CZ292257B6

CZ292257B6 - 3-Amidochromanylsulfonyl(thio)močoviny, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické přípravky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ292257B6
Application number: CZ19973588A
Authority: CZ
Inventors: Heinrich Christian Dr. Englert; Uwe Dr. Gerlach; Dieter Dr. Mania; Wolfgang Dr. Linz; Heinz Prof. Dr. Gögelein; Erik Dr. Klaus
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-11-14
Filing date: 1997-11-12
Publication date: 2003-08-13
Also published as: HU9701984D0; CN1182741A; HUP9701984A3; CN1101815C; PL192113B1; SI0842927T1; JPH10139775A; NO975214L; NZ329160A; NO317152B1; DE19647000A1; DE59711332D1; ES2216094T3; EP0842927B1; JP4242936B2; MY117006A; HRP970603B1; AU721063B2; SK152097A3; EP0842927A1

Abstract

Popisuj se 3-amidochromanylsulfonyl(thio)mo oviny obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. je vod k, C.sub.1-4.n.-alkyl, C.sub.1-4.n.-alkoxyl, C.sub.1-4.n.-alkoxy-C.sub.1-4.n.-alkoxyl, C.sub.1-4.n.-alkylthioskupina, halogen nebo trifluormethyl, R.sup.2a.n., R.sup.2b .n.a R.sup.2c.n. jsou v dy vod k nebo C.sub.1-2.n.-alkyl, R.sup.3.n. je vod k nebo C.sub.1-4.n.-alkyl, Z je s ra nebo kysl k, a A je pop° pad substituovan² fenyl, zbytek nasycen ho nebo nenasycen ho laktamu nebo zbytek heterocyklick ho bicyklick ho syst mu, a jejich fyziologicky p°ijateln soli, kter jsou cenn²mi · inn²mi l tkami pro l iva k l en poruch srde n ho a ob hov ho syst mu, zejm na k l en arytmi , k zabr n n n hl srde n smrti nebo k ovliv ov n sn en kontraktility srdce, jako i zp soby p° pravy t chto slou enin, jejich pou it , a farmaceutick p° pravky, kter je obsahuj .\

Description

Vynález se týká 3-amidochromanylsulfonyl(thio)močovin obecného vzorce I

ve kterém mají jednotlivé obecné symboly níže uvedený význam, které jsou cennými účinnými látkami pro léčiva k léčení poruch srdečního a oběhového systému, zvláště k léčení arytmií, k zabránění náhlé srdeční smrti nebo k ovlivňování snížené kontraktility srdce, jakož i způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických preparátů, které je obsahují.

15____Dosavadní stav techniky

O určitých benzensulfonylmočovinách je popsáno, že způsobují snižování množství cukru v krvi. Jako prototyp takové sulfonylmočoviny snižující množství cukru v krvi slouží glibenclamid, který se terapeuticky používá jako prostředek pro léčení diabetes mellitus a ve výzkumu slouží 20 jako velmi významný nástroj pro zkoumání takzvaných draslíkových kanálů citlivých na ATP.

Kromě svého působení na snižování množství cukru v krvi vykazuje glibenclamid ještě další účinky, které dosud není možné terapeuticky využít, které však společně vedou k blokování právě těchto draslíkových kanálů citlivých na ATP. Ktomu patří zejména antifibrilatorické působení na srdce. Při léčení komorové fibrilace nebo jejích předstupňů by však bylo současné 25 snižování množství cukru v krvi nežádoucí nebo dokonce nebezpečné, jelikož by to mohlo dále zhoršit stav pacienta. ZEP-A-612 724 jsou známé benzensulfonylmočoviny, které působí na srdeční a oběhový systém. V německé patentové přihlášce 19546736.1 popřípadě EP-A-779 288 jsou popsány chromanylsulfonyl(thio)močoviny působící na srdeční a oběhový systém, ve kterých je chromanový systém navázána v poloze 4 přes methylenovou nebo ethylenovou skupi30 nu amidoskupina. Vlastnosti těchto sloučenin nejsou však ještě z různých hledisek uspokojivé, a přetrvává tak potřeba nalezení sloučenin s příznivými vlastnostmi, vhodných zejména k léčení arytmických poruch srdce a jejich důsledků.

