NO317152B1

NO317152B1 - 3-amidokromanylsulfonyl(tio)ureaer, fremgangsmater for deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoytiske preparater inneholdende disse

Info

Publication number: NO317152B1
Application number: NO19975214A
Authority: NO
Inventors: Erik Klaus; Wolfgang Linz; Heinz Gogelein; Heinrich Englert; Uwe Gerlach; Dieter Mania
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-11-14
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2004-08-30
Also published as: ID18817A; PL322943A1; HUP9701984A1; PL192113B1; IL122173A; MX9708783A; DK0842927T3; RU2195459C2; PT842927E; AR010587A1; HU226108B1; CA2220533A1; NZ329160A; NO975214L; ATE260270T1; TW474931B; HRP970603B1; ES2216094T3; MY117006A; US5849755A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 3-amido-kromanylsulfonyl(tio)ureaer med formel I,

som er verdifulle legemiddelvirkestoffer for behandling av forstyrrelser av hjerte-kretsløpsystemet, spesielt for behandling av arytmier, for forebyggelse av plutselig 7hjertedød eller for påvirkning av en redusert kontaktilitet av hjertet, samt fremgangsmåter for deres fremstilling, deres anvendelse og farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene.

For bestemte benzensulfonylureaer er det beskrevet en blodsukkersenkende virkning. Som prototyp for slike blodsukkersenkende sulfonylureaer gjelder glibenklamid, som anvendes terapeutisk som middel for behandling av Diabetes mellitus og innenfor forskning tjener som et anerkjent verktøy for utforskning av såkalte ATP-sensitive kaliumkanaler. Ved siden av den blodsukkersenkende virkingen har glibenklamid også andre virkninger, som hittil ikke har kunnet anvendes terapeutisk, men som imidlertid alle kan tilbakeføres til blokkaden av nettopp disse ATP-sensitive kaliumkanalene. Dertil hører spesielt en antiflbrilatorisk virkning på hjerter. Ved behandlingen av kammerflimmer eller dets forstadier, ville imidlertid en samtidig blodsukkersenkning være uønsket eller sågar farlig, idet den ytterligere kan forverre pasientens tilstand. Fra EP-A-612 724 er det kjent benzensulfonylureaer som har virkninger på hjerte-kretsløpsystemet. I den tyske patentpublikasjonen 19546736.1 hhv. EP-A-779 288 beskrives kromanylsulfonyl(tio)ureaer med en virkning på hjerte-kretsløpsystemet hvori en amidogruppe er sammenføyet over en metylen- eller etylengruppe med 4-stillingen av kromansystemet. Egenskapene for disse forbindelsene er imidlertid ikke tilfredsstillende i forskjellige henseende, og det består videre behov for forbindelser med en gunstig egenskapsprofil som spesielt er egnede for behandlinger av arytmiske forstyrrelser av hjertet og følgene av dette.

IEP-A-325 964 beskriver kromanforbindelser som ct2-adrenerge antagonister med virkning mot depresjoner, metaboliske forstyrrelser, glaukom, migrene og høyt blodtrykk. Det beskrives imidlertid ingen forbindelser med en substitusjon ved sulfonylurea- eller sulfonyltioureagrupper, og slike forbindelser gjøres heller ikke nærliggende.

EP 727 416 beskriver benzosulfonylderivater som i likhet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige for behandling av forstyrrelser i hjerte-kretsløpssystemet. Disse forbindelsene skiller seg fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt ved at det i parastilling til gruppen R(1)-NHC(=E)-NH-S02 er innført en alkoksygruppe som ytterligere substituent i benzenringen, hvorved denne alkoksygruppen i tillegg danner en ytterligere ring med gruppen Y. Ved disse forandringene oppstår det forbindelser med vesentlig andre stereoelektroniske egenskaper, som i vesentlig grad påvirker vekselvirkningen med biologiske systemer. Disse forbindelsene har derfor andre egenskaper enn forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Overraskende er det nå funnet at kromanylsulfonyl(tio)ureaer med formel I med en amidogruppe i 3-stillingen av kromansystemet har en utpreget virkning på hjerte-kretsløpssystemet. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig forbindelser med formel I,

hvori

R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1, 2, 3, eller 4 C-atomer, alkoksy med 1,2,3 eller 4 C-atomer;

R(2a), R(2b) og R(2c) som er like eller forskjellige betyr hydrogen eller alkyl med 1

eller 2 C-atomer;

R(3) betyr alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;

Z betyr svovel eller oksygen;

A betyr fenyl som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige substituenter,

valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer,

eller

A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen

hvori B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2, 3 eller 4 C-atomer,

i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold; samt deres fysiologisk godtagbare salter.

Begrepet alkyl betyr, såfremt ikke annet er angitt, rettkjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester. Dette gjelder også for alkylrester som er inneholdt i en alkoksyrest, altså i resten alkyl-O-, som er inneholdt en alkoksyalkoksyrest, altså i resten alkyl-O-alkyl-O-, eller som er inneholdt i en alkylmerkaptorest, dvs. resten alkyl-S-. Eksempler på alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl. Eksempler på alkoksyrester er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert-butoksy. Eksempler på alkoksyalkoksy er metoksymetoksy, etoksymetoksy, n-butoksymetoksy, 2-metoksyetoksy, 2-etoksyetoksy, 2-isopropoksyetoksy, 2-(n-propoksy)etoksy, 2-(n-butoksy)etoksy, 2-isobutoksyetoksy, 2-(tert-butoksy)etoksy, 3-metoksypropoksy, 3-etoksypropoksy, 2-metoksypropoksy, 2-etoksypropoksy, 4-metoksybutoksy, 4-etoksybutoksy eller 3-metoksybutoksy.

Eksempler på alkylen- og alkenylrester, for hvilke gruppen B står, er 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen, 1,3-prop-l-enylen, l,3-prop-2-enylen, 1,4-but-1-enylen, l,4-but-2-enylen, l,4-but-3-enylen, 1,5-pent-l-enylen, l,5-pent-2-enylen, 1,5-pent-3-enylen og l,5-pent-4-enylen.

I substituerte fenylrester, som spesielt kan være enkelt, dobbelt eller tre ganger substituert, kan substituentene befinne seg i hvilke som helst posisjoner, ved monosubstitusjon f.eks. i orto-, meta- eller para-stilling, ved disubstitusjon i 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-stilling, ved trisubstitusjon f.eks. i 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-eller 3,4,5-stilling.

Halogen betyr, såfremt ikke annet er angitt, fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor

og klor.

Forbindelser med formel I kan ha et eller flere chiralitetssentere f.eks. ved C-atomene 2 eller 3 av kromansystemet ved tilsvarende substitusjon, og kan foreligge i stereoisomere former. Tilstedeværende chirale sentere kan uavhengig av hverandre ha R- eller S-konfigurasjon. Til oppfinnelsen hører alle mulige stereoisomerer, f.eks. enantiomerer eller diastereomerer, og blandinger av to eller flere stereoisomerer i hvilke som helst forhold. Enantiomerer er f.eks. i form av de rene enantiomerene, såvel som venstre- som også som høyredreiende antipoder, i form av racemater og i form av blanding av de to enantiomerene i hvilke som helst forhold, gjenstand for oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen inneholder bevegelige hydrogenatomer og kan foreligge i forskjellige tautomere former. Også alle disse tautomerene er gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Fysiologisk godtagbare salter av forbindelser med formel I, er spesielt farmasøytisk anvendbare salter eller ikke-toksiske salter. Slike salter lar seg eksempelvis fremstille fra forbindelser med formel I med sure hydrogenatomer og ikke-toksiske uorganiske eller organiske baser, eksempelvis egnede alkali- eller jordalkalimetallforbindelser, som natrium- eller kaliumhydroksyd, eller ammoniakk eller organiske aminoforbindelser eller ammoniumhydroksyder. Omsetninger av forbindelser med formel I med baser for fremstilling av salter gjennomføres generelt ifølge vanlige fremgangsmåter i et oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Foretrukket er fysiologisk godtagbare salter av forbindelser med formel I, hvori det som kationer foreligger alkali- eller jordalkalimetallioner som natrium-, kalium-, rubidium-, magnesium- og kalsiumioner, det usubstituerte ammoniumionet eller ammoniumioner med en eller flere organiske rester, samt addisjonsprodukter av forbindelser med formel I og aminosyrer, spesielt basiske aminosyrer som f.eks. lysin eller arginin. En saltdannelse på det med sulfonylgruppen substituerte nitrogenatomet av ureagruppen fører til forbindelser med formel II, hvori R(l), R(2a), R(2b), R(2c), R(3), A og Z har de ovenfor angitte betydningene og kationet M' står eksempelvis for et alkalimetallion eller en ekvivalent av et jordalkalimetallion, f.eks. natrium-, kalium-, rubidium-, magnesium-eller kalsiumionet, for det usubstituerte ammoniumionet eller for et ammoniumion med en eller flere organiske rester, eksempelvis for det fra en aminosyre, spesielt en basisk aminosyre som f.eks. lysin eller arginin, ved protonering oppnådde kationet.

