TW474931B - 3-amidochromanylsulfonyl(thio)ureas, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them - Google Patents

Description

474931 A7 B7 五、發明説明（1 )

--------Ji (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明爲有關式I之3 -驢胺基笨并二氫派喃續驢基（硫） 月尿，其製法，其用途及含其之醫藥製劑。

A 其係有價値之醫藥活性化合物，用以治齋心、血管系統之障 礙，尤其用以治療心律不整，預防突發心因性死亡或影響 心臟降低收縮力。

5T 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 某些苯磺醯脲之降血糖作用已見述。此降血糖之磺醯脲 的原型爲優降糖（gl ibenclamide)，乃用作糖床病之治療 劑，且於研究上作調查所謂ATP-敏感性鉀管道之密切關係 工具。除了降血糖作用以外，優降糖亦具有其他作用，雖 未達治療用途，但能嵌阻此等ATP-敏感性鉀管道。此等作 用特别包含對心臟之纖維性顫動抑制作用。然而，於治療 心室纖維顫動或其初步階段期間，同時降低血糖會使病況 更加惡化，乃不理想，甚或具危險性。EP-A-612 724號揭 示對心血管系統具有作用之苯磺醯脲。德國專利申請案 19546736 · 1號及EPU79288號記述對心血管系統具有作 用之苯并二氫哌喃磺醯（硫）脲，其中醯胺基經由亜甲基或 伸乙基與苯并二氫派喃系統之第4位鍵結。然而，此等化 合物之性質於各方面均仍未能令人滿意，因此，仍需性質 較佳特别適宜治療心律不整障礙及其影響之化合物。 -3 -

474931 A7 B7 五、發明説明（2 ) EP-A-325 964號記述苯并二氫哌喃化合物，作α 2 -腎 上腺素激導性拮抗劑，具對抗抑鬱症、代謝性障礙、青光 眼、偏頭痛及高血壓之作用。然而，以磺醯脲或磺醯硫脲 取代之化合物既未曾記述，亦未曾提示。 意外地，頃發現於苯并二氫哌喃系統之第3位上具醯胺 基之式I苯并二氳哌喃磺醯（硫）脱，對心血管系統具有顯 著作用。因此，本發明乃有關式I化合物， R(3K. 丄

A

(I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中 R(l)爲氫、具1、2、3或4個碳原子之垸基、具1、2、3或 4個碳原子之垸氧基、具1、2、3或4個碳原子之烷 氧院牵基而二個烷氧基單位彼此各别獨立、具1、2、3 或4個碳原子之燒硫基、氟、氣、溴、破或三氟甲基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R(2a)、R(2b)及R(2c)，乃相同或不同，爲氫或具1或2個 碳原子之烷基； R(3)爲氫或具1、2、3或4個碳原子之烷基； Z 爲硫或氧； A 爲苯基而未經取代或經至多3個相同或不同之取代基 取代，此取代基乃選自卣素、具1或2個碳原子之烷 基、及具1或2個碳原子之垸氧基之群中r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474931

A7 B7 五、發明説明（3 ) 或 A 爲下式飽和或不飽和内醯胺之基， 式中，B爲具3^ 4、5或6個碳原子之伸‘基或伸垸 基，且未經取代或經至多3個相同或不同之具1、2、 3或4個碳原子之垸基取代， 或 A 爲下式雙環系之基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••1裝

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成所有立體異構物及任何比率之混合物； 及其生理學上可接受之鹽。 除非另有指明，否則烷基指直鏈或具支鏈之飽和烴自由 基。此亦適用於垸氧基中所含之烷基，亦即烷基-0-;或 烷氧垸氧基中所含之垸基，亦即垸基-0-烷基-0-;或烷燄 基中所含之垸基，亦即垸基-s-。垸基之實例爲甲基、乙 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474931 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明说明（4 ) 基、正雨基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第一 丁基。垸氧基之實例爲甲氧基、乙氧基、疋兩氧基、異丙 氧基、玉丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。 垸氧垸氧基之實例爲甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、正丁氧甲 ^基、2-甲氧乙氧基、2—乙氧乙氧基、2-異兩氧乙氧基、 2-（正兩氧）乙氧基、(正丁氧）乙氧基、卜異丁氧乙 氧基、(第三丁氧）乙氧基、3-甲氧丙氧綦、1乙氧丙 氧基、2-甲氧丙氧基、2-乙氧丙氧基、4-f氧丁氧基、4一 乙氧丁氧基或甲氧丁氧基。 ,B所承伸烷基或伸烯基之實例爲込3〜伸兩基、1,4_伸丁 基、15-伸戌基、1，卜伸己基、1，3_伸丙-1-烯基、I，3 伸丙-2-烯基、L4-伸丁烯基、1,4〜伸丁4烯基、工， 4-伸丁-3-烯基、1，5-伸戊I —烯基、1，5-仲戌烯基、 15-伸戊-3-烯基及1,5-伸戊-4-烯基。 ，於經取代之苯基中，可特别經單、二或彡取代，而取代 基可於任何理想位置’右疋單取代’例如，於鄰、間或 對-位；若是二取代’則於2,3-*、2,4-、2,5-、2,6-、3， 4-或3,5_位；若是三取代，例如，於2,3,4…2,3,5-、2, 3,6-、2,4,5-、2,4,6-或3,4,5-位。 除非另有指明，否则鹵素爲氟、氣、澳及蛾，較佳爲款 及氣。 式I化合物可具有1個以上之非對稱中心，若經合宜取 代，例如於笨幷二氫哌喃系統之2或3位碳原子上，可以 立體異構物型式存在。若有非對稱中心，可具R或8組旗 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS) M規格（210><297公籍） --------鉍裝4 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1 / m 49 7 A7 B7五、發明説明（5 ) ，彼此獨立。本發明包含所有可能之立體異構物，例如鏡 像異構物或非鏡像異構物，及二種以上立體異構物以任何 理想比率之混合物。本發明亦有關鏡像異構物，例如，成 純鏡像異構物型式，二者爲左旋及右旋對映物，成消旋物 型式，及成二個鏡像異構物以任何理想比率之混合物型式 〇 根據本發明之式I化合物，含移動性氫原子，可以各種 互變異構物型式存在。本發明亦有關所有此等互變異構物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I化合物之生理學上可容許之鹽，特别爲醫藥上有用 之鹽或無毒性鹽。此等鹽可例如由具酸性氫原子之式I化 合物及無毒性無機或有機鹼，例如合宜之鹼金屬或鹼土金 屬化合物如氫氧化鈉或氳氧化鉀，或氨或有機胺基化合物 或氫氧化銨製備。式I化合物及鹼製備鹽之反應，根據習 知程序，一般於溶劑或稀釋劑中進行。式I化合物之生理 學上可接之鹽，其中鹼金屬及鹼土金屬離子如鈉、鉀、铷 、鎂及鈣離子，未經取代之銨離子或具1個以上有機基之 銨離子，均以陽離子存在，而以式I化合物及胺基酸（特 别i驗性肤基酸例如離胺酸或精胺酸）之加成產物較佳。 經磺醯基取代於脲基氮原子上之鹽形成，達成式I化合物

R(3K

A

(II)fS 津理丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _·ι裝· 訂 |鲁· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474931 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 式中，R(l)、R(2a)、R(2b)、R(2c)、R(3)、A及Z 之定義 悉如上述，及陽離子M’爲例如鹼金屬離子或1當量之驗土 金屬離子，例如鈉、鉀、铷、鍰或鈣離子，未經取代之趣 離子或具1個以上有機基之銨離子，例如由胺基酸（特别 是鹼性胺基酸例如離胺酸或精胺酸）經質子化而成之陽離 子。 R(l)較佳爲氫、具1或2個碳原子之烷基、:具1、2、3 或4個碳原子之垸氧基、具1、2、3或4個碳原子之境駿 基、氟、氣、溴、碘或三氟甲基，特佳爲氫、具1或2甸 碳原子之燒基、具1或2個碳原子之燒氧基、具1或2甸 碳原子之烷疏基、氟、氣、溴、碘或三氟甲基，尤佳爲氣、 具1或2個碳原子之燒基、具1或2個碳原子之燒氧基、 或具1或2個碳原子之垸巯基。 R(2a)較佳爲氫。R(2b)及R(2c)彼此獨立，較佳爲氫或 甲基，特佳爲氫。 R(3)較佳爲氫、甲基或乙基。 較佳之式I化合物，乃式中： R(l)爲氫、具1或2個碳原子之垸基、具1、2、3或4個 碳原子之垸氧基、具1、2、3或4個碳原子之垸赋基 、氟、氣、溴、蛾或三氟甲基； R(2a)、R(2b)及R(2c)，乃相同或不同，爲氫或具1或2 個碳原子之烷基； R(3)爲氫或具1、2、3或4個碳原子之垸基； Z 爲硫或氧； -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------ (請先閑讀背面之注意事¾再填寫本頁) -訂· 474931 A7 B7 五、發明説明（7 ) A 爲苯基而未經取代或經至多3個相同或不同取代基取 代，此取代基乃選自卣素、具1或2個碳原子之垸基 及具1或2個碳原子之烷氧基之群中， 或 A 爲下式飽和或不飽和内酿胺之基’ :VN、卜 0 Λ --------— 讀先閱讀背而之注意事項再功寫本页

或 A 式中，B爲具3、4、5或6個碳原子之伸烯基或伸烷 基，且未經取代或經至多3個相同或不同之具1、2、 3或4個碳原子之垸基取代， 爲下式雙環系之基，

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇^Ν· 〇

特佳之式I化合物，乃式中： R(l)爲氫、具1或2個碳原子之烷基、具1或2個碳原子 之烷氧基、具1或2個碳原子之烷巯基、氟、氣、溴 -9 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（8 ) 、碘或三氟甲基； R(2a)爲氫及R(2b)和R(2c)爲氫或曱基； R(3)爲氫或具1、2、3或4個碳原子之烷基； Z 爲硫或氧； * Α 爲苯基而未經取代或經至多3個相同或不同取代基取 代，此取代基乃選自卣素、具1或2個碳原子之烷基 及具1或2個碳原子之垸氧基之群中， 或 A 爲下式飽和或不飽和内醯胺之基， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中，B爲具3、4、5或6個碳原子之伸烯基或伸垸 基，且未經取代或經至多3個相同或不同之具1、2、 3或4個碳原子之垸基取代， 或 A 爲下式雙環系之基，

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1 / m 49 7

或 A A7 B7 五、發明説明（9 ) 一系列尤佳化合物，乃式I化合物，式中： R(l)爲氫、具1或2個碳原子之垸基、具1或2個碳原子 之烷氧基、或具1或2個碳原子之烷鲛基； R(2a)、R(2b)及R(2c)爲氫； R(3)爲氫或具1、2、3或4個碳原子之垸基； Z 爲硫； A 爲苯基而未經取代或經至多3個相同或不·同之取代基 取代，此取代基乃選自齒素、具1或2個碳原子之烷 基及具1或2個碳原子之烷氧基之群中， 爲下式飽和或不飽和内醯胺之基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I裝· Γ\ Υ Β Ο

'.W. Ν 、1Τ 式中，B爲具3、4、5或6個碳原子之伸烯基或伸燒 基，且未經取代或經至多3個相同或不同之具1、2、 3或4個碳原子之垸基取代， 或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 爲下式雙環系之基， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 474931 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（10 )