V EP-A-325 964 jsou popsány chromanové deriváty jako ar-adrenergní antagonisty s účinky 35 proti depresím, metabolickým poruchám, glaukomu, migréně a vysokému krevnímu tlaku. Tento dokument však nepopisuje žádné sloučeniny, které by byly substituované sulfonylmočovinovým nebo sulfonylthiomočovinovým seskupením a tyto sloučeniny z něj rovněž nejsou nasnadě.

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že chromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I s amidoskupinou v poloze 3 chromanového systému vykazují výrazné působení na srdeční a oběhový systém. Předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I

-1 CZ 292257 B6

(I), ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu obsahující nezávisle v každé alkoxylové jednotce 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo trifluormethylovou skupinu, symboly R^2a, R^2b a R^2c, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku,

Z představuje atom síry nebo kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce

kde

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1, 2,3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

-2CZ 292257 B6

ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Termín „alkyl“ označuje, pokud není uvedeno jinak, nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem. To platí rovněž pro alkylové zbytky, které jsou obsaženy v alkoxyskupinách, tedy ve zbytcích alkyl-O-, v alkoxyalkoxyskupinách, tedy ve zbytcích alkylO-alkyl-Ο-, nebo v alkylthioskupinách, tedy ve zbytcích alkyl-S-. Mezi příklady alkylových skupin patří methylová, ethylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sefc.butylová a terc.butylová skupina. Mezi příklady alkoxyskupin patří methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, seLbutoxyskupina a terc.butoxyskupina. Mezi příklady alkoxyalkoxyskupin patří methoxymethoxyskupina, ethoxymethoxyskupina, n-butoxymethoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 2-ethoxyethoxyskupina, 2-izopropoxyethoxyskupina, 2-(n-propoxy)ethoxyskupina, 2-(nbutoxy)ethoxyskupina, 2-izobutoxyethoxyskupina, 2-(/erc.butoxy)ethoxyskupina, 3-methoxypropoxyskupina, 3-ethoxypropoxyskupina, 2-methoxypropoxyskupina, 2-ethoxypropoxyskupina, 4-methoxybutoxyskupina, 4-ethoxybutoxyskupina a 3-methoxybutoxyskupina.

Mezi příklady alkylenových a alkenylenových skupin ve významu skupiny B patří 1,3— propylenová, 1,4-buty lenová, 1,5-pentylenová, 1,6-hexylenová, 1,3-prop-l-enylenová, 1,3— prop-2-enylenová, 1,4-but-l-enylenová, l,4-but-2-enylenová, 1,4—but-3-enylenová, 1,5— pent-l-enylenová, l,5-pent-2-enylenová, l,5-pent-3-enylenová, a 1,5-pent—4-enylenová skupina.

V substituovaných fenylových zbytcích, které mohou být substituovány zejména jednou, dvakrát nebo třikrát, se mohou substituenty nacházet v libovolných polohách, při monosubstituci například v ortho-, meta- nebo para-poloze, při disubstituci v polohách 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5- a při trisubstituci například v polohách 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-.

Termín „halogen“ označuje, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom a jod, výhodně fluor a chlor.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více center chirality, například na atomech uhlíku 2 nebo 3 chromanového systému při odpovídající substituci, a mohou existovat ve stereoizomemích formách. Přítomná chirální centra mohou být nezávisle na sobě v R- nebo S-konfiguraci. Do rozsahu vynálezu spadají všechny možné stereoizomery, například enantiomery nebo diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoizomerů v libovolných poměrech. Předmětem vynálezu jsou enantiomery například ve formě čistých enantiomerů, jakož i ve formě levotočivých či pravotočivých antipodů, ve formě racemátů a ve formě směsí obou enantiomerů v libovolných poměrech.

