ES2216094T3 - 3-amido-cromanilsulfonil(tio)ureas, procedimiento para su preparacion, su empleo y preparados farmaceuticos que las cotienen. - Google Patents
3-amido-cromanilsulfonil(tio)ureas, procedimiento para su preparacion, su empleo y preparados farmaceuticos que las cotienen.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION TRATA DE 3 AMIDO CROMANILSULFONIL(TIO)UREAS DE FORMULA I, QUE SON VALIOSAS SUSTANCIAS ACTIVAS DE MEDICAMENTOS INDICADOS PARA EL TRATAMIENTO DE AFECCIONES CARDIACAS Y DEL SISTEMA CIRCULATORIO, EN ESPECIAL PARA EL TRATAMIENTO DE ARRITMIAS, PARA PREVENIR LA MUERTE REPENTINA POR INFARTO O PARA INFLUIR EN UNA MENOR CONTRABILIDAD DEL CORAZON. TRATA ASIMISMO DE UN PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACION DE ESTAS UREAS, DE SU EMPLEO Y DE PREPARACIONES FARMACEUTICAS QUE LAS CONTIENEN.
Description
3-amido-cromanilsulfonil(tio)ureas,
procedimiento para su preparación, su empleo y preparados
farmacéuticos que las contienen.
La presente invención se refiere a
3-amido-cromanilsulfonil(tio)ureas
de la fórmula I,
que son valiosos principios activos
medicamentosos para el tratamiento de trastornos del sistema
circulatorio del corazón, en particular para el tratamiento de
arritmias, para evitar la muerte repentina por parálisis cardiaca o
para influir en una contractilidad reducida del corazón, así como a
procedimientos para su preparación, a su empleo y a preparados
farmacéuticos que las
contienen.
Para determinadas bencenosulfonilureas se
describe un efecto hipoglucémico. Como prototipo de sulfonilureas
hipoglucémicas de esta clase es válida la glibenclamida que se
utiliza terapéuticamente como agente para el tratamiento de la
diabetes mellitus y que en la investigación sirve como una
herramienta muy considerada para la investigación de los denominados
canales de potasio sensibles a ATP. Junto a su efecto hipoglucémico,
la glibenclamida posee además otros efectos que hasta ahora no han
podido ser todavía empleados terapéuticamente, pero que, en
conjunto, se atribuyen al bloqueo precisamente de estos canales de
potasio sensibles a ATP. A ellos pertenece, en particular, un efecto
antifibrilar en el corazón. En el caso del tratamiento de la
fibrilación ventricular o de sus etapas previas sería, sin embargo,
indeseado o, incluso peligroso, una simultánea hipoglucemia, ya que
podría seguir empeorando el estado del paciente. A partir del
documento EP-A-612 724 son conocidas
bencenosulfonilureas que tienen efectos sobre el sistema
circulatorio del corazón. En la solicitud de patente alemana
19546736.1 o el documento EP-A-779
288 se describen cromanilsulfonil(tio)ureas con un
efecto sobre el sistema circulatorio del corazón, en las que un
grupo amido está enlazado con la posición 4 del sistema cromano a
través de un grupo metileno o etileno. Las propiedades de estos
compuestos son, sin embargo, todavía insatisfactorias en diferentes
aspectos, y sigue existiendo una demanda de compuestos con un perfil
favorable de propiedades, que sean en particular adecuadas para el
tratamiento de trastornos arrítmicos del corazón y sus
consecuencias.
En el documento
EP-A-325 964 se describen compuestos
de cromano como antagonistas
\alpha_{2}-adrenérgicos con un efecto contra
depresiones, trastornos metabólicos, glaucoma, migraña e
hipertensión sanguínea. Sin embargo, no se describen compuestos con
una sustitución con agrupaciones sulfonilurea o sulfoniltiourea, y
tampoco se sugieren compuestos de este tipo.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
cromanilsulfonil(tio)ureas de la fórmula I con un
grupo amido en la posición 3 del sistema cromano tienen un efecto
acusado sobre el sistema circulatorio del corazón. Por consiguiente,
son objeto de la presente invención compuestos de la fórmula I,
en
que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1,
2, 3 ó 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C,
alcoxialcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C independientes uno de otro
en cada una de las dos unidades alcoxi, alquilmercapto con 1, 2, 3 ó
4 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo;
R(2a), R(2b) y R(2c), que
son iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1 ó 2
átomos de C;
R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1,
2, 3 ó 4 átomos de C;
Z significa azufre u oxígeno;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C;
o
A significa el radical de una lactama saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C,
o
A significa el radical de un sistema bicíclico de
las fórmulas
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en todas las relaciones; así como sus sales
fisiológicamente
inocuas.
El término alquilo significa, si no se indica
otra cosa, radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificados,
saturados. Esto es válido también para radicales alquilo que están
contenidos en un radical alcoxi, es decir en el radical
alquil-O-, que están contenidos en un radical
alcoxialcoxi, es decir en el radical
alquil-O-alquilo-O-,
o que están contenidos en un radical alquilmercapto, es decir en el
radical alquil-S-. Ejemplos de radicales alquilo son
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo. Ejemplos de radicales alcoxi son
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi. Ejemplos de alcoxialcoxi son
metoximetoxi, etoximetoxi, n-butoximetoxi,
2-metoxietoxi,
2-etoxi-etoxi,
2-isopropoxietoxi,
2-(n-propoxi)etoxi,
2-(n-butoxi)etoxi,
2-isobutoxietoxi,2-(terc-butoxi)etoxi,
3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi,
2-metoxipropoxi, 2-etoxipropoxi,
4-metoxibutoxi, 4-etoxibutoxi ó
3-metoxibutoxi.
Ejemplos de radicales alquileno y alquenileno,
que representan el grupo B, son 1,3-propileno,
1,4-butileno, 1,5-pentileno,
1,6-hexileno,
1,3-prop-1-enileno,
1,3-prop-2-enileno,
1,4-but-1-enileno,
1,4-but-2-enileno,
1,4-but-3-enileno,
1,5-pent-1-enileno,
1,5-pent-2-enileno,
1,5-pent-3-enileno y
1,5-pent-4-enileno.
En radicales fenilo sustituidos, que pueden estar
sustituidos en particular una vez, dos veces o tres veces, los
sustituyentes se pueden encontrar en posiciones arbitrarias, en el
caso de la monosustitución, por ejemplo, en la posición orto, meta o
para, en el caso de la disustitución, en posición 2,3, 2,4, 2,5,
2,6, 3,4, 3,5, y en el caso de la trisustitución, por ejemplo en
posición 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 ó 3,4,5.
Halógeno significa, si no se indica otra cosa,
flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor y cloro.
Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno
o varios centros de quiralidad, por ejemplo en los átomos de C 2 ó 3
del sistema cromano en el caso de una sustitución correspondiente, y
pueden presentarse en formas estereoisómeras. Centros quirales
presentes pueden tener, independientemente uno de otro, la
configuración R o S. A la invención pertenecen todos los posibles
estereoisómeros, por ejemplo enantiómeros o diastereoisómeros, y
mezclas de dos o más estereoisómeros en relaciones arbitrarias. Los
enantiómeros, por ejemplo, son objeto de la invención en forma de
los enantiómeros puros, tanto como antípodas levógiros como también
dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos
enantiómeros en relaciones arbitrarias.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención contienen átomos de hidrógeno móviles y pueden presentarse
en diferentes formas tautómeras. También todos estos tautómeros son
objeto de la presente invención.
Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos de la fórmula I son, en particular, sales
farmacéuticamente utilizables o sales no tóxicas. Sales de este tipo
se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de la
fórmula I con átomos de hidrógeno ácidos y bases inorgánicas u
orgánicas no tóxicas, por ejemplo compuestos de metales alcalinos o
alcalinotérreos adecuados, tales como hidróxido de sodio o potasio o
amoníaco o compuestos amino orgánicos o hidróxidos de amonio. Las
reacciones de compuestos de la fórmula I con bases para la
preparación de las sales se llevan a cabo, por lo general, de
acuerdo con modos de proceder usuales, en un disolvente o diluyente.
Se prefieren sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de la
fórmula I, en los que como cationes están presentes iones de metales
alcalinos y alcalinotérreos, tales como iones sodio, potasio,
rubidio, magnesio y calcio, el ion amonio no sustituido o iones
amonio con uno o varios radicales orgánicos, así como productos de
adición a base de compuestos de la fórmula I y aminoácidos, en
particular aminoácidos de carácter básico, tales como por ejemplo
lisina o arginina. Una formación de sales en el átomo de nitrógeno
del grupo urea sustituido con el grupo sulfonilo conduce a
compuestos de la fórmula II,
en la que R(1), R(2a),
R(2b), R(2c), R(3), A y Z tienen los
significados antes indicados, y el catión M' representa, por
ejemplo, un ion de metal alcalino o un equivalente de un ion de
metal alcalinotérreo, por ejemplo el ion sodio, potasio, rubidio,
magnesio o calcio, representa el ion amonio no sustituido o
representa un ion amonio con uno o varios radicales orgánicos, por
ejemplo representa el catión obtenido mediante protonación a partir
de un aminoácido, en particular un aminoácido de carácter básico,
tal como por ejemplo lisina o
arginina.
R(1) significa preferiblemente hidrógeno,
alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C,
alquilmercapto con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, flúor, cloro, bromo,
yodo o trifluorometilo, de manera particularmente preferida
hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de
C, alquilmercapto con 1 ó 2 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o
trifluorometilo, de manera muy particularmente preferida hidrógeno,
alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C o
alquilmercapto con 1 ó 2 átomos de C.
R(2a) significa preferiblemente hidrógeno.
R(2b) y R(2c) significan preferiblemente,
independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo, de manera
particularmente preferida hidrógeno.
R(3) significa preferiblemente hidrógeno,
metilo o etilo.
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en la
que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alquilmercapto
con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o
trifluorometilo;
R(2a), R(2b) y R(2c), que
son iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1 o 2
átomos de C;
R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1,
2, 3 ó 4 átomos de C;
Z significa azufre u oxígeno;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2
átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C;
o
A significa el radical de una lactama saturada o
insaturada, de la formula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C,
o
A significa el radical de un sistema bicíclico de
las fórmulas
Son particularmente preferidos compuestos de la
fórmula I, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, alquilmercapto con 1 ó
2 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo;
R(2a) significa hidrógeno y R(2b) y
R(2c) significan hidrógeno o metilo;
R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1,
2, 3 ó 4 átomos de C;
Z significa azufre u oxígeno;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C;
o
A significa el radical de una lactama, saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C,
o
A significa el radical de un sistema bicíclico de
las fórmulas
Una serie de compuestos muy particularmente
preferidos la forman los compuestos de la fórmula I, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, o alquilmercapto con 1
ó 2 átomos de C;
R(2a), R(2b) y R(2c)
significan hidrógeno;
R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1,
2, 3 ó 4 átomos de C;
Z significa azufre;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2
átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C;
o
A significa el radical de una lactama, saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C,
o
A significa el radical de un sistema bicíclico de
las fórmulas
En esta serie son, además de ello, compuestos
preferidos de la fórmula I, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, o alquilmercapto con 1
ó 2 átomos de C;
R(2a), R(2b) y R(2c)
significan hidrógeno;
R(3) significa hidrógeno, metilo o
etilo;
Z significa azufre;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C,
o
A significa el radical de una lactama, saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C.
