PL192113B1 - Nowe pochodne 3-amido-chromanylosulfonylomocznika i 3-amido-chromanylosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych oraz środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe pochodne 3-amido-chromanylosulfonylomocznika i 3-amido-chromanylosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych oraz środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL192113B1
PL192113B1 PL322943A PL32294397A PL192113B1 PL 192113 B1 PL192113 B1 PL 192113B1 PL 322943 A PL322943 A PL 322943A PL 32294397 A PL32294397 A PL 32294397A PL 192113 B1 PL192113 B1 PL 192113B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkoxy
alkyl
substituted
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
PL322943A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322943A1 (en
Inventor
Heinrich Christian Englert
Uwe Gerlach
Dieter Mania
Wolfgang Linz
Heinz Gögelein
Erik Klaus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL322943A1 publication Critical patent/PL322943A1/xx
Publication of PL192113B1 publication Critical patent/PL192113B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne 3-amido-chromanylo- sulfonylomocznika i 3-amido-chromanylosulfo- nylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C 1 -C 4 -alkil lub C 1 -C 4 -alkoksyl; R(2a) oznacza atom wodoru; R(2b) i R(2c) niezale znie oznaczaj a atom wodoru lub C 1 -C 2 - -alkil; R(3) oznacza C 1 -C 4 -alkil; Z oznacza atom siarki lub atom tlenu; A oznacza fenyl podsta- wiony atomem chlorowca i C 1 -C 2 -alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C 1 -C 4 -alkilami; a tak ze ich fizjologicznie dopuszczalne sole. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 3-amido-chromanylosulfonylomocznika i 3-amido-chromanylosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych oraz środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Znane są benzenosulfonylomoczniki o działaniu obniżającym stężenie cukru we krwi. Prototypem tych sulfonylomoczników obniżających stężenie cukru we krwi jest glibenclamid, stosowany jako środek terapeutyczny w leczeniu cukrzycy, a także jako godne uwagi narzędzie wykorzystywane w pracach badawczych nad tak zwanymi kanałami potasowymi wraż liwymi na ATP. Obok działania obniżającego stężenie cukru we krwi glibenclamid wykazuje jeszcze inne działania, nie wykorzystywane dotychczas w terapii, przy czym wszystkie one wiążą się z blokowaniem tych kanałów potasowych wrażliwych na ATP. Chodzi tu zwłaszcza o działanie przeciw migotaniu serca. Przy leczeniu migotania komór lub stanów je poprzedzających byłoby jednak niepożądane lub wręcz niebezpieczne równoczesne obniżanie stężenia cukru we krwi, ponieważ mogłoby ono jeszcze pogorszyć stan pacjenta.
Z EP-A-612724 znane są benzenosulfonylomoczniki oddział ywują ce na ukł ad sercowonaczyniowy. W niemieckim zgłoszeniu patentowym 19546736.1, względnie w EP-A-779288 opisano działanie na układ sercowo-naczyniowy chromanylosulfonylomoczników i chronamylosulfonylotiomoczników, w których grupa amidowa jest przyłączona przez grupę metylenową lub etylenową w pozycji 4 układu chromanowego. W łaściwości lecznicze tych związków nie są jednak zadawalające z wielu względów, toteż nadal istnieje zapotrzebowanie na związki o korzystnym profilu właś ciwości szczególnie w leczeniu zaburzeń rytmu serca i ich skutków.
W EP-A-325 964 opisano zwią zki chromanowe jako antagonistów receptorów α 2-adrenergicznych o działaniu przeciw depresji, zaburzeniom metabolizmu, jaskrze, migrenie i nadciśnieniu krwi. Nie opisano jednak żadnych związków podstawionych ugrupowaniami sulfonylomocznikowymi lub sulfonylotiomocznikowymi i nie sugerowano nawet możliwości stosowania związków według wynalazku.
Nieoczekiwanie okazało się, że 3-amido-chromanosulfonylomoczniki i 3-amido-chromanosulfonylotiomoczniki o wzorze 1, z grupą amidową w pozycji 3 układu chromanowego mają cenne działanie na układ sercowo-naczyniowy.
Nowymi związkami według wynalazku są pochodne 3-amido-chromanylosulfonylomocznika i 3-amido-chromanylosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl; R(2a) oznacza atom wodoru; R(2b) i R(2c) niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C2-alkil; R(3) oznacza C1-C4-alkil; Z oznacza atom siarki lub atom tlenu; A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Te nowe pochodne o ogólnym wzorze 1, zwane dalej łącznie pochodnymi 3-amidochromanylosulfonylo(tio)mocznika, stanowią cenne leki, zwłaszcza do stosowania w leczeniu zaburzeń rytmu serca, w przeciwdziałaniu nagłemu zgonowi na skutek niemiarowości pracy serca i osłabionej kurczliwości serca. Mogą one także służyć jako związki wyjściowe do wytwarzania innych związków o działaniu leczniczym.
Korzystnie R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C4-alkoksyl, szczególnie korzystnie C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl.
Korzystnie R(2b) i R(2c) niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, a szczególnie korzystnie atom wodoru. Korzystnie R(3) oznacza metyl lub etyl.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C4-alkoksyl; R(2a) oznacza atom wodoru; R(2b) i R(2c) niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C2-alkil; R(3) oznacza C1-C4-alkil; Z oznacza atom siarki lub tlenu; A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a takż e ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a) oznacza atom wodoru; R(2b) i R(2c) niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl; R(3) oznacza C1-C4-alkil; Z oznacza atom siarki lub tlenu; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
PL 192 113 B1
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a), R(2b) i R(2c) oznaczają atomy wodoru; R(3) oznacza C1-C4-alkil; Z oznacza atom siarki; A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a), R(2b) i R(2c) oznaczają atomy wodoru; R(3) oznacza metyl lub etyl; Z oznacza atom siarki; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a), R(2b) i R(2c) oznaczają atomy wodoru; R(3) oznacza metyl lub etyl; Z oznacza atom siarki; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a), R(2b) i R(2c) oznaczają atomy wodoru; R(3) oznacza C1-C4-alkil; Z oznacza atom tlenu; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a), R(2b) i R(2c) oznaczają atomy wodoru; R(3) oznacza metyl lub etyl; Z oznacza atom tlenu; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem, lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a), R(2b) i R(2c) oznaczają atomy wodoru; R(3) oznacza metyl lub etyl; Z oznacza atom tlenu; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Wszystkie korzystne związki o ogólnym wzorze 1, obejmujące także ich wszystkie stereoizomeryczne formy, ich mieszaniny w dowolnych stosunkach i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, są objęte zakresem wynalazku.
O ile nie podano inaczej, „alkil” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik węglowodorowy. Dotyczy to także rodników alkilowych w alkoksylach. Przykładowymi alkilami są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl i t-butyl. Przykładowymi alkoksylami są metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl i t-butoksyl.
W dipodstawionych rodnikach fenylowych podstawniki mogą znajdować się w dowolnej pozycji, a wię c mogą zajmować pozycje 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-.
O ile nie podano inaczej, okreś lenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a korzystnie fluoru lub chloru.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonych powyżej nowych pochodnych 3-amido-chromanylosulfonylomocznika i 3-amido-chromanylosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, a także ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, który charakteryzuje się tym, ż e chromanylosulfonoamid o ogólnym wzorze 4 lub jego sól o ogólnym wzorze 5, w których to wzorach M oznacza kation metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, amonowy lub amoniowy, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z R(3)-podstawionym izocyjanianem, z R(3)-podstawionym izotiocyjanianem, z R(3)-podstawioną pochodną kwasu węglowego lub, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, z trichloroacetamidem R(3)-podstawionym przy atomie azotu; względnie, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, związek o wzorze 11, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z R(3)-podstawionym mocznikiem lub R(3)-podstawionym bis(trialkilosililo)mocznikiem; względnie związek o wzorze 12 lub związek o wzorze 13, w których to wzorach wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o wzorze R(3)-NH2, w którym R(3) ma wyżej podane znaczenie, względnie, w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, zwią zki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom siarki poddaje się reakcji usunięcia siarki.
PL 192 113 B1
Ponadto wynalazek dotyczy określonych powyżej związków o ogólnym wzorze 1 i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do stosowania jako lek.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej związków o ogólnym wzorze 1 i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, schorzeń naczyń mózgowych, stanów niedokrwienia serca lub osłabionej kurczliwości serca albo do polepszania funkcjonowania serca po przeszczepie serca.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej związków o ogólnym wzorze 1 i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń rytmu serca lub do zapobiegania nagłym zgonom na serce.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze 1 i/lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól w skutecznej ilości.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać centra chiralności dzięki wyżej wspomnianemu podstawieniu atomów C-2 i C-3 układu chromanu i mogą występować w postaci stereoizomerów, np. enancjomerów i diastereoizomerów, a takż e mieszanin dwóch lub większej liczby stereoizomerów w dowolnym stosunku. Istniejące centra chiralności mają niezależnie konfigurację R lub konfigurację S. Enancjomery np. występują w czystej postaci jako lewo- i prawoskrętne antypody w postaci racematów, a także mieszanin obu enancjomerów w dowolnym stosunku.
Związki o wzorze 1 zawierają ruchliwe atomy wodoru i mogą występować w różnych postaciach tautomerycznych.
Fizjologicznie zgodnymi solami związków o wzorze 1 są w szczególności sole farmaceutycznie dopuszczalne lub sole nietoksyczne. Tego rodzaju sole można wytwarzać ze związków o wzorze 1 z kwasowymi atomami wodoru i nietoksycznych zasad nieorganicznych lub organicznych, przykł adowo z odpowiednich wodorotlenków metali alkalicznych lub wodorotlenków metali ziem alkalicznych, takich jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, z amoniaku lub organicznych związków aminowych lub wodorotlenku amonowego. Reakcja związków o wzorze 1 z zasadami z wytworzeniem soli zachodzi w ogólnie znanych warunkach w rozpuszczalniku lub rozcień czalniku. Korzystne są fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 zawierające jako kationy metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych jony sodowy, potasowy, rubidowy, magnezowy, wapniowy lub niepodstawiony jon amonowy, względnie jony amoniowe z jedną lub kilkoma grupami organicznymi, jak również sole addycyjne związków o wzorze 1 z aminokwasami, szczególnie zasadowymi aminokwasami, jak np. lizyna lub arginina. W wyniku utworzenia soli przy podstawionym grupą sulfonylową atomie azotu w ugrupowaniu mocznika powstaje związek o ogólnym wzorze 3, w którym R(1), R(2a), R(2b), R(2c), R(3), A i Z mają wyżej podane znaczenie, a kation M' oznacza np. jon metalu alkalicznego lub równoważnik jonu metalu ziem alkalicznych, taki jak jon sodowy, potasowy, rubidowy, magnezowy lub wapniowy, niepodstawiony jon amonowy albo jon amoniowy z jedną lub większą liczbą grup organicznych, zwłaszcza powstały z aminokwasu, a szczególnie z zasadowego aminokwasu, np. lizyny lub argininy, na skutek sprotonowania kationu.