Foretrukket er forbindelser med formel I,

hvori

R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;

eller 2 C-atomer;

R(3) betyr alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer;

Z betyr svovel eller oksygen;

valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, eller

A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen

hvori B betyr alkenylén eller alkylen1 med 3,4,5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2, 3 eller 4 C-atomer,

Foretrukket er videre forbindelser med formel I, hvori

R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1,2, 3, eller 4 C-atomer, alkoksy med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;

eller 2 C-atomer;

R(3) betyr alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer;

Z betyr svovel eller oksygen;

A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen

hvori B betyr alkenylen eller alkylen .med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2, 3 eller 4 C-atomer,

En spesielt foretrukket gruppe av forbindelser med formel I er de hvori

R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b) og R(2c) betyr hydrogen;

R(3) betyr alkyl med 1, 2,3 eller 4 C-atomer;

Z betyr svovel;

valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen

hvori B betyr alkenylen eller alkylen med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2, 3 eller 4 C-

atomer,

Spesielt foretrukket er videre forbindelser med formel I, hvori

R(3) betyr metyl eller etyl;

Z betyr svovel;

A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen

hvori B betyr alkenylen eller alkylen med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2, 3 eller 4 C-atomer,

Foretrukket er videre forbindelser med formel I, hvori

R(3) betyr metyl eller etyl;

Z betyr svovel;

valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer,

Innenfor denne rekken er spesielt foretrukket forbindelser med formel I, hvori

R(3) betyr alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer;

Z betyr svovel;

A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen

hvori B betyr alkenylen eller alkylen med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1, 2,3 eller 4 C-atomer,

En ytterligere rekke av helt spesielt foretrukne forbindelser er slike forbindelser av formel I, hvori

R(3) betyr metyl eller etyl;

Z betyr oksygen;

A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen

hvori B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2, 3 eller 4 C-

atomer, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold; samt deres fysiologisk godtagbare salter.

Innenfor denne, ytterligere rekkene foretrukket forbindelser med formel I, hvori R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b) og R(2c) betyr hydrogen;

R(3) betyr metyl eller etyl;

Z betyr oksygen;

valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer;

Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel I, som er kjennetegnet ved reaksjonstrinnene angitt i den karakteriserende delen av krav 10.

Mer detaljert gjelder følgelig:

(a) 3-amido-kromanylsulfonyl(tio)ureaer med formel I kan fremstilles ved at man omsetter kromanylsulfonamider med formel III eller deres salter med formel IV med R(3)-substituerte isocyanater med formel V hhv. R(3)-substituerte isotiocyanater med formel VI til substituerte kromanylsulfonylureaer med formel Ia hhv. substituerte kromanylsulfonyltioureaer med formel lb

Restene R(l), R(2a), R(2b), R(2c) og A i formlene Ia, lb, III og IV har derved de innledningsvis angitte betydningene, R(3) står her i formlene Ia og Ib og i formlene V og VI for alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer. Som kationer M i saltene med formel IV kommer eksempelvis alkali- og jordalkalimetallioner, f.eks. natrium- eller kaliumionet, eller egnede, ikke på uønsket måte med reaksjonspartneme reagerende ammoniumioner, spesielt f.eks. tetraalkylammoniumioner eller trialkylbenzylammoniumioner i betraktning.

Ekvivalent med de R(3)-substituerte isocyanatene med formel V kan man anvende R(3)-substituerte karbamidsyreestere, R(3)-substituerte karbamidsyrehalogenider eller R(3)-substituerte ureaer. (b) Kromanylsulfonylureaer med formel Ia lar seg fremstille fra kromanylsulfonamider med formel III eller deres salter med formel IV med R(3)-substituerte trikloracetamider med formel VII, <:> hvori R(3) står for alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel ifølge Synthesis 1987, 734-735 ved temperaturer på 25 til 150°C. Som baser egner seg f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder, -hydrider, -amider eller -alkoholater, som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalsiumhydrid, natriumamid, kaliumamid, natriummetylat, natriumetylat, kaliummetylat eller kaliumetylat. Som inerte oppløsningsmidler egner seg etere som tetrahydrofuran (THF), dioksan, etylenglykoldimetyleter eller diglym, ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, nitroforbindelser som nitrimetan, estere som etylacetat, amider som dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidon (NMP), heksametylfosforsyretriamid, sulfoksyder som dimetylsulfoskyd (DMSO), sulfoner som sulfolan, hydrokarboner som benzen, toluen, xylener. Videre egner seg også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre. (d) Kromanylsulfonylureaer med formel I, hvori Z står for oksygen, kan fremstilles fra kromanylsulfonylhalogenider f.eks. med formel VIII, hvori R(l), R(2a), R(2b), R(2c) og A har de innledningsvis angitte betydningene, med R(3)-substituerte ureaer eller R(3)-substituerte bis(trialkylsilyl)ureaer. Videre kan man omsette sulfonsyreklorider med formel VIII med parabansyre til kromanylsulfonylparabansyrer, hvis hydrolyse med mineralsyrer gir tilsvarende kromanylsulfonylureaer med formel I, hvori Z står for oksygen. (e) Kromanylsulfonyl(tio)ureaer med formel I lar seg også fremstille ved omsetning av aminer med formelen R(3)-NH2, hvori R(3) har de innledningsvis angitte betydningene, med kromariylsulfonylisocyanater med formel IX hhv. kromanylsulfonylisotiocyanater med formel X

hvorved R(l), R(2a), R(2b), R(2c) og A i formelene IX og X har de innledningsvis angitte betydningene.

Sulfonylisocyanatene med formel IX lar seg oppnå fra sulfamoylkromanene med formel III ved vanlige fremgangsmåter, eksempelvis med fosgen. Fremstillingen av sulfonylisotiocyanatene med formel X kan foregå ved omsetning av et tilsvarende sulfonylsyreamid med formel III med alkalihydroksyd og karbonsulfid i et organisk oppløsningsmiddel, som DMF, DMSO, N-metylpyrrolidon. Det derved oppnådde di-alkalimetallsaltet av sulfonylditiokarbaminsyre kan i et inert oppløsningsmiddel med et lett overskudd av fosgen, hhv. av et fosgenerstatningsstoff som trifosgen, omsettes med en klormaursyreester (to ekvivalenter) eller med tionylklorid. Den derved oppnådde oppløsningen av sulfonylisotiocyanat kan omsettes direkte med de tilsvarende aminene eller ammoniakk. (f) Substituerte kromanylsulfonylureaer med formel I, hvori Z står for oksygen, kan man fremstille ved en omdanningsreaksjon fra kromanylsulfonyltioureaer med formel I, hvori Z står for svovel. Avsvovlingen, dvs. erstatningen av svovelatomet i det tilsvarende substituerte kromanylsulfonyltiourea med et oksygenatom, kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling. En tiourea kan også avsvovles ved behandling med kloreringsmidler som fosgen eller fosfopentaklorid. Som mellomforbindelser oppnås klormaursyreamidiner hhv. karbodiimider, som f.eks. ved forsåpning eller tilleiring av vann overføres til de tilsvarende substituerte kromanylsulfonylureaene. (g) Tilsvarende substituerte kromanylsulfenyl- eller -sulfinylureaer lar seg oksydere med et oksydasjonsmiddel, som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling, til kromanylsulfonylureaer med formel I, hvori Z står for oksygen.

Utgangsforbindelsene for de omtalte syntesefremgangsmåtene av kromanylsulfonyl(tio)ureaer med formel I kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter, som er beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverker som Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, Stuttgart; "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc., New York; samt i de ovenfor angitte patentpublikasjonene), og nærmere bestemt under reaksjonsbetingelser som er kjente og egnede for de angitte omsetningene. Derved kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, men her ikke nærmere omtalte varianter. Utgangsstoffene kan om ønsket også dannes in situ på en slik måte at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men derimot straks omsetter videre.

3-amido-kromaner med formel XVI kan eksempelvis fremstilles ved syntesefremgangsmåten angitt i skjema I, hvori substituentene har de innledningsvis angitte hhv. nedenfor angitte betydningene.

R(4) betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, eller alkyl med 1 til 4 C-atomer eller trihalogenmetyl.

De litteraturkjente oksimene med formel XI, som eksempelvis er beskrevet i Heterocycles 38 (1994), 305-318, kan omsettes med sulfonsyreklorider, f.eks. p-toluensulfonsyreklorid, under tilsats av tertiære baser, som f.eks. pyridin eller et trialkylamin, i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 0 til 100°C, fortrinnsvis 0 til 10°C, til oksimsulfonater, f.eks. til oksimtosylatene med formel XII. Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved f.eks. etere som tetrahydrofuran, dioksan, glykoleter, ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, amider som dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid, sulfoksyder som DMSO, klorerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, trikloretylen, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid, hydrokarboner som benzen, toluen, xylen. Videre egnede er også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre.

Oksimsulfonatene f.eks. med formel XII lar seg omleire ved innvirkning av baser i et oppløsningsmiddel i aminoketoner, dvs. til 3-amino-4-kromanoner. Disse isoleres generelt i form av syreaddisjonssalter, f.eks. i form av hydroklorider med formel XIII (J. Med. Chem. 12 (1969), 277). Egnede baser for denne omleiringen er f.eks. alkalimetallsaltene av alkoholer som f.eks. natriummetylat, natriumetylat, natriumisopropylat, kaliummetylat, kaliumetylat eller kalium-tert-butylat, men også tertiære aminbaser som pyridin eller trialkylaminer. Som oppløsningsmidler kommer f.eks. alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, tert-butanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, hydrokarboner som benzen, toluen, xylen i betraktning. Omleiringen gjennomføres generelt ved temperaturer på 10 til 100°C, fortrinnsvis 20 til 60°C.

