pipeta sa plní roztokom na báze chloridu draselného, ktorý obsahuje 140 mmol/1 chloridu draselného, 10 mmol/1 chloridu sodného, 1,1 mmol/1 chloridu horečnatého, 0,5 mmol/1 EGTA, 1 mmol/1 Mg-ATP a 10 mmol/1 HEPES (kyselina 42(hydroxyetyl)-l-piperazínetánsulfónová), a ktorého pH má hodnotu 7,2. V kúpeli je roztok na báze chloridu sodného, ktorý obsahuje 140 mmol/1 chloridu sodného, 4,7 mmol/1 chloridu draselného, 1,1 mmol/1 chloridu horečnatého, 2 mmol/1 chloridu vápenatého a 10 mmol/1 HEPES, a ktorého pH má hodnotu 7,4. Z testovaných látok sa pripravia zásobné roztoky s koncentráciou 100 mmol/1 v dimetylsulfoxide (DMSO) a zodpovedajúce zriedenie v roztoku na báze chloridu sodného. Samotný dimetylsulfoxid nemá na bunkový potenciál žiadny vplyv. Na stabilizáciu bunkového potenciálu sa pri všetkých pokusoch do roztoku v kúpeli pridáva diazoxid (látka otvárajúca draslíkové kanále citlivé na ATP) s koncentráciou 100 pmol/l. Všetky pokusy sa uskutočňujú pri teplote 34 ±1° C.

(c) Výsledky

Namerali sa nasledujúce hodnoty AU (zmeny bunkového potenciálu spôsobené pridaním testovaných látok). Kontrolné hodnoty v zátvorkách sú bunkové potenciály U pred pridaním testovaných látok. Na porovnanie sú uvedené hodnoty, ktoré sa v tomto teste získali pri použití glibenclamidu, typickej hypoglykemickej benzénsulfonylmočoviny. Zistené hodnoty svedčia o tom, že zlúčeniny podľa vynálezu nemajú žiadne, alebo majú len malé, hypoglykemické pôsobenie.

zlúčenina koncentrácia

ÄU (mV) z príkladu 1 pmol/l z príkladu 1 pmol/l z príkladu 3 μτηοΐ/ΐ z príkladu 3 μηιο1/1 z príkladu 6 pmol/l z príkladu 7 μηοΐ/ΐ glibenclamid pnol/l glibenclamid μηοΐ/ΐ

6	(kontrola: -74	mV)
24	(kontrola: -74	mV)
18	(kontrola: -69	mVj
23	(kontrola: -69	mV)
3	(kontrola: -76	mV)
29	(kontrola: -78	mV)
47	(kontrola: -73	nV)
46	(kontrola: -73	mV)

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 3-Amidochromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I) v ktorom

   R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu obsahujúcu nezávisle v každej alkoxylovej jednotke 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R^2a, R^2b a R^2c, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka,

   R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

   Z predstavuje atóm síry alebo kyslíka a

   A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R²“, R^2b a R^2c, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka,

   R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

   Z predstavuje atóm síry alebo kyslíka a

   A znamená fenylovú skupinu, ktoré je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca kde

   B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov kde

   B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
2. 2. 3-Amidochromanylsulfonyl(tio)močovmy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých

   R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
3. 3. 3-Amidochromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo 2, v ktorých R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylovú skupinu, R^2a znamená atóm vodíka, symboly R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

   R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

   Z predstavuje atóm síry alebo kyslíka a

   A znamená fenylovú skupinu, ktoré je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca

   ΛΛ kde

   B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli
4. 4. 3-Amidochromanylsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3, v ktorých

   R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R^2a, R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodíka,

   R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

   Z predstavuje atóm síry a

   A znamená fenylovú skupinu, ktoré je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca kde

   B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli
5. 5. 3-Amidochromanylsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 4, v ktorých

   R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R^2a, R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodíka, R³ predstavuje atóm vodíka, metylovú a etylovú skupinu, Z predstavuje atóm síry a

   A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca

   O kde

   B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
6. 6. 3-Amidochromanylsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (f) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5, v ktorých

   R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R^2a, R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodíka,