-3CZ 292257 B6

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu obsahují pohyblivé atomy vodíku a mohou se vyskytovat v různých tautomemích formách. Předmětem vynálezu jsou rovněž všechny tyto tautomery.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farmaceuticky použitelné soli nebo netoxické soli. Takové soli lze připravit například ze sloučenin obecného vzorce I s kyselými atomy vodíku a netoxických anorganických nebo organických bází, například vhodných sloučenin alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný nebo draselný, nebo amoniaku nebo organických aminosloučenin nebo hydroxidu amonného. Reakce sloučenin obecného vzorce I s bázemi za účelem přípravy solí se obecně provádí podle obvyklých postupů v rozpouštědle nebo ředidle. Výhodné jsou fyziologicky nezávadné soli sloučenin obecného vzorce I, ve kterých jsou jako kationty přítomné ionty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako ionty sodíku, draslíku, rubidia, hořčíku a vápníku, nesubstituovaný amonný ion nebo amoniové ionty s jedním nebo více organickými zbytky, jakož i adiční produkty sloučenin obecného vzorce I a aminokyselin, zejména bazických aminokyselin, jako je například lysin nebo arginin. Vytvořením soli na atomu dusíku v močovinovém seskupení, který je substituován sulfonylovou skupinou, se získají sloučeniny obecného vzorce Π

ve kterém mají symboly R¹, R^2a, R^2b, R^2c, R³, A a Z výše uvedené významy a kationtem M' je například ion alkalického kovu nebo jeden ekvivalent iontu kovu alkalické zeminy, například ion sodíku, draslíku, rubidia, hořčíku nebo vápníku, nesubstituovaný amonný ion nebo amoniový ion obsahující jeden nebo více organických zbytků, například kation získaný z aminokyseliny, zejména bazické aminokyseliny, jako například lysinu nebo argininu, protonací.

Symbol R¹ výhodně znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo trifluormethylovou skupinu, zejména výhodně atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo trifluormethylovou skupinu, a zvláště výhodně atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku.

Symbol R²* výhodně znamená atom vodíku. Symboly R^2b a R^2c znamenají výhodně nezávisle na sobě vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, obzvláště výhodně atom vodíku.

Symbol R³ výhodně představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo trifluormethylovou skupinu, symboly R^2a, R^2b a R^2c, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

-4CZ 292257 B6

Z představuje atom síry nebo kyslíku, a

kde

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^2a znamená atom vodíku, symboly R^2b a R^2c znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Z představuje atom síiy nebo kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

-5CZ 292257 B6 nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce

kde

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

Jednu skupinu zvláště výhodných sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b a R^2c znamenají vždy atom vodíku,

Z představuje atom síry, a

-6CZ 292257 B6 kde

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

V této skupině jsou ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R³ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Z představuje atom síry, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlílku, nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce

kde

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku.

V této skupině jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R³ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Z představuje atom síry, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku.

Další skupinu zvláště výhodných sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

Z představuje atom kyslíku, a

O kde

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku,

-8CZ 292257 B6 nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců

V této další skupině jsou ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R³ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Z představuje atom kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce

kde

V této další skupině jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R³ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

-9CZ 292257 B6

Z představuje atom kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku.

Předmětem vynálezu jsou rovněž v případě všech výhodných sloučenin obecného vzorce I všechny jejich stereoizomemí formy a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje níže uvedené reakční stupně.