於此系列中，較佳之式I化合物，乃式中： R(l)爲氫、具1或2個碳原子之烷基、具1或2個碳原子 之垸氧基、或具1或2個碳原子之垸硫基； R(2a)、R(2b)及R(2c)爲氫； R(3)爲氳、甲基或乙基； Z 爲硫， A 爲苯基而未經取代或經至多3個相同或不同之取代基 取代，此取代基乃選自卣素、具1或2個碳原子之烷 基及具1或2個碳原子之垸氧基之群中， 或 A 爲下式飽和或不飽和内醯胺之基，

式中，B爲具3、4、5或6個碳原子之伸烯基或伸垸 基，且未經取代或經至多3個相同或不同之具1、2、 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

V J 49 47 A7 B7 五、發明説明（11 ) 3或4個碳原子之烷基取代。 於此系列中，特佳之式I化合物，乃式中： (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R(l)爲氫、具1或2個碳原子之烷基、具1或2個碳原子 之垸氧基或具1或2個碳原子之垸跋基； R(2a)、R(2b)及R(2c)爲氫； R(3)爲氫、甲基或乙基； Z 爲硫； A 爲苯基而未經取代或經至多3個相同或不同之取代基 取代，此取代基乃選自卣素、具1或2個碳原子之烷 基及具1或2個碳原子之烷氧基之群中。 另一系列之尤佳化合物，乃式I化合物，式中·· R(l)爲氳、具1或2個碳原子之垸基、具1或2個碳原子 之垸氧基或具1或2個碳原子之垸硫基； R(2a)、R(2b)及R(2c)爲氫； R(3)爲氫或具1、2、3、或4個碳原子之垸基； Z 爲氧； A 爲苯基而未經取代或經至多3個相同或不同之取代基 取代，此取代基乃選自#素、具1或2個碳原子之垸 基及具1或2個碳原子之烷氧基之群中， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或 A 爲下式飽和或不飽和内醯胺之基，

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（l2 ) 式中，B爲具3、4、5或6個碳原子之伸烯基或伸烷 基，且未經取代或經至多3個相同或不同之具1、2、 3或4個碳原子之烷基取代， 或 A 爲下式雙環系之基，

0 〇 於此另一系列中，較佳之式I化合物，乃式中： R(l)爲氫、具1或2個碳原子之垸基、具1或2個碳原子 之烷氧基或具1或2個碳原子之烷鲛基； R(2a)、R(2b)及R(2c)爲氳； R(3)爲氫、曱基或乙基； Z 爲氧； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 爲苯基而未經取代或經至多3個相同或不同之取代基 取代，此取代基乃選自由素、具1或2個碳原子之垸 基及具1或2個碳原子之烷氧基之群中， 或 A 爲下式飽和或不飽和内醯胺之基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（13 ) Ο ' 式中，B爲具3、4、5或6個碳原子之伸埽基或伸燒 基，且未經取代或經至多3個相同或不同之具丨、2、 3或4個碳原子之境基取代。 於此又一系列中，特佳之式I化合物，乃式中： R(l)爲氫、具1或2個碳原子之烷基、具】或2個碳原子 之垸氧基或具1或2個碳原子之烷豉基； R(2a)、R(2b)及R(2c)爲氫； R(3)爲氫、甲基或乙基； Z 爲氧； A爲苯基而未經取代或經至多3個相同或不同之取代基 取代，此取代基乃選自卣素、具1或2個碳原子之烷 基及具1或2個碳原子之垸氧基之群中。 而且，關賴有較佳之式⑴化合物，本發明亦有關其 所有立體異構物型式及以任何比率之混合物，及其生理學 上可接受之鹽。 . a 予 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;衣· 訂 —, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 驟： 本發明又有關式（I )化合物之製法，包括下述反應步 (a)式I之3-酿胺基苯并二氫b底喃續酿（硫）腺（J^中， R(3)具氫以外之意義）之製備，係使式（m )苯并二1派喃 磺醯胺， 15 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（14 )

R(3)-N=C=0 (V) R(3)-N=C=S (VE) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 獲得式U經取代之苯并二氯派喃磺前， .

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於式 la、lb、ΙΠ 及IV 中之基R(l)、R(2a)、R(2b)、R(2c) 及A之意義悉如上述，於式la及lb和式V及VI中之R(3)爲 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474931 Α7 Β7 五、發明说明（15 ) 具1、2、3或4個碳原子之垸基。於式jy之鹽中之陽離子Μ 可能爲例如驗金屬或驗土金屬離子，如釣或鉀離子，或不 以不理想方式與反應伴員相反應之合宜銨離子，特别是，例 如，四垸銨離子或三垸基苯甲銨離子。 亦可用對式V之R(3)-經取代之異氰酸酯爲等當量之 R(3)-經取代之胺甲酸酯、R(3)_經取代之胺甲醯齒或R(3) 經取代之胝。 (b)式la之苯并二氳派喃磺醯躲之製備，可使式m苯并 二氫派喃磺醯胺或其式IV之鹽，與式ΥΠ之R(3)-經取代之 三氣乙醯胺，

(式中，R(3)爲具1、2、3或4個碳原子之垸基），於有 經濟部中央榡準局員Η消費合作社印製 鹼存在之惰性溶劑中，25至150°C溫度下，根據合成 (Synthesis) 1987年，734〜735頁所述方法，相反應之。 合宜之鹼爲例如鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物類、氫化 物類、酿胺類或醇化物類，如氳氧化鋼、氳氧化鉀、氳氧 化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、鈉胺、鉀胺、甲醇鈉、 乙醇鈉、甲醇钟或乙醇卸。合宜之惰性溶劑，爲謎類如四 氫α夫喃（THF)、二b夸烷、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚 ;酮類如丙酮或丁酮；胩類如乙胩；硝基化合物類如硝基 甲烷；酯類如乙酸乙酯；醯胺類如二甲基甲醯胺（DMF)或 Ν-甲基〇比咯酮（ΝΜΡ)、六甲基磷醯三胺；亞ί風類如二甲亞 # -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2l〇X297公釐） 474931

•A A7 B7 五、發明説明（16 ) m(DMSO) ; ί風類如環颯烷；及烴類如苯、甲苯及二甲苯。 再則，此等溶劑彼此之混合液亦合宜。 (c)式I之苯并二氫派喃續癌（硫）脈（式中’爲'^ 之製備，可使式ID之苯并二氫派喃磺酿胺或其式1^之鹽， 與異（硫）氰酸三烷矽烷酯如異（硫）氰酸三甲矽烷酯，或與 四異（硫）氰酸矽相反應，及斷裂（如水解）初級·發-經取代 之苯并二氫哌喃磺醢（硫）脲而成。用異氰酸三’燒矽垸酯或 四異氰酸矽時，獲得式lc之化合物， (I。)％病 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 而用異硫氰酸三烷矽烷酯或四異硫氰酸矽時 化合物，

A 獲得式Id之 魏'6^

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (於式 lc及Id中之基R(l)、R(2a)、R(2b)、R(2c)及A 之 意義悉如上述）。 再則，式ΙΠ之苯并二氫哌喃磺醯胺或其式IV之鹽可轉化 成式lc之苯并二氫派喃磺醯躲，乃使之與齒化氰相反應， 及初始形成之N-氰磺醯胺以無機酸於0至100eC溫度進行 水解而成。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Αβί格（210X297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（17 ) 式Id之苯并二氫哌喃磺醯硫脲之獲得，亦可使式ΙΠ之苯 并二氫哌喃磺醯胺或其式IV之鹽與苯甲醯異硫氰酸酯相反 應，及中間物苯甲醯基-經取代之苯并二氫哌喃磺醯硫月尿 與無機酸液相反應而成。類似之方法記述於醫藥化學雜誌 (J. Med· Chem.)35期（1992年），1137 〜1144 頁。製備式 Id化合物之另一變法，包括：使上述N-氰磺醯胺與硫化氫 相反應。 (d)式I之苯并二氫哌喃磺醯脒（式中，Z爲氧）之製 備，可使例如式VIII之苯并二氫派喃磺醯鹵，

(VIII)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••I裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，R(l)、R(2a)、R(2b)、R(2c)及A之意義悉如上 述），與R(3)_經取代之躲或R(3)-經取代之雙（三烷矽烷 基）脲相反應而成。再則，式VIII之磺醯氣可與對羥苯甲 酸相反應，所得之苯并二氫哌喃磺醯對麟苯甲酸，以無機 酸進行水解，獲得對應之式I苯并二氫哌喃磺醯躲（式中 ，Z爲氧）。 (e)式I之苯并二氫哌喃磺醯（硫）胧之製備，亦可使式 R(3)-NH2之胺（式中，R(3)之意義如上述）與式IX之苯 并二氫哌喃磺醯異氰酸酯， _ 19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 474931 五、發明説明（18 ) 〇 0：

A 或式X之苯并二氫派喃磺酿異硫氰酸酯相反應而成，

π S

A (X) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (式中，於式 IX 及 X 中之 R(l)、R(2a)、R(2b)、r(2c)及 A之意義悉如上述）。如同與式！χ&χ之異（硫）氰酸护、 反應，式R(3)-NH2之胺可與苯并二氫派喃磺醯胺甲酸酉^ 或-胺甲醯南或式la之苯并二氫哌喃磺醯脲（式中，r(3曰 爲風）相反應，獲仔式I之化合物（式中，Z爲氧〉 埋，式R(3)-NH2之胺可與苯并二氫哌喃磺醯胺甲酸硫妒同 或'胺甲醯硫鹵相反應，獲得式I化合物（式中，z爲^9 式K之磺醯異氰酸酯之獲得，可自式胺磺醯笨并:: 派喃，依習知方法，例如與碳醯氣相反應。式x之續酿$ 硫氰酸酯之製備，可使對應之式ΠΙ磺醯胺與鹼金屬氫氧化 物及一硫化碳，於有機溶劑如二甲基甲醯胺、二甲亞丨風咬 N-甲基〇比咯酮中，進行反應。所得之磺醯二硫胺甲酸之二 驗金屬鹽可與稍微過量之碳酿氣或此碳酿氣取代物如三碳 醯氣，與氣甲酸酯（2當量）或與硫醯氣，於惰性溶劑中 相反應。所得之磺醯異硫氰酸酯溶液可直接與對應之胺或 -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------·!裳-^ 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- •泉 474931 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) ~ -- 氨相反應。 (f) 式I經取代之笨并二氫派喃磺醯脲（式中，ζ爲 <製備，可使式I <苯并二氫哌喃磺醯硫脲（式中，Ζ 硫^經轉化反應而成。脱硫反應，即於對應經取代之苯并 二氫派喃補硫料之硫原子以氧原子代換，可以例如重 金屬之氧化物或鹽之助，或用氧化劑如過氧化氯、過氧化 鋼或亞硝酸進行。硫腺亦可以·氣化劑如碳酿氣:或五氣化碑 處理而脱硫。氣甲酸脉或默二亞胺以中間化合物獲得，可 由例如水解或加至水上而轉化成對應經取代之苯并二氫哌 喃磺醯脲。 (g) 對應經取代之苯并二氫哌喃烴硫-或亞磺醯胧，可以 氧化劑如過氧化氫、過氧化鈉或亞硝酸，經氧化成式Σ之 苯并二氫派喃續酿脉（式中爲氧）。 於式I之苯并二氫哌喃磺醯（硫）脒之合成方法中，起始 化合物之製備，可依本身已知之方法如文獻所述之方法（ 例如’標準操作如Houben-Weyl著，有機化學方法〔 Methoden der Organischen Chemie, Methods of Organic

Chemistry〕，Thieme Verlag，Stuttgart;有機反應 (Organic React ions)，約翰威利父子公司（j〇hn wi ley & Sons，Inc·)，紐約；及上述專利申請案），於適宜反應 之已知反應條件下進行。本文未詳述之本身已知之變法， 亦可用於此等反應。需要的話，起始物質可就地形成，不 必自反應混合物中單離，而能立即進一步進行反應。 式XVI之3-醯胺苯并二氫派喃之製備，例如根據反應式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ·、^τ 474931 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2G ) I所示之合成方法進行（式中’取代基之思我悉如上述或 詳述如下）。 22 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 474931 A7 B7