Aminoketonene lar seg etter overføring av syreaddisjonssaltene, altså f.eks. hydrokloridene med formel XIII, acylere med baser til de frie aminene til amidene av formel XIV, hvori R(4) kan stå for den i den innledningsvis angitte definisjonen av A angitte fenylresten og gruppen R(4)-C(=0) kan forbli i molekylet, eller hvori gruppene R(4)-C(=0) har funskjonen av en støttegruppe, som kan avspaltes igjen i det videre forløpet av syntesen.

Dersom det sistnevnte tilfelle foreligger så står R(4) eksempelvis for alkyl med 1 til 4 C-atomer eller trihalogenmetyl, f.eks. trifluormetyl. Som acylerende middel for aminogruppene egner seg derved f.eks. alkylesteren, halogenidene (som f.eks. kloridene eller bromidene) eller anhydridene av karboksylsyrer. Spesielt kan acyleringen gjennomføres med forbindelser med formelen R(4)-C(=0)-Y, hvori - på samme måte som angitt i skjema I - resten R(4) f.eks. stå for en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, eller en trihalogenmetylrest eller for fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl med 1 og 2 C-atomer og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, og Y står for en avspaltbar gruppe som f.eks. halogen, (Ci-C4)-alkoksy, trihalogenacetoksy eller (C1-C4)-alkylkarbonyloksy.

Syntesene av forbindelser med formel XIV kan gjennomføres under tilsats av tertiære baser som f.eks. pyridin eller trialkylaminer og i nærvær eller fravær av et inert opp-løsningsmiddel, hvorved det også kan være tilstede en katalysator som f.eks. dimetylaminopyridin. Omsetningen gjennomføres generelt ved temperaturer fra ca. 0 til 160°C, fortrinnsvis fra 20 til 100°C. Som inerte oppløsningsmidler egner seg f.eks. etere som tetrahydrofuran, dioksan, glykoletere som etylenglykolmonometyl- eller etylenglykolmonoetyleter (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter eller diglym, ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, amider som dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid, sulfoksyder som DMSO, klorerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, trikloretylen, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid, hydrokarboner som benzen, toluen, xylener. Videre egnede er også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre. Kromanonene med formel XIV lar seg redusere ved i og for seg kjente fremgangsmåter til de tilsvarende kromanolene med formel XV, eksempelvis med alkaliborhydrider som natrium-eller kaliumborhydrid i alkoholer som metanol eller etanol (Bull. Soc. Chim. Fr. 1972,3183).

Kromanonene med formel XIV som også kromanolene med formel XV lar seg f.eks. redusere ved katalytisk hydrering til amidokromanene med formel XVI. Egnede katalysatorer for denne hydreringen er f.eks. metaller som Pt, Pd, Rh, Ru eller Raneynikkel, hvorved de fire førstnevnte også kan foreligge som metalloksyder. Foretrukket er Pd, Pt og Raneynikkel. Som oppløsningsmidler for hydreringen egner seg f.eks. alkoholer som metanol, etanol, propanol, etere som dioksan, tetrahydrofuran eller syrer, hvorved eddiksyre er foretrukket. For reaksjonsakselerasjon kan ved hydreringen en katalytisk mengde av en sterk syre tilsettes, som konsentrert svovelsyre, saltsyre, perklorsyre eller trifluoreddiksyre. Det hydreres generelt ved 10 til 50°C, fortrinnsvis ved 15 til 30°C og ved 0 til 100 ato, fortrinnsvis ved 0 til 5 ato hydrogentrykk (dvs. ved et hydrogenovertrykk på 0 til 100 atm, fortrinnsvis 0 til 5 atm)

(J. Med. Chem. 15 (1972), 863-865). Dersom eddiksyre anvendes som oppløsningsmiddel så lar utbyttene seg forhøye ved tilsats av anhydrider av (Ci-

C4)-alkylkarboksylsyrer som f.eks. eddiksyreanhydrid. Kromanolene med formel XV lar seg overføre ved ytterligere redusjonsmetoder, som f.eks. beskrevet i Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH, 1989, side 27-28, til amidokromanene med formel XVI.

De følgende trinnene i syntesen av forbindelser med formel I er angitt i skjema II.

R(4) betyr fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, eller alkyl med 1 til 4 C-atomer eller trihalogenmetyl,

R(5) står for alle innledningsvis angitte betydninger av A eller for alkyl med 1 til 4 C-atomer eller trihalogenmetyl.

Dersom acylgruppen R(4)-C(=0) i forbindelsene med formel XVI fungerer som beskyttelsesgruppe, så lar denne seg igjen avspalte ved hjelp av baser eller syrer, hvorved aminokromanene med formel XVII oppstår. Ved spaltning med syrer, f.eks. med vandige syrer eller med syrer i inerte organiske oppløsningsmidler, kan derved det tilhørende syreaddisjonssaltet, f.eks. hydrokloridet med formel XVIIa oppstå. For spaltningen egner seg f.eks. svovelsyre, halogenhydrogensyrer, som hydrogenklorid eller hydrogenbromid, fosforsyrer som ortofosforsyre eller polyfosforsyre eller andre vanlige syrer med hvilke amider kan spaltes, f.eks. organiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, som f.eks. eddiksyre, salicylsyre, metan- eller etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, laurylsvovelsyre. Spaltningen av det acylerte aminet med formel XVI med baser kan likeledes foregå i vandige eller inerte organiske oppløsningsmidler. Som baser egner seg f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder eller også -alkoholater, som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriummetylat, natriumetylat, kaliummetylat eller kaliumetylat.

Aminene med formel XVII oppviser på ring-C-atomene et eller to chirale sentere. Når de foreligger som blandinger av stereoisomere former, f.eks. som racemater, og når stereokjemisk enhetlige forbindelser med formel I skal fremstilles, så kan man eksempelvis på trinnet med aminene med formel XVII foreta en adskillelse av stereoisomerene. Dersom aminene med formel XVII oppviser to eller flere chirale sentere, så kan de dannes ved syntesen som blandinger av racemater hvorfra man kan isolere de enkelte racematene, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra inerte oppløsningsmidler i ren form. Oppnådde racemater kan, om ønsket, adskilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter mekanisk eller kjemisk til enantiomerene. Følgelig kan det fra racematet ved omsetning med et optisk aktivt adskillelsesmiddel dannes diastereomerer. Som adskillelsesmiddel for basiske forbindelser egner seg f.eks. optisk aktive syrer som R- hhv. R,R- og S- hhv. S,S-formene av vinsyre, dibenzoylvinsyre, diacetylvinsyre, kamfersulfonsyre, mandelsyre, eplesyre eller melkesyre. De forskjellige formene av diastereomerene kan adskilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, og enantiomerene kan på i og for seg kjent måte settes fri fra diastereomerene. Enantiomeradskillelser lykkes videre med kromatografi på optisk aktive bærermaterialer. En spesielt enkel fremgangsmåte for fremstilling av optisk enhetlige forbindelser består ved tilsvarende substitusjon eksempelvis i at man spalter aminene med formel XVII ved krystallisasjon hhv. omkrystallisasjon av saltene med optisk aktive syrer som eksempelvis (+)- eller (-)-mandelsyre til enantiomerene og disse omdannes til sluttforbindelser med formel I, som i sin tur er enantiomerene. For fremstilling av stereokjemisk enhetlige forbindelser med formel I, f.eks. rene enantiomerer, kan oppdelinger foregå ved de nevnte eller andre vanlige fremgangsmåter, men også på andre trinn av syntesen.

Forbindelsene med formel XVII, dvs. også stereokjemisk enhetlige former, lar seg acylere til amidene med formler XVIa hhv. XVI. Som acylerende middel for innføringen av gruppen A-C(=0), hvori A står for fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil 3 like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, og som kan forbli i molekylet, egner seg derved f.eks. alkylesteren, halogenidene, (f.eks. kloridene eller bromidene) eller anhydridene av benzosyrer. Spesielt kan acyleringen gjennomføres med forbindelser med formelen A-C(=0)-Y, hvori A står for fenyl, som er usubstituert eller er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, og Y står for en avspaltbar gruppe som f.eks. halogen, (Ci-C4)-alkoksy, trihalogenacetoksy eller (Ci-C4)-alkylkarbonyloksy. Denne acyleringen kan igjen gjennomføres under tilsats av tertiære baser som f.eks. pyridin eller trialkylaminer og i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel, hvorved det også kan være tilstede en katalysator som f.eks. dimetylaminopyridin. Omsetningen gjennomføres generelt ved temperaturer fra ca. 0 til 160°C, fortrinnsvis fra 20 til 100°C. Som inerte oppløsningsmidler egner seg f.eks. etere som tetrahydrofuran, dioksan, glykoletere som metylenglykolmonometyl- eller etylenglykolmonoetyletere (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyletere eller diglym. Ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, amider som dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid, sulfoksyder som DMSO, klorerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, trikloretylen, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid, hydrokarboner som benzen, toluen, xylener. Videre egnede er også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre.