Związki o ogólnym wzorze 1 można wytworzyć drogą poniżej opisanych reakcji.
(a) 3-Amido-chromanylosulfonylo(tio)moczniki o wzorze 1 można wytwarzać drogą reakcji chromanylosulfonoamidu o ogólnym wzorze 4 lub jego soli o ogólnym wzorze 5 z R(3)-podstawionym izocyjanianem o ogólnym wzorze 6 lub z R (3)-podstawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 7, z wytworzeniem podstawionego chromanylosulfonylomocznika o wzorze 8 lub z wytworzeniem podstawionego chromanylosulfonylotiomocznika o wzorze 9. Grupy R(1), R(2a), R(2b), R(2c) i A we wzorach 8, 9, 4 i 5 mają wyżej podane znaczenie, a R(3) we wzorach 8, 9, 6 i 7 oznacza C1-C4-alkil. Kationami M w solach o wzorze 5 mogą być np. jony metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. jon sodu lub potasu, oraz odpowiednie nie wchodzące w niepożądane reakcje jony amoniowe, np. szczególnie jony tetraalkiloamoniowe i trialkilobenzenoamoniowe.
Zamiast R(3)-podstawionego izocyjanianu o wzorze 6 można stosować R(3)-podstawiony ester kwasu karbaminowego, R(3)-podstawiony halogenek kwasu karbaminowego lub R(3)-podstawiony mocznik.
PL 192 113 B1 (b) Chromanylosulfonylomoczniki o wzorze 8 wytwarza się z chromanylosulfonoamidu o wzorze 4 lub jego soli o wzorze 5 i R(3)-podstawionego trichloroacetamidu o ogólnym wzorze 10, w którym R(3) oznacza C1-C4-alkil, w obecności zasady i w obojętnym rozpuszczalniku, według Synthesis 1987, 734-735, w temperaturze 25 - 150°C.
Jako zasady można stosować np. wodorotlenki, wodorki, amidki lub alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek wapniowy, wodorek sodowy, wodorek potasowy, wodorek wapniowy, amidek sodowy, amidek potasowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metanolan potasowy lub etanolan potasowy. Jako obojętny rozpuszczalnik można stosować etery, takie jak tetrahydrofuran (THF), dioksan lub eter dimetylowy glikolu etylenowego, diglim (eter dimetylowy glikolu dietylenowego), ketony, takie jak aceton lub butanon, nitryle, takie jak acetonitryl, związki nitrowe, takie jak nitrometan, estry, takie jak octan etylu, amidy, takie jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon (NMP), heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenki, takie jak dimetylosulfotlenek (DMSO), sulfony, takie jak sulfolan, albo węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, a także mieszaniny takich rozpuszczalników.
(c) Chromanylosulfonylomoczniki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, można wytworzyć drogą reakcji halogenków chromanylosulfonylu np. o ogólnym wzorze 11, w którym R(1), R(2a), R(2b), R(2c) i A mają wyżej podane znaczenie, z R(3)-podstawionym mocznikiem lub R(3)-podstawionym bis(trialkilosililo)mocznikiem. Można również wytworzyć, drogą reakcji chlorku kwasu sulfonowego o wzorze 11 z kwasem parabanowym, kwasy chromanylosulfonyloparabanowe, z których drogą hydrolizy z użyciem kwasów mineralnych można wytworzyć chromanylosulfonylomoczniki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu.
(d) Chromanylosulfonylo(tio)moczniki o wzorze 1 można również wytworzyć drogą reakcji aminy o ogólnym wzorze R(3)-NH2, w którym R(3) ma wyżej podane znaczenie, z izocyjanianem chromanylosulfonylu o ogólnym wzorze 12, względnie z izotiocyjanianem chromanylosulfonylu o ogólnym wzorze 13, przy czym R(1), R(2a), R(2b), R(2c) i A we wzorach 12 i 13 mają wyżej podane znaczenie. Podobnie jak z izo(tio)cyjanianami o wzorze 12 i 13 można także przeprowadzić reakcję aminy o wzorze R(3)-NH2 z estrem kwasu chromanylosulfonylokarbaminowego, halogenkiem kwasu chromanylosulfonylokarbaminowego lub chromanylosulfonylomocznikiem o wzorze 8, w którym R(3) oznacza atom wodoru, z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu. Podobnie w reakcji aminy o wzorze R(3)-NH2 z tioestrem kwasu chromanylosulfonylokarbaminowego lub z halogenkiem kwasu chromanylosulfonylotiokarbaminowego można wytworzyć związek o wzorze 1, w którym Z oznacza atom siarki.
Izocyjaniany sulfonylu o wzorze 12 można otrzymać z użyciem znanych sposobów z sulfamoilochromanów o wzorze 4, np. z użyciem fosgenu. Sulfonyloizotiocyjaniany o wzorze 13 można wytworzyć drogą reakcji odpowiedniego amidu kwasu sulfonowego o wzorze 4 z wodorotlenkiem metalu alkalicznego i disiarczkiem węgla w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, DMSO lub N-metylopirolidon. Otrzymaną disól metalu alkalicznego i kwasu sulfonyloditiokarbaminowego można poddać reakcji w obojętnym rozpuszczalniku w obecności niewielkiego nadmiaru fosgenu lub zamiennika fosgenu, takiego jak trifosgen, z estrem kwasu chloromrówkowego (2 równoważniki) lub z chlorkiem tionylu. Powstały roztwór sulfonyloizotiocyjanianu można poddać bezpośrednio reakcji z odpowiednią aminą lub amoniakiem.
(e) Podstawione chromanylosulfonylomoczniki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, można wytworzyć z chromanylosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom siarki. Przemianę atomu siarki w atom tlenu w takim chromanylosulfonylotiomoczniku można przeprowadzić np. z użyciem tlenków lub soli metali ciężkich albo z użyciem środka utleniającego, takiego jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub kwas azotowy. Usunięcie siarki z tiomocznika można także zrealizować przez działanie środkiem chlorowcującym, np. fosgenem lub pentachlorkiem fosforu. Jako związki pośrednie otrzymuje się amidynę kwasu chloromrówkowego względnie karbodiimid, które np. drogą zmydlenia lub przyłączenia wody przeprowadza się we wspomniany podstawiony chromanylosulfonylomocznik.
(f) Podstawiony chromanylosulfenylomocznik lub chromanylosulfinylomocznik można utlenić z uż yciem środka utleniającego, takiego jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub kwas azotowy, do chromanylosulfonylomocznika o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu.
Związki wyjściowe stosowane w syntezie chromanylosulfonylo(tio)moczników o wzorze 1 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, takich jak opisane w literaturze, np. w Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Sztutgart i w Organic Reactions, John
PL 192 113 B1
Wiley & Sons. Inc., Nowy Jork, jak również w wyżej wspomnianej literaturze patentowej, z zastosowaniem znanych warunków odpowiednich dla danych reakcji. Można także użyć znanych, lecz nie omówionych tu bliżej wariantów. W razie potrzeby związki wyjściowe można wytwarzać in situ, a potem można je poddawać dalszej przemianie bez ich wyodrębniania z mieszaniny reakcyjnej.
Przykładowo 3-amido-chroman o ogólnym wzorze 19 można wytworzyć według schematu 1, na którym podstawniki mają wyżej względnie dalej podane znaczenie, a R(4) oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem, albo C1-C4-aIkil lub trichlorowcometyl.
Znane z literatury oksymy o ogólnym wzorze 14, które przykładowo opisano w Heterocycles 38 (1994), 305-318, można poddać reakcji z chlorkami kwasów sulfonowych, np. z chlorkiem kwasu p-toluenosulfonowego, w obecności trzeciorzędowej zasady jak np. pirydyna lub trialkiloamina, i ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze 0 - 100°C, korzystnie w temperaturze 0 - 10°C, z wytworzeniem sulfonianu oksymu, np. tosylanu oksymu o ogólnym wzorze 15. Jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się np. etery, takie jak tetrahydrofuran, dioksan i etery glikoli, ketony, takie jak aceton lub butanon, nitryle, takie jak acetonitryl, amidy, takie jak dimetyloformamid lub N-metylopirolidon, triamid kwasu heksametylofosforowego, sulfotlenki, takie jak DMSO, chlorowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, trichloroetylen, 1,2-dichloroetan lub tetrachlorek węgla, oraz węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen. Można również stosować dowolnie dobrane mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników.
Sulfoniany oksymu, np. związek o wzorze 15, pod działaniem zasad w rozpuszczalniku ulegają przemianie w aminoketony, to jest w 3-amino-4-chromanony. Na ogół wyodrębnia się je w postaci soli addycyjnych z kwasami, np. w postaci chlorowodorków o wzorze 16 (J. Med. Chem. 12 (1996), 227). Odpowiednimi zasadami w tej reakcji przemiany są np. sole metali alkalicznych i alkoholi, takie jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, izopropanolan sodowy, metanolan potasowy, etanolan potasowy lub t-butanolan potasowy, a także sole trzeciorzędowych amin, takich jak pirydyna lub trialkiloamina. Jako rozpuszczalniki stosuje się alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol i t-butanol, etery, takie jak tetrahydrofuran i dioksan, oraz węglowodory, takie jak benzen, toluen i ksylen. Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze 10 - 100°C, korzystnie 20 - 60°C.
Aminoketony w postaci soli addycyjnych z kwasami, a więc np. chlorowodorku o wzorze 16, przeprowadza się działając zasadami w wolne aminy, które poddaje się acylowaniu do amidów o wzorze 17, w którym R(4) oznacza grupę fenylową zdefiniowaną powyżej dla podstawnika A, a grupa R(4)-C-(=O) pozostaje w cząsteczce lub spełnia funkcję grupy zabezpieczającej, która w dalszym etapie syntezy jest odszczepiana. W tym ostatnim przypadku R(4) może oznaczać C1-C4-alkil lub trichlorowcometyl, np. trifluorometyl. Środkiem acylującym dla grup aminowych są np. estry alkilowe, halogenki (np. chlorki lub bromki) lub bezwodniki kwasów karboksylowych. Acylowanie można prowadzić zwłaszcza z użyciem związków o wzorze R(4)-C(=O)-Y, jak to przedstawiono na schemacie 1, grupa R(4) oznacza np. C1-C4-alkil, trichlorowcometyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem, Y oznacza grupę odszczepiającą się, np. atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, trichlorowcoacetoksyl lub C1-C4-alkilokarbonyloksyl.