五、發明説明（21 反應式I

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.落,\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝r 訂

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m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R(4)爲苯基而未經取代或經至多3個相同或不同之取代 基取代。此取代基乃選自卣素、具1或2偭碳原子之烷基 及具1或2個碳原子之垸氧基、或具1至4個碳原子之垸 基或三卣甲基之群中。 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 47柳丄 A7 -*-------- B7 五、發明説明（22^ "~ ------- 式XI之脖，乃文獻已知，例如記述於雜環（Heter〇cycies) 38期（1994年），3()5〜318頁，可使之與獅氣如對f苯續 醯氣，加二級鹼例如毗啶或三烷胺，於有或無惰性溶劑之 存在下，0至10(TC，較佳〇至101〇，相反應得肟磺酸酯 ，例如獲传式XII之脖甲苯續酸酷。合宜之惰性溶劑，例 如，醚類如四氫蚨喃、二愕垸或乙二醇醚；酮類如丙酮或 丁酮，胩類如乙胩；醯胺類如二甲基甲醯胺、·或[甲基口比 咯酮、六甲基磷醯三胺；亞颯類如二甲亞颯；氣化烴類如 二氣甲垸、氣仿、三氣乙烯、1，2一二氣乙垸或四氣化碳; 及烴類如苯、甲苯或二甲苯。再則，此等溶劑彼此之混合 液亦合宜。 肟磺酸酯，例如式XII之肟磺酸酯，可以有鹼作用之溶 劑中，經重排成胺基-酮類，即成3-胺基—4-苯并二氫派喃 酮。此等產物一般單離成酸加成鹽形式，例如式XIΙΊ鹽酸 鹽形式（醫藥化學雜誌12期（1969年），277頁）。此重排 所用之合宜鹼，例如，鹼金屬之醇鹽類如甲醇鈉、乙醇納 、異丙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或第三丁醇鉀，及三級胺鹼 類如〇比啶或三垸胺。可用之溶劑，例如，醇類如甲醇、乙 醇、異丙醇及第三丁醇；醚類如四氫〇夫喃及二垮境；及煙 類如苯、甲苯及二甲苯。重排一般於10至100¾，較佳2〇 至60°C溫度進行。 酸加成鹽即例如式XIII之鹽酸鹽以鹼轉化成自由胺後， 胺基-酮類可經醯化成式XIV之醯胺（式中，R(4)可爲上述 A定義之苯基）eR(4)-C(=0)基可留於分子中，或 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝卜 — 474931 A7

經濟部中央襟準局員工消費合作衽印製 五、發明説明（） R(4)-C(=0)基具保護基官能性，而於接續之合成步驟再度 脱除。 於後述，R⑷爲例如具】至4個絲子之絲或三自甲 基，如三氟甲基。於胺基之合宜酿化劑爲例如竣酸之燒基 鋪、卣化物類（例如，氣化物或溴化物）或麟類。酿 化反應特别以式R(4)-C(=〇)-Y之化合物進行。而式中，如 反應式1所示，R(4)基爲例如具丨至4個碳原.子之烷基或 三南甲基，或爲苯基而未經取代或經至多3個相同^不同 之取代基取代，而此取代基乃選自由素、具！或2個碳原 子之垸基及具1或2個碳原子之垸氧基之群中， 離基，例如由素、（Cl-C4)-燒氧基、三南㈣氧基^ (C 1 -C 4 )_垸羰氧基。 式XIV化合物之合成，可加三級鹼類，例如毗啶或三烷 胺，於有或無惰性溶劑存在下，而催化劑例如二甲胺基口比 啶亦可存在下進行。此反應一般於约0至160亡，較佳20 至100eC溫度下進行。合宜之惰性溶劑爲例如，醚類如四 氫口夫喃、二B夸垸、乙二醇醚類如乙二醇單甲醚或乙二醇單 乙醚（甲基乙二醇或乙基乙二醇）、乙二醇二甲醚或二乙 二醇二甲醚；酮類如丙酮或丁酮；骑類如乙觭；醯胺類如 二甲基甲醯胺或N-甲基0比咯酮、六甲基磷醯三胺；亞ί風類 如二甲亞颯；氣化烴類如二氣甲烷、氯仿、三氣乙烯、1， 2-二氣乙垸或四氣化碳；及烴類如苯ν甲苯或二甲笨。再 則，此等溶劑彼此之混合液亦合宜。 式XIV之苯并二氫哌喃酮可依本身已知之方法，例如以 度適用中關^iT^NS )八4胁（21GX297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 •項再填. 裝· 訂- A7 ---------- B7 五、發明説明（2^ '~' -- 鹼金屬硼氫化物類如硼氫化鈉或鉀，於醇類如平醇或乙醇 中，還原成對應式XV之苯并二氫派喃醇〔法國化學學會通 報（Bull· Soc· Chim· Fr.) 1972年，3183期〕。 式XIV之苯并二氫哌喃酮，及式χν之苯并二氫派喃醇， 可例如進行催化性氫化反應，而還原成式χνι之醯胺基苯 并二氫哌喃。此氫化反應所用之合宜催化劑爲例如，金屬 類如鉑、鈀、铑、釕或阮尼鎳，前四者亦可成金屬氧化物 形式。以鈀、鉑及阮尼鎳較佳。氫化反應所用之合宜溶劑 爲例如，醇類如甲醇、乙醇或丙醇；醚類如二垮烷或四氫 口夫喃；或酸類，以乙酸較佳。爲促進反應，於氫化反應期 間，可加催化劑量之強酸如濃硫酸、鹽酸、過氣酸或三氟 乙酸。氫化反應一般於10至50¾，較佳於15至30eC，氫氣 壓0至100氣壓計，較佳〇至5氣壓計（即，氫氣超壓〇至 1〇〇大氣壓，較佳0至5大氣壓）進行〔醫藥化學雜誌 (J· Med· Chem·) 15 期（1972年），863 〜865頁〕。若以乙 酸用作溶劑，可加（C! -C4 )-垸基羧酸酑例如乙酸酑，以 增加產率。式XV之苯并二氫派喃醇，可依例如Larock著， 壓縮性有機轉形（Comprehensive Organic Transformations), VCH，1989年，27〜28頁，所述之還 原方法，轉化成式XVI之醯胺基苯并二氫哌喃。 合成式I化合物之下述步驟，示於反應式Π。 -26 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474931 A7 B7 五、發明説明（25 )

反應式K

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R(4)爲苯基而未經取代或經至多3個相同或不同之取代 基取代，此取代基乃選自齒素、具1或2個碳原子之烷基 及具1或2個碳原子之烷氧基之群中、或具1至4個碳原 子之烷基或三鹵甲基，及 R(5)之意義如上述A處所述、或爲具1至4個碳原子之 烷基或三由甲基。 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（2Θ) 性若==物中，_i4)-C(=。)具保護基官能 腺味”乂酸類例如《酸液或用酸之惰性有機溶二; 用=:::加成™_酸里。裂解: 例如，硫酸、氫卣酸類如鹽酸或氫溴酸、磷 酸3多磷酸、或醯胺可裂解之其他.習知酸，例 :=、：酸或硫酸，例如乙酸、水楊酸、甲或乙磧 胺η®、對甲苯魏或月桂基硫酸。式XVI經酿化之 ;:同理可於水溶液或惰性有機溶劑中，以驗進行;: ==如，驗金㈣土金屬之氨氧化=化 鈉甲醢2Λ化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、甲醇鈉、乙醇 鈉、曱醇鉀或乙醇鉀。 π G臀 立環上碳原子具一或二個非對稱中心。若以 、構物里式<混合物存在，例如消旋物，且要製 體化學性料之化合物，則可於例如式XVII胺之階段，立 體異構物it行分離。料XVII之胺具一舰场對稱中心 ’則亡成時獲得消旋物之混合物，*此等混合物，例如自 惰性溶劑巾再結晶，可單離侧消旋物成純型。需要的話 L所得之消旋物可依本身已知之方法，以機械性或化學性 为離成其鏡像異構物。於是，消旋物與光學活性分離劑相 反應可形成非鏡像異構物。鹼性化合物所用之合宜分離劑 爲例如，光學活性酸類如R或R, R及s或S, s型之酒石酸 、二苯甲醯基酒石酸、二乙醢基酒石酸、樟腦磺酸、苯乙 醇酸、順丁烯二酸或乳酸。各型式之非鏡像異構物可依本 -28 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) M規格（210 X 297公釐） —--------^^裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474931 A7

身已^之方式，如分段結晶予以絲，而鏡像異構物可 依万式自非鏡像異構物中釋出。鏡像異構物又 於光子性支持物上經料分離獲得。製備經合宜取代之 光學均句化合物之翻簡單方法，包括：例如，以光學活 性酸類例如⑴〜或㈠一苯乙醇酸使鹽經結晶或再結晶，而 解析式XVII之胺成鏡像異構物，使此等絲異構物轉化成 式I終化合物’此必然爲鏡像異構物純型。然而，爲製備 式I立體化學性^化合物，例如純鏡像異構物，可依上 述方法或其他習知方法，於其他合成階段進行分離。 式XVII化合物，即亦成立體化學性均句型式，可經醯化 成式nia或m之酿胺。A-C(=:〇)基（式中Α爲苯基而未經 取代或經至多3個相同或不同之取代基取代，此取代基乃 選自卣素、具1或2個碳原子之烷基及具〗或2個碳原子 之垸氧基之群中），此基可留於分子中，而引入此基之合 宜醯化劑爲例如，苯甲酸之烷基酯類、卣化物類（例如， 氯化物或溴化物）或酸酐類。特定言之，可以式A_c(z;0)-Y 之化合物進行醯化反應，此A-C(=0)-Y式中A爲苯基而未 經取代或經至多3個相同或不同取代基取代，此取代基乃 選自鹵素、具1或2個碳原子之垸基及具1或2個碳原子 之烷氧基之群中，及Y爲脱離基，例如卣素、（C i —e4卜 烷氧基、三自乙醯氧基或（Ci -C4 )-垸羰氧基。此酿化反 應亦可加三級驗類例如她咬或三燒胺，於有或無惰性溶劑 之存在下，催化劑例如二甲胺基mt啶亦可存在下，進行。 此反應一般於約0至160°C，較隹2〇至l〇〇eC溫度下進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

474931 Α7 Β7 五、發明説明（28) 合宜之惰性溶劑爲例如，醚類如四氫蚨喃、二垮烷；乙二 醇醚類如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚（甲基乙二醇或乙 基乙二醇）、乙二醇二平醚或二乙二醇二甲醚；酮類如丙 酮或丁酮；胯類如乙骑；醯胺類如二甲基甲醯胺或N-甲基 口比咯酮、六甲基磚醯三胺；亞m類如二甲亞m;氣化烴類 如二氯甲烷、氣仿、三氣乙烷、ι，2-二氣乙故或四氣化碳 ;或烴類如苯、甲苯或二甲苯。此等溶劑彼此之混合液亦 合宜。 式XVIa化合物之製備，可依例如下述途徑進行，式中， A爲下式之基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0^.