   R³ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

   Z predstavuje atóm síry a

   A znamená fenylovú skupinu, ktoré je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
7. 7. 3-Amidochromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3, v ktorých

   R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R^2a, R^2b a R²' znamenajú vždy atóm vodíka,

   R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

   Z predstavuje atóm kyslíka a

   A znamená fenylovú skupinu, ktoré je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlika alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca kde

   B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo A znamená zvyšok bicyklického systému jedného zo vzorcov vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
8. 8. 3-Amidochromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1, 2, 3 a 7, v ktorých

   R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R²*, R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodíka,

   R³ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

   Z predstavuje atóm kyslíka a

   A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo A znamená zvyšok nasýteného alebo nenasýteného laktámu všeobecného vzorca

   O kde

   B predstavuje alkenylénovú alebo alkylénovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí.
9. 9. 3-Amidochromanylsulfonylmočoviny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1, 2, 3, 7 a 8, v ktorých

   R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, symboly R^2a, R^2b a R^2c znamenajú vždy atóm vodíka,

   R³ predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

   Z predstavuje atóm kyslíka a

   A znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, alkylové skupiny a 1 alebo 2 atómami uhlika a alkoxyskupiny s 1 alebo 2 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
10. 10. Spôsob prípravy 3-amidochromanylsulfonyl(tio)močovín všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m , že chromanylsulfónamidy všeobecného vzorca (III) (ΠΙ) (IV), v ktorých majú jednotlivé všeobecné symboly významy definované v nárokoch 1 až 9 a katión M predstavuje ión alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, alebo amóniový ión, podrobia reakcii s R³-substituovaným izokyanátom alebo s R³-substituovaným izotiokyanátom, s R³-substituovaným derivátom kyseliny uhličitej alebo na prípravu 3-amidochromanylsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I), v ktorých Z predstavuje atóm kyslíka, s na dusíku R³-substituovaným trichlóracetamidom, alebo že sa na prípravu 3-amidochromanylsulfonyl(tio)močovín všeobecného vzorca (I), v ktorých R³ znamená atóm vodíka, zlúčeniny všeobecného vzorca (III) alebo (IV) podrobia reakcii s trialkylsilylizo(tio)kyanátom alebo so silíciumtetraizo(tio)kyanátom a primáme kremíkom substituované chromanylsulfonyl(tio)močoviny sa rozštiepia, alebo že sa na prípravu 3-amidochromanylsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I), v ktorých Z predstavuje atóm kyslíka, zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) (VIII), v ktorom majú jednotlivé všeobecné symboly významy definované v nárokoch 1 až 9, podrobia reakcii s R³-substituovanou močovinou alebo R-substituovanou bis(trilakylsilyl)močovinou, alebo že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) alebo (X) v ktorých majú jednotlivé všeobecné symboly významy definované v nárokoch 1 až 9 podrobia reakcii s amínom všeobecného vzorca R³-NH₂, v ktorom má R význam definovaný v nárokoch 1 až 9, alebo že sa na prípravu 3-amidochromanylsulfonylmočovín všeobecného vzorca (I), v ktorých Z predstavuje atóm kyslíka, odsíria 3-amidochromanylsulfonyltiomočoviny všeobecného vzorca (I), v ktorých Z znamená atóm síry.
11. 11. 3-Amidochromanylsulfonyl(tio)močovina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 9 a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivo.
12. 12. Použitie 3-amidochromanylsulfonyl(tio)močovín všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 9 a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému, mozgových cievnych ochorení, ischemických stavov srdca, zoslabeného srdcového výdaja alebo na zlepšenie srdcovej funkcie po transplantáciách srdca.
13. 13. Použitie 3-amidochromanylsulfonyl(tio)močovín všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 9 a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu porúch srdcového rytmu alebo na zabránenie náhlej srdcovej smrti.
14. 14. Použitie 3-amidochromanylsulfonyl(tio)močovín všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 9 a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiva na inhibíciu draslíkových kanálov citlivých na ATP.
15. 15. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje okrem farmaceutický neškodných nosných a/alebo pomocných látok účinné množstvo aspoň jednej 3-amidochromanylsulfonyl(tio)močoviny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 9 a/alebo ich fyziologicky prijateľnej soli.