En esta serie son especialmente preferidos
compuestos de la fórmula I, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C o alquilmercapto con 1
ó 2 átomos de C;
R(2a), R(2b) y R(2c)
significan hidrógeno;
R(3) significa hidrógeno, metilo o
etilo;
Z significa azufre;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C.
Otra serie de compuestos muy particularmente
preferidos la forman los compuestos de la fórmula I, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C o alquilmercapto con 1
ó 2 átomos de C;
R(2a), R(2b) y R(2c)
significan hidrógeno;
R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1,
2, 3 ó 4 átomos de C;
Z significa oxígeno;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C,
o
A significa el radical de una lactama, saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C,
o
A significa el radical de un sistema bicíclico de
las fórmulas
En esta otra serie son, además de ello,
preferidos compuestos de la fórmula I, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C o alquilmercapto con 1
ó 2 átomos de C;
R(2a), R(2b) y R(2c)
significan hidrógeno;
R(3) significa hidrógeno, metilo o
etilo;
Z significa oxígeno;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C,
o
A significa el radical de una lactama, saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C.
En esta otra serie son especialmente preferidos
compuestos de la fórmula I, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C o alquilmercapto con 1
ó 2 átomos de C;
R(2a), R(2b) y R(2c)
significan hidrógeno;
R(3) significa hidrógeno, metilo o
etilo;
Z significa oxígeno;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C.
También de todos los compuestos preferidos de
fórmula I, todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas
en todas las relaciones, así como sus sales fisiológicamente inocuas
son objeto de la presente invención.
La invención se refiere, además, a procedimientos
para la preparación de los compuestos de la fórmula I, que están
caracterizados por las etapas de reacción, que se reproducen en lo
que sigue.
(a)
3-amido-cromanilsulfonil(tio)ureas
de la fórmula I, en la que R(3) tiene otro significado que
hidrógeno, se pueden preparar, haciendo reaccionar
cromanilsulfonamidas de la fórmula III
o sus sales de la fórmula
IV
con isocianatos
R(3)-sustituidos de la fórmula V o
isotiocianatos R(3)-sustituidos de la fórmula
VI
para dar cromanilsulfonilureas sustituidas de la
fórmula
Ia
o cromanilsulfoniltioureas sustituidas de la
fórmula
Ib
Los radicales R(1), R(2a),
R(2b), R(2c) y A en las fórmulas Ia, Ib, III y IV
tienen en este caso los significados indicados al comienzo,
R(3) representa en este caso en las fórmulas Ia y Ib y en las
fórmulas V y VI alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C. Como cationes M
en las sales de la fórmula IV entran en consideración, por ejemplo,
iones de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo
el ion sodio o el ion potasio, o iones amonio adecuados que no
reaccionan de manera indeseada con los participantes en la reacción,
en particular por ejemplo iones tetraalquilamonio o iones
trialquilbencilamonio.
De manera equivalente a los isociantos
R(3)-sustituidos de la fórmula V, se pueden
emplear ésteres de ácidos carbamídicos
R(3)-sustituidos, halogenuros de ácidos
carbamídicos R(3)-sustituidos o ureas
R(3)-sustituidas.
(b) Cromanilsulfonilureas de la fórmula Ia se
pueden preparar a partir de cromanilsulfonamidas de la fórmula III o
sus sales de la fórmula IV con tricloroacetamidas
R(3)-sustituidas de la fórmula VII,
en que R(3) representa alquilo con 1, 2, 3
ó 4 átomos de C, en presencia de una base en un disolvente inerte
según Synthesis 1987, 734-735, a temperaturas de 25
a
150ºC.
Como bases son adecuados, por ejemplo,
hidróxidos, hidruros, amiduros o alcoholatos de metales alcalinos o
de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, hidróxido de calcio, hidruro de sodio, hidruro de
potasio, hidruro de calcio, amiduro de sodio, amiduro de potasio,
metilato de sodio, etilato de sodio, metilato de potasio o etilato
de potasio. Como disolventes inertes se adecuan éteres, tales como
tetrahidrofurano (THF), dioxano, etilenglicoldimetiléter o diglimas,
cetonas, tales como acetona o butanona, nitrilos, tal como
acetonitrilo, compuestos nitro, tal como nitrometano, ésteres, tal
como acetato de etilo, amidas, tales como dimetilformamida (DMF) o
N-metilpirrolidona (NMP), triamida de ácido
hexametilfosfórico, sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO),
sulfonas, tal como sulfolano, hidrocarburos, tales como benceno,
tolueno, xileno. Además, se adecuan también mezclas de estos
disolventes entre sí.
(c) Cromanilsulfonil(tio)ureas de
la fórmula I, en que R(3) representa hidrógeno, se pueden
preparar por reacción de cromanilsulfonamidas de la fórmula III o de
sus sales de la fórmula IV con
trialquilsililiso(tio)cianatos, por ejemplo
trimetilsililiso(tio)cianato, o con
tetraiso(tio)cianato de silicio y separación (por
ejemplo, hidrólisis) de las cromanilsulfonil(tio)ureas
primarias sustituidas con silicio. Con trialquilsililisocianatos o
con tetraisocianato de silicio se accede así a compuestos de la
fórmula Ic,
con trialquilsililisotiocianatos o con
tetraisotiocianato de silicio, a compuestos de la fórmula
Id,
teniendo en las fórmulas Ic y Id los radicales
R(1), R(2a), R(2b), R(2c) y A los
significados indicados al
comienzo.
Además, es posible transformar
cromanilsulfonamidas de la fórmula III o sus sales de la fórmula IV,
por reacción con halogenocianógenos e hidrólisis de las
N-cianosulfonamidas resultantes primarias con ácidos
minerales a temperaturas de 0 a 100ºC, en cromanilsulfonilureas de
la fórmula Ic.
Las cromanilsulfoniltioureas de la fórmula Id
también se pueden obtener por reacción de cromanilsulfonamidas de la
fórmula III o sus sales de la fórmula IV con isotiocianato de
benzoílo, y reacción de las cromanilsulfoniltioureas
benzoil-sustituidas intermedias con un ácido mineral
acuoso. Procedimientos similares se describen en J. Med.Chem. 35
(1992), 1137-1144. Otra variante para la preparación
de los compuestos de la fórmula Id consiste en hacer reaccionar las
N-cianosulfonamidas precedentemente mencionadas con
sulfuro de hidrógeno.
(d) Cromanilsulfonilureas de la fórmula I, en la
que Z representa oxígeno, se pueden preparar a partir de halogenuros
de cromanilsulfonilo, por ejemplo de la fórmula VIII,
en que R(1), R(2a), R(2b),
R(2c) y A tienen los significados indicados al comienzo, con
ureas R(3)-sustituidas o
bis(trialquilsilil)ureas
R(3)-sustituidas. Además, se pueden hacer
reaccionar cloruros de ácido sulfónico de la fórmula VIII con ácido
parabánico para dar ácidos cromanilsulfonilparabánicos, cuya
hidrólisis con ácidos minerales proporciona correspondientes
cromanilsulfonilureas de la fórmula I, en la que Z representa
oxígeno.
(e) Cromanilsulfonil(tio)ureas de
la fórmula I se pueden preparar también mediante reacción de aminas
de la fórmula R(3)-NH_{2}, en la que
R(3) tiene los significados indicados al comienzo, con
cromanilsulfonilisocianatos de la fórmula IX
o cromanilsulfonilisotiocianatos de la fórmula
X
teniendo R(1), R(2a), R(2b),
R(2c) y A en las fórmulas IX y X los significados indicados
al comienzo. Al igual que con los iso(tio)cianatos de
las fórmulas IX y X, una amina de la fórmula
R(3)-NH_{2} se puede hacer reaccionar con
un éster de ácido cromanilsulfonilcarbamídico, un halogenuro de
ácido cromanilsulfonilcarbamídico o una cromanilsulfonilurea de la
fórmula Ia, en la que R(3) representa en este caso hidrógeno,
para dar un compuesto de la fórmula I, en la que Z representa
oxígeno. De igual manera, una amina de la fórmula
R(3)-NH_{2} se puede hacer reaccionar con
un tioéster de ácido cromanilsulfonilcarbamídico o con un
tiohalogenuro de ácido cromanilsulfonilcarbamídico para dar un
compuesto de la fórmula I, en la que Z representa
azufre.
Los sulfonilisocianatos de la fórmula IX se
pueden obtener a partir de los sulfamoilcromanos de la fórmula III
según métodos usuales, por ejemplo con fosgeno. La preperación de
los sulfonilisotiocianatos de la fórmula X se puede efectuar
mediante reacción de una correspondiente amida de ácido sulfónico de
la fórmula III con hidróxido de metal alcalino y sulfuro de carbono
en un disolvente orgánico, tal como DMF, DMSO,
N-metilpirrolidona. La sal de
di-metal alcalino obtenida en este caso del ácido
sulfonilditiocarbamínico se puede hacer reaccionar en un disolvente
inerte con un ligero exceso de fosgeno o de un sustituto de fosgeno,
tal como trifosgeno, con un éster de ácido clorofórmico (2
equivalentes) o con cloruro de tionilo. La solución del
sulfonilisotiocianato, así obtenida, se puede hacer reaccionar
directamente con las correspondientes aminas o amoníaco.
(f) Cromanilsulfonilureas de la fórmula I
sustituidas, en la que Z representa oxígeno, se pueden preparar
mediante una reacción de transformación a partir de
cromanilsulfoniltioureas de la fórmula I, n la que Z representa
azufre. La desulfuración, es decir el reemplazo del átomo de azufre
en la cromanilsulfoniltiourea correspondientemente sustituida por un
átomo de oxígeno se puede llevar a cabo, por ejemplo, con ayuda de
óxidos o sales de metales pesados o también mediante el empleo de
agentes oxidantes, tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de
sodio o ácido nítrico. Una tiourea también se puede desulfurar
mediante tratamiento con agentes clorantes tales como fosgeno o
pentacloruro de fósforo. Como compuestos intermedios se obtienen
amidinas de ácido clorofórmico o carbodiimidas que, por ejemplo, se
pueden transformar en las cromanilsulfonilureas correspondientemente
sustituidas mediante saponificación o reacción de transposición de
agua.