〇 與一途徑，式XVII之胺首先轉化成式XVIII之異氰酸酯

-30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474931 A7 B7

五、發明説明（） LiO R(2a)

R(2b) XR(2c) :0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，R(l)、R(2a)、R(2b)及R(2C)之意義如上述>， 乃使之與碳醯_如碳醯氣或三碳醯氣，於三級燒胺或〇比啶 存在之惰性溶劑中，依本身已知之方式相反應鴻成。合宜 之惰性溶劑爲例如，醚類如四氫蚨喃、二锷烷、乙二醇二 甲謎或二乙二醇二甲醚；酮類如丙酮或丁酮；胯類如乙月音 ;硝基化合物類如硝基甲垸；酯類如乙酸乙酯；醯胺類如 二甲基甲醯胺或[甲基咪咯酮、六甲基磷醯三胺；亞丨風類 如二甲亞m;m類如環ί風垸；或烴類如苯、甲苯或二甲苯 。再則，此等溶劑彼此之混合液亦合宜。另一途徑，式 XVII之胺首先依本身已知之方式轉化成反應性碳酸衍生物 如成碳酸酯（胺甲酸乙酯），例如由氣甲酸烷酯及式XVII 之胺，於合宜三級烷胺或啶之存在下合成。再則，Ν，Ν’-羰二咪唑及類似之反應性衍生物亦可用作異氰酸酯相當物 〔ΙΙ·Α· Staab著，雜環酿胺（唑啶）之合成（Synthesen mit heterocyc1ischen Amiden (Azoliden), Syntheses with heterocyclic amides(azolides))，應用化學（Angewandte Chemie) 74期（1962年），407〜423頁〕。 由式xvn之胺獲得之式XVI11異氰酸醏或胺甲酸酯或中 間物，及例如N，N，_羰二咪唑，可與下式化合物， -31 - I--------•衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 474931 A7 B7 五、發明説明（30 ) 參、 ΓΛ '、

Y、H (式中，Β之意義如上述）或下式化合物， Ο Ο Η—Ν

to

\'义 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於有或無惰性溶劑存在下，100至170ec溫度下進行偶合[

Justus Liebigs,化學紀事（Ann· Chem.)598期（1956年）， 203頁]，獲得對應之式XVIa化合物（式中，A爲雜環基之一）。 式ffl a磺醢胺之製備，可自式XVI及XVIa之經醯化之胺， 於本身已知之合宜反應條件下，依本身已知之方式進行（ 參見反應式Π)。此處未述及但本身已知之變法，亦可用 於此反應。磺醯胺之合成可以一、二或多個步驟完成。特 佳之方法乃式XVI或XVIa之經醯化之胺，以親電子試劑， 於有或無惰性溶劑存在下，至120ec，較佳0至1〇() •C溫度，經轉化成苯并二氫派喃磺酸或其衍生物，例& 式Villa之磺醯齒。此轉化反應之進行，例如以硫酸或發 煙硫酸進行磺化反應，以由磺酸如氣磺酸進行自磺化反應 ，與硫醢南於無水金屬卣化物之存在下相反應，或輿炎& -32 - 訂 -1¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474931 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（31) 醯鹵於無水金屬_化物之存在下相反應，依已知方式接著 進行氧化反應，獲得磺醯氣。若磺酸爲一級反應產物，可 藉醯由例如三卣化磷、五卣化磷、磷醯氣、亞硫醯_或草 醯鹵，依本身已知之方式，經直接或以三級胺如规咬或二 燒胺，或以驗金屬或驗土金屬之鼠氧化物或以就地米成此 等鹼性化合物之試劑予以處理後，轉化成磺醯_，例如式 Villa之磺醯卣。磺酸衍生物之轉化成式ina磺墙胺，乃^ 文獻已知之方式，磺醯氣較佳與氨水，於惰性溶劑中，〇 至1001C溫度下相反應。 合成式I化合物時，對應之式in a磺醯胺（式中， R(5)-C(=0)基具保護基官能性）可自式XVI經酿化之胺製 備。如反應式ϋ所示，於式VII la及Ilia中之r(5)基之十義 如上述A之意義，但如同R(4)，R(5)亦可爲例如具丨至4 個碳原子之垸基或三卣甲基。若式1Π a中之1{(5)具八之意 義，則式ΙΠ化合物存在。若式VII la中之R(5)具a之专義 ，則式VIII化合物存在。 含保護基之式1H a化合物，引入瑣酿胺基後，藉酸戈驗 脱除保護基，如上述自式XVI化合物脱除保護基。然_， 自所得之經磺醯胺取代之胺製備式1Π胺磺醯苯幷二氣派％ ，如上述A_C(=0)基之引入至式XIII或XVII化合物。—# 以上所述方法及其具體實例，可能較不合宜用以合成式工 化合物，或至少需考量保護反應性基，此依R(l)、 、R(2b)、R(2c)、R(3)、A及Z之性質而不同。然而，如 此罕見情形，熟悉人士能輕易認知，且毫無困難地進行另 -33 - 本紙張尺度適廊中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------會—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 474931 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（&) 一合成途後。 式1化合物會影響細胞（特别是心肌細胞）之動作電位 。對於例如局部缺血症期間存在之損害動作電位能有正常 動作，因此合宜治療及預防心血管系統之障礙，特别是心 律不整及其影響。式I化合物之活性可由例如下述模式， 其中乃決定天竺鼠乳頭狀肌之動作電位時限，予以證明。 因此，式I化合物及其生理學上可接受之鹽·可彼此成混 合物或成醫藥調配劑，成藥劑，用於動物，較佳乃哺乳類 ，特别是人類上。可用或測試式I化合物之哺乳類爲例如 ，猴、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、貓及大型家畜如牛 及豬。本發明亦有關用作禁劑之式I化合物及/或其生理 學上可接受之鹽，及有關醫禁調配劑，包括：作活性成分 之具有效量之至少一種式I化合物及/或生理學上可接受 之鹽，以及習知醫藥上可接受之載劑及佐劑。醫藥調配劑 可經腸或非經腸使用，通常包括：0·5至90重量％之式I化 合物及/或其生理學上可接受之鹽。 根據本發明之醫藥調配劑可依本身已知之方式製備。因 此，式I化合物及/或其生理學上接受之鹽可與一種以上 之固體或液體載劑及/或佐劑，及需要的話，與其他禁劑 例如具β血管作用之禁劑，例如鈣拮抗劑或ACE抑制劑混合 ，製成含宜劑型及投予型’而用作人或獸醫學之禁劑。 載劑<爲合宜例如經腸（如經口）投予或非經腸投予（ 如靜脈注射之輸注）或局部施甩且不與式I化合物起反應 之合宜有機或無機物質，例如水、植物油、蠟、醇類如乙 一 34 - ^張尺;家標準(CNS ) Α4· ( 210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 931 931

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ _'_ 五、發明説明（33) 醇、丙二醇或苯甲醇、甘油、多元醇、聚乙二醇、聚丙二 醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物類如乳糖或澱粉、 硬脂酸及其鹽如硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂或凡士林 (Vaseline)。藥物劑型如錠劑、包覆錠劑、膠囊劑、栓劑 、溶液劑、較佳爲油性或水性溶液劑、漿液劑、汁液劑或 滴液劑，以及懸浮劑或乳劑，特别爲經口或直腸使用。軟 * 膏劑、霜劑、糊劑、洗劑、.凝膠劑、喷劑、起·泡劑、霧化 劑、溶液劑或粉劑，特别爲局部施用。可用於溶液之溶劑 爲例如，水或醇類如乙醇、異丙醇或1,2-丙二醇，或此等 溶劑彼此或與水之混合液。植入劑亦例舉爲另一藥物劑型 。式I化合物亦可經冷凍乾燥，所得之凍乾物可用於例如 製備注射製劑。脂質體調配劑亦特别爲局部使用。醫藥調 配劑可包栝佐劑，如潤滑劑、保存劑、崩解劑、增稠劑、 穩定劑及/或濕潤劑、長效劑、乳化劑、鹽（例如影響滲 透壓）、缓衝物、染料劑、調味劑及/或芳香物。需要的 話，亦可包括一種以上之其他活性化合物及/或，例如， 一種以上之維生素。 式I化合物或其生理學上可接受之鹽，乃有價值之治療 劑，合宜用於人類或哺乳類，不僅用作抗心律不整，亦用 以治療及預防心血管系統之其他障礙，如心機能不足、局 部缺血或心臟移植、或大腦血管疾病。特别用作抗心律不 整劑以治療最不同起端之心節律障礙，及預防心律不整相 關之突發心因性死亡。心臟之心律不整障礙，實例爲心室 節律障礙，例如前房心博快速、心房撲動或陣發性心室節 - 35 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I------------：-IIT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4^493^ A7 五 .發明説明（34) 律障礙、或心室性節律障礙如心室性期外收縮’但特别爲 生命-危迫之心室心博快速或特别危險之心室纖維顏動。 特别合宜之情形乃心律不整爲例如發生心絞痼或急性心肌 梗塞期間，冠狀血管狹縮結果，或心肌梗塞之慢性結果。 因此，特别合宜預防梗塞後病患之突發心因性死亡。由節 律障礙及/或突發心律不整相關之心因性死亡、扮演角色之 其他症候群，爲例如心機能不足或心肥大，乃慢性高血壓 之結果。 本發明之化合物又能正面影響降低收縮性之心臟及減弱 之心臟能力，此等情況可爲疾病相關之降低心收縮性，例 如心機能不足時，亦或急性情沉例如休克作用下之心衰竭 。於心臟移植期間，式I化合物之影響下，心臟重獲其能 量更快，且手術後更可靠。而需藉心臟麻痺溶液臨時停止 心臟活性之心臟手術，亦相同施用。 本發明亦有關以式I化合物及/或其生理學上可接受之 鹽治療及預防上述症狀之用途，及製備用於此等症候群之 禁劑之用途。 以式I化合物治療心節律障礙時，所需之劑量，依'户療 爲急性或預防而不同，亦依個别情沉而不同。進行靖防時 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之劑量，通常自約至少0.01毫克，較佳〇·1毫克， 特别是 1毫克，至不大於100毫克，較佳10毫克（每公斤趙重及 每夭）。以每公斤及每夭爲1至10毫克劑量特宜。齊〗量可 以個别經口或非經腸劑型投予，或分成數劑，例如〜 或四個别劑量投予。若爲急性心節律障礙，例如於知 護病 -36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） / m 49 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 A7 B7 發明説明（35) 房治療時，以非經腸投予如注射或輸注較有利。於危象處 境時，較佳之劑量範圍可爲每公斤及每天10至100毫克， 可例如以連績輸注方式投予。 式I化合物會抑制細胞之ATP-敏感性鉀管道。式I化合 物不僅用作醫藥活性化合物於人及獸醫學上，亦可用作科 學工具或助劑於生物化學研究對離子管道之影響上，及診 斷目的。式.1化合物及其鹽亦可用作製備其他醫藥活性化 合物之中間產物。 如同下述具體實例所述化合物，亦可以類似方式獲得例 如下述式I化合物： 3-（ 5-氯基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(甲胺羰胺磺醯基 )_7_乙基苯并二氫哌喃 3-（ 5-氯基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(甲胺硫默胺磺醯 基）乙氧基苯并二氫哌喃 3- (5-溴基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(甲胺羰胺磺醢基 )-7-乙基苯并二氫派喃 3- ( 5-溴基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(甲胺硫羰胺磺醯 基）甲氧基苯并二氫哌喃 3-（ 5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(乙胺羰胺磺醯基 )-7-乙基苯并二氫哌喃 3- ( 5-溴基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(乙胺羰胺磺醯基 )-7_乙基苯并二氫派喃 3-（ 5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(乙胺硫羰胺磺醯 基）-7-乙氧基苯并二氫哌喃 -37 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） 474931 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36) 3-（ 5-溴基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(乙胺硫羰胺磺醯 基）-7-甲氧基苯并二氫派喃 3-（3_乙基-甲基_2_氧基-3_〇比洛琳-1-瘐胺）-6-（ 甲胺硫默胺磺醯基）-7-乙氧基苯并二氫派喃 3- ( 3-乙基-4-曱基-2-氧基-3-0比咯琳-1-默胺）_6-（ 甲胺羰胺磺醯基）-7-乙氧基苯并二氫派喃 3-（3 -乙基-4 -甲基-2-氧基-3_〇比洛琳_1-辣/胺）_6-（ 甲胺羰胺磺醯基）-7-乙基苯并二氫派喃 3-（3 -乙基-4 -甲基氧基_3-〇比洛琳-1-賧胺）_6-（ 甲胺羰胺磺醯基）-7-乙墓苯并二氫哌喃 3-（ 2-氧基-3-口比洛b林-1-默胺）-6*(甲胺硫缓胺續酿 基）-7-乙氧基苯并二氫派喃 3-（ 2-氧基-3-口比洛II林-1-默胺）-6-(甲胺默胺磺酿基 )_7_乙氧基苯并二氫派喃 3- (2-氧基-3-mfc洛琳-1-默胺）-6-(甲胺硫缓胺續酿 基）-7-乙基苯并二氫哌喃 3- ( 2-氧基-3-0比洛琳-1-默胺）-6-(甲胺默胺磺酿基）-7-乙基苯并二氫哌喃 3_ ( 2-氧基_3_〇比洛ίΐ林-1-默胺）-6-(甲胺硫默胺續酿 基）-7-乙氧基苯并二氫哌喃 3-（ 2-氧基-3_mt洛琳-1-默胺）_6_ (甲胺羰胺磺醯 基）_7-乙氧基苯并二氫派喃 實例 實例1 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 474931 A7 B7 五、發明説明（37) 3-（5-氯基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(甲胺羰胺磺醯基） -7-甲氧基苯并二氫派喃