Syntezę związków o ogólnym wzorze 17 prowadzi się z użyciem trzeciorzędowej zasady, np. pirydyny lub trialkiloaminy, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, przy czym można także stosować katalizator, taki jak dimetyloaminopirydyna. Reakcję można prowadzić w temperaturze około 0 - 160°C, korzystnie 20 - 150°C.
Jako obojętny rozpuszczalnik można stosować eter, taki jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter dimetylowy glikolu etylenowego, diglim (eter dimetylowy glikolu dietylenowego), keton, taki jak aceton lub butanon, nitryl, taki jak acetonitryl, amid, taki jak dimetyloformamid lub N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenek, taki jak dimetylosulfotlenek (DMSO), chlorowcowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, trichloroetan, 1,2-dichloroetan lub tetrachlorek węgla, albo węglowodór, taki jak benzen, toluen lub ksylen, a także mieszaniny takich rozpuszczalników.
Chromanony o ogólnym wzorze 17 można z użyciem znanych sposobów zredukować do odpowiednich chromanoli o wzorze 18, przykładowo z użyciem borowodorku metalu alkalicznego, takiego jak borowodorek sodowy lub potasowy w alkoholach, takich jak metanol lub etanol (Bull. Soc. Chim. Fr., 1972, 3183).
Chromanony o ogólnym wzorze 17, jak również chromanole o ogólnym wzorze 18, można zredukować przez katalityczne uwodornianie do amidochromanów o ogólnym wzorze 19. Odpowiednimi katalizatorami w reakcji uwodorniania są metale, takie jak platyna, pallad, rod, ruten lub nikiel Raneya, przy czym cztery pierwsze wymienione metale mogą być także stosowane jako tlenki. Korzystne są
PL 192 113 B1 pallad, platyna i nikiel Raneya. Rozpuszczalnikiem stosowanym w procesie uwodorniania są np. alkohole, takie jak metanol, etanol lub propanol, etery, takie jak dioksan lub tetrahydrofuran, albo kwasy, korzystnie kwas octowy. Dla przyspieszenia reakcji uwodorniania dodaje się katalitycznie działające ilości mocnych kwasów, takich jak stężony kwas siarkowy, kwas solny, kwas nadchlorowy lub kwas trifluorooctowy. Reakcję uwodorniania prowadzi się w temperaturze 10 - 50°C, korzystnie w temperaturze 15 - 30°C i pod ciśnieniem wodoru 0 - 10 MPa, korzystnie 0 - 0,5 MPa (J. Med. Chem. 15 (1972), 893-865). W przypadku zastosowania kwasu octowego jako rozpuszczalnika, można podnieść wydajność procesu przez dodanie bezwodników kwasów C1-C4-alkanokarboksylowych np. bezwodnika octowego. Chromanole o ogólnym wzorze 18 można również przeprowadzić w amidochromany o ogólnym wzorze 19 innymi sposobami redukcji, np. opisanymi w Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH, 1989, str. 27-28.
Następne etapy syntezy związków o ogólnym wzorze 1 przedstawiono na schemacie 2, na którym R(4) oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem, albo C1-C4-alkil lub trichlorowcometyl, a R(5) ma znaczenie podane uprzednio dla A albo oznacza C1-C4-alkil lub trichlorowcometyl.
Gdy grupa acylowa R(4)-C(=O) w związkach o ogólnym wzorze 19 służy jako grupa zabezpieczająca, można ją odszczepić po wytworzeniu aminochromanów o wzorze 20 z użyciem kwasów lub zasad. W wyniku odszczepiania przy zastosowaniu wodnego roztworu kwasu lub roztworu kwasu w obojętnym rozpuszczalniku, można otrzymać addycyjną sól z kwasem, np. chlorowodorek o ogólnym wzorze 21. Jako kwasy odszczepiające można stosować np. kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas solny lub kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy lub polifosforowy, względnie inne znane kwasy rozszczepiające amidy, np. organiczne kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak np. kwas octowy, kwas salicylowy, kwas metano- lub etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas laurylosiarkowy. Rozszczepianie zacylowanych amin o wzorze 19 z użyciem zasad można prowadzić w rozpuszczalniku wodnym lub w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Jako zasady można stosować np. wodorotlenki, wodorki lub alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek wapniowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metanolan potasowy lub etanolan potasowy.
Aminy o ogólnym wzorze 20 zawierają w atomach węgla pierścienia jedno lub dwa centra chiralności. W przypadku gdy związki te występują w postaci mieszaniny stereoizomerów, np. jako racematy, a pożądane są jednolite stereochemicznie związki o ogólnym wzorze 1, to wówczas np. na etapie aminy o wzorze 20 można rozdzielić stereoizomery. Gdy aminy o wzorze 20 wykazują dwa lub większą liczbą centrów chiralności, mogą one w czasie prowadzenia syntezy powstawać jako mieszanina racematów, z której można wyodrębniać czyste pojedyncze racematy, np. drogą krystalizacji z oboję tnego rozpuszczalnika. W razie takiej potrzeby otrzymane racematy moż na rozdziela ć metodami mechanicznymi lub chemicznymi na enancjomery. Z racematu można także drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym otrzymać diastereoizomery. Jako środki rozdzielające dla związków zasadowych można stosować np. postacie R, RR, S lub S,S optycznie czynnych kwasów, takich jak kwas winowy, kwas dibenzoilowinowy, kwas diacetylowinowy, kwas kamforosulfonowy, kwas migdałowy, kwas jabłkowy lub kwas mlekowy. Różne postacie diastereoizomerów można rozdzielać znanymi sposobami, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, a enancjomery można znanymi sposobami przeprowadzać w diastereoizomery. Rozdzielanie enancjomerów można także realizować drogą chromatografii na optycznie czynnych nośnikach. Jeden ze szczególnie łatwych sposobów wytwarzania optycznie jednorodnych związków polega np. na tym, że aminę o wzorze 20 rozdziela się na enancjomery drogą krystalizacji z użyciem optycznie czynnych kwasów, np. kwasu (+)- lub (-)-migdałowego, po czym te enancjomery przeprowadza się w enancjomerycznie czyste końcowe związki o wzorze 1. Do wytwarzania stereochemicznie jednolitych związków o ogólnym wzorze 1, np. enancjomerów, można stosować rozdzielanie według podanych i innych zwykłych metod, także w innych etapach syntezy.
Związki o ogólnym wzorze 20, także w postaci ich czystych stereoizomerów, można poddać reakcji acylowania do amidów o ogólnym wzorze 22 lub 19. Jako środek acylujący dla wprowadzenia grupy A-C(=O), w której A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem, i która może pozostać w cząsteczce, stosuje się np. ester alkilowy, halogenki (np. chlorki lub bromki) lub bezwodnik kwasu benzoesowego. Acylowanie można prowadzić zwłaszcza z użyciem związku o wzorze A-C(=O)-Y, w którym A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem,
PL 192 113 B1 a Y oznacza grupę odszczepiającą się, np. atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, trichlorowcoacetoksyl lub C1-C4-alkilokarbonyloksyl. Acylowanie można przeprowadzić w obecności trzeciorzędowych zasad, np. pirydyny lub trialkiloaminy, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, przy czym można dodać katalizatora, np. dimetyloaminopirydyny. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze 0 - 160°C, korzystnie w temperaturze 20 - 100°C. Jako obojętny rozpuszczalnik można stosować eter, taki jak tetrahydrofuran lub dioksan, eter glikolu, taki jak eter metylowy lub etylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy glikolu etylenowego lub diglim (eter dimetylowy glikolu dietylenowego), keton, taki jak aceton lub butanon, nitryl, taki jak acetonitryl, amid, taki jak dimetyloformamid lub N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenek, taki jak dimetylosulfotlenek (DMSO), chlorowcowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, trichloroetylen, 1,2-dichloroetan lub tetrachlorek węgla, albo węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, a także mieszaniny takich rozpuszczalników.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze 22, w którym A oznacza grupę o wzorze 2, może odbywać się następująco. Aminę o wzorze 20 przeprowadza się znanym sposobem, drogą reakcji z halogenkiem kwasu wę glowego, takim jak fosgen lub trifosgen, w obecnoś ci trzeciorzę dowej alkiloaminy lub pirydyny, w obojętnym rozpuszczalniku, w izocyjanian o wzorze 25, w którym R(1), R(2a), R(2b) i R(2c) mają wyżej podane znaczenie. Jako obojętny rozpuszczalnik można stosować np. eter, taki jak tetrahydrofuran, dioksan, eter dimetylowy glikolu etylenowego lub diglyme, keton, taki jak aceton lub butanon, nitryl, taki jak acetonitryl, związek nitrowy, taki jak nitrometan, ester, taki jak octan etylu, amid, taki jak dimetyloformamid lub N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenek, taki jak dimetylosulfotlenek (DMSO), sulfon, taki jak sulfolan, albo węglowodór, taki jak benzen, toluen lub ksylen, a także mieszaniny takich rozpuszczalników. Zgodnie z innym sposobem aminę o wzorze 20 przeprowadza się znanym sposobem w reaktywną pochodną kwasu węglowego, np. ester kwasu węglowego (uretan), z użyciem estrów alkilowych kwasu chloromrówkowego i w obecnoś ci odpowiedniej trzeciorzę dowej alkiloaminy lub pirydyny. Ponadto zamiast izocyjanianu można stosować N,N'-karbonylodiimidazol i analogiczne reaktywne pochodne (H. A. Staab, Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie 74 (1962), 407 - 423).
Izocyjaniany o ogólnym wzorze 25, uretany lub związki pośrednie otrzymane z amin o ogólnym wzorze 20 i np. z N,N'-karbonylodiimidazolu, można poddać sprzęganiu ze związkiem o wzorze 26, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze np. 100 - 170°C (Justus Liebigs Ann. Chem., 1956, 598, str. 203), z wytworzeniem odpowiednich związków o wzorze 22, w którym A ma wyżej podane znaczenie.