(g) Cromanilsulfenilureas o cromanilsulfinilureas
correspondientemente sustituidas se pueden oxidar con un agente
oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio o ácido
nítrico, en cromanilsulfonilureas de la fórmula I, en la que Z
representa oxígeno.
Los compuestos de partida para los procedimientos
de síntesis mencionados de las
cromanilsulfonil(tio)ureas de la fórmula I se pueden
preparar según métodos en sí conocidos, tal como se describen en la
bibliografía (por ejemplo en las obras estándares tales como
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
editorial Georg Thieme, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley
& Sons, Inc., Nueva York; así como en las solicitudes de patente
antes indicadas), a saber en condiciones de reacción que son
conocidas y adecuadas para las mencionadas reacciones. En este caso,
también se puede hacer uso de variantes en sí conocidas pero aquí no
mencionadas con mayor detalle. Las sustancias de partida se pueden
formar en caso deseado también in situ, de modo que no se las
aisla a partir de la mezcla de reacción, sino que se las hace
reaccionar ulteriormente de manera inmediata.
3-amido-cromanos
de la fórmula XVI se pueden preparar, por ejemplo, según el
procedimiento de síntesis reproducido en el Esquema I, en el que los
sustituyentes tienen los significados indicados al comienzo o
explicados seguidamente.
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(Esquema pasa a
página)
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Esquema
I
R(4) significa fenilo que está no
sustituido o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o
diferentes, elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con
1 ó 2 átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, o alquilo con 1 a
4 átomos de C o trihalogenometilo.
Las oximas de fórmula XI conocidas por la
bibliografía, que se describen, por ejemplo, en Heterocycles 38
(1994), 305-318, se pueden hacer reaccionar con
cloruros de ácido sulfónico, por ejemplo cloruro de ácido
p-toluenosulfónico, bajo adición de bases
terciarias, tales como por ejemplo piridina o una trialquilamina, en
presencia o en ausencia de un disolvente inerte a temperaturas de 0
a 100ºC, de preferencia de 0 a 10ºC, para dar oximasulfonatos, por
ejemplo para dar los oximatosilatos de la fórmula XII. Como
disolventes inertes se adecuan en este caso, por ejemplo, éteres,
tales como tetrahidrofurano, dioxano, glicoléter, cetonas, tales
como acetona o butanona, nitrilos, tal como acetonitrilo, amidas,
tal como dimetilformamida o N-metilpirrolidona,
triamida de ácido hexametilfosfórico, sulfóxidos, tal como DMSO,
hidrocarburos clorados, tales como diclorometano, cloroformo,
tricloroetileno, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de
carbono, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno. Además,
se adecuan también mezclas de estos disolventes entre sí.
Los oximasulfonatos, por ejemplo de la fórmula
XII, se pueden hacer reaccionar por transposición, mediante la
acción de bases en un disolvente, en aminocetonas, es decir en las
3-amino-4-cromanonas.
Éstas se aislan, en general, en forma de sales por adición de
ácidos, por ejemplo en forma de los hidrocloruros de la fórmula XIII
(J. Med. Chem. 12 (1969), 277). Bases adecuadas para esta reacción
de transposición son, por ejemplo, las sales de metales alcalinos de
los alcoholes, tales como por ejemplo metilato de sodio, etilato de
sodio, isopropilato de sodio, metilato de potasio, etilato de
potasio o terc-butilato de potasio, pero también
bases de aminas terciarias, tales como piridina o trialquilaminas.
Como disolventes entran por ejemplo en consideración alcoholes tales
como metanol, etanol, isopropanol, terc.-butanol, éteres, tales como
tetrahidrofurano, dioxano, hidrocarburos, tales como benceno,
tolueno, xileno. La reacción de transposición se lleva a cabo, en
general a temperaturas de 10 a 100ºC, preferiblemente a 20 hasta
60ºC.
Las aminocetonas se pueden acilar, después de la
transformación de las sales por adición de ácidos, es decir por
ejemplo de los hidrocloruros de la fórmula XIII, con bases en las
aminas libres para dar las amidas de la fórmula XIV, en las que
R(4) puede representar el radical fenilo designado en la
definición de A indicada al comienzo, y el grupo
R(4)-C(=O) puede permanecer entonces en la
molécula, o en las que el grupo R(4)-C(=O)
tiene la función de un grupo protector que en el transcurso ulterior
de la síntesis se separa de nuevo.
Si se presenta este último caso, entonces
R(4) representa, por ejemplo, alquilo con 1 a 4 átomos de C o
trihalogenometilo, por ejemplo trifluorometilo. Como agentes
acilantes para los grupos amino se adecuan en este caso, por
ejemplo, los ésteres alquílicos, los halogenuros (tales como por
ejemplo cloruros o bromuros) o los anhídridos de ácidos
carboxílicos. En particular, la acilación se puede llevar a cabo con
compuestos de la fórmula
R(4)-C(=O)-Y, en la que -al
igual que se indica en el Esquema I- el radical R(4)
representa, por ejemplo, un radical alquilo con 1 a 4 átomos de C o
un radical trihalogenometilo, o representa fenilo que está no
sustituido o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales
o diferentes, elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo
con 1 y 2 átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, e Y representa
un grupo lábil, tal como por ejemplo halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}),trihalogenoacetoxi o alquil
(C_{1}-C_{4})-carboniloxi.
Las síntesis de los compuestos de la fórmula XIV
se pueden llevar a cabo bajo adición de bases terciarias, tales como
por ejemplo piridina o trialquilaminas, y en presencia o ausencia de
un disolvente inerte, pudiendo estar presente también un
catalizador, tal como por ejemplo dimetilaminopiridina. La reacción
se lleva a cabo, en general, a temperaturas de aproximadamente 0 a
160ºC, preferiblemente de 20 a 100ºC. Como disolventes inertes se
adecuan, por ejemplo, éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano,
glicoléteres, tales como etilenglicolmonometiléter o
etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol),
etilenglicoldimetiléter o diglimas, cetonas, tales como acetona o
butanona, nitrilos, tal como acetonitrilo, amidas, tal como
dimetilformamida o N-metilpirrolidona, triamida de
ácido hexametilfosfórico, sulfóxidos, tal como DMSO, hidrocarburos
clorados, tales como diclorometano, cloroformo, tricloroetileno,
1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono,
hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno. Además, se
adecuan también mezclas de estos disolventes entre sí.
Las cromanonas de la fórmula XIV se pueden
reducir, según métodos en sí conocidos, en los correspondientes
cromanoles de la fórmula XV, por ejemplo con borohidruros de metales
alcalinos, tales como borohidruro de sodio o potasio, en alcoholes,
tales como metanol o etanol (Bull. Soc. Chim. Fr. 1972, 3183).
Las cromanonas de la fórmula XIV, al igual que
también los cromanoles de la fórmula XV, se pueden reducir, por
ejemplo por hidrogenación catalítica, en los amidocromanos de la
fórmula XVI. Catalizadores adecuados para esta hidrogenación son,
por ejemplo, metales tales como Pt, Pd, Rh, Ru o níquel Raney,
pudiendo presentarse también como óxidos de metales los cuatro
mencionados en primer lugar. Se prefieren Pd, Pt y níquel Raney.
Como disolventes para la hidrogenación se adecuan, por ejemplo,
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, éteres, tales como
dioxano, tetrahidrofurano o ácidos, siendo preferido ácido acético.
Para la aceleración de la reacción se puede añadir en la
hidrogenación una cantidad catalítica de un ácido fuerte, tal como
ácido sulfúrico concentrado, ácido clorhídrico, ácido perclórico o
ácido trifluoroacético. La hidrogenación se efectúa, en general, a
10 hasta 50ºC, preferiblemente a 15 hasta 30ºC, y a una presión
atmosférica de hidrógeno de 0 a 100 atm, preferiblemente de 0 a 5
atm (es decir, una sobrepresión de hidrógeno de 0 a 100 atm,
preferiblemente 0 a 5 atm) (J. Med. Chem. 15 (1972),
863-865). Si como disolvente se utiliza ácido
acético, entonces se pueden aumentar los rendimientos mediante la
adición de anhídridos de ácidos alquil
(C_{1}-C_{4})-carboxílicos, tal
como, por ejemplo, anhídrido acético. Los cromanoles de la fórmula
XV también se pueden transformar, mediante otros métodos de
reducción, tal como se describen por ejemplo en Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, páginas
27-28, en los amidocromanos de la fórmula XVI.
En el Esquema II están representadas las
siguientes etapas en la síntesis de los compuestos de la fórmula
I.
\newpage
Esquema
II
R(4) significa fenilo que está no
sustituido o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o
diferentes, elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con
1 ó 2 átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, o alquilo con 1 a
4 átomos de C o trihalogenometilo,
R(5) representa todos los significados de
A indicados al comienzo o representa alquilo con 1 a 4 átomos de C o
trihalogenometilo
Si el grupo acilo
R(4)-C(=O) en los compuestos de la fórmula
XVI funciona como grupo protector, entonces éste se puede separar de
nuevo mediante bases o ácidos, resultando los aminocromanos de la
fórmula XVII. Mediante separación con ácidos, por ejemplo con ácidos
acuosos o con ácidos en disolventes orgánicos inertes, puede en este
caso resultar la correspondiente sal por adición de ácidos, por
ejemplo el hidrocloruro de la fórmula XVIIa. Para la separación se
adecuan, por ejemplo, ácido sulfúrico, hidrácidos halogenados, tal
como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tal
como ácido ortofosfórico o ácido polifosfórico, u otros ácidos
usuales con los que se pueden separar amidas, por ejemplo ácidos
carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos orgánicos, tales como por
ejemplo ácido acético, ácido salicílico, ácido metanosulfónico o
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido laurilsulfúrico. La
separación de la amina acilada de la fórmula XVI con bases puede
efectuarse asimismo en disolventes orgánicos acuosos o inertes. Como
bases se adecuan, por ejemplo, hidróxidos o también alcoholatos de
metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido
de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, metilato de
sodio, etilato de sodio, metilato de potasio o etilato de
potasio.
Las aminas de la fórmula XVII presentan en los
átomos de C del anillo uno o dos centros quirales. Si se presentan
como mezclas de formas estereoisómeras, por ejemplo en forma de
racematos, y cuando se han de preparar compuestos de la fórmula I
estereoquímicamente homogéneos, entonces se puede efectuar, por
ejemplo en la etapa de la amina de la fórmula XVII, una separación
de los estereoisómeros. Si las aminas de la fórmula XVII presentan
dos o más centros quirales, entonces pueden resultar en la síntesis
como mezclas de racematos, a partir de las cuales se pueden aislar
en forma pura racematos individuales, por ejemplo por
recristalización en disolventes inertes. Los racematos obtenidos se
pueden separar, en caso deseado, mecánica o químicamente en sus
enantiómeros según métodos en sí conocidos. Así, a partir del
racemato se pueden formar, por reacción con un agente de separación
ópticamente activo, diastereoisómeros. Como agentes de separación
para compuestos de carácter básico se adecuan, por ejemplo, ácidos
ópticamente activos, tales como las formas R o R,R y S o S,S de
ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico,
ácido canfosulfónico, ácido mandélico, ácido málico o ácido láctico.