•CH

3 %

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.71克（4毫莫耳）3- (5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-胺磺醯基-7-甲氧基苯并二氫哌喃於10毫升無水二甲亞 ί風中，加0·4克（10毫莫耳）新研粉之氫氧化鈉及1.05克 (6毫莫耳）Ν-甲基三氣乙醯胺後，於80¾加熱30分鐘。 經冷卻之反應混合物引入至冰水中，以活生碳使之澄清， 及調成酸性至pH 1。沉澱物經抽吸過濾移除，使之乾燥， 自乙醇中再結晶二次。產物之熔點爲256〜257¾。 起始化合物3- (5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-胺磺醯基 - 7-甲氧基苯并二氳哌喃

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15.1克（70毫莫耳）3-胺基-7-甲氧基苯并二氳派喃鹽 -39 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（38) 酸鹽〔歐洲醫藥化學雜誌（Eur· J· Med· Chem‘）”期 (1976年），251〜256頁〕溶於80毫升mt啶，於(TC^14 克2-甲氧基-5-氣苯甲醯氣。混合物於室溫攪拌ι 5小時 及於601C授拌1小時。經冷卻之反應混合物於水及二氣甲 烷間分配。含水相以二氣甲烷萃取3次。混合之有機相、 2N鹽酸、水及碳酸氫鹽溶液洗滌。使之乾燥及蒸發有機相 後，殘物溶於少量甲苯中，產物以過量乙醚使:之沉敕， 得3- ( 5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-7-甲氧基苯并二氣^ 喃，熔點爲92〜93eC。 20克3- (5-氣基-2 -甲氧苯甲酿胺基）-7〜甲氧基苯并一 氫哌喃分次引入至35毫升氣磺酸，冷卻至〜:^^同時予以~ 攪拌。使混合物回復室溫，又加5毫升氣磺酸， 此合物於 冰水中謹愼攪拌。所得沉澱物經抽吸過濾移除，以水洗後 ，引入冷卻至-20eC之200毫升丙酮及120亳升滚氨水之混 合液中。混合物經加溫至室溫。靜置過夜後，溶液於％^ 予以眞空濃縮。加濃鹽酸至殘物，同時以冰予d*、 j以令卻。所 得沉澱物經抽吸過濾移除，自冰醋酸/甲醇中再社日， 得3- (5-氣基-2-甲氧苯曱醯胺基）-6-胺磺酿基二/曰甲’氧 基苯并二氫派喃，熔點210〜212eC。 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 -- ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 3=-氣基-2-甲氧苯甲驢胺基）-6-(乙膝癸胺續酿 一 甲氧基苯并二氫派喃 40 本”氏張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2獻了公复） 474931 A7 B7 五 、發明説明（39)

义 /C2H5 Η

.处 依實例1之類似方式，但以1·15克（6毫莫耳）Ν -乙基 三氯乙醯胺代替Ν-甲基三氣乙醯胺，自乙醇中再結晶，製 備得物質，熔點233〜234¾。 實例3 : 3- (5-氯基-2 -甲氧苯曱酿胺基）-6-(正丙胺默胺續酿基 )-7-曱氧基苯并二氫派喃

Η % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依實例1之類似方式，但以1·23克（6毫莫耳）Ν-正丙 基三氣乙醯胺代替甲基三氣乙醯胺，自乙酸乙酯中再結 晶，製備得物質，熔點203〜205°C。 實例4 : 3- ( 5-氣基_2_甲氧苯甲醯胺基）-6-(異丙胺羰胺磺醯基 )-7-甲氧基苯并二氫派喃 _ 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（4〇)

依實例1之類似方式，但以1.23克（6毫莫耳）N-異丙 基三氣乙醯胺代替N-甲基三氣乙醯胺，自甲醇中再結晶， 製備得物質，熔點181〜183°C。 實例5 : 3- (5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(正丁胺羰胺磺醯基 )-7-甲氧基苯并二氫哌喃 I.--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

rvC4H9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、戈I. 依實例1之類似方式，但以1·31克（6毫莫耳）N-正丁 基三氣乙醯胺代替Ν-甲基三氣乙醯胺，自甲醇中再結晶， 製備得物質，熔點185〜186eC。 實例6 : 3- (5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(甲胺硫羰胺磺醯基 )-7-甲氧基苯并二氫派喃 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（41

kN*

SiI減 N· Η

ChU 1·71克（4毫莫耳）3- (5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-胺磺醯基-7-甲氧基苯并二氫哌喃（實例1 )溶於10毫 升二甲亞ί風中，加1·65克（12毫莫耳）細粉狀碳酸鉀及 0.35克（4.8毫莫耳）異硫氰酸甲酯。混合物於80°C攪拌 25分鐘後，予以冷卻，引入冰水中，以碳澄清及調成酸性 至pH 1。沉殿物經抽吸過遽移除，使之乾燥，自乙醇/二 甲基甲醯胺中再結晶，熔點：219〜220eC。 實例7 : 3-（5-氣基-2-甲氧苯甲醢胺基）-6-(乙胺硫羰胺磺醯基 )-7-甲氧基苯并二氫派喃參\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

L--1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

N-

Nh C2He 依實例6之類似方式，但以0·41克（4·8毫莫耳）異氰 酸乙酯代替異硫氰酸甲酯，自甲醇/二甲基甲醯胺中再結 _ 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂297公釐〉 474931 A 7 ____B7 _ 五、發明説明（42 ) 晶，製備得物質，熔點：194〜1951C。 實例8 : 3- (5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(正丙胺硫羰胺磺醯 基）-7-甲氧基苯并二氫哌喃

Η 依實例6之類似方式，但以0.5毫升（4.8毫莫耳）異氰 酸正丙酯代替異硫氰酸甲酯，自乙醇/二甲基甲醯胺中再 結晶，製備得物質，熔點182eC。 實例9 : 3-（5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(甲胺羰胺磺醯基） -7 -甲氧基苯并二氫派喃 :裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1.64克（4毫莫耳）3- ( 5-氟基-2-甲氡苯甲醯胺基） 6-胺磺醯基-7-甲氧基苯并二氫哌喃於10毫升無水二甲亞 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474931 A7

五、發明説明（43 ) m中，加〇‘4克uo毫莫耳）新研粉之氯氧化钟及} 〇5克 (6毫莫耳 > "基三氣乙驢胺後，於㈣加㈣分鐘。 财卻之反應混合物引入冰水中，以活性碳澄清，調成酸 性至pH 1。沉澱物經抽吸過濾移除，使之乾燥， 中 再結晶’獲得產物，熔點260¾。 /甲氧基％并二氫派喃之製備 ·

--------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 13·6克（72毫莫耳）2-甲氧基+氟基 15·1克（70毫莫耳、3_胳甚一7—氣加主 ) 氧基料二氫㈣㈣ 二升观咬之溶液中，冷卻至〇·。。如實例i之類似 乙醇中再結晶後，獲得3~(5-氟基+甲氧 甲氧基苯幷二氫懷喃，燦點而〜1啊 。依實例1之類似方式’與氣磺酸及氣水相反應。自二甲 基甲酿胺/甲醇中再結晶後，獲得3- (5-氟基_2_甲氧苯 甲酿胺基）-6-胺續醯基个甲氧基笨并 209〜210。。。 實例10 : 3-(5-氟基-2_甲氧苯甲賴基）_6_(甲胺硫默胺續酿基 -45 · 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐 訂 474931 A7 B7五、發明説明（44 ) )-7 -甲氧基苯并二氫派喃

1.65克（12毫莫耳）粉狀碳酸鉀及0·35克（4.8毫莫耳） 異硫氰酸甲酯加至1· 64克（4毫莫耳）3- ( 5-氟基-2-甲 氧苯甲醯胺基）-6-胺磺醯基-7-甲氧基苯并二氫哌喃（實 例9 )於10毫升無水二甲亞ί風之溶液。混合物於80°C攪拌 25分鐘後，予以冷卻，引入冰水中，以碳澄清，及調成酸 性至pH 1。沉澱物經抽吸過濾移除，使之乾燥及自乙醇中 再結晶，獲得產物，熔點221〜222eC。 實例11 : 3-（5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(乙胺硫羰胺磺醯基 )-7-甲氧基苯并二氫哌喃 ------------I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

依實例10之類似方式，但以0.41克（4.8毫莫耳）異硫氰 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474931

N N· Η A7 B7 五、發明説明（45 )

酸乙酯代替異硫氰酸甲酯，製備得物質，熔點186〜187°C 〇 實例12 : 3- ( 5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(正丙胺硫羰胺磺醯 基）-7-甲氧基苯并二氫派喃

C3H7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·- 依實例10之類似方式，但以0.5毫升（4·8毫莫耳）異硫氰 酸正丙酯代替異硫氰酸甲酯，自乙醇中再結晶，製備得物 質，熔點172〜173eC。 實例13 : 3-（5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(異丙胺硫羰胺磺醯 基）-7-甲氧基苯并二氫哌喃 ir 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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CH, N-CH Η 依實例10之類似方式，但以0.48毫升異硫氰酸異丙酯代 -47 - -1% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】Ο X 297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（46 ) 替異硫氰酸甲酯，自乙醇中再結晶，製備得物質，熔點 179〜180〇C。 實例14 : 3- ( 5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-(甲胺硫羰胺磺醯基 )-7-甲基笨并二氫哌喃