Zacylowaną aminę o wzorze 19 lub 22 można przeprowadzić znanym sposobem w sulfonoamid o wzorze 24 (schemat 2), z użyciem znanych sposobów i warunków reakcji stosowanych i odpowiednich w znanych reakcjach tego typu. Można także użyć znanych, lecz nie omówionych tu bliżej wariantów. Syntezę można prowadzić jedno-, dwu- lub wieloetapowo. Zgodnie ze szczególnie korzystnym sposobem zacylowaną aminę o wzorze 19 lub 22 przeprowadza się działaniem reagentów elektrofilowych, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze od -10°C do 120°C, korzystnie 0 - 100°C, w kwasy 6-chromanylosulfonowe lub ich pochodne, takie jak halogenek kwasu sulfonowego o wzorze 23. Przykładowo sulfonowanie można zrealizować z użyciem kwasów siarkowych lub oleum, a chlorowcosulfonowanie z użyciem kwasów chlorowcosulfonowych, takich jak kwas chlorosulfonowy, w reakcji z halogenkami sulfurylu w obecności bezwodnych halogenków metali lub halogenkami tionylu w obecności bezwodnych halogenków metali, przy czym następnie prowadzi się znanymi sposobami utlenianie do chlorków kwasów sulfonowych. Gdy pierwszymi produktami reakcji są kwasy sulfonowe, to można je przeprowadzić w halogenki kwasów sulfonowych np. o wzorze 23, albo bezpośrednio, albo działaniem trzeciorzędowych amin, takich jak pirydyna lub trialkiloaminy, względnie wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo reagentów tworzących te związki zasadowe in situ, znanym sposobem, z użyciem halogenków kwasowych, takich jak trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, tlenochlorek fosforu, halogenki tionylu i halogenki oksalilu. Pochodne kwasu sulfonowego przeprowadza się w sulfonoamidy o wzorze 24 z użyciem sposobów znanych z literatury, przy czym korzystnie chlorek kwasu sulfonowego poddaje się reakcji z wodnym roztworem amoniaku w oboję tnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 100°C.
W syntezie związków o ogólnym wzorze 1 moż na wytwarzać ze zacylowanych amin o wzorze 19 odpowiednie sulfonoamidy o wzorze 24, w których grupa R(5)-C(=O) spełnia funkcję grupy zabezpieczającej. Jak to pokazano w schemacie 2, R(5) we wzorach 23 i 24 może mieć takie znaczenie jak A, ale także, tak jak w przypadku R(4), grupą tą może być C1-C4-alkil lub trichlorowcometyl. Gdy
PL 192 113 B1 w zwią zku o wzorze 24 R(5) oznacza A, tworzą się zwią zki o wzorze 4. Gdy w zwią zku o wzorze 23 R(5) oznacza A, tworzą się związki o wzorze 11.
Ze związków o wzorze 24 zawierających grupę zabezpieczającą można, po wprowadzeniu grupy sulfoamidowej, usunąć tę grupę zabezpieczającą działaniem kwasów lub zasad, jak zostało to pokazane na przykładzie związku o wzorze 19. Z tak otrzymanych sulfonoamido-podstawionych amin można otrzymać sulfamoilochromany o wzorze 4 zastosowawszy sposób omówiony powyżej w odniesieniu do wprowadzenia grupy A-(=C) do związków o wzorze 16 lub 20. Omówione sposoby wytwarzania związków o wzorze 1 dobiera się w każdym przypadku stosownie do rodzaju podstawnika R(1), R(2a), R(2b), R(2c), R(3), A i Z, przy czym jest konieczne zabezpieczenie co najmniej grup reaktywnych. W stosunkowo rzadkich przypadkach wymagających zastosowania innych sposobów syntezy, dobór właściwej metody nie sprawi fachowcowi żadnej trudności.
Związki o wzorze 1 wpływają na potencjał czynnościowy komórek, szczególnie mięśni serca. Wpływają one normalizujące na podwyższony potencjał czynnościowy, występujący np. przy niedokrwieniu, tak więc nadają się do stosowania w leczeniu i profilaktyce zaburzeń pracy układu sercowonaczyniowego, szczególnie w zaburzeń rytmu serca i ich skutków. Skuteczność związków o ogólnym wzorze 1 wykazano przykładowo w modelu, w którym oznaczono czas trwania potencjału czynnościowego komórek mięśni brodawkowych świnki morskiej.
Związki o ogólnym wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole są stosowane jako leki, same, jako mieszaniny względnie w postaci preparatów farmaceutycznych, do podawania zwierzętom, korzystnie ssakom, a szczególnie ludziom. Zastosowano i przebadano związki o ogólnym wzorze 1 na takich ssakach jak małpy, psy, myszy, szczury, króliki, świnki morskie, koty i większe zwierzęta hodowlane, takie jak bydło i świnie.
Środki farmaceutyczne w postaci preparatów do stosowania dojelitowego i pozajelitowego zawierają zazwyczaj 0,5 - 90% wag. związku o wzorze 1 i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można więc stosować do wytwarzania znanym sposobem preparatów farmaceutycznych. Tym związkom i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnym solom, zmieszanym z co najmniej jednym stałym lub ciekłym nośnikiem i/lub substancjami pomocniczymi oraz, ewentualnie, z innymi lekami oddziaływującymi na serce i układ krążenia, takimi jak np. antagoniści wapnia lub inhibitory ACE, można nadawać formę odpowiednich postaci dawkowanych. Te preparaty można stosować jako leki w medycynie lub weterynarii.
Jako nośniki można stosować substancje organiczne lub nieorganiczne, odpowiednie do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego (np. dożylnego lub drogą wlewu) lub miejscowego, a przy tym nie wchodzące w reakcję ze związkami o wzorze 1, takie jak np. woda, oleje roślinne, woski, alkohole, takie jak etanol, propanodiol lub alkohole benzylowe, gliceryna, poliole, glikole polietylenowe, glikole polipropylenowe, trioctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, kwasy stearynowe i ich sole, takie jak stearynian magnezowy, talk, lanolina i wazelina. Do podawania doustnego i doodbytniczego stosuje się zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, czopki, roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, syropy, eliksiry lub krople, a także zawiesiny lub emulsje, a miejscowo stosuje się maści, kremy, pasty, lotiony, ż ele, spreje, pianki, aerozole, roztwory (np. w alkoholach, takich jak etanol, izopropanol lub 1,2-propanodiol lub mieszaninach tych rozpuszczalników i ewentualnie wody) oraz zasypki. Dalszą moż liwą postacią środka farmaceutycznego są np. wszczepy. Związki o wzorze 1 można także liofilizować i otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzyknięć. W szczególności przy stosowaniu miejscowym można używać preparatów liposomowych. Preparaty mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwanty, zwilżacze, zagęszczacze, stabilizatory i/lub substancje sieciujące, środki zapewniające efekt depot, emulgatory, sole (np. sole wpływające na ciśnienie osmotyczne), bufory, barwniki oraz substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one także zawierać, w razie takiej potrzeby, jedną lub więcej innych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Związki o ogólnym wzorze i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, są wartościowymi terapeutykami nie tylko jako leki przeciw niemiarowości, ale także jako leki stosowane w leczeniu i profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, niewydolności serca, stanów po przeszczepie serca i schorzeń naczyń mózgowych u ludzi i ssaków.
Tak więc związki według wynalazku są cennymi substancjami leczniczymi do stosowania w leczeniu zaburzeń rytmu serca różnego pochodzenia oraz w profilaktyce nagłych zgonów w wyniku niemiarowości pracy serca. Przykładami zaburzeń pracy serca typu niemiarowości są nadkomorowe zaburzenia rytmu, np. częstoskurcz przedsionkowy, trzepotanie przedsionków albo napadowe nad10
PL 192 113 B1 komorowe zaburzenia rytmu lub komorowe zaburzenia rytmu, takie jak skurcz dodatkowy komorowy, zwłaszcza jednak zagrażający życiu częstoskurcz komorowy lub szczególnie niebezpieczne migotanie komór. Stosowanie tych leków jest szczególnie zalecane w przypadkach niemiarowości będących następstwem zwężenia naczyń wieńcowych, jak np. przy dusznicy bolesnej, względnie występujących podczas ostrego zawału serca lub jako przewlekłe następstwo zawału serca. Dlatego właśnie te leki są odpowiednie szczególnie w przypadku pacjentów po zawałach w profilaktyce nagłych zgonów na tle chorób serca. Dalszymi przykładami obrazów klinicznych chorób, w których odgrywają rolę zaburzenia rytmu serca i/lub nagłe zgony na skutek niemiarowości pracy serca, są np. niewydolność serca lub przerost serca jako następstwo przewlekle podwyższonego ciśnienia krwi.
Ponadto związki według wynalazku mogą korzystnie wpływać na zmniejszoną kurczliwość i słabną cą pracę serca. Może tu chodzić o osłabienie kurczliwości serca na tle choroby, jak np. w przypadku niewydolności serca, lecz również o przypadki ostre, takie jak niedomoga serca przy oddziaływaniach powodujących wstrząs. Również dzięki wpływowi związków o wzorze 1, serce po pomyślnej operacji transplantacji serca może uzyskać wydolność szybciej i pewniej. Dotyczy to także operacji na sercu wymagających czasowego wyłączenia aktywności serca z użyciem roztworów kardioplegicznych.
Dawkowanie związków o wzorze 1 w leczeniu zaburzeń rytmu serca zależy od tego, czy jest to terapia przypadku ostrego, czy też profilaktyka, i dobiera się je indywidualnie dla każdego przypadku. Profilaktycznie stosuje się zazwyczaj dawkę od około co najmniej 0,01 mg/kg, korzystnie 0,1 mg/kg, a zwł aszcza od 1 mg do co najwyż ej 100 mg/kg, a korzystnie 10 mg/kg dziennie. Szczególnie korzystna jest dawka 1-10 mg/kg dziennie. Te dawki można podawać doustnie lub pozajelitowo jako dawkę pojedynczą lub po podzieleniu na kilka dawek, zwłaszcza np. w liczbie do czterech. W leczeniu ostrych przypadków zaburzeń rytmu serca, np. wymagających intensywnej terapii, korzystne może być podawanie pozajelitowe, np. drogą wstrzyknięcia lub wlewu. Korzystny zakres dawkowania w sytuacjach krytycznych może wtedy wynieść 10-100 mg/kg dziennie, przy czym moż na wówczas zastosować wlew dożylny.
Związki o ogólnym wzorze 1 blokują w komórkach kanały potasowe wrażliwe na ATP. Oprócz ich zastosowania jako substancje czynne leków, związki o wzorze 1 mogą stanowić narzędzia naukowe stosowane w pracach badawczych lub środki pomocnicze w badaniach biochemicznych, w których występuje tego rodzaju wpływ na kanały jonowe, jak również dla celów diagnostycznych. Związki o ogólnym wzorze 1 i ich sole mogą być również stosowane jako produkty pośrednie do wytwarzania innych leczniczych substancji czynnych.