Las diferentes formas de los diastereoisómeros se pueden separar, de
manera en sí conocida, por ejemplo por cristalización fraccionada, y
los enantiómeros se pueden poner en libertad a partir de los
diastereoisómeros de manera en sí conocida. Las separaciones en
enantiómeros se consiguen, además, por cromatografía en materiales
de soporte ópticamente activos. Un procedimiento particularmente
sencillo para la preparación de compuestos ópticamente uniformes
consiste, con una correspondiente sustitución, por ejemplo en
separar las aminas de la fórmula XVII por cristalización o
recristalización de las sales con ácidos ópticamente activos, tales
como por ejemplo ácido (+)- o (-)-mandélico, en los
enantiómeros y transformar éstos en los compuestos finales de la
fórmula I que luego, por su parte, son puros en cuanto a los
enantiómeros. Para la preparación de compuestos de la fórmula I
estereoquímicamente uniformes, por ejemplo enantiómeros puros,
pueden sin embargo efectuarse también separaciones en otras etapas
de la síntesis según los métodos mencionados u otros métodos
usuales.
Los compuestos de la fórmula XVII, es decir
también formas estereoquímicamente uniformes, se pueden acilar en
las amidas de las fórmulas XVIa o XVI. Como agentes acilantes para
la introducción del grupo A-C(=O), en que A
representa fenilo, que no está sustituido o que está sustituido con
hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del
grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C y
alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, y que puede permanecer en la molécula,
se adecuan en este caso, por ejemplo, los ésteres alquílicos, los
halogenuros (tales como por ejemplo cloruros o bromuros) o los
anhídridos de ácidos benzoicos. En particular, la acilación se puede
llevar a cabo con compuestos de la fórmula
A-C(=O)-Y, en que A representa
fenilo, que no está sustituido o que está sustituido con hasta tres
sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo
consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C y alcoxi con
1 ó 2 átomos de C, e Y representa un grupo lábil, tal como por
ejemplo halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
trihalogenoacetoxi o
alquil-(C_{1}-C_{4})-carboniloxi.
Esta acilación se puede llevar a cabo de nuevo bajo adición de bases
terciarias, tal como por ejemplo piridina o trialquilaminas y en
presencia o ausencia de un disolvente inerte, pudiendo estar también
presente un catalizador, tal como por ejemplo dimetilaminopiridina.
La reacción se lleva a cabo, en general, a temperaturas de
aproximadamente 0 a 160ºC, de preferencia de 20 a 100ºC. Como
disolventes inertes se adecuan, por ejemplo, éteres, tales como
tetrahidrofurano, dioxano, glicoléteres, tales como
etilenglicolmonometiléter o etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o
etilglicol), etilenglicoldimetiléter o diglimas, cetonas, tales como
acetona o butanona, nitrilos, tal como acetonitrilo, amidas, tales
como dimetilformamida o
N-metil-pirrolidona, triamida de
ácido hexametilfosfórico, sulfóxidos, tal como DMSO, hidrocarburos
clorados, tales como diclorometano, cloroformo, tricloroetileno,
1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono,
hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xilenos. Además, se
adecuan también mezclas de estos disolventes entre sí.
La preparación de compuestos de la fórmula XVIa
de este tipo, en que A representa un radical de la fórmula
o un radical de las
fórmulas
puede efectuarse, por ejemplo, por las siguientes
vías. En una vía, la amina de la fórmula XVII se transforma en
principio, de manera en sí conocida, por reacción con halogenuros de
ácidos carbónicos, tales como fosgeno o trifosgeno en presencia de
alquilaminas terciarias o piridina y de disolventes inertes, en un
isocianato de la fórmula
XVIII
en que R(1), R(2a), R(2b) y
R(2c) tienen los significados indicados al comienzo. Como
disolventes inertes se adecuan, por ejemplo, éteres, tales como
tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicoldimetiléter o diglimas,
cetonas, tales como acetona o butanona, nitrilos, tal como
acetonitrilo, compuestos nitro, tal como nitrometano, ésteres, tal
como acetato de etilo, amidas, tales como dimetilformamida o
N-metilpirrolidona, triamida de ácido
hexametilfosfórico, sulfóxidos, tal como DMSO, sulfonas, tal como
sulfolano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xilenos.
Además, se adecuan también mezclas de estos disolventes entre sí. En
otra vía, las aminas de la fórmula XVII se transforman primeramente
de manera en sí conocida, en derivados de ácido carbónico reactivos,
por ejemplo en ésteres de ácido carbónico (uretanos) tal como se
pueden sintetizar a partir de ésteres alquílicos de ácido
clorofórmico y aminas de la fórmula XVII en presencia de
alquilaminas terciarias adecuadas o piridina. Además, también se
pueden emplear N,N'-carbonildiimidazol y derivados
reactivos análogos en calidad de equivalentes de isocianato (H. A.
Staab, Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte
Chemie 74 (1962),
407-423).
Los isocianatos de la fórmula XVIII o los
uretanos o las etapas intermedias obtenidas a partir de aminas de la
fórmula XVII y, por ejemplo,
N,N'-carbonildiimidazol, pueden entonces acoplarse
con un compuesto de la fórmula
en que B tiene el significado indicado al
comienzo, o con un compuesto de las
fórmulas
en presencia o ausencia de disolventes inertes, a
temperaturas de 100 a 170ºC (Justus Liebigs Ann. Chem. 598 (1956),
203) y proporcionan los correspondientes compuestos de la fórmula
XVIa, en la que A representa uno de los radicales
heterocíclicos.
A partir de las aminas aciladas de las fórmulas
XVI o XVIa pueden prepararse, de manera en sí conocida y en
condiciones de reacción adecuadas y en sí conocidas, las
sulfonamidas de la fórmula IIIa (véase el Esquema II). En este caso,
también se puede hacer uso de variantes en sí conocidas, pero aquí
no mencionadas. Las síntesis de las sulfonamidas pueden efectuarse
en una, dos o varias etapas. En particular, se prefieren
procedimientos, en los que las aminas aciladas de la fórmula XVI o
XVIa se transforman, mediante reactivos electrófilos en presencia o
ausencia de disolventes inertes, a temperaturas de -10ºC a 120ºC, de
preferencia de 0 a 100ºC, en los ácidos
6-cromanilsulfónicos o derivados de los mismos, por
ejemplo halogenuros de ácido sulfónico de la fórmula VIIIa. Para
ello, pueden llevarse a cabo por ejemplo sulfonaciones con ácidos
sulfúricos u óleo, halogenosulfonaciones con ácidos
halogenosulfónicos, tal como ácido clorosulfónico, reacciones con
halogenuros de sulfurilo en presencia de halogenuros de metales
anhidros o reacciones con halogenuros de tionilo en presencia de
halogenuros de metales anhidros con subsiguientes oxidaciones en
cloruros de ácido sulfónico, llevadas a cabo de manera conocida. Si
los ácidos sulfónicos son los productos de reacción primarios,
entonces éstos se pueden transformar, directamente o después del
tratamiento con aminas terciarias, tales como por ejemplo piridina o
trialquilaminas, o con hidróxidos de metales alcalinos o metales
alcalinotérreos o reactivos que forman in situ estos
compuestos de carácter básico, de manera en sí conocida, mediante
halogenuros de ácido, tales como por ejemplo trihalogenuros de
fósforo, pentahalogenuros de fósforo, oxicloruros de fósforo,
halogenuros de tionilo o halogenuros de oxalilo, en halogenuros de
ácido sulfónico, por ejemplo de la fórmula VIIIa. La transformación
de los derivados de ácido sulfónico en sulfonamidas de la fórmula
IIIa se efectúa de manera conocida por la bibliografía,
preferiblemente se hacen reaccionar cloruros de ácido sulfónico en
disolventes inertes, a temperaturas de 0 a 100ºC, con amoníaco
acuoso.
Para la síntesis de los compuestos de la fórmula
I, a partir de las aminas aciladas de la fórmula XVI también se
pueden preparar correspondientes sulfonamidas de la fórmula IIIa, en
las que el grupo R(5)-C(=O) tiene la función
de un grupo protector. Tal como se indica en el Esquema II, el grupo
R(5) contenido en las fórmulas VIIIa y IIIa puede representar
los significados de A indicados al comienzo pero -al igual que
R(4)- también por ejemplo representa alquilo con 1 a 4 átomos
de C o representa trihalogenometilo. Si R(5) en la fórmula
IIIa tiene los significados de A, entonces están presentes los
compuestos de la fórmula III. Si R(5) en la fórmula VIIIa
tiene los significados de A, entonces están presentes los compuestos
de la fórmula VIII.
De los compuestos de la fórmula IIIa que
contienen un grupo protector, después de la introducción del grupo
sulfonamida, el grupo protector se puede separar con ácidos o bases,
tal como se ha explicado antes para la separación del grupo
protector a partir de los compuestos de la fórmula XVI. A partir de
las aminas sustituidas con sulfonamida, así preparadas, pueden
prepararse entonces, tal como se explica antes para la introducción
del grupo A-C(=O) en los compuestos de las fórmulas
XIII o XVII, los sulfamoilcromanos de la fórmula III. Dependiendo de
la naturaleza de los radicales R(1), R(2a),
R(2b), R(2c), R(3), A y Z, para la síntesis de
los compuestos de la fórmula I uno u otro de los procedimientos
mencionados y sus modos de realización pueden ser peor adecuados o,
al menos, pueden hacer necesario tomar medidas para la protección de
grupos reactivos. Casos de este tipo, que se manifiestan
relativamente raras veces, pueden ser sin embargo reconocidos sin
dificultad por el experto en la materia, y no supone ninguna
dificultad aplicar con éxito en tales casos otras de las vías de
síntesis descritas.
Los compuestos de la fórmula I influyen sobre el
potencial de acción de células, en particular de células de la
musculatura del corazón. Tienen un efecto normalizante sobre un
potencial de acción perturbado, tal como se presenta por ejemplo en
el caso de isquemias y, por consiguiente, se adecuan por ejemplo
para el tratamiento y la profilaxis de trastornos del sistema
cardiovascular, en particular de arritmias y de sus consecuencias.