(a) 3-Amidochromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I, ve kteiých má R³ jiný význam než atom vodíku, lze připravit tak, že se chromanylsulfonamidy obecného vzorce ΙΠ

(III) (IV) podrobí reakci s R³-substituovanými izokyanáty obecného vzorce V popřípadě s R³-substituovanými izothiokyanáty obecného vzorce VI

R-N=C=O (V)

R³-N=C=S (VI) za vzniku substituovaných chromanylsulfonylmočovin obecného vzorce Ia

-10CZ 292257 B6 popřípadě substituovaných chromanylsulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib

Zbytky R¹, R^2a, R^2b, R^2c a A v obecných vzorcích Ia, Ib, ΙΠ a IV mají významy uvedené výše a R³představuje v obecných vzorcích Ia a Ib a v obecných vzorcích V a VI alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Jako kationy M v solích obecného vzorce IV přicházejí v úvahu například ionty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodný nebo draselný ion, nebo vhodné amoniové ionty, které nereagují nežádoucím způsobem s reaktanty, zejména například tetraalkylamoniové ionty nebo trialkylbenzylamoniové ionty.

Jako ekvivalenty k R³-substituovaných izokyanátům obecného vzorce V lze použít R³-substituované estery karbamidové kyseliny, R³-substituované halogenidy karbamidové kyseliny nebo R³substituované močoviny.

(b) Chromanylsulfonylmočoviny obecného vzorce Ia lze připravit z chromanylsulfonamidů obecného vzorce ΙΠ nebo jejich solí obecného vzorce IV reakcí s R³-substituovanými trichloracetamidy obecného vzorce VII

(VII), ve kterém R³ znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, za přítomnosti báze v inertním rozpouštědle, jak je popsáno v Synthesis 1987, 734 - 735, při teplotách 25 až 150 °C.

Jako báze jsou vhodné například hydroxidy, hydridy, amidy nebo alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, natriumamid, kaliumamid, methoxid sodný, methoxid draselný nebo ethoxid draselný. Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné ethery, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan, ethylenglykoldimethylether nebo diglym, ketony, jako je aceton nebo butanon, nitrily, jako je acetonitril, nitrosloučeniny, jako je nitromethan, estery, jako je ethylacetát, amidy, jako je dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethyltriamid fosforečné kyseliny (hexamethylfosfortriamid), sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), sulfony, jako je sulfolan, či uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Dále jsou vhodné rovněž vzájemné směsi těchto rozpouštědel.

(c) Chromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I, ve kterých R³ znamená atom vodíku, lze připravit tak, že se chromanylsulfonamidy obecného vzorce ΙΠ nebo jejich soli obecného vzorce IV podrobí reakci s trialkylsilylizo(thio)kyanáty, například trimethylsilylizo(thio)kyanátem, nebo se siliciumtetraizo(thio)kyanátem a primární křemíkem substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny se rozštěpí. Za použití trialkylsilylizokyanátů nebo siliciumtetraizokyanátu se získají sloučeniny obecného vzorce Ic

-11 CZ 292257 B6

(Ic) a za použití trialkylsilylizothiokyanátů nebo siliciumtetraizothiokyanátu se získají sloučeniny obecného vzorce Id

přičemž v obecných vzorcích Ic a Id mají symboly R¹, R^2a, R^2b, R^2c a A významy uvedené výše.

Dále je možné chromanylsulfonamidy obecného vzorce ΙΠ nebo jejich soli obecného vzorce IV pomocí reakce s halogenkyany a hydrolýzy primárně vznikajících N-kyansulfonamidů minerálními kyselinami při teplotách 0 až 100 °C přeměnit na chromanylsulfonylmočoviny obecného vzorce Ic.

Chromanylsulfonylthiomočoviny obecného vzorce Id lze získat rovněž reakcí chromanylsulfonylamidů obecného vzorce ΙΠ nebo jejich solí obecného vzorce IV sbenzoylizothiokyanátem a reakcí intermediámích benzoylsubstituovaných chromanylsulfonylthiomočoviny s vodnou minerální kyselinou. Podobný postup je popsán v J. Med. Chem. 35 (1992), 1137 - 1144. Další varianta přípravy sloučenin obecného vzorce Id spočívá vtom, že se výše uvedené N-kyansulfonamidy podrobí reakci se sulfanem.