CH, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·64克（4毫莫耳）3- (5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-6-胺磺醯基-7-甲基笨并二氫派喃溶於10毫升無水二甲 亞ί風中，加1·65克（12毫莫耳）細粉狀碳酸鉀及0.35克（ 4.8毫莫耳）異硫氰酸甲酯。混合物於80°C攪拌25分鐘後 ，予以冷卻，引入冰水中，以碳澄清，及調成酸性至pH 1 。沉殿物經抽吸過遽移除，使之乾燥，以石夕膠管柱（用乙 酸乙酯/甲苯2:1 )進行純化，自乙醇中再結晶，熔點： 207〜208°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 起始化合物3- (5_氣基-2 -甲氧苯甲酿胺基〉-6-胺續酿基 -7-甲基笨并二氫派喃之製備 a)3_ (5-氣基-2 -甲氧苯甲酿胺基）-7 -甲基-4-苯并二氫 派喃酮 < 48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（47

17·5克（85毫莫耳）5-氣基-2-甲氧苯甲醯氧於室溫加 至18·2克（85毫莫耳）3-胺基-7-甲基-4-苯并二氫派喃酮 鹽酸鹽（Hebd· Seances Acad· Sci· Ser· C· 279 期，281 〜284頁）於90毫升咪啶之溶液中。混合物予以攪拌2小時 後（TLC對照組：石夕膠片，用石油_ /乙酸乙醋/甲苯2:2 :1)，引入冰/水中。沉澱物經抽吸過濾移除，以水洗 滌數次，及使之乾燥，獲得3_ ( 5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺 基）-7-甲基-4-苯并二氫哌喃酮，熔點177〜178亡。 b)3- (5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基〉-7-甲基苯并二氫哌喃

/•a % ch3 • *1— n Lmf . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0· 5克（12· 5毫莫耳）硼氫化鈉引入至8· 65克（25毫莫 耳）3- ( 5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-7-甲基-4-苯弁二 氫哌喃酮於40毫升乙醇中之懸浮液。於3〇〜<40eC攪拌2小 時，其間固體會溶解。然後，溶液予以冷卻，引入冰/水-49 - .1— 1= ....... 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） A7 A7 五 、發明説明（ 中，以稀鹽酸調成酸性至pH 1〜2。沉澱物經抽吸過读愁略 :以水洗滌，使之乾燥，及自乙醇中再結晶，獲得( 5、_ 氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）_7_甲基苯并二氫哌喃4醇（ 非鏡像異構混合物），熔點151〜152它。 c)3- (5-氣基-2-甲氧苯甲_基）个甲基苯并二氯派喃

[7克（22毫莫耳）3- (5-氣基-2-甲氧苯甲酿胺基）_ 7_甲基苯并二纽喃於嶋升冰乙酸、7,5毫升乙酸 野及0.5毫升三氟乙酸之混合液中，㈣5克^碳 ’於抑及大氣壓下，進行氫化約3小時。催化劑經過減 移除，濾液經眞空濃縮成少量。殘物引入冰/水中，混合 物以二氣曱料取數次。混合之二氣f料取細碳酸^ 到溶液及水祕，使之錄及予錢輪，絲自二異丙酿 ^再結晶，獲得3- (5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）_7_甲基 苯并二氫哌喃，熔點97¾。 d)3 (5氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）胺磺酿基甲基 苯弁二氫派喃 -50 - 本紙斤度適;f中國國家在（CNS) A4· (21GX297公楚—) 474931 A7 B7

NH，W 五、發明説明（49 Ια '我 威 5·8克3- ( 5-氣基-2-甲氧苯甲醢胺基）-7-Τ基苯并二 氫哌喃溶於10毫升氯磺酸中，缓慢冷卻下予以擾拌。混合 物於室溫攪拌約45分鐘後，謹愼滴加至冰/水中。沉澱物 經抽吸過濾移除，引入冷卻至約-10eC之50毫升丙酮及30 毫升濃氨液之混合液中。使混合物回復至室溫，接著攪拌 3小時，溶液於3CTC予以眞空濃縮。殘物以濃鹽酸調成酸 性，同時以冰冷卻。沉殿物經抽吸過遽移除，以水洗務中 和，自冰乙酸/甲醇中再結晶，獲得3- ( 5-氯基-2-甲氧 苯甲醯胺基）-6-胺磺醯基-7-甲基苯并二氫哌喃，熔點 218〜219eC〇 實例15 : 3- (5-氣基_2_甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-6-(甲胺 羰胺磺醯基）-7-甲氧基苯并二氫派喃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

H3C Η

Η _ 51 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（5G ) 1·23克（7·5毫莫耳）N-甲基三氣乙醯胺加至2·27克（ 5毫莫耳）3- (5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基 -6_胺磺醯基-7-甲氧基笨并二氫哌喃及0.5克（12.5毫莫耳） 細粉狀氫氧化鈉中。混合物於80°C攪拌經半小時後，引入 冰/水中，以碳澄清，及調成酸性至pH 1。沉澱物經抽吸 過濾移除，使之乾燥及自乙醇/二甲基甲醯胺中再結晶， 獲得產物，熔點248°C。 起始化合物3- (5-氯基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基 -6-胺磺醯基_7_甲氧基苯幷二氫哌喃 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

85.8克（0.45莫耳）對-甲苯磺醯氣於0¾引入至88.5克 -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂

五、發明説明（51 ) (0.4莫耳）2,2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氫派喃酮肟 〔雜環（1^七61^〇。7(：163)38期（1994年），305〜318頁〕於 550毫升mt啶之溶液中。使混合物回復至室溫，接著攪拌 數小時，攪拌入冰/水中，以二氣甲垸萃取。有機溶液 以2N鹽酸洗滌2次，然後以水洗滌數次，使之乾燥及予 以蒸發，殘物自乙醇中再結晶，獲得2,2-二甲基-7-甲氧 基—4-苯并二氫派喃酮肟甲苯磺醆酯，熔點liic。 b)3 —胺基-2，2_二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氫派喃酮鹽酸 鹽 〇

6%. och3

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·· -----，訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6·9克（〇·3莫耳）鈉於氮大氣下溶於250毫升乙醇，同 時缓慢予以冷卻。105克（0·28莫耳）2,2-二甲基-7-甲氧 基〜4-苯并二氫哌喃酮肟甲苯磺酸酯於9〇〇毫升乙醇中之懸 浮液加至此乙醇鈉溶液中◊混合物加熱至50eC，保持此溫 3小時，加熱至60eC經1小時後予以冷卻，沉澱析出之磺 酸鈉經抽吸過濾移除，滤液予以濃縮，所得濃縮物倒入冰 一水中，以鹽酸調成酸性，混合物以二氯甲烷萃取，水溶 液以碳澄清，經濃縮則沉澱析出3-胺基-2,2-二甲基-7-甲 氧基-4-苯并二氫哌喃酮鹽酸鹽，熔點：224〜226°C。 c)t ( 5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基> -2,2-二甲基-7-甲氧 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4· ( 210x297公釐 474931 A7 B7

五、發明説明（52 ) 基-4-苯并二氳派喃酮

OCH, 28·7克（0.14莫耳）5-氯基-2-甲氧苯甲醯氣於10°C引 入至33.5克（0· 13莫耳）3-胺基-2,2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氫哌喃酮鹽酸鹽於150亳升mt啶之溶液中。混合 物於約27°C攪拌3小時後，引入冰/水中，以二氣甲烷萃 取2次。混合之二氣甲垸萃取物以2N鹽酸及水洗滌2次， 然後使之乾燥及予以蒸發，殘物自乙醇/二甲基甲醯胺中 再結晶，獲得3- ( 5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲 基甲氧基-4-苯并二氫哌喃酮，熔點174°C。 d)3- ( 5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧 基-4-苯并二氫哌喃醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

och3

25克（64毫莫耳）3- (5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2, -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 A7

五 、發明説明（53 ) 2 一二甲基-7-甲氧基、4〜笨牡一〆 耳）粉狀钱⑽於！⑽毫—H—1.24克（32毫莫 3小時，於其間固體會溶解 ^後序液’於5化攪拌 中’以鹽酸調成酸性，以二氣；液倒至冰-水 滌，使之缓及予萃取。有機溶液以水洗 使（乾踩及于以蒸發，獲得3—( 醯胺基）-2,2_二甲基〜7 氣基2甲氧苯甲 鏡像異構混合物），燦㈣％。弁二纽喃醇（非 e)3— ( 5-氣基-2-甲氧苯甲酿胺 基苯并二氫派喃 h胺基）2,2二甲基个甲氧

44克（ 300毫莫耳）碘化鈉及38亳升（3〇〇毫莫耳）氣三 甲石夕梡加至19· 6克（50毫莫耳）3- ( 5-氣基-2-甲氧苯甲醯 胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氫哌喃醇及120亳 升乙胯中。溫度升至32¾。混合物於约25ec攪拌3小時後 ’倒至冰/水中，以濃亞硫酸氳鈉溶液脱色，及以二氣甲 燒萃取數次。混合之有機溶液以水洗滌，使之乾燥及予以 蒸發’殘物以矽膠管柱（二氣甲烷/乙酸乙酯95:5)進行 層析’獲得3- ( 5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基 7甲氧基苯并二氫派喃，爲一種油。 -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 / m 49 47 A7 B7 五、發明説明（54 ) f)3- ( 5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧 基胺磺酿基苯并二氫派喃

NH. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ\ 18克（47.9毫莫耳）3- ( 5-氣基-2-甲氧苯曱醯胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧基苯并二氫派喃經冷卻至OeC以下，加 冷卻至-15eC之25毫升氣磺酸。加溫至10°C，溫度快速升 至35°C。混合物經冷卻至〇eC，然後於15eC攪拌2小時， 引入冰-水中，磺醯氣經抽吸過濾移除，引入冷卻至-10°C 之350毫升丙酮及75毫升濃氨液之混合液中。使混合物回 復至室溫，接著攪拌數小時，溶液於30¾予以眞空濃縮。 殘物以濃鹽酸調成酸性，同時以冰冷卻。沉澱物經抽吸過 濾移除，以水洗滌中和，使之乾燥及自乙醇中再結晶，獲 得3- ( 5-氯基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧 基-6-胺磺醯基-苯并二氫派喃，熔點228eC。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例16 : 3-（ 5-氣基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基_6_ (甲胺 硫羰胺磺醯基）-7-甲氧基苯并二氫哌喃 -56 - 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（55

0.26克（3.5毫莫耳）異硫氰酸甲酯加至1·1·4克（2·5毫 莫耳）3- (5-氯基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-6-胺磺醯基-7-甲氧基苯并二氫哌喃及1·04克（7 ·5毫莫耳） 細粉狀狀碳酸鉀於10毫升二甲亞ί風之懸浮液。混合物於80 eC攪拌25分鐘後，予以冷卻，引入冰/水中，以碳澄清， 及調成酸性至pH 1。沉澱物經抽吸過濾移除，自甲醇/二 甲基甲醯胺中再結晶，獲得產物，熔點234〜235°C。 實例17 : 3-（5-氣基-2-甲氧苯甲酿胺基〉-2,2-二甲基-6-(正丙 胺硫羰胺磺醯基）-7-甲氧基苯并二氫哌喃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·1

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Nh h3c N. Η c3h7 依實例16之類似方式，但以0·36毫升（3/5毫莫耳）異 硫氰酸正丙酯代替異硫氰酸甲酯，自甲醇/二甲基甲醯胺 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（56 ) 中再結晶，製備得物質，熔點210〜211°C。 實例18 : 3-（ 5-氯基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-6-(異丙 胺硫羰胺磺醯基）-7·甲氧基苯并二氫派喃

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ch3 依實例16之類似方式，但以0.35毫升（3.5毫莫耳）異 硫氰酸異丙酯代替異硫氰酸甲酯，自甲醇/二甲基甲醯胺 中再結晶，製備得物質，熔點201〜202°C。 實例19 : 3-（5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-6-(甲胺 硫羰胺磺醯基）-7-曱氧基苯并二氫哌喃

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Η 0·26克（3.5毫莫耳）異硫氰酸甲酯加至Γ·1克（2·5毫 莫耳）3- ( 5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基> -2,2-二甲基-7- -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（57) 甲氧基-6-胺磺醯基-苯并二氳哌喃及1.04克（7· 5毫莫耳） 細粉狀碳酸鉀於10毫升二甲亞m之懸浮液中。混合物於80 eC攪拌25分鐘後，予以冷卻，引入冰/水中，以碳澄清， 及調成酸性至pH 1。沉澱物經抽吸過濾移除，自乙醇/二 甲基甲醯胺中再結晶，獲得產物，熔點222°C。 起始化合物3- ( 5-氟基-2 -甲氧苯甲癌胺基）-2,2_二甲基 -6-胺磺醯基-7-曱氧基苯并二氫哌喃之製備

a)3- ( 5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧 基苯并二氫派喃酉同

OCH.