La actividad de los compuestos de la fórmula I se puede determinar,
por ejemplo, en el modelo descrito más abajo, determinándose la
duración del potencial de acción en el músculo papilar del
cobaya.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente inocuas pueden por lo tanto utilizarse en animales,
preferiblemente en mamíferos y, en particular, en seres humanos como
medicamento por sí solo, en mezclas entre sí o en forma de
preparados farmacéuticos. Los mamíferos en los que se pueden aplicar
o ensayar los compuestos de la fórmula I son, por ejemplo, monos,
perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, gatos y animales útiles
mayores, tales como por ejemplo ganado vacuno y cerdos. Son objeto
de la presente invención también los compuestos de la fórmula I y/o
sus sales fisiológicamente inocuas para utilización como
medicamento, así como preparados farmacéuticos que, como componente
activo, contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la
fórmula I y/o una sal fisiológicamente inocua del mismo junto a
sustancias de soporte y coadyuvantes usuales y farmacéuticamente
irreprochables. Los preparados farmacéuticos pueden estar previstos
para una administración enteral o una parenteral y contienen
normalmente 0,5 a 90 por ciento en peso de los compuestos de la
fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente inocuas.
La producción de los preparados farmacéuticos de
acuerdo con la invención puede efectuarse de manera en sí conocida.
Para ello, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente inocuas se llevan junto con una o varias sustancias
de soporte y/o coadyuvantes sólidos o líquidos, cuando se desea, en
combinación con otros medicamentos, por ejemplo medicamentos activos
sobre la circulación cardiaca, tal como por ejemplo antagonistas del
calcio o inhibidores de ACE, a una forma de dosificación y una forma
de administración adecuadas que luego pueden utilizarse como
medicamentos en la medicina humana o veterinaria.
Como sustancias de soporte entran en
consideración sustancias orgánicas o inorgánicas que se adecuan, por
ejemplo, para la administración enteral (por ejemplo la oral) o para
la administración parenteral (por ejemplo la inyección o infusión
intravenosa) o para aplicaciones tópicas y no reaccionan con los
compuestos de la fórmula I, por ejemplo agua, aceites vegetales,
ceras, alcoholes, tales como etanol, propanol o alcoholes
bencílicos, glicerol, polioles, polietilenglicoles,
polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de
carbono, tales como lactosa o almidón, ácido esteárico y sus sales,
tales como estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina. Para la
administración oral y rectal sirven en particular formas
medicamentosas, tales comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios,
soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, jarabes,
zumos o gotas y, además, suspensiones o emulsiones. Para la
aplicación tópica sirven en particular pomadas, cremas, pastas,
lociones, geles, esprais, espumas, aerosoles, soluciones o polvos.
Como disolventes para soluciones pueden servir, por ejemplo, agua o
alcoholes, tales como etanol, isopropanol ó
1,2-propanodiol o sus mezclas entre sí o con agua.
Como otras formas medicamentosas entran por ejemplo en consideración
también implantes. Los compuestos de la fórmula I pueden también
liofilizarse y los liofilizados obtenidos utilizarse, por ejemplo,
para la producción de preparados para inyección. En particular, para
la aplicación tópica, entran también en consideración preparados
liposomales. Los preparados farmacéuticos pueden contener
coadyuvantes, tales como agentes deslizantes, conservantes,
disgregantes, espesantes, estabilizantes y/o humectantes, agentes
para conseguir un efecto de depósito, emulsionantes, sales (para
influir en la presión osmótica), sustancias tampón, colorantes,
saboreantes y/o aromatizantes. En caso deseado, también pueden
contener una o varias más sustancias activas y/o, por ejemplo, una o
varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente inocuas son valiosos agentes terapéuticos que se
adecuan no sólo como antiarrítmicos, sino también para el
tratamiento y la profilaxis en otras alteraciones del sistema
cardiovascular, en el caso de insuficiencia cardiaca, isquemias,
trasplantes de corazón, o en el caso de enfermedades vasculares del
cerebro, para empleo en el ser humano o en mamíferos. En particular,
encuentran utilización como antiarrítmicos para el tratamiento de
trastornos del ritmo cardiaco de la más diversa génesis y para
evitar la muerte repentina por parálisis cardiaca condicionada por
arritmias. Ejemplos de trastornos arrítmicos del corazón son
trastornos supraventriculares del ritmo, tales como por ejemplo
taquicardias auriculares, tremulación auricular o trastornos del
ritmo supraventriculares paroxisticos, o trastornos del ritmo
ventriculares, tales como extrasístoles ventriculares, pero en
particular taquicardias ventriculares que amenazan la vida o la
particularmente peligrosa fibrilación ventricular. Se adecuan, en
particular, para aquellos casos en los que las arritmias son la
consecuencia de un estrechamiento de un vaso coronario, tales como
se presentan, por ejemplo, en el caso de una angina de pecho o
durante un infarto de corazón agudo o como consecuencia crónica de
un infarto de corazón. Por lo tanto, son particularmente adecuados
en el caso de pacientes de postinfarto para evitar la muerte
repentina por parálisis cardiaca. Otras sintomatologías en las que
juegan un papel trastornos del ritmo de este tipo y/o la muerte
repentina por parálisis cardiaca condicionada por arritmias, son por
ejemplo la insuficiencia cardiaca o la hipertrofia del corazón como
consecuencia de una presión sanguínea crónicamente incrementada.
Además de ello, los compuestos de la presente
invención están en condiciones de influir positivamente en una
contractilidad reducida del corazón y una fuerza debilitada del
corazón. En este caso, se puede tratar de un fallo de la
contractilidad del corazón condicionado por la enfermedad, tal como
por ejemplo en el caso de insuficiencia cardiaca, pero también de
casos agudos, tales como fallos del corazón en el caso de acciones
de choque. Asimismo, bajo la influencia de los compuestos de la
fórmula I en un trasplante de corazón, el corazón puede recuperar de
nuevo después de la operación realizada su función de forma más
rápida y fiable. Esto mismo es válido para operaciones de corazón
que hacen necesaria una paralización transitoria de la actividad del
corazón mediante soluciones cardioplégi-
cas.
cas.
Es también objeto de la presente invención el
empleo de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente inocuas para el tratamiento y la profilaxis de las
sintomatologías mencionadas, así como el empleo para la preparación
de medicamentos para aplicación en estas enfermedades.
Las dosificaciones que son necesarias, por
ejemplo, para el tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco con
los compuestos de la fórmula I dependen de si la terapia es aguda o
profiláctica y se orientan según el caso individual respectivo.
Normalmente, se contenta uno con una dosis que se encuentra en el
intervalo de aproximadamente al menos 0,01 mg, de preferencia 0,1
mg, en particular 1 mg, hasta a lo sumo 100 mg, preferiblemente 10
mg (en cada caso por kg de peso corporal y día), cuando se efectúa
la profilaxis. Es particularmente adecuado un intervalo de dosis de
1 a 10 mg por kg y día. En este caso, la dosis puede administrarse
en forma de una dosis individual oral o parenteral o dividirse en
varias dosis individuales, en particular, por ejemplo, dos, tres o
cuatro. Si se tratan casos agudos de trastornos del ritmo cardíaco,
por ejemplo en una estación de cuidados intensivos, la
administración parenteral puede ser ventajosamente, por ejemplo,
mediante inyección o infusión. Un intervalo de dosis preferido en
situaciones críticas puede ascender entonces a 10 hasta 100 mg por
kg y día, por ejemplo puede administrarse en forma de infusión
permanente intravenosa.
Los compuestos de la fórmula I inhiben los
canales del potasio sensibles a ATP de células. Además de como
sustancias activas medicamentosas en la medicina humana y
veterinaria, los compuestos de la fórmula I también pueden emplearse
como una herramienta científica o como coadyuvante para
investigaciones bioquímicas en las que se pretende una influencia de
este tipo de canales de iones, así como para fines diagnósticos.
Además, los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden utilizarse
como productos intermedios para la preparación de otras sustancias
activas medicamentosas.
Análogamente a los compuestos descritos en los
ejemplos de realización que figuran más adelante, pueden obtenerse,
por ejemplo, también los siguientes compuestos de la fórmula I:
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano
3-(5-bromo-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano
3-(5-bromo-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(etilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano
3-(5-bromo-2-metoxi-benzamido)-6-(etilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(etilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano
3-(5-bromo-2-metoxi-benzamido)-6-(etilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano
3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano
3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano
3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano
3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano
3-(2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano
3-(2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano
3-(2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano
3-(2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano
3-(2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano
3-(2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano
1,71 g (4 milimoles) de
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano
se calentaron durante 30 minutos hasta 80ºC en 10 ml de DMSO seco
después de la adición de 0,4 g (10 milimoles) de hidróxido de sodio
recién pulverizado y 1,05 g (6 milimoles)
N-metiltricloro-acetamida. La tanda
de reacción enfriada se incorporó en hielo/agua, se aclaró con
carbón activo y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró
con succión, se secó y se recristalizó dos veces en etanol. El
producto tenía un punto de fusión de 256-257ºC.
15,1 g (70 milimoles) de hidrocloruro de
3-amino-7-metoxi-cromano
(Eur. J. Med. Chem. 11 (1976), 251-256) se
disolvieron en 80 ml de piridina y se mezclaron a 0ºC con 14,8 g de
cloruro de ácido
2-metoxi-5-cloro-benzoico.
Se agitó durante 1,5 horas a la temperatura ambiente y durante 1
hora a 60ºC. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre agua y
cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo tres veces con
cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con
ácido clorhídrico 2N, agua y solución de bicarbonato. Después de
secar y concentrar por evaporación la fase orgánica, el residuo se
disolvió en un poco de tolueno y se precipitó con dietiléter en
exceso. Se obtuvo
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metoxi-cromano
de punto de fusión 92-93ºC.
20 g de
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metoxi-cromano
se incorporaron en porciones, con agitación, en 35 ml de ácido
clorosulfónico enfriado hasta -10ºC. Se dejó llegar hasta la
temperatura ambiente y se añadieron otros 5 ml de ácido
clorosulfónico. Después de 1 hora, se incorporó cuidadosamente con
agitación en hielo/agua. El precipitado resultante se filtró con
succión y, después de lavar con agua, se incorporó en una mezcla
enfriada hasta -20ºC a base de 200 ml de acetona y 120 ml de
amoníaco acuoso concentrado. Se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente. Después de reposar durante una noche, la solución se
concentró en vacío a 30ºC. Bajo enfriamiento con hielo, el residuo
se mezcló con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado obtenido
se filtró con succión y se recristalizó en ácido acético
glacial/metanol. El
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano
resultante tenía un punto de fusión de
210-212ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
1, con 1,15 g (6 milimoles) de
N-etiltricloroacetamida en lugar de la
N-metiltricloroacetamida y tenía, después de la
recristalización en etanol, un punto de fusión de
233-234ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
1, con 1,23 g (6 milimoles) de
N-n-propiltricloroacetamida en
lugar de la N-metiltricloroacetamida y tenía,
después de la recristalización en acetato de etilo, un punto de
fusión de 203-205ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
1, con 1,23 g (6 milimoles) de
N-isopropiltricloroacetamida en lugar de la
N-metiltricloroacetamida y tenía, después de la
recristalización en metanol, un punto de fusión de
181-183ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
1, con 1,31 g (6 milimoles) de
N-n-butiltricloroacetamida en lugar
de la N-metiltricloroacetamida y tenía, después de
la recristalización en metanol, un punto de fusión de
185-186ºC.