(d) Chromanylsulfonylmočoviny obecného vzorce I, ve kterých Z představuje atom kyslíku, lze připravit z chromanylsulfonylhalogenidů například obecného vzorce Vin

(VIII), ve kterém mají symboly R¹, R^2a, R^2b, R^2c a A významy uvedené výše, reakcí s R³-substituovanými močovinami nebo R³-substituovanými bis(trialkylsilyl)močovinami. Dále lze chloridy sulfonových kyselin obecného vzorce VHI podrobit reakci s kyselinou parabanovou za vzniku chromanylsulfonylparabanových kyselin, jejichž hydrolýzou pomocí minerálních kyselin se získají odpovídající chromanylsulfonylmočoviny obecného vzorce I, ve kterých Z představuje atom kyslíku.

-12CZ 292257 B6 (e) Chromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I lze připravit rovněž reakcí aminů obecného vzorce R³-NH₂, ve kterém má R³ výše uvedený význam, s chromanylsulfonylizokyanáty obecného vzorce IX

(IX) popřípadě chromanylsulfonylizothiokyanáty obecného vzorce X

(X) přičemž symboly R¹, R^2a, R^2b, R^2c a A mají v obecných vzorcích IX a X významy uvedené výše. Stejně jako s izo(thio)kyanáty obecného vzorce IX nebo X lze amin obecného vzorce R³-NH2 podrobit k získání sloučeniny obecného vzorce I reakci s esterem chromanylsulfonylkarbamidové kyseliny, halogenidem chromanylsulfonylkarbamidové kyseliny nebo chromanylsulfonylmočovinou obecného vzorce Ia, kde R³ představuje atom vodíku. Amin obecného vzorce R³-NH2 lze rovněž podrobit reakci sthioesterem chromanylsulfonylkarbamidové kyseliny nebo thiohalogenidem chromanylsulfonylkarbamidové kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje atom síry.

Sulfonylizokyanáty obecného vzorce IX lze získat ze sulfamoylchromanů obecného vzorce IH pomocí běžných způsobů, například za použití fosgenu. Sulfonylizothiokyanáty obecného vzorce X lze připravit reakcí odpovídajícího amidu sulfonové kyseliny obecného vzorce ΙΠ s hydroxidem alkalického kovu a sirouhlíkem v organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo N-methylpyrrolidon. Takto získanou sůl sulfonyldithiokarbamové kyseliny s dvěma ionty alkalického kovu lze podrobit v inertním rozpouštědle reakci s mírným nadbytkem fosgenu popřípadě látky nahrazující fosgen, jako je trifosgen, s dvěma ekvivalenty esteru chlormravenčí kyseliny nebo s thionylchloridem. Takto získaný roztok sulfonylizothiokyanátu lze přímo podrobit reakci s odpovídajícími aminy nebo amoniakem.

(f) Substituované chromanylsulfonylmočoviny obecného vzorce I, ve kterých Z představuje atom kyslíku, lze připravit konverzí z chromanylsulfonylthiomočovin obecného vzorce I, ve kterých Z znamená atom síry. Odsíření, tedy nahrazení atomu síry v odpovídajícím způsobem substituované chromanylsulfonylthiomočovině atomem kyslíku, lze provést například pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů nebo rovněž za použití oxidačních činidel, jako je peroxid vodíku, peroxid sodný nebo kyselina dusitá. Thiomočovinu lze odsířit rovněž reakcí s chloračním činidlem, jako je fosgen nebo chlorid fosforečný. Jako meziprodukty se získají amidiny chlormravenčí kyseliny popřípadě karbodiimidy, které lze například zmýdelněním nebo adicí vody převést na odpovídajícím způsobem substituované chromanylsulfonylmočoviny.

(g) Odpovídajícím způsobem substituované chromanylsulfenylmočoviny nebo chromanylsulfinylmočoviny lze pomocí oxidačního činidla, jako je peroxid vodíku, peroxid sodný nebo kyselina dusitá, oxidovat na chromanylsulfonylmočoviny obecného vzorce I, ve kterých Z představuje atom kyslíku.