Działanie terapeutyczne związków o wzorze 1 zbadano na niżej opisanych modelach.
(1) Czas trwania potencjału czynnościowego w mięśniu brodawkowatym świnki morskiej (a) Wprowadzenie
Stany niedoboru ATP, takie jak obserwowane podczas niedokrwienia komórek mięśnia sercowego, prowadzą do skrócenia czasu trwania potencjału czynnościowego. Są one jedną z przyczyn tak zwanych niemiarowości wywołanych nawrotnymi pobudzeniami, które mogą spowodować nagły zgon na serce. Za przyczynę uważa się tu otwarcie kanałów potasowych wrażliwych na ATP na skutek spadku poziomu ATP.
(b) Metoda
Do mierzenia potencjału czynnościowego użyto standardowej techniki mikroelektrodowej. Świnki morskie obu płci uśmiercono przez uderzenie w głowę, wyjęto ich serca, oddzielono mięśnie brodawkowate i zawieszono je w naczyniu do badań narządów izolowanych. Naczynie przepłukiwano roztworem Ringera (0,9% NaCl, 0,048% KCl, 0,024% CaCl2, 0,02% NaHCO3 i 0,1% glukozy) i wysycano gazową mieszaniną zawierającą 95% tlenu i 5% ditlenku węgla w temperaturze 36°C. Mięsień pobudzano elektrodą dającą impulsy prostokątne 1 V o czasie trwania 1 ms i częstotliwości 2 Hz. Potencjał czynnościowy mierzono z użyciem śródkomórkowej mikroelektrody szklanej, wypełnionej 3 M roztworem KCl, i rejestrowano. Badane substancje dodawano do roztworu Ringera w stężeniu 2,2-10-6 mola/litr. Potencjał czynnościowy wzmacniano z użyciem wzmacniacza Hugo Sachs i obserwowano na oscyloskopie. Czas trwania potencjału czynnościowego określano jako stopień depolaryzacji 95% (APD95).
Skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego wywoływano przez dodanie 1 μM roztworu Hoe 234 (Rilmakalim, W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Becker, Band 42 (II), 1992, str. 1180 1185) otwierającego kanały potasowe. Badane substancje dodawano do roztworu w naczyniu jako roztwory podstawowe w propanodiolu. Podane wartości uzyskano drogą pomiarów w 30 minut po
PL 192 113 B1 podaniu. Próbę kontrolną prowadzono badając wartość APD95 w obecności HOE 234 pod nieobecność badanej substancji.
(c) Wyniki
Uzyskano wyniki przedstawione w tabeli 1.
T a b e l a 1
Badany związek Stężenie APD95-HOE 234 (ms)
Próba kontrolna - <40
Związek z przykładu 1 20 ąmoli/litr 157 ± 36 (158 ± 12) (n = 3)
Związek z przykładu 3 20 ąmoli/litr 134 ± 9 (178 ± 8) (n = 3)
Związek z przykładu 6 2 ąmol/litr 145 ± 19,1 (187 ± 10,2) (n = 3)
Związek z przykładu 7 2 ąmole/litr 130 ± 28,1 (173 ± 13,1) (n = 3)
Związek z przykładu 21 2 ąmole/litr 67 ± 10 (149 ± 3) (n = 3)
Dla wszystkich wartości zmierzonych (wartości średnie z n prób) podano w nawiasach wartości uzyskane w ślepych próbach, to jest wartości APD95 zmierzone na początku doświadczenia w roztworze Ringera nie zawierającym HOE 234 i substancji badanej. Znalezione wartości pokazują normalizujące działanie związków według wynalazku na skrócony czas trwania potencjału czynnościowego.
(2) Potencjał błonowy komórki na wyizolowanych komórkach β (a) Wprowadzenie
Mechanizm działania obniżającego poziom cukru we krwi został w przypadku sulfonylmoczników ogólnie wyjaśniony. Organem docelowym są komórki β trzustki, w których dochodzi do nadmiernego wydzielania insuliny, hormonu obniżającego poziom cukru we krwi. Uwalnianie insuliny jest sterowane przez potencjał błonowy komórki. Glibenclamid oddziaływuje na depolaryzację błony komórkowej, co w wyniku zwiększonego napływu jonów wapnia sprzyja uwalnianiu insuliny. Wartość tej depolaryzacji błony komórkowej Δυ określono na komórkach RINm5F z linii komórkowej raka trzustki dla kilku związków według wynalazku. Moc działania danego związku w tym modelu odpowiada wartości potencjału obniżającego poziom cukru we krwi dla tego związku.
(b) Metoda hodowli komórek RINm5F
Komórki RINm5F hodowano w 37°C na pożywce RPMI 1640 (Flow), do której dodano 11 mM glukozy, 10% (objętościowo) surowicy płodu bydlęcego, 2 mM glutaminy i 50 μg/ml gentamycyny. Komórki wyizolowano po inkubacji prowadzonej przez około 3 minuty w środowisku wolnym od Ca2+, zawierającym 0,25% trypsyny, po czym komórki przechowywano na lodzie.
(c) Metoda pomiarowa
Wyizolowane komórki RINm5F umieszczono w komorze z pleksiglasu pod inwersyjnym mikroskopem wyposażonym w różnicową interferencyjną optykę kontrastową. Pod kontrolą optyczną (powiększenie 400x) i z użyciem mikromanipulatora przytknięto do komórki mikropipetę z politurą ogniową o średnicy otworu około 1 μm. Następnie przez przyłożenie niewielkiego podciśnienia w pipecie wytworzono uszczelnienie elektryczne pomiędzy szkłem a błoną komórkową, a potem przez zwiększenie podciśnienia oderwano część błony (łatkę) znajdującą się pod pipetą pomiarową. W tym układzie całej komórki zarejestrowano, przy użyciu wzmacniacza do pomiaru potencjału metodą zrywania łatek (L/M EPC 7), potencjał błonowy komórki i zmierzono całkowity prąd w komórce. Pipeta do zrywania łatek była napełniona roztworem KCl zawierającym w 1 litrze 140 mM KCl, 10 mM NaCl, 1,1 mM MgCl2, 0,5 mM EGTA, 1 mM Mg-ATP i 10 mM HEPES (pH = 7,2), a kąpiel tworzył roztwór NaCl zawierający w 1 litrze 140 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2 i 10 mM HEPES (pH = 7,4). Sporządzono roztwory macierzyste badanych substancji (stężenie 100 mmoli) w dimetylosulfotlenku (DMSO), a z nich odpowiednie rozcieńczenia w roztworze NaCl. Samo DMSO nie miało żadnego wpływu na potencjał błonowy komórki. Dla ustalenia wartości potencjału błonowego komórki w warunkach kontrolnych dodawano do kąpieli we wszystkich próbach otwieracza kanałów potasowych czułych na ATP, to jest diazoksydu (100 gmoli). Wszystkie doświadczenia przeprowadzono przy 34±1°C.
PL 192 113 B1 (c) Wyniki
Zmierzono wartości Δυ (dodanie badanej substancji powodowało zmianę potencjału błonowego). Wartości kontrolne w nawiasach określają potencjał komórek U przed dodaniem badanej substancji. Dla porównania podano wartości otrzymane w teście z glibenclamidem jako typowym benzenosulfonylomocznikiem wywołującym spadek poziomu cukru we krwi. Uzyskane wartości świadczą o tym, że związki według wynalazku nie mają żadnego lub tylko nieznaczne działanie hipoglikemiczne. Wyniki podano w tabeli 2.
T a b e l a 2
Związek Stężenie UA (mV)
Przykład 1 1 μιτ^/Η^ 6 (próba kontrolna -74 mV)
Przykład 1 10 μιτΌΝ/Η^ 24 (próba kontrolna -74 mV)
Przykład 3 1 μιτ^/Η^ 18 (próba kontrolna -69 mV)
Przykład 3 10 μιτΌΝ/Η^ 23 (próba kontrolna -69 mV)
Przykład 6 1 μιτ^/Η^ 3 (próba kontrolna -76 mV)
Przykład 7 1 μιτ^/Η^ 29 (próba kontrolna -78 mV)
Glibenclamid 1 μιτ^/Η^ 47 (próba kontrolna -73 mV)
Glibenclamid 10 μιτΌΝ/Η^ 46 (próba kontrolna -73 mV)
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-6-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 27
Do 1,71 g (4 mmole) 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu w 10 ml bezwodnego DMSO dodano 0,4 g (10 mmoli) świeżo sproszkowanego wodorotlenku sodowego i 1,05 g (6 mmoli) N-metylotrichloroacetamidu, a potem całość ogrzewano w 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, roztworzono w wodzie z lodem, oczyszczono węglem aktywnym i zakwaszono do wartości pH 1. Powstały osad odsączono pod próżnią i wysuszono, a potem dwukrotnie poddano rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 256-257°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego, 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu o wzorze 28
W 80 ml pirydyny rozpuszczono 15,1 g (70 mmoli) chlorowodorku 3-amino-7-metoksychromanu (Eur. J. Med. Chem. 11 (1976), 251-256), a potem w temperaturze 0°C dodano 14,8 g chlorku kwasu 2-metoksy-5-chlorobenzoesowego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a potem w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozdzielono między wodę i chlorek metylenu. Fazę wodną trzykrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto kolejno 2N roztworem kwasu solnego, wodą i roztworem wodorowęglanu sodowego. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy organicznej pozostałość rozpuszczono w niewielkiej ilości toluenu i dodano w nadmiarze eteru dietylowego. Otrzymano 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-7-metoksychroman o temperaturze topnienia 92-93°C.
Otrzymany 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-7-metoksychroman w ilości 20 g dodano porcjami, w trakcie mieszania, do 35 ml ochłodzonego do -10°C kwasu chlorosulfonowego. Po osiągnięciu przez mieszaninę temperatury pokojowej dodano jeszcze 5 ml kwasu chlorosulfonowego. Po 1 godzinie mieszaninę ostrożnie zmieszano z wodą z lodem. Otrzymany osad odsączono pod próżnią, przemyto wodą i dodano do ochłodzonego do -20°C roztworu 200 ml acetonu i 120 ml stężonego amoniaku. Pozwolono by całość ogrzała się do temperatury pokojowej. Po odstawieniu na noc roztwór odsączono pod próżnią w 30°C. W trakcie chłodzenia lodem do pozostałości dodano stężonego kwasu solnego. Otrzymany osad odsączono pod próżnią i po rekrystalizacji z lodowatego kwasu octowego/metanolu otrzymano 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-7-metoksychroman o temperaturze topnienia 210 - 212°C.