1,71 g (4 milimoles) de
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano
(Ejemplo 1) se disolvieron en 10 ml de DMSO seco y se mezclaron con
1,65 g (12 milimoles) de carbonato de potasio finamente pulverizado,
así como 0,35 g (4,8 milimoles) de isotiocianato de metilo. Después
de agitar durante 25 minutos a 80ºC, se enfrió, se incorporó en
hielo/agua, se clarificó con carbón y se acidificó hasta pH 1. El
precipitado se filtró con succión, se secó y se recristalizó en
etanol/DMF. Punto de fusión: 219-220ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
6, con 0,41 g (4,8 milimoles) de isotiocianato de etilo en lugar del
isotiocianato de metilo y tenía, después de la recristalización en
metanol/DMF, un punto de fusión de 194-195ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
6, con 0,5 ml (4,8 milimoles) de isotiocianato de
n-propilo en lugar del isotiocianato de metilo y
tenía, después de la recristalización en etanol/DMF, un punto de
fusión de 182ºC.
1,64 g (4 milimoles) de
3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano
se calentaron durante 30 minutos hasta 80ºC en 10 ml de DMSO seco
después de la adición de 0,4 g (10 milimoles) de hidróxido de sodio
recién pulverizado y 1,05 g (6 milimoles) de
N-metiltricloroacetamida. La tanda de reacción
enfriada se incorporó en hielo/agua, se clarificó con carbón activo
y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró con succión, se
secó y se recristalizó en etanol. El producto tenía un punto de
fusión de 260ºC.
A 15,1 g (70 milimoles) de hidrocloruro de
3-amino-7-metoxi-cromano
en 80 ml de piridina enfriada hasta 0ºC se añadieron 13,6 g (72
milimoles) de cloruro de ácido
2-metoxi-5-fluoro-benzoico.
La elaboración se efectuó análogamente al Ejemplo 1. El
3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-7-metoxi-cromano
obtenido tenía, después de la recristalización en etanol, un punto
de fusión de 107-108ºC. La reacción ulterior con
ácido clorosulfónico y amoníaco se efectuó análogamente al Ejemplo
1. El
3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano
obtenido tenía, después de la recristalización en DMF/metanol, un
punto de fusión de 209-210ºC.
1,64 g (4 milimoles) de
3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano
(Ejemplo 9) se mezclaron en 10 ml de DMSO seco con 1,65 g (12
milimoles) de carbonato de potasio pulverizado, así como 0,35 g
(4,8 milimoles) de isotiocianato de metilo. Después de agitar
durante 25 minutos a 80ºC, se enfrió, se incorporó en hielo/agua, se
clarificó con carbón y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se
filtró con succión, se secó y se recristalizó en etanol. El producto
tenía un punto de fusión de 221-222ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
10 con 0,41 g (4,8 milimoles) de isotiocianato de etilo en lugar del
isotiocianato de metilo y tenía un punto de fusión de
186-187ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
10, con 0,5 ml (4,8 milimoles) de isotiocianato de
n-propilo en lugar del isotiocianato de metilo y
tenía, después de la recristalización en etanol, un punto de fusión
de 172-173ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
10, con 0,48 ml de isotiocianato de isopropilo en lugar del
isotiocianato de metilo y tenía, después de la recristalización en
etanol, un punto de fusión de 179-180ºC.
1,64 g (4 milimoles) de
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metil-cromano
se disolvieron en 10 ml de DMSO seco y se mezclaron con 1,65 g (12
milimoles) de carbonato de potasio finamente pulverizado, así como
0,35 g (4,8 milimoles) de isotiocianato de metilo. Después de agitar
durante 25 minutos a 80ºC, se enfrió, se incorporó en hielo/agua, se
clarificó con carbón y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se
filtró con succión, se secó, se purificó sobre una columna de gel de
sílice con éster etílico de ácido acético/tolueno 2:1 y se
recristalizó en etanol. Punto de fusión:
207-208ºC.
A una solución de 18,2 g (85 milimoles) de
hidrocloruro de
3-amino-7-metil-4-cromanona
(Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C. 279, 281-284) en
90 ml de piridina se añadieron, a la temperatura ambiente, 17,5 g
(85 milimoles) de cloruro de
5-cloro-2-metoxibenzoílo.
Después de agitar durante dos horas (control por CCD: placa de gel
de sílice con éter de petróleo/éster etílico de ácido
acético/tolueno 2:2:1), la tanda se incorporó en hielo/agua. El
precipitado se filtró con succión, se lavó varias veces con agua y
se secó. La
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-4-cromanona
tenía un punto de fusión de 177-178ºC.
En una suspensión de 8,65 g (25 milimoles) de
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-4-cromanona
en 40 ml de etanol se incorporaron 0,5 g (12,5 milimoles) de
borohidruro de sodio. Mientras se agitaba durante dos horas a
30-40ºC, el material sólido pasó a solución. La
solución se enfrió a continuación, se incorporó en hielo/agua y se
acidificó con ácido clorhídrico diluido hasta pH
1-2. El precipitado se filtró con succión, se lavó
con agua, se secó y se recristalizó en etanol. El
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-croman-4-ol
obtenido (mezcla de diastereoisómeros) tenía un punto de fusión de
151-152ºC.
7,7 g (22 milimoles) de
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-croman-4-ol
se hidrogenaron en una mezcla de 80 ml de ácido acético glacial, 7,5
ml de anhídrido acético, 0,5 ml de ácido trifluoroacético con 0,5 g
de Pd/C (al 10%) durante aproximadamente 3 horas a 25ºC a la presión
atmosférica. El catalizador se separó por filtración y el filtrado
se concentró en vacío hasta un pequeño volumen. El residuo se
incorporó en hielo/agua y se extrajo varias veces con cloruro de
metileno. Los extractos en cloruro de metileno reunidos se lavaron
con solución de bicarbonato de sodio y agua, se secaron, se
concentraron y el residuo se recristalizó en diisopropiléter. El
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-cromano
tenía un punto de fusión de 97ºC.
5,8 g de
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-cromano
se incorporaron con agitación en 10 ml de ácido clorosulfónico bajo
ligero enfriamiento. Después de agitar durante aproximadamente 45
minutos a la temperatura ambiente se incorporó cuidadosamente gota a
gota en hielo/agua. El precipitado se filtró con succión y se
incorporó en una mezcla, enfriada hasta aproximadamente -10ºC, a
base de 50 ml de acetona y 30 ml de amoníaco acuoso concentrado. Se
dejó llegar hasta la temperatura ambiente, se continuó agitando
durante 3 horas y la solución se concentró a 30ºC en vacío. Bajo
enfriamiento con hielo, el residuo se acidificó con ácido
clorhídrico. El precipitado se filtró con succión, se lavó hasta
neutralidad con agua y se recristalizó en ácido acético
glacial/metanol. El
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metil-cromano
tenía un punto de fusión a 218-219ºC.
A 2,27 g (5 milimoles) de
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano
y 0,5 g (12,5 milimoles) de hidróxido de sodio finamente
pulverizado se añadieron 1,23 g (7,5 milimoles) de
N-metiltricloroacetamida. Después de agitar durante
media hora a 80ºC, se incorporó en hielo/agua, se clarificó con
carbón y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró con
succión, se secó y se recristalizó en etanol/DMF. El producto tenía
un punto de fusión de 248ºC.
En una solución de 88,5 g (0,4 moles) de
2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanon-oxima
(Heterocycles 38 (1994), 305-318) en 550 ml de
piridina se incorporaron, a 0ºC, 85,8 g (0,45 moles) de cloruro de
ácido p-toluenosulfónico. Se dejó llegar hasta la
temperatura ambiente, se continuó agitando durante varias horas, se
incorporó con agitación en hielo/agua y se extrajo con
diclorometano. La solución orgánica se lavó dos veces con ácido
clorhídrico 2N y a continuación varias veces con agua, se secó, se
concentró por evaporación y el residuo se recristalizó en etanol. El
tosilato de
2,2-dimetil-7-metoxi-cromanon-oxima
tenía un punto de fusión de 113ºC.
6,9 g (0,3 moles) de sodio se disolvieron bajo
nitrógeno y ligero enfriamiento en 250 ml de etanol A esta solución
de etilato de sodio se añadió una suspensión de 105 g (0,28 moles)
de tosilato de
2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanon-oxima
en 900 ml de etanol. Se calentó hasta 50ºC, se mantuvo durante 3
horas a esta temperatura, se calentó durante 1 hora hasta 60ºC, se
enfrió, se filtró con succión del sulfonato de sodio precipitado, se
concentró, se vertió en hielo/agua disuelto en ácido clorhídrico, se
extrajo dos veces con diclorometano y la solución acuosa se
clarificó con carbón. Al concentrar, precipitó el hidrocloruro de
3-amino-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona.
Punto de fusión: 224-226ºC.
En una solución de 33,5 g (0,13 moles) de
hidrocloruro de
3-amino-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona
en 150 ml de piridina se incorporaron, a 10ºC, 28,7 g (0,14 moles)
de cloruro de
5-cloro-2-metoxibenzoílo.
Después de agitar durante tres horas a aproximadamente 27ºC, se
incorporó en hielo/agua y se extrajo dos veces con diclorometano.
Los extractos en diclorometano reunidos se lavaron dos veces con
ácido clorhídrico 2N y con agua, a continuación se secaron, se
concentraron por evaporación y el residuo se recristalizó en
etanol/DMF. La
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona
tenía un punto de fusión de 174ºC.
Una suspensión de 25 g (64 milimoles) de
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona
y 1,24 g (32 milimoles) de borohidruro de sodio pulverizado se
agita-ron en 100 ml de etanol durante 3 horas a
50ºC, disolviéndose el material sólido. A continuación, después de
enfriar, se vertió en hielo/agua disuelto en ácido clorhídrico y se
extrajo con diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua, se
secó y se concentró por evaporación. El
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanol
obtenido (mezcla de diastereoisómeros) fundía a partir de 165ºC.