Fremstillingen av slike forbindelser med formel XVIa, hvori A står for en rest med formelen

kan f.eks. fremstilles ved følgende fremgangsmåter. Ved en fremgangsmåte overføres aminet med formel XVII først på i og for seg kjent måte ved reaksjon med karbonsyrehalogenider som fosgen eller trifosgen i nærvær av tertiære alkylaminer eller pyridin og inerte oppløsningsmidler til et isocyanat med formel XVIII

hvori R(l), R(2a), R(2b) og R(2c) har de innledningsvis angitte betydningene. Som inerte oppløsningsmidler egner seg f.eks. etere som tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter eller diglym, ketoner som aceton eller butanon, nitriler som acetonitril, nitroforbindelser som nitrometan, estere som etylacetat, amider som dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid, sulfoksyder som DMSO, sulfoner som sulfolan, hydrokarboner som benzen, toluen, xylener. Videre egner seg også blandinger av disse oppløsningsmidlene med hverandre. Ved en annen fremgangsmåte overføres aminene med formel XVII først på i og for seg kjent måte til reaktive karbonsyrederivater, f.eks. til karbonsyreestere (uretaner), som lar seg syntetisere fra klormaursyrealkylestere og aminer med formel XVII i nærvær av egnede tertiære alkylaminer eller pyridin. Videre kan også N,N'-karbodiimidazol og analoge reaktive derivater anvendes som isocyanatekvivalenter (H.A. Staab, Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie 74 (1962), 407-423).

Fra de acylerte aminene med formler XVI hhv. XVIa kan på i og for seg kjent måte under egnede, i og for seg kjente reaksjonsbetingelser, sulfonamidene med formel Illa fremstilles (kfr. skjema II). Derved kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, men her ikke nærmere omtalte varianter. Syntesen av sulfonamidene kan gjennomføres i et, to eller flere trinn. Spesielt er fremgangsmåter foretrukket hvori de acylerte aminene med formel XVI hhv. XVIa overføres ved hjelp av elektrofile reagenser i nærvær eller fravær av inerte oppløsningsmidler ved temperaturer på -10°C til 120°C, fortrinnsvis på 0 til 100°C, til 6-kromanylsulfonsyrene eller derivater derav, f.eks. sulfonsyrehalogenider med formel Villa. For dette formålet kan eksempelvis sulfoneringer med svovelsyre eller oleum, halogensulfoneringer med halogensul-fonsyrer som klorsulfonsyre, reaksjoner med sulfurylhalogenider i nærvær av vannfrie metallhalogenider eller reaksjoner med tionylhalogenider i nærvær av vannfrie metallhalogenider med etterfølgende, på kjent måte gjennomførte oksydasjoner til sulfonsyreklorider. Dersom sulfonsyrer er de primære reaksjonsproduktene så kan disse enten direkte eller etter behandling med tertiære aminer, som f.eks. pyridin eller trialkylaminer, eller med alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder eller med reagenser som danner disse basiske forbindelsene in situ, på i og for seg kjent måte overføres, ved hjelp av syrehalogenider som f.eks. fosfortrihalogenider, fosforpentahalogenider, fosforoksyklorid, tionylhalogenider eller oksalylhalogenider, til sulfonsyrehalogenider f.eks. med formel XVIIIa. Overføringen av sulfonsyrederivatene til sulfonamider med formel Illa foregår på litteraturkjent måte, fortrinnsvis omsettes sulfonsyreklorider i inerte oppløsningsmidler ved temperaturer på 0 til 100°C med vandig ammoniakk.

For syntese av forbindelser med formel I, kan fra de acylerte aminene med formel XVI også tilsvarende sulfonamider med formel Illa fremstilles, hvori gruppen R(5)-C(=0) har funksjonen av en beskyttelsesgruppe. Som angitt i skjema II, kan den i formlene Vina og Illa inneholdte gruppen R(5) stå for de innledningsvis angitte betydningene av A, men -nøyaktig som R(4) - også eksempelvis stå for alkyl med 1 til 4 C-atomer eller for trihalogenmetyl. Dersom R(5) i formelen Illa har betydningen av A så foreligger forbindelser med formel III. Dersom R(5) i formel Villa har betydningen av A, så foreligger forbindelser med formel VIII.

Fra forbindelsene med formel Illa, som inneholder en beskyttelsesgruppe, kan etter innføringen av sulfonamidgruppen beskyttelsesgruppen avspaltes med syrer eller baser, som beskrevet ovenfor for avspaltningen av beskyttelsesgrupper fra forbindelsene med formel XVI. Fra de derved fremstilte sulfonamidsubstituerte aminene kan så, som beskrevet ovenfor for innføringen av gruppen A-C(=0) i forbindelsene med formler XIII eller XVII, sulfamoylkromanene med formel III fremstilles. Avhengig av naturen av restene R(l), R(2a), R(2b), R(2c), R(3), A og Z kan for syntesen av forbindelsene med formel I ved den ene eller andre angitte fremgangsmåten og deres utførelsestyper være mindre godt egnede eller idet minste nødvendiggjøre foranstaltninger for beskyttelse av reaktive grupper. Slike, forholdsvis sjeldne opptredende tilfeller kan imidlertid lett gjenkjennes av fagmannen, og det medfører ingen problemer i slike tilfeller å anvende en annen av de ovenfor omtalte syntesemåtene.

Forbindelsene med formel I påvirker aksjonspotensialet av celler, spesielt av hjertemuskelceller. De har en normaliserende virkning på et forstyrret aksjonspotensiale, hvilket eksempelvis foreligger ved ischemier, og egner seg følgelig f.eks. for behandling og profylakse av forstyrrelser av det kardiovaskulære systemet, spesielt av arytmier og deres følger. Virksomheten av forbindelser med formel I lar seg eksempelvis påvise i den nedenfor nærmere omtalte modellen, hvori varigheten av aksjonspotensialet på papillarmuskelen hos marsvin bestemmes.

Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk godtagbare salter kan følgelig anvendes på dyr, spesielt på pattedyr, og spesielt på mennesker som legemiddel alene, i blanding med hverandre eller i form av farmasøytiske preparater. Pattedyr, på hvilke forbindelsene med formel I kan anvendes eller prøves, er f.eks. aper, hunder, mus, rotter, kaniner, marsvin, katter og større nyttedyr, som f.eks. okser og svin. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter for anvendelse som legemiddel samt farmasøytiske preparater som som aktiv bestanddel inneholder en virksom dose av minst en forbindelse med formel I og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav ved siden av vanlige, farmasøytiske godtagbare hjelpe- og bærestoffer. De farmasøytiske preparatene kan være bestemt for en enteral eller parenteral anvendelse og inneholder normalt 0,5 til 90 vekt-% av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter.

Fremstillingen av farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan foregå på i og for seg kjent måte. For dette formålet bringes forbindelsen med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter sammen med et eller flere faste eller flytende bærestoffer og/eller hjelpestoffer og, om ønsket, i kombinasjon med andre legemidler, f.eks. hjerte-kretsløpsaktive legemidler som f.eks. kalsiumantagonister eller ACE-hemmere, til en egnet doseringsform og administreringsform, som så kan anvendes som legemiddel innen human- eller veterinærmedisinen.

Som bærestoffer kommer organiske eller uorganiske stoffer på tale som egner seg f.eks. for enteral (f.eks. oral) tilførsel eller for parenteral tilførsel (f.eks. intravenøs injeksjon eller infusjon) eller for topiske anvendelser og som ikke reagere med forbindelsene med formel I, eksempelvis vann, vegetabilske oljer, vokser, alkoholer som etanol, propandiol eller benzylalkoholer, glyserol, polyoler, polyetylenglykoler, polypropylenglykoler, glyseroltriacetat, gelatiner, karbohydrater som laktose eller stivelse, stearinsyre og deres salter som magnesiumstearat, talk, lanolin, vaselin. For oral og rektal anvendelse tjener spesielle legemiddelformer som tabletter, drageer, kapsler, suppositorier, oppløsninger, fortrinnsvis oljeformige eller vandige oppløsinger, siruper, safter eller dråper, videre suspensjoner eller emulsjoner. For topisk anvendelse tjener spesielt salver, kremer, pastaer, lotions, geler, sprayer, skum, aerosoler, oppløsninger eller puddere. Som oppløsningsmidler for oppløsninger kan f.eks. vann eller alkoholer som etanol, isopropanol eller 1,2-propandiol eller deres blandinger med hverandre eller med vann anvendes. Som ytterligere legemiddelformer kommer f.eks. også implantater i betraktning. Forbindelsene med formel I kan også lyofiliseres og de oppnådde lyofilisatene f.eks. anvendes for fremstilling av injeksjonspreparater. Spesielt for den topiske anvendelsen kommer også liposomale preparater i betraktning. De farma-søytiske preparatene kan inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, spreng-, fortyknings-, stabiliserings-og/eller fuktemidler, midler for å oppnå en depoteffekt, emulgatorer, salter (f.eks. for påvirkning av det osmotiske trykket), bufferstoffer, farge-, smaks- og/eller aromastoffer. De kan, om ønsket, også inneholde et eller flere ytterligere virksomme stoffer og/eller f.eks. et eller flere vitaminer.

Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk godtagbare salter er verdifulle terapeutika som ikke bare egner seg som antiarytmika, men derimot også for behandling og profylakse ved andre forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet, ved hjerteinsuffisiens, ischemier, hjertetransplantasjoner, eller ved cerebrale karsykdommer for anvendelse på mennesker eller pattedyr. Spesielt finner de anvendelse som antiarytmika for behandling av hjerterytmeforstyrrelser av den mest forskjelligartede genese og for forebyggelse av antiarytmisk betinget plutselig hjertedød. Eksempler på arytmiske forstyrrelser av hjertet er supraventrikulære rytmeforstyrrelser, som f.eks. forkammertakykardier, forkammerflimmer eller paroksysysmale supraventrikulære rytmeforstyrrelser, eller ventrikulære rytmeforstyrrelser som ventrikulære ekstrasystoler, men spesielt livstruende ventrikulære takykardier, eller det spesielt farlige kammerflimring. Det egner seg spesielt for slike tilfeller hvor arytmier er følge av en innsnevring av koronarkarene, som f.eks. opptrer ved Angina pektoris eller under et akutt hjerteinfarkt eller som kronisk følge av et hjerteinfarkt. De er følgelig spesielt egnede ved postinfarktpasienter for forebyggelse av plutselig hjertedød. Ytterligere sykdomsdannere hvor slike rytmeforstyrrelser og/eller plutselig, arytmisk betinget hjertedød spiller en rolle er eksempelvis hjerteinsuffisiens eller hjertehypertrofi som

følge av et kronisk forhøyet blodtrykk.

Videre er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i stand til positivt å påvirke en redusert kontraktilitet av hjertet og en svekket hjertekraft. Herved kan det dreie seg om en sykdomsbetinget reduksjon av hjertekontraktiliteten, som eksempelvis ved hjerteinsuffisiens, men også om akutte tilfeller som hjertesvikt ved sjokkinnvirkninger. Likeledes kan hjertet under innvirkningen av forbindelser med formel I ved en hjertetransplantasjon etter foregått operasjon raskere og mer pålitelig gjenoppta sin ytelsesevne. Det samme gjelder for operasjoner på hjertet som nødvendiggjør en forbigående stil legging av hjerteaktiviteten ved hjelp av kardioplegiske løsninger.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også anvendelsen av forbindelsen med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter for behandling og profylakse av de nevnte sykdomsdannerne samt anvendelsen for fremstilling av legemidler for anvendelse ved disse sykdommene.

Doseringene som f.eks. er nødvendige for behandling av hjerterytmeforstyrrelser med forbindelsene med formel I avhenger av om det behandles akutt eller profylaktisk, og innrettes etter det aktuelle enkelttilfelle. Normalt er en dose tilstrekkelig som ligger i området fra ca. minst 0,01 mg, fortrinnsvis 0,1 mg, spesielt 1 mg, til høyst 100 mg, fortrinnsvis 10 mg (i hvert tilfelle pr. kg kroppsvekt og dag), når det drives profylakse. Spesielt egnet er et doseområde fra 1 til 10 mg pr. kg og dag. Dosen kan derved administreres i form av en oral eller parenteral enkeltdose eller oppdeles i flere, spesielt f.eks. 2,3 eller 4 enkeltdoser. Dersom det behandles akutte tilfeller av hjerterytmeforstyrrelser, eksempelvis på en intensivavdeling, kan den parenterale administreringen, f.eks. ved injeksjon eller infusjon være fordelaktig. Et foretrukket doseområde i kritiske situasjoner kan da utgjøre 10 til 100 mg pr. kg og dag og eksempelvis administreres som intravenøs vedvarende infusjon.

Forbindelsene med formel I inhiberer ATP-sensitive kaliumkanaler av celler. Ved siden av som legemiddelvirkestoff innen human- og veterinærmedisinen kan forbindelsene med formel I også anvendes som vitenskapelig verktøy eller som hjelpemiddel for biokjemiske undersøkelser, hvorved en slik påvirkning av ionekanalene er tilsiktet, samt for diagnostiske formål. Videre kan forbindelsene med formel I, og deres salter anvendes som mellomprodukter for fremstilling av ytterligere legemiddelvirkestoffer.

Eksempler

Eksempel 1: 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-(me kroman 1,71 g (4 mmol) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-sulfamoyl-7-metoksy-kromanble oppvarmet i 10 ml tørr DMSO etter tilsats av 0,4 g (10 mmol) nypulverisert natriumhydroksyd og 1,05 g (6 mmol) N-metyltrikloracetamid i 30 minutter til 80°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble innført i isvann, gjort klar med aktivkull og surgjort til pH 1. Bunnfallet ble frasuget, tørket og omkrystallisert to ganger fra etanol. Produktet hadde et smeltepunkt på 256-257°C. Fremstilling av utgangsforbindelsen 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman

15,1 g (70 mmol) 3-amino-7-metosy-kroman-hydroklorid (Eur. J. Med. Chem. 11

(1976), 251-256) ble oppløst i 80 ml pyridin og ved 0°C blandet med 14,8 g 2-metoksy-5-kIor-benzosyreklorid. Det ble ornrørt 1,5 timer ved romtemperatur og 1 time ved 60°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og metylenklorid. Den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De forenede organiske fasene ble vasket med 2N saltsyre, vann og bikarbonatoppløsning. Etter tørking og inndamping av den organiske fasen ble resten oppløst i litt toluen og utfelt med overskudd dietyleter. Man fikk 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-7-metoksy-kroman av smeltepunkt 92-93°C. 20 g 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-7-metoksy-kroman ble innført porsjons vis under omrøring i 35 ml til -10°C avkjølt klorsulfonsyre. Dette fikk komme til romtemperatur og det ble tilsatt ytterligere 5 ml klorsulfonsyre. Etter 1 time ble det forsiktig innrørt i isvann. Det oppnådde bunnfallet ble frasuget og etter vasking med vann innført i en til - 20°C avkjølt blanding av 200 ml aceton og 120 ml konsentrert vandig ammoniakk. Dette fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter henstand over natten ble oppløsningen inndampet i vakuum ved 30°C. Under isavkjøling ble resten blandet med konsentrert saltsyre. Det oppnådde bunnfallet ble frasuget og omkrystallisert fra iseddik/metanol. Det oppnådde 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman hadde et smeltepunkt på 210-212°C.

Eksempel 2: 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-(etylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 1 med 1,15 g (6 mmol) N-etyltrikloracetamid i stedet for N-metyltrikloracetamid og hadde etter omkrystallisasjon fra etanol et smeltepunkt på 233-234°C.

Eksempel 3: 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-(n-propylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 1 med 1,23 g (6 mmol) N-n-propyltrikloracetamid i stedet for N-metyltrikloracetamid og hadde etter omkrystallisasjon fra eddikester et smeltepunkt på 203-205°C.

Eksempel 4: 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-(isopropylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 1 med 1,23 g (6 mmol) N-isopropyltrikloracetamid i stedet for N-metyltrikloracetamid og hadde etter omkrystallisasjon fra metanol et smeltepunkt på 181-183°C.

Eksempel 5: 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-(n-butylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 1 med 1,31 g (6 mmol) N-n-butyltrikloracetamid i stedet for N-metyltrikloracetamid og hadde etter omkrystallisasjon fra metanol et smeltepunkt på 185-186°C.

Eksempel 6: 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-k rom an •

1,71 g(4 mmol) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman (eksempel 1) ble oppløst i 10 ml tørr DMSO og blandet med 1,65 g (12 mmol) fmpulverisert kaliumkarbonat samt 0,35 g (4,8 mmol) metylisotiocyanat. Etter 25 minutters omrøring ved 80°C ble det avkjølt, innført i isvann, gjort klart med kull og surgjort til pH 1. Bunnfallet ble frasuget, tørket og omkrystallisert fra etanol/DMF. Smeltepunkt: 219-220°C.

Eksempel 7: 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-(etylammotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 6 med 0,41 g (4,8 mmol) etylisotiocyanat i stedet for metylisotiocyanat og hadde etter omkrystallisering fra metanol/DMF et smeltepunkt på 194-195°C.

Eksempel 8: 3-(5-ldor-2-metoksy-benz^ido)-6-(n-propylaminotiokarbonyIaminosuIfonyl)-7-metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 6 med 0,5 ml (4,8 mmol) n-propylisotiocyanat i stedet for metylisotiocyanat og hadde etter omkrystallisering fra etanol/DMF et smeltepunkt på 182°C.

Eksempel 9: 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-6-(met kroman 1,64 g (4 mmol) 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman ble oppvarmet i 10 ml tørr DMSO etter tilsats av 0,4 g (10 mmol) nypulverisert natriumhydroksyd og 1,05 g (6 mmol) N-metyltrikloracetamid i 30 minutter til 80°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble innført i isvann, gjort klar med aktivt kull og surgjort til pH 1. Bunnfallet ble frasuget, tørket og omkrystallisert fra etanol. Produktet hadde et smeltepunkt på 260°C. Fremstilling av utgangsforbindelsen 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman

Til 15,1 g (70 mmol) 3-amino-7-metoksy-kroman-hydroklorid i 80 ml til 0°C avkjølt pyridin ble det tilsatt 13,6 g (72 mmol) 2-metoksy-5-fluor-benzosyreklorid. Opparbeidelsen foregikk analogt eksempel 1. Det oppnådde 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-7-metoksy-kroman hadde etter omkrystallisasjon fra etanol et smeltepunkt på 107-108°C. Den videre omsetningen med klorsulfonsyre og ammoniakk foregikk analogt eksempel 1. Det oppnådde 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman hadde etter omkrystallisasjon fra DMF/metanol et smeltepunkt på 209-210°C.