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例15c之類似方式，但以26.4克（0.14莫耳）5-氟 基-2-甲氧基苯甲醯氣代替5-氯基-2-甲氧基苯甲醯氣，自 乙醇/二甲基甲醯胺中再結晶，製備得物質，熔點143〜 59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 49 4f?4 A7 B7 五、發明説明（58 ) 144°C。 b)3- ( 5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧 基-4 -苯并二氳派喃醇 依實例15d之類似方式，但用23·9克（64毫莫耳）3-（ 5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧基-4-苯 并二氫哌喃酮。以硼氫化鈉還原後，獲得3- ( 5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氫哌 喃醇，爲非鏡像異構混合物，熔點156〜157eC c)3_ ( 5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧 基-4-苯并二氫派喃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

依實例15e之類似方式，用18·8克（50毫莫耳）3- ( 5-氟基-2-曱氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并 -60 -

OCH, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474931 A7 B7 五、發明説明（59 ) 二氫哌喃醇，進行還原反應。以矽膠管拄（用二氯甲垸/ 乙酸乙酯95 : 5)進行層析，獲得3- ( 5-氟基-2-甲氧苯甲 醯胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧基苯并二氳派喃，爲一種油 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d)3- ( 5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2_二甲基_7-甲氧 基-6-胺磺醯基苯并二氫派喃

依實例15f之類似方式，用17·2克（47.9毫莫耳）3-( 5-氟基-2-甲氧苯甲酿胺基）-2,2-二甲基-7-甲氧基-4-苯 并二氫哌喃，自乙醇中再結晶，製備得物質，熔點159〜 160eC。 實例20 : 3 -（5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-6-(乙胺 硫羰胺磺醯基）-7-甲氧基苯并二氫哌喃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

N Ν· Η C2H5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 / m 49 47 A7 B7 五、發明説明（60 ) 依實例19之類似方式，但以0·31毫升（35毫莫耳）異硫 氰酸乙酯代替異硫氰酸甲酯，製備得物質，熔點211°C。 實例21 : 3-（ 5-氟基-2-甲氧苯甲醯胺基）-2,2-二甲基-6-(異丙 胺硫羰胺磺醯基）-7-甲氧基苯并二氫哌喃

fcN 'Μ CH, 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

N—CH H CH 依實例19之類似方式，但以0·35毫升（35毫莫耳）異硫 氰酸異丙酯代替異硫氰酸甲酯，製備得物質，熔點156〜 157eC。 實例22 : 3-（ 3_乙基-4-甲基-2-氧基-3-0比洛0林-1-缓胺）_6_ (甲 胺硫羰胺磺醯基）-7-甲氧基苯并二氫哌喃

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2·05克（5毫莫耳）3- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧基-3-〇比 -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五 、發明説明（61 ) 洛琳-1-貌胺）-6-胺磺醯基-7-甲氧基苯并二氫哌喃、2的 克（15毫莫耳 > 細粉狀碳酸鉀及0.44克（6毫莫耳 > 異硬 氰酸曱酯懸浮或溶於20毫升二甲亞ί風中。反應混合物於 C攪拌1小時。混合物倒入冰_水中，以鹽酸調成酸性而 沉殿析出產物。粗產物經抽吸過滤移除及使之乾燥，以發 膠層析（溶離劑二氣甲垸/冰乙酸19:1)進行純化，獲 產物，熔點2〇5°CJ。 件 起始化合物3- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧基-3-mt咯B林分1 炭胺 )一6-胺項酿基―厂甲氧基苯并二氫派喃之製備

ΝΗ, $ $ 政— f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 '訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •克（52毫莫耳）ν,Ν，-羰二咪唑加至8·2克（46毫莫 =)3-胺基甲氧基苯并二氫哌喃於6〇毫升四氫蚨喃之、 ί谷液。於操作期間，溶液變溫。溶液於室溫攪拌〗小時後 ，予以眞空蒸發。殘物與6·51克（52毫莫耳）（3 _ r甘 口比略b林-2-酮於160〜170¾ —齊溶化1 5至2小 時。然後，混合物以矽膠（用溶離劑乙酸乙酯/石油醚3 I^丁層折。主要區分予以蒸發，殘物自甲醇中再結晶 ’投侍扣（3-乙基+甲基_2_氧基_3-〇比咯琳炭胺）_ 甲氧基笨并二氳哌喃，熔點118〜119勺。此產物依習知 63 474931 A/ B7 五、發明説明（62 ) 程序引入冷卻至-15°C之氯磺酸中。使混合物回復至室溫 ’接著攪袢1小時。經習知操作後，如實例1所述，磺酿 氣轉化成磺酿胺，獲得3- ( 3-乙基-4-甲基-2-氧基-3-0比 咯琳-1-羰胺)-6-胺磺醯基-7-甲氧基苯并二氫派喃，炫 225〜227。。。 * 魅23 : t ( 3-乙基-4-甲基-2-氧基-3-〇比略d林-1-羰胺，）(甲 胺羰胺磺醯基> -7-甲氧基苯并二氫派喃

yO N Η CH， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} :裝“ 訂 1克3- ( 3_乙基-4-甲基-2-氧基-3-σ比咯琳-1-羰胺）-6 (甲胺硫缓胺磺酿基）-7-甲氧基苯并二氫派喃（實例 22 )懸浮或溶於2〇毫升冷〇·5Ν氫氧化鋼溶液。1毫升之π% 強度過氧化氫溶液於冷（-4至0·〇 )加入。混合物於(^(^授 拌1·5小時。粗產物加2N鹽酸使之沉搬析出，然後以發膠 (洛離劑二氣甲燒/冰乙酸9:1)進行純化，獲得產物， 熔點245〜246°G。 藥理數據 式I化合物之治療性質由下述模式證明··< 天竺鼠乳頭狀肌之動作電位之時限 -64 - 尽紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474931 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 •__ B7 --------------五、發明説明（63 ) (a) 引言 ATP缺乏狀況例如扃部缺血期間於心肌細胞所觀察者， 會使動作電位時限縮短，且咸認爲引起突發心因性死亡之 所謂再活動性心律不整之原因之—。Ατ卜敏感性鉀管道之 開放使得ATP降低咸認是主因。 (b) 方法 以標準微電極技術測定動作電位。因此，兩:性之天竺鼠 經擊打頭部使之犧牲，取出心臟，分離出乳頭狀肌，懸浮 於器官浴中。此器官浴以林格氏（Ringer，s)溶液（〇⑽氣 化鈉、0·048%氣化鉀、0.024%氣化鈣、〇·〇2%碳酸氳鋼及 0.1%葡萄糖）沖洗，且於36¾溫度以95%氧及5%二氧化破 之混合氣體充氣。此肌肉經由電極以矩形脈衝1 V及1 ms 時限和頻率2 Hz刺激。動作電位由充滿3莫耳氣化_溶液 且插入細胞内之玻璃微電極獲得，予以記綠。受試物質加 至林格氏溶液成濃度2X 10·6莫耳/升或2χ 1〇-5莫耳/升 。動作電位以Hugo Sachs擴大器予以擴大且呈現於示波器 上。動作電位之時限（以毫秒（ms)表示）係於95¾再極化 程度（APD95)時決定。動作電位之縮短由加鉀管道開放物 H0E 234 (Rilmakalim)溶液謗發（W. Linz, E· Klaus, ϋ· Albus, R.BLA· Becker, D· Mania, H.C· Englert， Β·Α· Schb’lkens等著Arzne imi ttelforschung/ 藥物研究（Drug Research), 42卷（H )， 1992年，1180〜1185頁），HOE 234於浴溶液中之濃度建立爲1微克/毫升^受試物質加 至浴溶液成於丙二醇中之儲備溶液。此値乃於添加30分鐘 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝一 --丁 .4 474931 A7 B7 、發明説明（64 ) 後測定得之。而對照組， APD95値係於HOE 234存在而受試 物質不存在下決定之。 (C)結果 測定得下述値： 化合物 濃度 APD95-H0E 234 (毫秒） 對照組 <40 實例1 20微莫耳/升 157 土 36 (158土12) (n-3) 實例3 20微莫耳/升 134 土 9 (178士8) (n=3) 實例6 2微莫耳/升 145土19.1 (187土10.2) (n=3) 實例7 2微莫耳/升 130土28.1 (173土13.1) (n=3) 實例21 2微莫耳/升 67 土 10 (149土3) (n:3) --------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 測定値（η個試驗之平均値）接後括弧内爲對應之空白 値。空白値乃試驗開始時，無ΗΟΕ 234及受試物質於林格 氏溶液下，測得之APD95値。獲得之値顯示根據本發明之 化合物對動作電位縮短時限之正常效應。 試驗2:單離厶細胞之膜電位 (a)引言 磺醯脲降血糖之作用機構，理論上已瞭解。胰臟乃細胞 爲磺醢脒之目標器官，由影響細胞膜之電位而釋出降血糖 之胰島素激素。降血糖之磺醯脲，例如優降糖 (glibenclamide)，具有使細胞膜去極化之效應，導致增 加流入鈣離子，結果釋出胰島素。由根據本發明之物質引 起細胞膜去極化之程度AU，於分泌胰島素之RlNm5F細胞 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