A 19,6 g (50 milimoles) de
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanol
en 120 ml de acetonitrilo se añadieron 44 g (300 milimoles) de
yoduro de sodio y 38 ml (300 milimoles) de clorotrimetilsilano. La
temperatura ascendió transitoriamente hasta 32ºC. Después de agitar
durante tres horas a aproximadamente 25ºC, se vertió en hielo/agua,
se decoloró con solución de bisulfito de sodio concentrada y se
extrajo varias veces con diclorometano. Las soluciones orgánicas
reunidas se lavaron con agua, se secaron, se concentraron por
evaporación y el residuo se cromatografió sobre una columna de gel
de sílice con diclorometano/éster etílico de ácido acético 95:5. El
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-cromano
se obtuvo en forma de aceite.
18 g (47,9 milimoles) de
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-cromano
se enfriaron hasta por debajo de 0ºC y se mezclaron con 25 ml de
ácido clorosulfónico enfriado hasta -15ºC. Al calentar hasta 10ºC,
la temperatura ascendió rápidamente hasta 35ºC. Se enfrió hasta 0ºC
y, a continuación, se agitó durante 2 horas a 15ºC, se incorporó en
hielo/agua, el sulfocloruro se filtró con succión y se incorporó en
una mezcla enfriada hasta -10ºC, a base de 350 ml de acetona y 75 ml
de amoníaco acuoso concentrado. Se dejó llegar hasta la temperatura
ambiente, se continuó agitando durante varias horas y la solución se
concentró a 30ºC en vacío. Bajo enfriamiento con hielo, el residuo
se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se
filtró con succión, se lavó hasta neutralidad con agua, se secó y se
recristalizó en etanol. El
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-6-sulfamoil-cromano
tenía un punto de fusión de 228ºC.
A una suspensión de 1,14 g (2,5 milimoles) de
3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)
-2,2-dimetil-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano
y 1,04 g (7,5 milimoles) de carbonato de potasio finamente
pulverizado en 10 ml de DMSO se añadieron 0,26 g (3,5 milimoles) de
isotiocianato de metilo. Después de agitar durante 25 minutos a
80ºC, se enfrió, se incorporó en hielo/agua, se clarificó con carbón
y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró con succión y se
recristalizó en metanol/DMF. El producto tenía un punto de fusión de
234-235ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
16, con 0,36 ml (3,5 milimoles) de isotiocianato de
n-propilo en lugar del isotiocianato de metilo y
tenía, después de la recristalización en metanol/DMF, un punto de
fusión de 210-211ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
16, con 0,35 ml (3,5 milimoles) de isotiocianato de isopropilo en
lugar del isotiocianato de metilo y tenía, después de la
recristalización en metanol/DMF, un punto de fusión de
201-202ºC.
A una suspensión de 1,1 g (2,5 milimoles) de
3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano
y 1,04 g (7,5 milimoles) de carbonato de potasio finamente
pulverizado en 10 ml de DMSO se añadieron 0,26 g (3,5 milimoles) de
isotiocianato de metilo. Después de agitar durante 25 minutos a
80ºC, se enfrió, se incorporó en hielo/agua, se clarificó con carbón
y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró con succión y se
recristalizó en etanol/DMF. El producto tenía un punto de fusión de
222ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
15 c, con 26,4 g (0,14 moles) de cloruro de
5-fluoro-2-metoxi-benzoílo
en lugar del cloruro de
5-cloro-2-metoxibenzoílo
y tenía, después de la recristalización en etanol/DMF, un punto de
fusión de 143-144ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
15 d, con empleo de 23,9 g (64 milimoles) de
3-(5-fluoro-2-metoxi-
benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona.
Después de la reducción con borohidruro de sodio, se obtuvo
3-(5-fluoro-2-
metoxi-benzamido)
-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanol
en forma de una mezcla de diastereoisómeros de punto de fusión de
156-157ºC.
Se llevó a cabo una reducción análogamente al
Ejemplo 15 e con empleo de 18,8 g (50 milimoles) de
3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanol.
Después de la cromatografía en una columna de gel de sílice con
diclorometano/éster etílico de ácido acético 95:5, se obtuvo el
3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromano
en forma de aceite.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
15 f, con empleo de 17,2 g (47,9 milimoles) de
3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromano,
y tenía, después de la recristalización en etanol, un punto de
fusión de 159-160ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
19, con 0,31 ml (35 milimoles) de isotiocianato de etilo en lugar
del isotiocianato de metilo y tenía un punto de fusión de 211ºC.
La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo
19, con 0,35 ml (35 milimoles) de isotiocianato de isopropilo en
lugar del isotiocianato de metilo y tenía un punto de fusión de
156-157ºC.
2,05 g (5 milimoles) de
3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano,
2,07 g (15 milimoles) de carbonato de potasio finamente pulverizado
y 0,44 g (6 milimoles) de isotiocianato de metilo se suspendieron o
disolvieron en 20 ml de DMSO. La mezcla de reacción se agitó durante
una hora a 80ºC. La tanda se vertió sobre hielo/agua y el producto
se precipitó mediante acidificación con ácido clorhídrico. Después
de filtrar con succión y secar, el producto bruto se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (agente eluyente cloruro de
metileno/ácido acético glacial 19:1). El producto tenía un punto de
fusión de 205ºC.
A una solución de 8,2 g (46 milimoles) de
3-amino-7-metoxi-cromano
en 60 ml de THF se añadieron 8,43 g (52 milimoles) de
N,N'-carbonildiimidazol. Con ello, la solución se
calentó. Después de agitar durante una hora a la temperatura
ambiente, se concentró por evaporación en vacío. El residuo se
fundió conjuntamente con 6,51 g (52 milimoles) de
3-etil-4-metil-3-pirrolin-2-ona
a 160-170ºC durante 1,5 a 2 horas y a continuación
se cromatografió en gel de sílice con el agente eluyente acetato de
etilo/éter de petróleo 3:1. La fracción principal se concentró por
evaporación y el residuo se recristalizó en metanol. Se obtuvo
3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-7-metoxi-cromano
de punto de fusión 118-119ºC. Este producto se
incorporó en ácido clorosulfónico enfriado hasta -15ºC según el modo
de proceder usual. Se dejó llegar hasta la temperatura ambiente y se
continuó agitando durante 1 hora. Después de la elaboración usual,
el sulfocloruro se transformó, tal como se describe en el Ejemplo 1,
en la sulfonamida. El
3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano
tenía un punto de fusión de 225-227ºC.
1 g de
3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano
(Ejemplo 22) se suspendió o disolvió en 20 ml de lejía de sosa 0,5
N fría. En frío (-4 a 0ºC) se añadió 1 ml de solución de peróxido de
hidrógeno al 37%. La tanda se agitó durante 1,5 horas a 0ºC. El
producto bruto se precipitó mediante la adición de HCl 2N y a
continuación se purificó en gel de sílice (agente eluyente cloruro
de metileno/ácido acético glacial 9:1). El producto tenía un punto
de fusión de 245-246ºC.
En los siguientes modelos se determinaron las
propiedades terapéuticas de los compuestos de fórmula I:
Ensayo
1
Estados de carencia de ATP, tal como se observan
durante una isquemia en la célula de la musculatura del corazón,
conducen a un acortamiento de la duración del potencial de acción.
Se consideran como una de las causas de las denominadas arritmias de
reentrada que pueden provocar la muerte repentina por parálisis
cardiaca. Como origen de ello se considera la apertura de canales de
potasio sensibles a ATP mediante la disminución de ATP.
Para la medición del potencial de acción se
empleó una técnica de microelectrodos estándar. Para ello, se
sacrificaron cobayas de ambos sexos mediante un golpe en la cabeza,
se retiraron los corazones, se separaron los músculos papilares y se
colgaron en un baño de órganos. El baño de órganos se aclaró a fondo
con solución de Ringer (0,9% de NaCl, 0,048% de KCl, 0,024% de
CaCl_{2}, 0,02% de NaHCO_{3} y 0,1% de glucosa) y se gasificó
con una mezcla a base de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono a
una temperatura de 36ºC. El músculo se excitó a través de un
electrodo con impulsos rectangulares de 1 V y una duración de 1 ms y
una frecuencia de 2 Hz. El potencial de acción se derivó a través de
un microelectrodo de vidrio pinchado intracelularmente que estaba
relleno de solución de KCl 3M y se registró. Las sustancias a
ensayar se añadieron a la solución de Ringer en una concentración de
2 x 10^{-6} moles por litro o 2 x 10^{-5} moles por litro. El
potencial de acción se representó sobre un osciloscopio con un
amplificador de Hugo Sachs reforzado. La duración del potencial de
acción en milisegundos (ms) se determinó a un grado de
repolarización del 95% (APD_{95}). Los acortamientos del potencial
de acción se desencadenaron mediante la adición de una solución del
abridor de canales de potasio HOE 234 (Rilmakalim) (W. Linz, E.
Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A.
Schölkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, tomo 42 (II), 1992,
1180-1185), ajustándose en la solución del baño una
concentración en HOE 234 de 1 \mug/ml. Las sustancias de ensayo se
añadieron a la solución del baño en forma de soluciones patrón en
propanodiol. Los valores indicados se refieren a las mediciones 30
minutos después de la adición. Como control se determinó el valor
APD_{95} en presencia de HOE 234 y en ausencia de la sustancia de
ensayo.
Se midieron los siguientes valores:
\newpage
| Compuesto | Concentración | APD_{95}-HOE 234 (ms) | ||
| Control | < 40 | |||
| Ejemplo 1 | 20 \mumol/l | 157 \pm 36 | (158 \pm 12) | (n=3) |
| Ejemplo 3 | 20 \mumol/l | 134 \pm 9 | (178 \pm 8) | (n=3) |
| Ejemplo 6 | 2 \mumol/l | 145 \pm 19,1 | (187 \pm 10,2) | (n=3) |
| Ejemplo 7 | 2 \mumol/l | 130 \pm 28,1 | (173 \pm 13,1) | (n=3) |
| Ejemplo 21 | 2 \mumol/l | 67 \pm 10 | (149 \pm 3) | (n=3) |
A continuación de los valores de medición
(valores medios a partir de n ensayos) se disponen entre paréntesis
los correspondientes valores en vacío. Los valores en vacío son los
valores APD_{95} que se midieron al comienzo del ensayo sin HOE
234 y sustancia de ensayo en la solución de Ringer. Los valores
encontrados muestran el efecto normalizante de las sustancias de
acuerdo con la invención sobre una duración del potencial de acción
acortada.