Eksempel 10: 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-6-(metylaminotiokarbonylammosulfony metoksy-kroman

1,64 g (4 mmol) 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-6-sulfamoyl-7-metoksy-lo-oman (eksempel 9) ble i 10 ml tørr DMSO blandet med 1,65 g (12 mmol) pulverisert kaliumkarbonat samt 0,35 g (4,8 mmol) metylisotiocyanat. Etter 25 minutters omrøring ved 80°C ble det avkjølt, innført i isvann, gjort klart med kull og surgjort til pH 1. Bunnfallet ble frasuget, tørket og omkrystallisert fra etanol. Produktet hadde et smeltepunkt på 221 -222°C.

Eksempel 11: 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 10 med 0,41 g (4,8 mmol) etylisotiocyanat i stedet for metylisotiocyanat og hadde et smeltepunkt på 186-187°C.

Eksempel 12: 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-6-(n-propylaminotiokarbonylaminosulfo metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 10 med 0,5 ml (4,8 mmol) n-propylisotiocyanat i stedet for metylisotiocyanat og hadde etter omkrystallisering fra etanol et smeltepunkt pål72-173°C.

Eksempel 13: 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-6-(isopropylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 10 med 0,48 ml isopropylisotiocyanat i stedet for metylisotiocyanat og hadde etter omkrystallisasjon fra etanol et smeltepunkt på 179-180°C.

Eksempel 14: 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metyl-kroman

1,64 g (4 mmol) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-sulfamoyl-7-metyl-kroman ble oppløst i 10 ml tørr DMSO og blandet med 1,65 g (12 mmol) finpulverisert kaliumkarbonat samt 0,35 g (4,8 mmol) metylisotiocyanat. Etter 25 minutters omrøring ved 80°C ble det avkjølt, innført i isvann, gjort klart med kull og surgjort til pH 1. Bunnfallet ble frasuget, tørket, renset over en kiselgelsøyle med eddiksyreetylester/toluen 2:1 og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt: 207-208°C.

Fremstilling av utgangsforbindelsen 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-sulfamoyl-7-metyl-kroman

a) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-7-metyl-4-kromanon

Til en oppløsning av 18,2 g (85 mmol) 3-amino-7-metyl-4-kromanon-hydroklorid (Hebd. Seances Acad. Sei. Ser. C. 279,281-284) i 90 ml pyridin ble det ved romtemperatur tilsatt 17,5 g (85 mmol) 5-klor-2-metoksybenzoylklorid. Etter 2 timers omrøring (DC-kontroll: kiselgelplate med petroleumseter/eddiksyreetyleter/toluen 2:2:1) ble blandingen innført i is/vann. Bunnfallet ble frasuget, vasket flere ganger med vann og tørket. 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-7-metyl-4-kromanon hadde et smeltepunkt på 177-178°C.

b) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-7-metyl-kroman-4-ol

I en suspensjon av 8,65 g (25 mmol) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-7-metyl-4-kromanon i 40 ml etanol ble det innført 0,5 g (12,5 mmol) natriumborhydrid. Under 2 timers omrøring ved 30-40°C gikk faststoff i oppløsning. Oppløsningen ble deretter avkjølt, innført i is/vann og surgjort med fortynnet saltsyre til pH 1-2. Bunnfallet ble frasuget, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra etanol. Det oppnådde 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-7-metyl-kroman-4-ol (diastereomerblanding) hadde et smeltepunkt på 151 -152°C.

c) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-7-metyl-kroman

7,7 g (22 mmol) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-7-metyl-kroman-4-ol ble i en blanding av 80 ml iseddik, 7,5 ml eddiksyreanhydrid, 0,5 ml trifluoreddiksyre hydrert med 0,5 g Pd/C (10%) ca. 3 timer ved 25°C ved atmosfæretrykk. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble inndampet i vakuum til et lite volum. Resten ble innført i is/vann og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. De forenede metylenklorid-ekstraktene ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket, inndampet og resten ble omkrystallisert fra diisopropyleter. 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-7-metyl-kroman hadde et smeltepunkt på 97°C.

d) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-sulfamoyl-7-metyl-kroman

5,8 g 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-7-metyl-kroman ble under lett avkjøling innrørt i 10 ml klorsulfonsyre. Etter ca. 45 minutters omrøring ved romtemperatur ble det forsiktig dryppet inn i is/vann. Bunnfallet ble frasuget og innført i en til ca. 10°C avkjølt blanding av 50 ml aceton og 30 ml konsentrert vandig ammoniakk. Man lot dette komme til romtemperatur, etteromrørte i 3 timer og oppløsningen ble inndampet ved 30°C i vakuum. Under isavkjøling ble resten surgjort med konsentrert svovelsyre. Bunnfallet ble frasuget, vasket nøytralt med vann og krystallisert fra iseddik/metanol. 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-6-sulfamoyl-7-metyl-kroman hadde et smeltepunkt ved 218-219°C.

Eksempel 15: 3-(5-tøor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dm metoksy-kroman

Til 2,27 g (5 mmol) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman og 0,5 g (12,5 mmol) finpulverisert natriumhydroksyd ble det tilsatt 1,23 g (7,5 mmol) N-metyltrikloracetamid. Etter en halv times omrøring ved 80°C ble det innført i is/vann, gjort klart med kull og surgjort til pH 1. Bunnfallet ble frasuget, tørket og omkrystallisert fra etanol/DMF. Produktet hadde et smeltepunkt på 248°C.

Fremstilling av utgangsforbindelsen 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman

a) 2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanon-oksim-tosylat

I en oppløsning av 88,5 g (0,4 mol) 2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanon-oksim (Heterocycles 38 (1994), 305-318) i 550 ml pyridin ble det ved 0°C innført 85,5 g (0,45 mol) p-toluensulfonsyreklorid. Man lot dette komme til romtemperatur, omrørte flere timer, innrørte i is/vann og ekstraherte med diklormetan. Den organiske oppløsningen ble vasket to ganger med 2N saltsyre og deretter flere ganger med vann, tørket, inndampet og resten ble ornkrystallisert fra etanol. 2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanon-oksim-tosylat hadde et smeltepunkt på 113°C.

b) 3-aminoT2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanon-hydroklorid

6,9 g (0,3 mol) natrium ble under nitrogen og lett avkjøling oppløst i 250 ml etanol. Til denne natriurnrnetylatoppløsningen ble det tilsatt en suspensjon av 105 g (0,28 mol) 2,2-dimety!-7-metoksy-4-kromanon-oksirn-tosylat i 900 ml etanol. Det ble oppvarmet til 50°C, holdt 3 timer ved denne temperaturen, oppvarmet i 1 time til 60°C, avkjølt, frasuget fra utfelt natriumsulfonat, inndampet, heilt i saltsurt isvann, ekstrahert to ganger med diklormetan og den vandige oppløsningen ble gjort klar med kull. Ved inndamping ble det utfelt 3-amino-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanon-hydroklorid. Smeltepunkt: 224-226°C. c) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kroman

I en oppløsning av 33,5 g (0,13 mol) 3-amino-2,2-dimeryl-7-metoksy-4-kromanon-hydroklorid i 150 ml pyridin ble det ved 10°C innført 28,7 g (0,14 mol) 5-klor-2-metoksybenzoylklorid. Etter tre timers omrøring ved ca. 27°C ble det innført i is/vann og ekstrahert to ganger med diklormetan. De forenede diklormetanekstraktene ble vasket to ganger med 2N saltsyre og med vann, deretter tørket, inndampet og resten ble omkrystallisert fra etanol/DMF. 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanon hadde et smeltepunkt på 174°C.

d) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2^2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanol

En suspensjon av 25 g (64 mmol) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanon og 1,24 g (32 mmol) pulverisert narriumborhydrid i 100 ml etanol ble omrørt 3 timer ved 50°C, hvorved faststoffet løste seg opp. Deretter ble det etter avkjøling heilt inn i saltsurt isvann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann, tørket og inndampet. Det oppnådde 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanol (diastereomerblanding) smeltet fra 165°C.

e) 3-(5-klor-2-metoksy-ben2amido)-2J2-dimetyl-7-metoksy-kToman

Til 19,6 g (50 mmol) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanol i 120 ml acetonitril ble det tilsatt 44 g (300 mmol) natriumjodid og 38 ml (300 mmol) klortrimetylsilan. Temperaturen steg forbigående til 32°C. Etter tre timers omrøring ved ca. 25°C ble det heilt i is/vann, avfarget med konsentrert natriumbisulfitoppløsning og ekstrahert flere ganger med diklormetan. De forenede organiske oppløsningen ble vasket med vann, tørket, inndampet og resten ble kromatografert over en kiselgelsøyle med diklormetan/eddiksyreetylester 95:5. 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-kroman ble oppnådd som olje.

f) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-sulfamoyl-kroman

18 g (47,9 mmol) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-kroman ble

avkjølt til under 0°C og blandet med 25 ml til -15°C avkjølt klorsulfonsyre. Ved

oppvarming til 10°C steg temperaturen raskt til 35°C. Det ble avkjølt til 0°C og deretter omrørt 2 timer ved 15°C, innført i isvann, sulfonkloridet ble frasuget og det ble innført i en til -10°C avkjølt blanding av 350 ml aceton og 75 ml konsentrert vandig ammoniakk. Man lot dette komme til romtemperatur, etteromrørte flere timer og oppløsningen ble

inndampet ved 30°C i vakuum. Under isavkjøling ble resten surgjort med konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble frasuget, vasket nøytralt med vann, tørket og omkrystallisert fra etanol. 3-(5-klor-2-metoksybenzamido)-2,2-dimety]-7-metoksy-8-sulfamoyl-kroman hadde et smeltepunkt på 228°C.