1T d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474931 A7 B7 五、發明説明（65 ) (一種胰臟腫瘤細胞系）上決定。依此模式，以化合物活 性預測此化合物之降血糖潛能程度。 (b)方法 RINm5F細胞培養物：RINm5F細胞於37°C培育於RPMI 1640培養基（流動）中，此培養基已加入11毫莫耳葡萄糖、 10% (容積/容積）胎牛血清、2毫莫耳麩胺及50微克/ 毫升慶大黴素（gentamycin)。每隔2至3天掩種細胞於平 淺培養jbl上，同時保持於溫度37¾，及95%氧及5%二氧化 碳之濕空氣。爲進行調查，細胞於包括0.25%胰蛋白J每之 無Ca2+培養基培育（約3分鐘）而單離。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 測定方法：經單離之RINm5F細胞引入至聚異可烯酸樹脂 箱（Plexiglas chamber)中，於設置差異性干涉相差透鏡 之逆相顯微鏡上。於可見對照組（ 400放大倍數），經火 磨光之微滴管（開口直徑约1微米），藉顯微操作器之助 置於細胞上。由接合滴管内面稍微降壓，而於玻璃和細胞 膜間初始建立高度電子密封。由增加壓力，於容量滴管下 接合之膜裂開。於此全部細胞組態，藉接合夹擴大器（L/M EPC 7，List, Darmstadt)之助，記綠細胞電位，及供應 電壓斜坡以測定全部細胞電流。接合滴管充滿氣化鉀溶液 ，此溶液包括（毫莫耳/升）：140氣化鉀、1〇氣化鈉、1.1 氣化鎂、0·5 EGTA，1 鎂-ATP、及10 HEPES ,及pH 7·2。 含氣化鈉溶液之分批，包括（毫莫耳/升）：140氣化鈉 、4.7氣化鉀、1；1氣化鎂、2氣化鈣及1〇 HEPES，及pH 7· 4。受試物質於二甲亞颯（DMSO)中之儲備溶液（濃度1〇〇 -67 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS )六4規格（210x297公釐） / m 49 47 A7 B7 五、發明説明（66 ) 毫莫耳/升）及於氣化鈉溶液中之對應稀釋液予以製備。 單獨之二甲亞m對細胞電位無效應。爲使細胞電位穩定， 於所有試驗中，加氧化重氮（100微莫耳/升），一種ATP -敏感性K+管道之開放者，至分批溶液。所有試驗均於34 土 1°C進行。 (c)結果 測得下述値Δυ (加受試物質引起細胞電位之變化値） 。括弧内之對照値乃加受試物質前之細胞電位ϋ。爲進行 比較，於此試驗採用優降糖（一種典型之降血糖性苯磺醯 胍）獲得之値。由獲得之値知，根據本發明之化合物顯示 無或低微之降血糖活性。 化合物 濃度 AU (mV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 1微莫耳/升 6 (對照値 -74 mV) 實例1 10微莫耳/升 24 (對照値 -74 mV) 實例3 1微莫耳/升 18 (對照値 -69 mV) 實例3 10微莫耳/升 23 (對照値 -69 mV) 實例6 1微莫耳/升 3 (對照値 -76 mV) 實例7 1微莫耳/升 29 (對照値 -78 mV) 優降糖 1微莫耳/升 47 (對照値 -73 mV) 優降糖 10微莫耳/升 46 (對照値 -73 mV) -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 4/4931 A8 B8 C8 D8 六 、申請專利範圍 i # JE- Γ 象午β 巧充 89. 12- > 專利申請案第86116773號 ROC Patent Appln. No.86116773 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel I (Submitted on December 5 ? 2000) 1· 一種式(I)化合物， R(3K·

   (I) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智m財產局員工消費合作社印製 式中， R(l)為具1、2、3或4個碳原子之烧基或具l、2、3或 4個碳原子之烷氧基； R(2a)、R(2b)及R(2c)，乃相同或不同，為氫或具1或2 個碳原子之烷基； R(3)為氫或具1、2、3或4個碳原子之烧基； Z為硫或氧； A為苯基而未經取代或經1至3個相同或不同之取代基 取代，此取代基乃選自_素、具丨或2個碳原子之烷 基、及具1或2個碳原子之烷氧基之群中， 或 A為下式飽和或不飽和内醯胺之基， -69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86517B φί------^i — — ^---!^10------------------------- 474931 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   Y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中，B為具3個碳原子之伸稀基，其可經1至3個 (C^-C#)-烧基取代’ 其任何立體異構物或任何比率之立體異構混合物； 或其生理學上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R(l)為具1或2個碳原子之烧基或具1、2、3或4個碳 原子之烧氧基； R(2a)、R(2b)及R(2c)，乃相同或不同，為氫或具1或2 個碳原子之烧基； R(3)為氫或具1、2、3或4個碳原子之烷基； Z為硫或氧； A 為苯基而未經取代或經1至3個相同或不同之取代 基取代，此取代基乃選自鹵素、具1或2個碳原子 之烷基及具1或2個碳原子之烷氧基之群中， 經 濟 部 智 •慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 或 A為下式飽和或不飽和内醯胺之基， V' 70 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智*M財產局員工消費合作社印製 474931 六、申請專利範圍 式中，B為具3個碳原子之伸稀基，其可經$姻 (CrC4)烷基取代， 其任何立體異構物或任何比率之立體異構混合物· 或其生理學上可接受之鹽。 ’ 3·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中 R⑴為具1或2個碳原子之餘或具丨或2 烷氧基； 隊 R(2a)為氫及R(2b)和R(2C)為氫或甲基； R(3)為氫或具1、2、3或4個碳原子之烷基； Z為硫或氧； A為笨基而未經取代或經丨至3個相同或不同之取代 基取代，此取代基乃選自鹵素、具丨或2個碳原子 之烧基及具1或2個碳原子之烧氧基之群中， 或 A為下式經取代或未經取代内醯胺之基， 式中，B為具3個碳原子之伸烯基，其可經丨至 烷基取代， 其任何立體異構物或任何比率之立體異構混合物； 或其生理學上可接受之鹽。 4·根據申請專利範圍第！項之式⑴化合物，其中 -71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3個 π請先蘭讀背^之浲意事頊再填寫本頁)

   474931 A8B8C8D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 R(l)為具1或2個碳原子之烷基或具i或2個碳原子之 烷氧基； R(2a)、R(2b)及 R(2c)為氫； R(3)為氫或具1、2、3或4個碳原子之烷基·， 2/為硫， A為苯基而未經取代或經1至3個相同或不同之取代 基取代，此取代基乃選自齒素、具丨或2個碳原子 之烷基及具1或2個碳原子之烷氧基之群中， 或 A為下式飽和或不飽和内酸胺之基， V- 〇 式中’ B為具3個碳原子之伸烯基，其可經i至3個 (CrC士烷基取代， 其任何立體異構物或任何比率之立體異構混合物； 或其生理學上可接受之鹽。 5.根據申請專利範圍第i項之式⑴化合物，其中 R⑴為具1或2個碳原子之錄或具丨或2 烷氧基； 尽于之 R(2a)、R(2b)及 R(2c)為氫； R(3)為氫、甲基或乙基； Z為硫； 卜紙張尺錢财關家鮮（CNS)A4規格（21〇 X 2 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) - ------^丨-線- -72 - 474931 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 A 為苯基而未經取代或經1至 個相同或不同 之取代 基取代’此取代基乃選自齒素、具1或2個咬原子 之烷基及具1或2個碳原子之烷氧基之群中， 或 經 濟 部 智 •慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A為下式飽和或不飽和内醯胺之基，Γ\ ΒγΝ\ 〇 式中，Β為具3個碳原子之伸烯基，其可經丨至、古 (CVC4)-烷基取代， & 個 其任何立體異構物或任何比率之立體異構混合物； 或其生理學上可接受之鹽。 6·根據申請專利範圍第！項之式⑴化合物，其中 R⑴為具1或2個碳原子之雜或具丨或2 烷氧基； 々、子之 R(2a)、R(2b)及 R(2c)為氫； R(3)為氫、甲基或乙基； Z為硫； A為苯基而未經取代或經1 i 3個相同或不 =及St基乃_素、具1或2個碳原子 之絲及具1或2個碳原子之燒氧基之群中； 其任何謂異構物或任何比率之讀㈣混合物. 或其生理學上可接受之鹽。 ， ______ - 73 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(21G χ挪 Γ%先閱讀背面之注音^事項再填寫本頁)

   474931 —— —一 _____ 六、申請專利範圍 7·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中 R(l)為具1或2個碳原子之烷基或具1或2個碳原子之 烷氧基； R(2a)、R(2b)及 R(2c)為氫； R(3)為氫或具1、2、3、或4個碳原子之烷基； Z為氧； A 為苯基而未經取代或經1至3個相同或不同之取代 基取代，此取代基乃選自函素、具i或2個破原子 之烧基及具1或2個碳原子之烷氧基之群中， 或 A為下式飽和或不飽和内醯胺之基，

   Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中，B為具3個碳原子之伸烯基，其可經丨至3個 (Ci_C4)-烧基取代， 其任何立體異構物或任何比率之立體異構混合物； 或其生理學上可接受之鹽。 8·根據申請專利範圍第1項之式(1)化合物，其中 R⑴為具1或2個碳原子之錄或具丨或2個碳原 烧氧基； R(2a)、R(2b)及 R(2c)為氫； R(3)為氫、甲基或乙基； --------訂---------線. -74 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 z為氧； A為苯基而未經取代 ， 及、、二1至3個相同或不同之取代 基取代，此取代基乃選自齒素、且 之餘其；5巨 、/、 或2個石反原子 或基及具1或2個碳原子之貌氧基之群中， 為下式飽和或不飽和内醯胺之基， r\ BYN- ο $中，Β為具3個碳原子之伸烯基，其可經 (Crq)-烷基取代， 王3们 其任何立體異構物或任何時之立體㈣混合物； 或其生理學上可接受之鹽。 9·根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中 R(1)為具1或2個碳原子之餘或具1或2個碳原子之 烷氧基； R(2a)、R(2b)及 R(2c)為氫； R(3)為氫、甲基或乙基； Z為氧； A為苯基而未經取代或經1至3個相同或不同之取代 基取代，此取代基乃選自鹵素、具丨或2個碳原子 之烷基及具1或2個碳原子之烷氧基之群中； 其任何立體異構物或任何比率之立體異構混合物； 或其生理學上可接受之鹽。 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   474931 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10· —種製備根據申請專利範圍第1至9項中任一項之式(I) 化合物之方法，包括：使式(III)苯并二氫哌喃磺醯胺，

   (HI) 或其式(IV)之鹽

   (IV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，各基之意義悉如申請專利範圍第1至9項中任 一項所述者，且陽離子Μ為驗金屬或驗土金屬離子或 銨離子），與R(3)·經取代之異氰酸酯或R(3)-經取代之異 硫氰酸酯，與R(3)-經取代之碳酸衍生物，或為製備式(I) 化合物（式中，Z為氧），與於氮上經R(3)取代之三氯乙 醯胺相反應； 或，為製備式(I)化合物（式中，R(3)為氫），乃使式 III或IV化合物與異（硫）氰酸三烷矽烷酯或四異（硫）氰酸 矽相反應，及斷裂初級矽-經取代之苯并二氫哌喃磺醯 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ‘線- 474931 A8 B8 C8 D8

   〇:

   A 六、申請專利範圍 (硫)脲； 或，為製備式（I)化合物（式中，Z為氧），乃使式 VIII化合物， (式中，各基之意義悉如申請專利範圍第1至9項中任一 項所述者），與R(3)-經取代之脲或R(3)-經取代之雙（三 烧石夕烧基)脈相反應； 或使式(IX)或(X)之化合物， (IX) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   •A (X) -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474931 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (式中，各基之意義悉如申請專利範圍第1至9項中任 一項所述者），與式R(3)-NH2之胺（式中，R(3)之意義如 申請專利範圍第1至9項所述)相反應； 或，為製備式(I)化合物（式中，Z為氧），乃使式(I) 化合物（式中，Z為硫)經脫硫而成。 11. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之式(I)化合物 及/或其生理學上可接受之鹽，其係用於抑制ATP-敏感 性鉀管道。 12. —種用於治療或預防心血管系統障礙、大腦血管疾 病、心臟局部缺血狀況、減弱之心臟能力、或經心臟移 植後增進心臟機能之醫藥組成物，其係包含根據申請專 利範圍第1項之式(I)化合物及/或其生理學上可接受之 鹽作為活性成分。 13. —種用於治療或預防心節律障礙或預防突發心因性死 亡之醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第1項之 式（I)化合物及/或其生理學上可接受之鹽作為活性成 分。 14. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之式(I)化合物 及/或其生理學上可接受之鹽，其係用於治療或預防心 血管系統障礙、大腦血管疾病、心臟局部缺血狀況、減 弱之心臟能力、或經心臟移植後增進心臟機能。 15. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之式(I)化合物 及/或其生理學上可接受之鹽，其係用於治療或預防心 節律障礙或預防突發心因性死亡。 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線- 474931 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 16.—種用於抑制ATP-敏感性鉀管道之醫藥組成物，其係 包含根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物及/或其生 理學上可接受之鹽作為活性成分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）