Ensayo
2
El mecanismo de acción de las sulfonilures
hipoglucémicas se explica a grandes rasgos. El órgano diana de la
sulfonilurea son las células \beta del páncreas en donde, mediante
una influencia del potencial eléctrico de la membrana celular,
producen una liberación de la hormona hipoglucémica insulina. Una
sulfonilurea hipoglucémica, por ejemplo glibenclamida, determina una
despolarización de la membrana celular que conduce a una afluencia
incrementada de iones calcio y, como consecuencia de ello, a una
liberación de insulina. La magnitud \DeltaU de esta
despolarización de la membrana celular, que es provocada por las
sustancias de acuerdo con la invención, se determinó en células
RINm5F secretoras de insulina de una línea de células tumoral del
páncreas. El poder de acción de un compuesto en este modelo predice
la magnitud del potencial hipoglucémico de este compuesto.
Cultivo de células RINm5F: células RINm5F se
cultivaron a 37ºC en medio de cultivo RPMI 1640 (Flow), al que se le
habían añadido glucosa 11 mM, suero de ternero fetal al 10%
(vol/vol), glutamina 2 mM y 50 \mug/ml de gentamicina. Las células
se sembraron cada 2 a 3 días sobre placas de Petri y se mantuvieron
en una atmósfera humedecida de 95% de O_{2} y 5% de CO_{2} a una
temperatura de 37ºC. Para las investigaciones, las células se
aislaron mediante incubación (aproximadamente 3 min) en un medio
exento de Ca^{2+} que contenía 0,25% de tripsina.
Método de medición: células RINm5F aisladas se
dispusieron en una cámara de plexiglás en un microscopio invertido
que estaba equipado con una óptica de contraste por interferencia
diferencial. Bajo el control óptico (aumento de 400 veces), se
colocó sobre la célula, con ayuda de un micromanipulador, una
micropipeta pulimentada al fuego con un diámetro de apertura de
aproximadamente 1 \mum. Mediante la aplicación de una ligera
depresión en el interior de la pipeta de parche, se creó
primeramente una elevada estanqueidad eléctrica entre el vidrio y la
membrana celular. A continuación, mediante el aumento de la
depresión se desprendió la mancha de la membrana bajo la pipeta de
medición. En esta configuración de células completas se registró el
potencial de la célula con ayuda de un amplificador de
parche-grapa (L/M EPC 7, List, Darmstadt) y mediante
la aplicación de una rampa de tensión se midió la corriente de la
célula completa. La pipeta de parche estaba llena de solución de KCl
que contenía (en milimoles por litro): 140 de KCl, 10 de NaCl, 1,1
de MgCl_{2}, 0,5 de EDTA, 1 de Mg-ATP, 10 de HEPES
y que tenía un valor del pH de 7,2. En el baño se encontraba
solución de NaCl que contenía (en milimoles por litro): 140 de NaCl,
4,7 de KCl, 1,1 de MgCl_{2}, 2 de CaCl_{2}, 10 de HEPES y tenía
el valor del pH de 7,4. De las sustancias de ensayo se prepararon
soluciones patrón (concentración 100 mmol/l) en dimetilsulfóxido
(DMSO) y correspondientes diluciones en solución de NaCl. El DMSO
solo no tenía ningún efecto sobre el potencial de la célula. Con el
fin de estabilizar el potencial de la célula, se añadió diazoxid
(100 \mumol/l), un abridor de los canales de K^{+} sensibles a
ATP, en todos los ensayos de la solución de baño. Los experimentos
se llevaron a cabo a 34 \pm 1ºC.
Se midieron los siguientes valores \DeltaU
(modificaciones de los potenciales de las células determinados por
la adición de las sustancias de ensayo). Los valores control entre
paréntesis son los potenciales U de las células antes de la adición
de las sustancias de ensayo. Para comparación se indican los valores
que se obtuvieron en este ensayo con glibenclamida, una
bencenosulfonilurea hipoglucémica típica. Los valores hallados
muestran que las sustancias de acuerdo con la invención no tienen o
sólo tienen un pequeño efecto hipoglucémico.
\newpage
| Compuesto | Concentración | \DeltaU (mV) |
| Ejemplo 1 | 1 \mumol/l | 6 (control: -74 mV) |
| Ejemplo 1 | 10 \mumol/l | 24 (control: -74 mV) |
| Ejemplo 3 | 1 \mumol/l | 18 (control: -69 mV) |
| Ejemplo 3 | 10 \mumol/l | 23 (control: -69 mV) |
| Ejemplo 6 | 1 \mumol/l | 3 (control: -76 mV) |
| Ejemplo 7 | 1 \mumol/l | 29 (control: -78 mV) |
| Gibenclamida | 1 \mumol/l | 47 (control: -73 mV) |
| Gibenclamida | 10 \mumol/l | 46 (control: -78 mV) |
Claims (14)
1. Compuestos de la fórmula I,
en
que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1,
2, 3 ó 4 átomos de
C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C,
alcoxialcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C independientes uno de otro
en cada una de las dos unidades alcoxi, alquilmercapto con 1, 2, 3 ó
4 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo;
R(2a), R(2b) y R(2c), que
son iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1 ó 2
átomos de C;
R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1,
2, 3 ó 4 átomos de C;
Z significa azufre u oxígeno;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C;
o
A significa el radical de una lactama saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C,
o
A significa el radical de un sistema bicíclico de
las fórmulas
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en todas las relaciones; así como sus sales
fisiológicamente
inocuas.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alquilmercapto
con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o
trifluorometilo;
R(2a), R(2b) y R(2c), que
son iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1 o 2
átomos de C;
R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1,
2, 3 ó 4 átomos de C;
Z significa azufre u oxígeno;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C;
o
A significa el radical de una lactama saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C,
o
A significa el radical de un sistema bicíclico de
las fórmulas
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en todas las relaciones; así como sus sales
fisiológicamente
inocuas.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 y/o 2, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, alquilmercapto con 1 ó
2 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo;
R(2a) significa hidrógeno y R(2b) y
R(2c) significan hidrógeno o metilo;
R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1,
2, 3 ó 4 átomos de C;
Z significa azufre u oxígeno;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C;
o
A significa el radical de una lactama, saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C,
o
A significa el radical de un sistema bicíclico de
las fórmulas
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en todas las relaciones; así como sus sales
fisiológicamente
inocuas.
4. Compuestos de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, o alquilmercapto con 1
ó 2 átomos de C;
R(2a), R(2b) y R(2c)
significan hidrógeno;
R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1,
2, 3 ó 4 átomos de C;
Z significa azufre;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2
átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C;
o
A significa el radical de una lactama, saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C,
o
A significa el radical de un sistema bicíclico de
las fórmulas
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en todas las relaciones; así como sus sales
fisiológicamente
inocuas.
5. Compuestos de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, o alquilmercapto con 1
ó 2 átomos de C;
R(2a), R(2b) y R(2c)
significan hidrógeno;
R(3) significa hidrógeno, metilo o
etilo;
Z significa azufre;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C;
o
A significa el radical de una lactama, saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en todas las relaciones; así como sus sales
fisiológicamente
inocuas.
6. Compuestos de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 5, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C o alquilmercapto con 1
ó 2 átomos de C;
R(2a), R(2b) y R(2c)
significan hidrógeno;
R(3) significa hidrógeno, metilo o
etilo;
Z significa azufre;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2
átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en todas las relaciones; así como sus sales
fisiológicamente
inocuas.
7. Compuestos de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C o alquilmercapto con 1
ó 2 átomos de C;
R(2a), R(2b) y R(2c)
significan hidrógeno;
R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1,
2, 3 ó 4 átomos de C;
Z significa oxígeno;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C,
o
A significa el radical de una lactama, saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C,
o
A significa el radical de un sistema bicíclico de
las fórmulas
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en todas las relaciones; así como sus sales
fisiológicamente
inocuas.
8. Compuestos de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 7, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C o alquilmercapto con 1
ó 2 átomos de C;
R(2a), R(2b) y R(2c)
significan hidrógeno;
R(3) significa hidrógeno, metilo o
etilo;
Z significa oxígeno;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C,
o
A significa el radical de una lactama, saturada o
insaturada, de la fórmula
en la que B significa alquenileno o alquileno con
3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con
hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4
átomos de
C;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en todas las relaciones; así como sus sales
fisiológicamente
inocuas.
9. Compuestos de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1, 2, 3, 7 y 8, en la que
R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó
2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C o alquilmercapto con 1
ó 2 átomos de C;
R(2a), R(2b) y R(2c)
significan hidrógeno;
R(3) significa hidrógeno, metilo o
etilo;
Z significa oxígeno;
A significa fenilo, que no está sustituido o está
sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes,
elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos
de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
las mismas en todas las relaciones; así como sus sales
fisiológicamente
inocuas.
10. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula I según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se hacen
reaccionar cromanilsulfonamidas de la fórmula III
o sus sales de la fórmula
IV
en las que los radicales tienen los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 9 y el catión M representa un
ion de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o un ion amonio, con
un isocianato R(3)-sustituido o isotiocianato
R(3)-sustituido con un derivado de ácido
carbónico R(3)-sustituido o, para la
preparación de compuestos de la fórmula I, en la que Z representa
oxígeno, se hace reaccionar con una tricloroacetamida
R(3)-sustituida en el
nitrógeno;
o, para la preparación de compuestos de la
fórmula I, en la que R(3) representa hidrógeno, se hacen
reaccionar compuestos de las fórmulas III o IV con un
trialquilsililiso(tio)cianato o con
tetraiso(tio)cianato de silicio y se separan las
cromanilsulfonil(tio)ureas primarias sustituidas con
silicio;
o, para la preparación de compuestos de la
fórmula I, en la que Z representa oxígeno, se hacen reaccionar
compuestos de la fórmula VIII,
en la que los radicales tienen los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 9, con una urea
R(3)-sustituida o una
bis(trialquilsilil)urea
R(3)-sustituida;
o compuestos de las fórmulas IX o X,
en las que los radicales tienen los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 9, con una amina de la fórmula
R(3)-NH_{2}, en la que R(3) tiene
los significados indicados en las reivindicaciones 1 a
9;
o, para la preparación de compuestos de la
fórmula I, en la que Z representa oxígeno, se desulfuran compuestos
de la fórmula I, en la que Z representa
azufre.
11. Compuesto de la fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente inocuas
para empleo como medicamento.
12. Empleo de compuestos de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales
fisiológicamente inocuas para la preparación de un medicamento para
el tratamiento o la profilaxis de trastornos del sistema
cardiovascular, de enfermedades vasculares del cerebro, de estados
isquémicos del corazón, de una fuerza debilitada del corazón o para
mejorar la función del corazón después de trasplantes de
corazón.
13. Empleo de compuestos de la fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales
fisiológicamente inocuas para la preparación de un medicamento para
el tratamiento o la profilaxis de trastornos del ritmo cardíaco o
para evitar la muerte repentina por parálisis cardiaca.
14. Preparado farmacéutico, caracterizado
porque contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la
fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o una
sal fisiológicamente inocua del mismo, junto a sustancias de soporte
y/o coadyuvantes farmacéuticamente inocuos.
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