Eksempel 16:

3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-6-(metylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Til en suspensjon av 1,14 g (2,5 mmol) 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimeryl-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman og 1,04 g (7,5 mmol) finpulverisert kaliumkarbonat i 10 ml DMSO ble det tilsatt 0,26 g (3,5 mmol) metylisotiocyanat. Etter 25 minutters omrøring ved 80°C ble det avkjølt, innført i is/vann, gjort klart med kull og surgjort til pH 1. Bunnfallet ble frasuget og omkrystallisert fra metanol/DMF. Produktet hadde et smeltepunkt på 234-235°C.

Eksempel 17: 3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-6-(n-propylamino-tiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 16 med 0,36 ml (3,5 mmol) n-propylisotiocyanat i stedet for metylisotiocyanat og hadde etter omkrystallisasjon fra metanol/DMF et smeltepunkt på 210-211 °C.

Eksempel 18:

3-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-6-(isopropylamino-tiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 16 med 0,35 ml (3,5 mmol) isopropylisotiocyanat i stedet for metylisotiocyanat og hadde etter omkrystallisasjon fra metanol/DMF et smeltepunkt på 201-202°C.

Eksempel 19: 3-(5-fluoT-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-6-(metylaminotio-karbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Til en suspensjon av 1,1 g (2,5 mmol) 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-sulfamoyl-kroman og 1,04 g (7,5 mmol) frnpulverisert kaliumkarbonat i 10 ml DMSO ble det tilsatt 0,26 g (3,5 mmol) metylisotiocyanat Etter 25 minutters omrøring ved 80°C ble det avkjølt, innført i is/vann, gjort klart med kull og surgjort til pH 1. Bunnfallet ble frasuget og omkrystallisert fra etanol/DMF. Produktet hadde et smeltepunkt på 222°C.

Fremstilling av utgangsforbindelsen 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman

a) 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanon

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 15c med 26,4 g (0,14 mmol) 5-fluor-2-metoksy-benzoylklorid i stedet for 5-klor-2metoksybenzoylklorid og hadde etter omkrystallisasjon fra etanol/DMF et smeltepunkt på 143-144°C.

b) 3-(5-fIuor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanol

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 15d under anvendelse av 23,9 g (64 mmol) 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanon. Etter reduksjon med natriumborhydrid oppnådde man 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanol som diastereomerblanding av smeltepunkt 156-157°C.

c) 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kroman

Det ble gjennomført en reduksjon analogt eksempel 1 Se under anvendelse av 18,8 g (SO mmol) 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kromanol. Etter kromatografi på en kiselgelsøyle med diklormetan/eddiksyreetylester 95:5 fikk man 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-kroman som olje.

d) 3-(5-fluor-2Tmetpksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-sulfamoyl-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 15f under anvendelse av 17,2 g (47,9 mmol) 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-7-metoksy-4-kroman og hadde etter omkrystallisasjon fra etanol et smeltepunkt på 159-160°C.

Eksempel 20: 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-6-(etylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 19 med 0,31 ml (35 mmol) etylisotiocyanat i stedet for metylisotiocyanat og hadde et smeltepunkt på 211°C.

Eksempel 21: 3-(5-fluor-2-metoksy-benzamido)-2,2-dimetyl-6-(isopropyl-aminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

Stoffet ble fremstilt analogt eksempel 19 med 0,35 ml (35 mmol) isopropylisotiocyanat i stedet for metylisotiocyanat og hadde et smeltepunkt på 156-157°C.

Eksempel 22:

3-(3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman

2,05 g (5 mmol) 3-(3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman, 2,07 g (15 mmol) finpulverisert kaliumkarbonat og 0,44 g (6 mmol) metylisotiocyanat ble suspendert hhv. oppløst i 20 ml DMSO. Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time ved 80°C. Blandingen ble heilt på isvann og produktet ble utfelt etter surgjøring med saltsyre. Etter frasuging og tørking ble råproduktet renset ved

kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel metylenkloridViseddik 19:1). Produktet hadde et smeltepunkt på 205°C.

Fremstilling av utgangsforbindelsen 3-(3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman

Til en oppløsning av 8,2 g (46 mmol) 3-amino-7-metoksy-kroman i 60 ml THF ble 8,43 g (52 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol tilsatt. Oppløsningen ble derved oppvarmet. Etter l times omrøring ved romtemperatur ble det inndampet i vakuum. Resten ble sammensmeltet med 6,51 g (52 mmol) 3-etyl-4-metyl-3-pyrrolin-2-on ved 160-170°C i 1,5 til 2 timer og deretter kromatografert på kiselgel med elueringsmidlet eddikester/- petroleumseter 3:1. Hovedfrasjonen ble inndampet og resten ble omkrystallisert fra metanol. Man fikk 3-(3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)-7-metoksy-kroman av smeltepunkt 118-119°C. Dette produktet ble ved den vanlige fremgangsmåten innført i til -15°C avkjølt klorsulfonsyre. Man lot dette komme til romtemperatur og det ble omrørt i 1 time. Etter vanlig opparbeidelse ble sulfokloridet omdannet som beskrevet i eksempel 1 til sulfonamidet. 3-(3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)-6-sulfamoyl-7-metoksy-kroman hadde et smeltepunkt på 225-227°C.

Eksempel 23:

3-(3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-1 -karboksamido)-6-(metylaminokarbonylaminosulfonyI)-7-metoksy-kroman 1 g 3-(3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)-6-(metylaminotiokarbonylaminosulfonyl)-7-metoksy-kroman (eksempel 22) ble suspendert hhv. oppløst i 20 ml kald 0,5 N natronlut. I kald tilstand (-4 til 0°C) ble det tilsatt 1 ml 37% hydrogenperoksydoppløsning. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 0°C. Råproduktet ble utfelt ved tilsats av 2N HC1 og deretter renset på kiselgel (elueringsmiddel metylenklorid/iseddik 9:1). Produktet hadde et smeltepunkt på 245-246°C.

Farmakologiske data

I de følgende modellene ble de terapeutiske egenskapene for forbindelsene med formel I påvist:

Test 1: Aksjonspotensialvarighet på papillarmuskel hos marsvin

(a) Innledning

ATP-mangeltilstander, som observeres under en ischemi i hjertemuskelcellen, fører til en forkortelse av aksjonspotensialvarigheten. De regnes som en av årsakene til Reentry-arytmier, som kan forårsake plutselig hjertedød. Åpningen av ATP-sensitive kaliumkanaler ved reduksjon av ATP gjelder som årsak til dette.

(b) Fremgangsmåte

For måling av aksjonspotensialet ble det anvendt en standard-mikroelektrodeteknikk. For dette formålet ble marsvin av begge kjønn avlivet ved hodeslag, hjertene ble tatt ut, papillarmusklene ble fraskilt og opphengt i et organbad. Organbadet ble gjennomspylt med Ringer-oppløsning (0,9% NaCl, 0,048% KC1, 0,024% CaCl2, 0,02% NaHC03 og 0,1% glukose) og gassbehandlet med en blanding av 95% oksygen og 5% karbon-dioksyd ved en temperatur på 36°C. Muskelen ble stimulert via en elektrode med rettvinklede impulser på 1 V og 1 ms varighet og en frekvens på 2 Hz. Aksjonspotensialet ble avledet og registrert ved hjelp av en intracellulær innstukket glass-mikroelektrode som var fyllt med 3 M KCl-oppløsning. Stoffene som skulle undersøkes ble tilsatt til Ringer-oppløsningen i en konsentrasjon på 2 x 10~<6> mol pr. liter eller 2 x 10"^ mol pr. liter. Aksjonspotensialet ble forsterket med en forsterker fra Hugo Sachs og angitt på et oscilloskop. Varigheten av aksjonspotensialet i millisekunder (ms) ble bestemt ved en repolariseringsgrad på 95% (APD95). Aksjonspotensialforkortelser ble utløst ved tilsats av en oppløsning av kaliumkanalåpneren HOE 234 (Rilmakalim) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Scholkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, bind 42 (II), 1992, 1180-1185), hvorved en konsentrasjon av HOE 234 i badoppløsningen på 1 ug/ml ble innstilt. Forsøksstoffene ble tilsatt som stamoppløsninger i propandiol av badoppløsningen. De angitte verdiene refererer til målinger 30 minutter etter tilsatsen. Som kontroller ble det bestemt APDo^-verdi i nærvær av HOE 234 og i fravær av forsøkstoff.