PL 192 113 B1
P r z y k ł a d 2
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-6-(etyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 29
Ten związek wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1 z 1,15 g (6 mmoli) N-etylotrichloroacetamidu zamiast N-metylotrichloroacetamidu i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 233-234°C.
P r z y k ł a d 3
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-6-(n-propyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 30
Ten związek wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1 z 1,23 g (6 mmoli) N-npropylotrichloroacetamidu zamiast N-metylotrichloroacetamidu i po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 203-205°C.
P r z y k ł a d 4
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-6-(izopropyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 31
Ten związek wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1 z 1,23 g (6 mmoli) N-izopropylotrichloroacetamidu zamiast N-metylotrichloroacetamidu i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 181-183°C.
P r z y k ł a d 5
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-6-(n-butyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 32
Ten związek wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1 z 1,31 g (6 mmoli) N-n-butylotrichloroacetamidu zamiast N-metylotrichloroacetamidu i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 185-186°C.
P r z y k ł a d 6
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-6-(metyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 33
W 10 ml bezwodnego DMSO rozpuszczono 1,71 g (4 mmole) 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu (przykład 1), a następnie dodano 1,65 g (12 mmoli) drobno sproszkowanego węglanu potasowego i 0,35 g (4,8 mmola) izotiocyjanianu metylu, a potem całość mieszano w temperaturze 80°C przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, roztworzono w wodzie z lodem, oczyszczono węglem aktywnym i zakwaszono do wartości pH 1. Powstały osad odsączono pod próżnią i wysuszono, a potem poddano rekrystalizacji z mieszaniny etanol/DMF, w wyniku czego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 219-220°C.
P r z y k ł a d 7
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-6-(etyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 34
Ten związek wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 6 z 0,41 g (4,8 mmola) izotiocyjanianu etylu zamiast izotiocyjanianu metylu i po rekrystalizacji z mieszaniny metanol/DMF, otrzymano produkt o temperaturze topnienia 194-195°C.
P r z y k ł a d 8
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-6-(n-propyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 35
Ten związek wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 6 z 0,5 ml (4,8 mmola) izotiocyjanianu n-propylu zamiast izotiocyjanianu metylu i po rekrystalizacji z mieszaniny etanol/DMF, otrzymano produkt o temperaturze topnienia 182°C.
P r z y k ł a d 9
3-(5-Fluoro-2-metoksybenzamido)-6-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 36
Do 1,64 g (4 mmole) 3-(5-fluoro-2-metoksybenzamido)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu (przykład 1) w 10 ml bezwodnego DMSO dodano 0,4 g (10 mmoli) świeżo sproszkowanego wodorotlenku sodowego i 1,05 g (6 mmoli) N-metylotrichloroacetamidu, a potem całość ogrzewano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, roztworzono w wodzie z lodem, oczyszczono węglem aktywnym i zakwaszono do wartości pH 1. Powstały osad odsączono pod próżnią i wysuszono, a potem poddano rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 260°C.
PL 192 113 B1
Wytwarzanie związku wyjściowego, 3-(5-fluoro-2-metoksybenzamido)-6-sulfamoilo)-7-metoksychromanu o wzorze 37
Do 15,1 g (70 mmoli) chlorowodorku 3-amino-7-metoksychromanu w 80 ml pirydyny ochłodzonej do temperatury 0°C dodano 13,6 g chlorku kwasu 2-metoksy-5-chloroenzoesowego. Obróbkę przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Wytworzony 3-(5-fluoro-2-metoksybenzamido)-7-metoksychroman poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 107-108°C. Dalszą reakcję z użyciem kwasu chlorosulfonowego i amoniaku przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Wytworzony 3-(5-fluoro-2-metoksybenzamido)-6-sulfamoilo)-7-metoksychroman poddano rekrystalizacji z DMF/metanolu i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 209-219°C.
P r z y k ł a d 10
3-(5-Fluoro-2-metoksybenzamido)-6-(metyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 38
Do 1,64 g (4 mmoli) 3-(5-fluoro-2-metoksybenzamido)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu (przykład 9) w 10 ml bezwodnego DMSO dodano 1,65 g (12 mmoli) sproszkowanego węglanu potasowego i 0,35 g (4,8 mmola) izotiocyjanianu metylu, a potem ca łość mieszano w temperaturze 80°C przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, roztworzono w wodzie z lodem, oczyszczono węglem aktywnym i zakwaszono do wartości pH 1. Powstały osad odsączono pod próżnią i wysuszono, a potem poddano rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 221-222°C.
P r z y k ł a d 11
3-(5-Fluoro-2-metoksybenzamido)-6-(etyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 39
Ten związek wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 10 z 0,41 g (4,8 mmola) izotiocyjanianu etylu zamiast izotiocyjanianu metylu i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 186-187°C.
P r z y k ł a d 12
3-(5-Fluoro-2-metoksybenzamido)-6-(n-propyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 40
Ten związek wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 10 z 0,5 ml (4,8 mmola) izotiocyjanianu n-propylu zamiast izotiocyjanianu metylu i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 172-173°C.
P r z y k ł a d 13
3-(5-Fluoro-2-metoksybenzamido)-6-(izopropyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 41
Ten związek wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 10 z 0,48 ml izotiocyjanianu izopropylu zamiast izotiocyjanianu metylu i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 179-180°C.
P r z y k ł a d 14
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-6-(metyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metylochroman o wzorze 42
Do 1,64 g (4 mmole) 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-6-sulfamoilo-7-metylochromanu w 10 ml bezwodnego DMSO dodano 1,65 g (12 mmoli) drobnosproszkowanego węglanu potasowego i 0,35 g (4,8 mmola) izotiocyjanianu metylu, a potem całość mieszano w temperaturze 80°C przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, roztworzono w mieszaninie woda/lód, oczyszczono węglem aktywnym i zakwaszono do wartości pH 1. Powstały osad odsączono pod próżnią, wysuszono i oczyszczono na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny octan etylu/toluen (2:1), a potem poddano rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 207-208°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego, 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-7-metylo-4-chromanonu
a) 3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-7-metylo-4-chromanon o wzorze 43
Do roztworu 18,2 g (85 mmoli) chlorowodorku 3-amino-7-metylo-4-chromanonu (Hebd. Seances
Acad. Sci. Ser. C. 279, 281-284) w 90 ml pirydyny dodano w temperaturze pokojowej 17,5 g (85 mmoli) chlorku 5-chloro-2-metoksybenzoilu. Po mieszaniu przez 2 godziny (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej: płytka z żelem krzemionkowym, eter naftowy/octan etylu/toluen (2:2:1)) osad roztworzono w wodzie z lodem. Wytrącony osad odsączono pod próżnią, przemyto kilkakrotnie wodą
PL 192 113 B1 i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-7-metylo-4-chromanon o temperaturze topnienia 177-178°C.
b) 3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-7-metylochroman-4-ol o wzorze 44
W zawiesinie 8,65 g (25 mmoli) 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-7-metylo-4-chromanonu w 10 ml etanolu roztworzono 0,5 g (12,5 mmola) borowodorku sodowego. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 30-40°C substancja stała uległa rozpuszczeniu. Roztwór ochłodzono, roztworzono w wodzie z lodem i zakwaszono słabym kwasem solnym do wartości pH 1-2. Powstały osad odsączono pod próżnią, przemyto wodą i wysuszono, a potem poddano rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymano 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-7-metylochromano-4-ol (mieszanina diastereoizomerów) o temperaturze topnienia 151-152°C.
c) 3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-7-metylochroman o wzorze 45
Mieszaninę 7,7 g (22 mmoli) 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-7-metylochroman-4-olu w 80 ml lodowatego kwasu octowego, 7,5 ml bezwodnika kwasu octowego i 0,5 ml kwasu trifluorooctowego uwodorniano w obecności 0,5 g Pd/C (10%) przez około 3 godziny pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze 25°C. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią do niewielkiej objętości. Pozostałość roztworzono w wodzie z lodem i kilkakrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty chlorku metylenu przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, wysuszono, przesączono i poddano rekrystalizacji z eteru diizopropylowego, w wyniku czego otrzymano 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-7-metylochroman o temperaturze topnienia 97°C.
d) 3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-6-sulfamoilo-7-metylochroman o wzorze 46
W trakcie lekkiego chłodzenia 10 ml kwasu chlorosulfonowego mieszano z 5,8 g 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-7-metylochromanu. Po 45 minutach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę ostrożnie wkroplono do wody z lodem. Osad odsączono i przeniesiono do ochłodzonej do temperatury -10°C mieszaniny 50 ml acetonu z 30 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku. Pozwolono by mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową, po czym całość mieszano przez 3 godziny i roztwór zatężono pod próżnią w temperaturze 30°C. Pozostałość ochłodzono lodem i zakwaszono stężonym kwasem solnym. Osad odsączono, zobojętniono przez przemycie wodą i po rekrystalizacji z mieszaniny lodowaty kwas octowy/metanol otrzymano 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-6-sulfamoilo-7-metylochroman o temperaturze topnienia 218-219°C.