-13CZ 292257 B6

Výchozí sloučeniny pro uvedené způsoby syntézy chromanylsulfonyl(thio)močovin obecného vzorce I lze připravit pomocí o sobě známých postupů, jak jsou popsány v literatuře (například v standardních pracích jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme 5 Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne., New York, jakož i ve výše uvedených patentových přihláškách), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom lze použít rovněž o sobě známé, zde však nikoli blíže popsané varianty. Výchozí látky lze v případě, že je to žádoucí, vytvářet rovněž in šitu, takovým způsobem, že se neizolují z reakční směsi, nýbrž se ihned podrobí další reakci.

3-Amidochromany obecného vzorce XVI lze připravit například způsobem syntézy uvedeným ve schématu I, ve kterém mají jednotlivé substituenty výše uvedené popřípadě níže vysvětlené významy.

Schéma I

(XI)

(XHO

(XIV) v

- 14CZ 292257 B6

Schéma I - pokračování

(XV)

R⁴ znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trihalogenmethylovou skupinu.

Oximy obecného vzorce XI známé z literatury, které jsou popsány například v Heterocycles 38 (1994), 305 - 318, lze podrobit reakci s chloridy sulfonových kyselin, například chloridem p-toluensulfonové kyseliny, za přidání terciárních bází, jako například pyridinu nebo trialkylaminu, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách 0 až 100 °C, zejména 0 až 10 °C, za vzniku oximsulfonátů, například oximtosylátů obecného vzorce ΧΠ. Jako inertní rozpouštědla jsou přitom vhodné například ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, glykolether, ketony, jako je aceton nebo butanon, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je benzen, toluen či xylen. Dále jsou vhodné rovněž vzájemné směsi těchto rozpouštědel.

Oximsulfonáty například obecného vzorce ΧΠ lze působením bází v rozpouštědle přeměnit na aminoketony, tedy na 3-amino—4-chromanony. Tyto látky se obecně izolují ve formě adičních solí s kyselinami, například ve formě hydrochloridu obecného vzorce ΧΙΠ (J. Med. Chem. 12 (1969), 277). Vhodnými bázemi pro tuto reakci jsou například soli alkoholů s alkalickými kovy, jako například methoxid sodný, ethoxid sodný, izopropoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný nebo tórc.butoxid draselný, ale rovněž báze typu terciárních aminů, jako je pyridin, nebo trialkylaminy. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například alkoholy, jako je methanol, ethanol, izopropanol či íerc.butanol, ethery, jako je tetrahydrofuran či dioxan, nebo uhlovodíky, jako je benzen, toluen či xylen. Reakce se obecně provádí při teplotách 10 až 100 °C, zejména při 20 až 60 °C.

Aminoketony lze po převedení adičních solí s kyselinami, tedy například hydrochloridů obecného vzorce ΧΙΠ, pomocí bází na volné aminy, acylovat na amidy obecného vzorce XIV, ve kterých může R⁴ představovat fenylový zbytek popsaný ve výše uvedené definici symbolu A, a skupina R⁴-C(=O) poté může zůstat v molekule, nebo ve kterých plní skupina R⁴-C(=O) funkci chránící skupiny, která se v dalším průběhu syntézy znovu odštěpí.

Pokud se jedná o poslední uvedený případ, pak R⁴ znamená například alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trihalogenmethylovou skupinu, například trifluormethylovou skupinu. Jako acylační činidla pro aminoskupinu jsou přitom vhodné například alkylestery, halogenidy

-15CZ 292257 B6 (například chloridy nebo bromidy) nebo anhydridy karboxylových kyselin. Acylaci lze provádět zejména pomocí sloučenin obecného vzorce R⁴-C(=O)-Y, ve kterém, stejně jako je uvedeno ve schématu I, zbytek R⁴ představuje například alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, a Y znamená odstupující skupinu, jako například atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenacetoxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Syntézy sloučenin obecného vzorce XIV lze provádět například za přidání terciární báze jako například pyridinu nebo trialkylaminu a za přítomnosti nebo za nepřítomnosti inertního rozpouštědla, přičemž může být přítomen rovněž katalyzátor jako například dimethylaminopyridin. Reakce se obecně provádí při teplotách od zhruba 0 °C do 160 °C, zejména od 20 do 100 °C. Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné například ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, glykolethery jako je ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether nebo diglym, ketony, jako je aceton nebo butanon, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, a uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen. Dále jsou vhodné také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.