(c) Resultater

Følgende verdier ble målt:

Etter målverdiene (middelverdier av n forsøk) er de tilsvarende tomverdiene angitt i parenteser. Tomverdiene er APDo^-verdier som ble målt ved forsøksbegynnelse uten HOE 234 og forsøkstoff i Ringer-oppløsningen. De registrerte verdiene viser den normaliserende virkningen av stoffene ifølge oppfinnelsen på en forkortet aksjonspotensialvarighet.

Test 2: Membranpotensial på isolerte B-celler

(a) Innledning

Virkningsmekanismen for blodsukkersenkende sulfonylureaer er oppklart i grove trekk. Målorgan for sulfonylureaer er B-cellene av bukspyttkjertelen, hvor de ved en påvirkning av det elektriske potensialet for cellemembranen tilveiebringer en frigivelse av det blodsukkersenkende hormonet insulin. Et hypoglykemisk sulfonylurea f.eks. glibenklamid, bevirker en depolarisering av cellemembranen som fører til forøket innstrømning av kalsiumioner og som følge av dette til en insulinfrigivelse. Graden AU av denne depolariseringen av cellemembranen, som forårsakes ved stoffene ifølge oppfinnelsen, ble bestemt på insulinserniserende RINmSF-celler, en pankreastumorcellelinje. Virkningsstyrken av en forbindelse i denne modellen forutsier graden av blodsukkersenkende potensial for denne forbindelsen.

(b) Metode

Cellekultur av RINm5F-celler: RINm5F-celler ble i RPMI 1640-kulturmedium (Flow), som var tilsatt 11 mM glukose, 10% (vol/vol) fetalt kalveserum, 2 mM glutamin og 50 Hg/ml gentamycin, ble dyrket ved 37°C. Cellene ble hver 2 til 3 dager sådd ut på petriskåler og holdt i en fuktet atmosfære på 95% O2 og 5% CO2 ved en temperatur på 37°C. For undersøkelsene ble cellene isolert ved inkubering (ca. 3 minutter) i et Ca^"1"-fritt medium, som inneholdt 0,25% trypsin.

Målemetode: Isolerte RINmSF-celler ble bragt inn i et pleksiglasskammer på et invert mikroskop som var utrustet med differensial-interferens-kontrastoptikk. Under optisk kontroll (400 gangers forstørrelse) ble det påsatt en ildpolert mikropipette med en åpningsdiameter på ca. 1 um ved hjelp av en mikromanipulator på cellen. Ved pålegging av et lett undertrykk, på det indre av putepipetten ble det først frembragt en høy elektrisk avtetning mellom glass og cellemembran. Deretter ble ved forhøyelse av undertrykket membranflekken under målepipetten revet opp. I denne fullcellekonifgurasjonen ble det ved hjelp av en "Patch-Clamp"-forsterker (IVM EPC 7,List, Darmstadt) registrert cellepotensiale og ved påtrykking av en spermingsrampe ble helcellestrømmen målt. Patch-pipetten var fyllt med KCl-oppløsing som (1 mmol pr. liter) inneholdt: 140 KC1,10 NaCl, 1,1 MgCl2, 0,5 EGTA, 1 Mg-ATP, 10 HEPES, og som hadde en pH-verdi på 7,2.1 badet befant det seg NaCl-oppløsning som (i mmol pr. liter) inneholdt: 140 NaCl, 4,7 KC1,1,1 MgCl2, 2 CaCl2,10 HEPES, og som hadde pH-verdi på 7,4. Av forsøksstoffene ble det fremstilt stamoppløsninger (konsentrasjon 100 mmol/1) i dimetylsulfoksyd (DMSO) og tilsvarende fortynninger i NaCl-oppløsning. DMSO alene hadde ingen effekt på cellepotensiale. For å stabilisere cellepotensialet ble det tilsatt diazoksid (100 umol/1), en åpner for ATP-sensitive K<+->kanaler, ved alle forsøk til badoppløsningen. Alle forsøk ble gjennomført ved 34±1°C.

(c) Resultater

Følgende verdier _U (ved tilsatsen av forsøkstoffer bevirkede endringer av cellepotensialet) ble målt. Kontrollverdiene i parenteser er cellepotensiale U før tilsetningen av prøvestoffene. For sammenligning er verdiene angitt som i denne testen ble oppnådd med glibenklamid, en typisk hypoglikemisk benzensulfonylurea. De funnede verdiene viser at stoffene ifølge oppfinnelsen ikke har noen eller bare en meget svak hypoglykemisk virkning.

Claims

1. Forbindelser, karakterisert ved formel I hvori R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1,2,3, eller 4 C-atomer, alkoksy med 1, 2,3 eller 4 C-atomer; R(2a), R(2b) og R(2c) som er like eller forskjellige betyr hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 C-atomer;

R(3) betyr alkyl med 1, 2,3 eller 4 C-atomer; Z betyr svovel eller oksygen; A betyr fenyl som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen hvori B betyr alkenylen eller alkylen med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1, 2,3 eller 4 C-atomer, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold; samt deres fysiologisk godtagbare salter.

2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1,2,3 eller 4 C- atomer; R(2a), R(2b) og R(2c) som er like eller forskjellige betyr hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 C-atomer;

R(3) betyr alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer; Z betyr svovel eller oksygen; A betyr fenyl som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen hvori B betyr alkenylen eller alkylen med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold; samt deres fysiologisk godtagbare salter.

3. Forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller 2, karakterisert ved at R(l) betyr hydrogen, alkyl med I eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a) betyr hydrogen og R(2b) og R(2c) betyr hydrogen eller metyl;

R(3) betyr alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer; Z betyr svovel eller oksygen; A betyr fenyl som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen hvori B betyr alkenylen eller alkylen med 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold; samt deres fysiologisk godtagbare salter.

4. Forbindelser med formel 1 ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b) og R(2c) betyr hydrogen;

R(3) betyr alkyl med 1,2,3 eller 4 C-atomer; Z betyr svovel; A betyr fenyl som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen hvori B betyr alkenylen eller alkylen med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold; samt deres fysiologisk godtagbare salter.

5. Forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene l til 4, karakterisert ved at R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b) og R(2c) betyr hydrogen;

R(3) betyr metyl eller etyl; Z betyr svovel; A betyr fenyl som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen hvori B betyr alkenylen eller alkylen med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold; samt deres fysiologisk godtagbare salter.

6. Forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b) og R(2c) betyr hydrogen;

R(3) betyr metyl eller etyl; Z betyr svovel; A betyr fenyl som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold; samt deres fysiologisk godtagbare salter.

7. Forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b) og R(2c) betyr hydrogen;

R(3) betyr alkyl med 1,2, 3 eller 4 C-atomer; Z betyr svovel; A betyr fenyl som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen hvori B betyr alkenylen eller alkylen med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1,2, 3 eller 4 C-atomer, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold; samt deres fysiologisk godtagbare salter.

8. Forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1,2, 3 og 7, karakterisert ved at R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b) og R(2c) betyr hydrogen;

R(3) betyr metyl eller etyl; Z betyr oksygen; A betyr fenyl som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, eller A betyr resten av et mettet eller umettet laktam med formelen hvori B betyr alkenylen eller alkylen med 3,4,5 eller 6 C-atomer, som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige alkylgrupper med 1, 2,3 eller 4 C-atomer, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold; samt deres fysiologisk godtagbare salter.

9. Forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1, 2, 3,7 og 8, karakterisert ved at R(l) betyr hydrogen, alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; R(2a), R(2b) og R(2c) betyr hydrogen;

R(3) betyr metyl eller etyl; Z betyr oksygen; A betyr fenyl som er substituert med inntil 3 like eller forskjellige substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen og alkoksy med 1 eller 2 C-atomer; i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold; samt deres fysiologisk godtagbare salter.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 9, karakterisert ved at man omsetter kromanylsulfonamider med formel III eller deres salter med formel IV, hvori restene har de i kravene 1 til 9 angitte betydningene og kationet M står for et alkalimetall- eller jordalkalimetallion eller et ammoniumion, med et R(3)-substituert isocyanat eller R(3)-substituert isotiocyanat, med et R(3)-substituert karbonsyrederivat eller, for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori Z står for oksygen, med et på nitrogen R(3)-substituert trikloracetamid; eller, for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori Z står for oksygen, omsetter forbindelser med formel VIII, hvori restene har de i kravene 1 til 9 angitte betydningene, med en R(3)-substituert urea eller en R(3)-substituert bis(trialkylsilyl)urea; eller omsetter forbindelser med formelene IX eller X, hvori restene har de i kravene 1 til 9 angitte betydningene, med et amin med formelen R(3)-NH2, hvori R(3) har de i kravene 1 til 9 angitte betydningene; eller, for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori Z står for oksygen, avsvovler forbindelser med formel I, hvori Z står for svovel.

11. Forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 9 og/eller deres fysiologisk godtagbare salter for anvendelse som legemiddel.

12. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 9 og/eller deres fysiologisk godtagbare salter for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet, av cerebrale karsystemer, av ischemiske tilstander i hjertet, av en svekket hjertekraft, eller for forbedring av hjertefunksjonen eller ved hjertetransplantasjoner.

13. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 9 og/eller deres fysiologisk godtagbare salter for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hjerterytmeforstyrrelser eller for å forhindre plutselig hjertedød.

14. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en virksom mengde av minst en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 9 og/eller et fysiologisk godtagbart salt derav ved siden av farmasøytisk godtagbare bærestoffer og/eller hjelpestoffer.