P r z y k ł a d 15
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-6-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 47
Do 2,7 g (5 mmoli) 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-6-sulfamoilo-7-metoksy-chromanu i 0,5 g (12,5 mmola) drobno sproszkowanego wodorotlenku sodowego dodano 1,23 g (7,5 mmola) N-metylotrichloroacetamidu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze 80°C mieszaninę roztworzono w wodzie z lodem, oczyszczono węglem aktywnym i zakwaszono do wartości pH 1. Powstały osad odsączono pod próżnią i wysuszono, a potem poddano rekrystalizacji z mieszaniny etanol/DMF, w wyniku czego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 248°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu o wzorze 48
a) Tosylan oksymu 2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanonu o wzorze 49
Roztwór 88,5 g (0,4 mola) oksymu 2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanonu (Heterocycles 38 (1994), 305-318) w 550 ml pirydyny roztworzono w temperaturze 0°C w 85,8 g (0,45 mola) chlorku kwasu p-toluenosulfonowego. Pozwolono by mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową, po czym całość mieszano przez wiele godzin, a następnie zmieszano z wodą z lodem i wyekstrahowano dichlorometanem. Organiczny roztwór przemyto dwukrotnie 2N roztworem kwasu solnego i wielokrotnie wodą, wysuszono, odparowano i pozostałość poddano rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymano tosylan oksymu 2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanonu o temperaturze topnienia 113°C.
b) Chlorowodorek 3-amino-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanonu o wzorze 50
W atmosferze azotu i przy lekkim chł odzeniu 6,9 g (0,3 mola) sodu rozpuszczono w 250 ml etanolu. Do wytworzonego roztworu metanolanu sodowego dodano zawiesinę 105 g (0,28 mola) tosylanu oksymu 2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanonu w 900 ml etanolu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 50° i utrzymywano w tej temperaturze przez 3 godziny, a następnie ogrzewano przez 1 godzinę do 60°C, a potem ochłodzono, odsączono wydzielony siarczan sodowy, pozostałość zatężono, rozpuszczono w zakwaszonej kwasem solnym wodzie z lodem, dwukrotnie wyekstrahowano dichlorometanem
PL 192 113 B1 i wodny roztwór oczyszczono wę glem aktywnym. Po zatężeniu otrzymano chlorowodorek 3-amino2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanonu o temperaturze topnienia 224-226°C.
c) 3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanon o wzorze 51
W roztworze 33,5 g (0,13 mola) chlorowodorku 3-amino-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanonu w 150 ml pirydyny w temperaturze 10°C roztworzono w 28,7 g (0,14 mola) chlorku 5-chloro-2-metoksybenzoilu. Całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze 27°C, a następnie roztworzono w wodzie z lodem i dwukrotnie wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie 2N roztworem kwasu solnego i wodą, wysuszono, odparowano, a pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny etanol/DMF, w wyniku czego otrzymano 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanon o temperaturze topnienia 174°C.
d) 3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanol o wzorze 52
Zawiesinę 25 g (64 mmoli) 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanonu i 1,24 g (32 mmoli) sproszkowanego borowodorku sodowego w 100 ml etanolu mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny, w wyniku czego wytrąciła się substancja stała. Po ochłodzeniu mieszaninę dodano do zakwaszonej kwasem solnym wody z lodem i wyekstrahowano dichlorometanem. Organiczny roztwór przemyto wodą, osuszono, odparowano i otrzymano 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanol (mieszanina diastereoizomerów) o temperaturze topnienia 165°C.
e) 3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksychroman o wzorze 53
Do 19,6 g (50 mmoli) 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanolu w 120 ml acetonitrylu dodano 44 g (300 mmoli) jodku sodowego i 38 ml (300 mmoli) chlorotrimetylosilanu, przy czym temperatura podniosła się chwilowo do 32°C. Po 3 godzinnym mieszaniu w temperaturze około 25°C mieszaninę dodano do wody z lodem, odbarwiono stężonym roztworem wodorosiarczynu sodowego i wielokrotnie wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone organiczne roztwory przemyto wodą, wysuszono, odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem/octanem etylu (95:5), w wyniku czego otrzymano 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksychroman w postaci oleju.
f) 3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-6-sulfamoilochroman o wzorze 48
Do 18 g (47,9 mmola) 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksychromanu ochłodzonego do temperatury poniżej 0°C dodano 25 ml kwasu chlorosulfonowego ochłodzonego do temperatury -15°C. Po ogrzaniu mieszaniny do temperatury 10°C temperatura podniosła się szybko do 35°C. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C i mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 15°C całość dodano do wody z lodem, sulfochlorek odsączono i dodano do ochłodzonej do temperatury -10°C mieszaniny 350 ml acetonu i 75 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku. Pozwolono by mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową, po czym całość mieszano przez wiele godzin, a następnie roztwór odparowano pod próżnią w temperaturze 30°C. W trakcie chłodzenia lodem pozostałość zakwaszono stężonym kwasem solnym. Osad odsączono, zobojętniono przez przemycie wodą, wysuszono i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-6-sulfamoilochroman o temperaturze topnienia 228°C.
P r z y k ł a d 16
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-6-metyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 54
Do zawiesiny 1,14 g (2,5 mmola) 3-(5-chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-6-sulfamoilo7-metoksychromanu i 1,04 g (7,5 mmola) świeżo sproszkowanego węglanu potasowego w 10 ml DMSO dodano 0,26 g (3,5 mmola) izotiocyjanianu metylu i całość mieszano w temperaturze 80°C przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, roztworzono w wodzie z lodem, oczyszczono węglem aktywnym i zakwaszono do wartości pH 1. Powstały osad odsączono pod próżnią, a potem poddano krystalizacji z mieszaniny metanol/DMF, w wyniku czego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 234-235°C.
P r z y k ł a d 17
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-6-(n-propyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 55
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 16 z 0,36 ml (3,5 mmola) izotiocyjanianu n-propylu zamiast izotiocyjanianu metylu i po rekrystalizacji z mieszaniny metanol/DMF otrzymano produkt o temperaturze topnienia 210-211°C.
PL 192 113 B1
P r z y k ł a d 18
3-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-6-(izopropyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 56
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 16 z 0,35 ml (3,5 mmola) izotiocyjanianu izopropylu zamiast izotiocyjanianu metylu i po rekrystalizacji z mieszaniny metanol/DMF otrzymano produkt o temperaturze topnienia 201-202°C.
P r z y k ł a d 19
3-(5-Fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-6-(metyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 57
Do zawiesiny 1,1 g (2,5 mmola) 3-(5-fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-6-sulfamoilochromanu i 1,04 g (7,5 mmola) świeżo sproszkowanego węglanu potasu w 10 ml. DMSO dodano 0,26 g (3,5 mmola) izotiocyjanianu metylu i całość mieszano w temperaturze 80°C przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, roztworzono w wodzie z lodem, oczyszczono węglem aktywnym i zakwaszono do wartości pH 1. Powstały osad odsączono pod próżnią, a potem poddano rekrystalizacji z mieszaniny etanol/DMF, w wyniku czego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 222°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego, 3-(5-fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu o wzorze 58
a) 3-(5-Fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanon o wzorze 59
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 15c z 26,4 g (0,14 mola) chlorku 5-fluoro-2-metoksybenzoilu zamiast chlorku 5-chloro-2-metoksybenzoilu i po rekrystalizacji z mieszaniny etanol/DMF otrzymano produkt o temperaturze topnienia 143-144°C.
b) 3-(5-Fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanol o wzorze 60
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 15d z 23,9 g (64 mmoli) 3-(5-fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanonu. Po redukcji borowodorkiem sodowym otrzymano 3-(5-fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanol jako mieszaninę diastereoizomerów o temperaturze topnienia 156-157°C.
c) 3-(5-Fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chroman o wzorze 61
Analogicznie jak w przykładzie 15e przeprowadzono redukcję z zastosowaniem 18,8 g (50 mmola) 3-(5-fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanolu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną dichlorometan/octan etylu (95:5) otrzymano 3-(5-fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chroman w postaci oleju.
d) 3-(5-Fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-6-sulfamoilochroman o wzorze 58
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 15f z 17,9 g (47,9 mmola) 3-(5-fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-7-metoksy-4-chromanu i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 159-160°C.
P r z y k ł a d 20
3-(5-Fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-6-(etyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 62
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 19 z 0,31 ml (35 mmola) izotiocyjanianu etylu zamiast izotiocyjanianu metylu i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 211 °C.
P r z y k ł a d 21
3-(5-Fluoro-2-metoksybenzamido)-2,2-dimetylo-6-(izopropyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 63
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 19 z 0,35 ml (35 mmola) izotiocyjanianu izopropylu zamiast izotiocyjanianu metylu i otrzymano produkt o temperaturze topnienia
156-157°C.
P r z y k ł a d 22
3-(3-Etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)-6-(metyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 64
W 20 ml DMSO przeprowadzono w stan zawiesiny lub rozpuszczono 2,05 g (5 mmoli) 3-(3-etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu, 2,07 g (15 mmoli) świeżo sproszkowanego węglanu potasowego i 0,44 g (6 mmoli) izotiocyjanianu metylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Do osadu dodano wody z lodem i produkt wytrącono przez zakwaszenie kwasem solnym. Otrzymany osad odsączono pod próżnią i wysuszono, po czym surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym
PL 192 113 B1 z elucją mieszaniną chlorek metylenu/lodowaty kwas octowy (19:1) i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 205°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego 3-(3-etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)-6-sulfamoilo-7-metoksychromanu o wzorze 65
Do roztworu 8,2 g (46 mmoli) 3-amino-7-metoksychromanu w 60 ml THF dodano 8,43 g (52 mmoli) N,N'-karbonylodiimidazolu, przy czym roztwór uległ podgrzaniu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę , a potem odparowano pod próżnią. Pozostałość stopiono z 6,51 g (52 mmoli) 3-etylo-4-metylo-3-pirolin-2-onu w temperaturze 160-170°C w przecią gu 1,5 do 2 godzin, a potem poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną octan etylu/eter naftowy (3:1). Główną frakcję odparowano, a pozostałość poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 3-(3-etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)-7-metoksychroman o temperaturze topnienia 118-119°C. Ten produkt poddano w znany sposób działaniu kwasu chlorosulfonowego w temperaturze -15°C. Pozwolono by mieszanina osią gnęła temperaturę pokojową i całość mieszano przez 1 godzinę. Po zwykłej obróbce opisanej w przykładzie 1 sulfochlorek przeprowadzono w sulfonamid i otrzymano 3-(3-etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)-6-sulfamoilo-7-metoksychroman o temperaturze topnienia 225-227°C.