Chromanony obecného vzorce XIV lze pomocí známých způsobů redukovat na odpovídající chromanoly obecného vzorce XV, například pomocí borohydridů alkalických kovů, jako je natriumborohydrid nebo kaliumborohydrid, v alkoholech, jako je methanol nebo ethanol (Bull. Soc. Chim. Fr. 1972,3183).

Chromanony obecného vzorce XIV jakož i chromanoly obecného vzorce XV lze redukovat například katalytickou hydrogenací na amidochromanony obecného vzorce XVI. Vhodnými katalyzátory pro tuto hydrogenací jsou například kovy jako je platina, palladium, rhodium, ruthenium nebo Raney-nikl, přičemž první čtyři jmenované kovy mohou být rovněž ve formě oxidů. Výhodné je palladium, platina a Raney-nikl. Jako rozpouštědla pro hydrogenací jsou vhodné například alkoholy, jako je methanol, ethanol či propanol, ethery, jako je dioxan či tetrahydrofuran nebo kyseliny, přičemž výhodná je kyselina octová. K urychlení reakce lze při hydrogenací přidávat katalytické množství silné kyseliny, jako je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina chloristá nebo kyselina trifluoroctová. Hydrogenace se obecně provádí při teplotě 10 až 50 °C, zejména při 15 až 30 °C, a při tlaku vodíku 0 až 10 MPa, zejména 0 až 0,5 MPa (J. Med. Chem. 15 (1972), 863 - 865). Pokud se jako rozpouštědlo použije kyselina octová, lze zvýšit výtěžky přidáním anhydridů alkylkarboxylových kyselin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako například anhydridů kyseliny octové. Chromanoly obecného vzorce XV lze převést na amidochromany obecného vzorce XVI rovněž pomocí dalších způsobů redukce, jak je popsal například Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, str. 27 až 28.

Následující stupně syntézy sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny ve schématu Π.

-16CZ 292257 B6

Schéma II

(XVI) (XVIa)

(XVII) (Vlila)

(XVIIa)

(Hla)

R⁴ znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové 5 skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trihalogenmethylovou skupinu,

R⁵ může mít libovolný zvýše uvedených významů symbolu A nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trihalogenmethylovou skupinu.

Pokud acylová skupina R⁴-C(=O) ve sloučeninách obecného vzorce XVI funguje jako chránící skupina, lze tuto skupinu znovu odštěpit pomocí bází nebo kyselin, přičemž vzniknou aminochromany obecného vzorce XVH. Pomocí štěpení kyselinami, například vodnými kyselinami nebo kyselinami v inertních organických rozpouštědlech, může přitom vznikat příslušná adiční 15 sůl s kyselinou, například hydrochlorid obecného vzorce XVIIa. Pro štěpení je vhodná například kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné, jako je kyselina orthofosforečná nebo kyselina

- 17CZ 292257 B6 polyfosforečná, nebo jiné obvyklé kyseliny, kterými lze štěpit amidy, například organické karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako například kyselina octová, salicylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová nebo laurylsírová. Štěpení acylovaného aminu obecného vzorce XVI pomocí bází může probíhat rovněž ve vodných nebo inertních organických rozpouštědlech. Jako báze jsou vhodné například hydroxidy, nebo rovněž alkoxidy, alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný nebo ethoxid draselný.