P r z y k ł a d 23
3-(3-Etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)-6-(metyloaminokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychroman o wzorze 66
W 20 ml oziębionego 0,5N roztworu ługu sodowego przeprowadzono w stan zawiesiny lub rozpuszczono 1 g 3-(3-etylo-4-metylo-2-okso-3-pirolino-1-karboksyamido)-6-(metyloaminotiokarbonyloaminosulfonylo)-7-metoksychromanu (przykład 22). W temperaturze (od -4 do 0°C) dodano 1 ml 37% roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny. Surowy produkt wytrącono przez dodanie 2N roztworu kwasu solnego i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną chlorek metylenu/lodowaty kwas octowy (9:1) otrzymano produkt o temperaturze topnienia 245-246° C.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne 3-amido-chromanylosulfonylomocznika i 3-amido-chromanylosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl; R(2a) oznacza atom wodoru; R(2b) i R(2c) niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C2-alkil; R(3) oznacza C1-C4-alkil; Z oznacza atom siarki lub atom tlenu; A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a takż e ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C4-alkoksyl; R(2a) oznacza atom wodoru; R(2b) i R(2c) niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C2-alkil; R(3) oznacza C1-C4-alkil; Z oznacza atom siarki lub tlenu; A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a takż e jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a) oznacza atom wodoru; R(2b) i R(2c) niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl; R(3) oznacza C1-C4-alkil; Z oznacza atom siarki lub tlenu; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a takż e jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a), R(2b) i R(2c) oznaczają atomy wodoru; R(3) oznacza C1-C4-alkil; Z oznacza atom siarki; A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a także jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a), R(2b) i R(2c) oznaczają atomy wodoru; R(3) oznacza metyl lub etyl; Z oznacza atom siarki; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a także jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a), R(2b) i R(2c) oznaczają atomy wodoru; R(3) oznacza metyl lub etyl; Z oznacza atom siarki; a A oznacza
    PL 192 113 B1 fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; a także jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a), R(2b) i R(2c) oznaczają atomy wodoru; R(3) oznacza C1-C4-alkil; Z oznacza atom tlenu; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a także jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Zwią zek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a), R(2b) i R(2c) oznaczają atomy wodoru; R(3) oznacza metyl lub etyl; Z oznacza atom tlenu; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem, lub A oznacza ugrupowanie laktamu o wzorze 2 podstawione dwoma C1-C4-alkilami; a także jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Zwią zek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza C1-C2-alkil lub C1-C2-alkoksyl; R(2a), R(2b) i R(2c) oznaczają atomy wodoru; R(3) oznacza metyl lub etyl; Z oznacza atom tlenu; a A oznacza fenyl podstawiony atomem chlorowca i C1-C2-alkoksylem; a także jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
  10. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amido-chromanylosulfonylomocznika i 3-amido-chromanylosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze l, określonych w zastrz. 1, a także ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że chromanylosulfonoamid o ogólnym wzorze 4 lub jego sól o ogólnym wzorze 5, w których to wzorach M oznacza kation metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, amonowy lub amoniowy, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z R(3)-podstawionym izocyjanianem, z R(3)-podstawionym izotiocyjanianem, z R(3)-podstawioną pochodną kwasu węglowego lub, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, z trichloroacetamidem R(3)-podstawionym przy atomie azotu; wzglę dnie, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, związek o wzorze 11, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z R(3)-podstawionym mocznikiem lub R(3)-podstawionym bis(trialkilosililo)mocznikiem; względnie związek o wzorze 12 lub zwią zek o wzorze 13, w których to wzorach wszystkie symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z aminą o wzorze R(3)-NH2, w którym R(3) ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z aminą o wzorze R(3)-NH2, w którym R (3) ma znaczenie podane w zastrz. 1, względnie, w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, związki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom siarki poddaje się reakcji usunięcia siarki.
  11. 11. Związek o ogólnym wzorze 1 określony w zastrz. 1 i/lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek.
  12. 12. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze 1 określonych w zastrz. 1 i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń ukł adu sercowo-naczyniowego, schorzeń naczyń mózgowych, stanów niedokrwienia serca lub osłabionej kurczliwości serca albo do polepszania funkcjonowania serca po przeszczepie serca.
  13. 13. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze 1 określonych w zastrz. 1 i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń rytmu serca lub do zapobiegania nagłym zgonom na serce.
  14. 14. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1 okreś lony w zastrz. 1 i/lub jego fizjologicznie dopuszczaln ą sól w skutecznej ilości.
PL322943A 1996-11-14 1997-10-31 Nowe pochodne 3-amido-chromanylosulfonylomocznika i 3-amido-chromanylosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych oraz środek farmaceutyczny PL192113B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19647000A DE19647000A1 (de) 1996-11-14 1996-11-14 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322943A1 PL322943A1 (en) 1998-05-25
PL192113B1 true PL192113B1 (pl) 2006-08-31

Family

ID=7811609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL322943A PL192113B1 (pl) 1996-11-14 1997-10-31 Nowe pochodne 3-amido-chromanylosulfonylomocznika i 3-amido-chromanylosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych oraz środek farmaceutyczny

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5849755A (pl)
EP (1) EP0842927B1 (pl)
JP (1) JP4242936B2 (pl)
KR (1) KR100510390B1 (pl)
CN (1) CN1101815C (pl)
AR (1) AR010587A1 (pl)
AT (1) ATE260270T1 (pl)
AU (1) AU721063B2 (pl)
CA (1) CA2220533C (pl)
CZ (1) CZ292257B6 (pl)
DE (2) DE19647000A1 (pl)
DK (1) DK0842927T3 (pl)
ES (1) ES2216094T3 (pl)
HR (1) HRP970603B1 (pl)
HU (1) HU226108B1 (pl)
ID (1) ID18817A (pl)
IL (1) IL122173A (pl)
MY (1) MY117006A (pl)
NO (1) NO317152B1 (pl)
NZ (1) NZ329160A (pl)
PL (1) PL192113B1 (pl)
PT (1) PT842927E (pl)
RU (1) RU2195459C2 (pl)
SI (1) SI0842927T1 (pl)
SK (1) SK282213B6 (pl)
TR (1) TR199701342A2 (pl)
TW (1) TW474931B (pl)
ZA (1) ZA9710243B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000001686A1 (en) 1998-07-06 2000-01-13 Eastman Chemical Company Method of producing vitamin e
AU2830800A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Nissan Chemical Industries Ltd. Chroman derivatives
US20050065099A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases
DE102004061017A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CN102193316B (zh) * 2010-03-15 2015-11-18 富士胶片株式会社 正型感光性树脂组合物、固化膜的形成方法、固化膜、有机el显示装置以及液晶显示装置
JP5650078B2 (ja) * 2010-08-30 2015-01-07 富士フイルム株式会社 感光性樹脂組成物、オキシムスルホネート化合物、硬化膜の形成方法、硬化膜、有機ｅｌ表示装置、及び、液晶表示装置
WO2012029758A1 (ja) * 2010-08-30 2012-03-08 富士フイルム株式会社 感光性樹脂組成物、オキシムスルホネート化合物、硬化膜の形成方法、硬化膜、有機ｅｌ表示装置、及び、液晶表示装置
WO2012070015A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Stemergie Biotechnology Sa Inhibitors of the activity of complex iii of the mitochondrial electron transport chain and use thereof for treating diseases
CN102229551B (zh) * 2011-04-29 2014-07-02 浙江工业大学 一种异硫氰酸酯的制备方法
TW201324039A (zh) * 2011-12-06 2013-06-16 Fujifilm Corp 樹脂圖案、薄膜電晶體基板、層間絕緣膜及顯示裝置的製造方法
KR102057483B1 (ko) * 2012-06-28 2019-12-19 후지필름 가부시키가이샤 감광성 수지 조성물, 경화물과 그 제조 방법, 수지 패턴 제조 방법, 경화막, 액정 표시 장치, 유기 ｅｌ 표시 장치, 및 터치패널 표시 장치
USD897809S1 (en) * 2019-01-02 2020-10-06 Zhejiang Xingda Stationery Co. Ltd. Utility knife
USD897808S1 (en) * 2019-01-02 2020-10-06 Zhejiang Xingda Stationery Co. Ltd. Utility knife

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2673024B2 (ja) * 1988-01-15 1997-11-05 アボツト・ラボラトリーズ アミノメチル‐クロマン及び‐チオクロマン化合物
DE3926001A1 (de) * 1989-08-05 1991-02-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
FR2711139B1 (fr) * 1993-10-15 1995-12-01 Adir Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5578671A (en) * 1994-12-30 1996-11-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Intumescent putty
DE19505397A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
KR101939895B1 (ko) * 2017-03-24 2019-01-17 김주옥 선반 조절 장치

Also Published As

Publication number Publication date
IL122173A (en) 2001-09-13
JP4242936B2 (ja) 2009-03-25
CZ358897A3 (cs) 1998-06-17
PL322943A1 (en) 1998-05-25
CN1101815C (zh) 2003-02-19
RU2195459C2 (ru) 2002-12-27
ATE260270T1 (de) 2004-03-15
NO975214D0 (no) 1997-11-13
TR199701342A2 (xx) 1998-08-21
NZ329160A (en) 1998-10-28
US5849755A (en) 1998-12-15
ES2216094T3 (es) 2004-10-16
AR010587A1 (es) 2000-06-28
NO317152B1 (no) 2004-08-30
TW474931B (en) 2002-02-01
ZA9710243B (en) 1998-05-14
PT842927E (pt) 2004-06-30
ID18817A (id) 1998-05-14
EP0842927A1 (de) 1998-05-20
SK152097A3 (en) 1998-07-08
AU721063B2 (en) 2000-06-22
DE19647000A1 (de) 1998-05-20
CA2220533A1 (en) 1998-05-14
MY117006A (en) 2004-04-30
AU4515497A (en) 1998-05-21
JPH10139775A (ja) 1998-05-26
HRP970603A2 (en) 1998-08-31
KR100510390B1 (ko) 2005-11-28
HUP9701984A3 (en) 1999-03-01
CZ292257B6 (cs) 2003-08-13
HU226108B1 (en) 2008-04-28
HRP970603B1 (en) 2002-08-31
CN1182741A (zh) 1998-05-27
CA2220533C (en) 2007-09-18
EP0842927B1 (de) 2004-02-25
SI0842927T1 (en) 2004-06-30
HU9701984D0 (en) 1998-01-28
IL122173A0 (en) 1998-04-05
DE59711332D1 (de) 2004-04-01
DK0842927T3 (da) 2004-06-21
NO975214L (no) 1998-05-15
MX9708783A (es) 1998-05-31
SK282213B6 (sk) 2001-12-03
KR19980042412A (ko) 1998-08-17
HUP9701984A1 (hu) 1998-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179268B1 (pl) Srodki lecznicze PL
PL192113B1 (pl) Nowe pochodne 3-amido-chromanylosulfonylomocznika i 3-amido-chromanylosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych oraz środek farmaceutyczny
SI9111318A (en) Acetamide derivatives
JPH08245554A (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
CA2192916C (en) Substituted chromanylsulfonyl(thio)ureas, processes for their preparation, their use in pharmaceutical preparations, and pharmaceutical preparations comprising them
JPH07206807A (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その製造方法および該化合物をベースとする医薬製剤の使用
SK21296A3 (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, method of their manufacture and application of pharmaceuticals on base of these compounds and medicaments containing them
MXPA97008783A (en) 3-amido-cromanilsulfonil (tio) ureas, procedure for its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain it
PL183561B1 (pl) Nowe podstawione pochodne tiofenosulfonylomocznika i tiofenosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
MXPA96006397A (en) Substituted chromanylsulphonyl(thio)ureas, processs for the preparation thereof and their utilization in pharmaceutical composiitons, as well as pharmaceutical composiitons containing the same
MXPA98004972A (en) Benzoilguanidinas heterociclil-condensadas, its production and its use as inhibitors of the sodium and hidrog ion cellular antiporter

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121031