Aminy obecného vzorce XVH obsahují na kruhových atomech uhlíku jedno nebo dvě chirální centra. Pokud jsou přítomny jako směsi stereoizomemích forem, například jako racemáty, a pokud mají být připraveny stereochemicky jednotné sloučeniny obecného vzorce I, potom se může štěpení stereoizomerů provádět například na úrovni aminů obecného vzorce XVH. Pokud aminy obecného vzorce XVH obsahují dvě nebo více chirálních center, potom mohou při syntéze vznikat jako směsi racemátů, ze kterých lze jednotlivé racemáty v čisté formě izolovat například překrystalováním z inertních rozpouštědel. Získané racemáty lze, pokud je to žádoucí, pomocí o sobě známých způsobů mechanicky nebo chemicky rozštěpit na jednotlivé enantiomery. Tak lze z racemátů pomocí reakce s opticky aktivním štěpícím činidlem získat diastereomeiy. Jako štěpící činidla pro bazické sloučeniny jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako R-, popřípadě R,R- a S-, popřípadě S,S-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny kafřsulfonové, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné nebo kyseliny mléčné. Různé formy diastereomerů lze štěpit o sobě známým způsobem, například fřakční krystalizací, a enantiomery lze z diastereomerů uvolnit o sobě známým způsobem. Štěpení enantiomerů lze dále provádět chromatograficky na opticky aktivních nosičích. Obzvláště jednoduchý způsob přípravy opticky jednotných sloučenin spočívá při odpovídající substituci například v tom, že se aminy obecného vzorce XVII pomocí krystalizace popřípadě překiystalování solí s opticky aktivními kyselinami, jako je například (+)- nebo (-^-mandlová kyselina, rozštěpí na enantiomery, a ty se přemění na konečné sloučeniny obecného vzorce I, které jsou pak zase enantiomemě čisté. Při přípravě stereochemicky jednotných sloučenin obecného vzorce I, například čistých enantiomerů, lze však štěpení pomocí uvedených způsobů nebo jiných obvyklých způsobů provádět rovněž v jiných stupních syntézy.

Sloučeniny obecného vzorce XVII, tedy rovněž stereochemicky jednotné formy, lze acylovat na amidy obecných vzorců XVIa popřípadě XVI. Jako acylační činidla pro zavedení skupiny A-C(=O), ve které A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, která může zůstat v molekule, jsou přitom vhodné například alkylestery, halogenidy (jako například chloridy nebo bromidy) nebo anhydridy benzoových kyselin. Acylaci lze provádět zejména za použití sloučenin obecného vzorce A-C(=O)-Y, ve kterých A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, a Y představuje odstupující skupinu, jako například atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenacetoxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části. Tuto acylaci lze zase provádět za přidání terciárních bází, jako je například pyridin nebo trialkylaminy, a za přítomnosti nebo za nepřítomnosti inertního rozpouštědla, přičemž může být přítomen rovněž katalyzátor, jako například dimethylaminopyridin. Reakce se obecně provádí při teplotách zhruba 0 až 160 °C, zejména 20 až 100 °C. Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné například ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, glykolethery jako je ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether nebo diglym, ketony, jako je aceton nebo butanon, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo

-18CZ 292257 B6 tetrachlormethan, a uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Dále jsou vhodné také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny obecného vzorce XVIa, ve kterých symbol A představuje zbytek obecného vzorce

lze připravit například pomocí následujících způsobů. Podle jednoho způsobu se amin obecného vzorce XVII nejprve o sobě známým způsobem reakcí s halogenidy kyseliny uhličité, jako je fosgen nebo trifosgen, za přítomnosti terciárního alkylaminu nebo pyridinu a inertního rozpouštědla, převede na izokyanát obecného vzorce XVIII

(XVIII), ve kterém mají symboly R¹, R^2a, R^2b a R^2c výše uvedený významy. Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné například ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether nebo diglym, ketony, jako je aceton nebo butanon, nitrily, jako je acetonitril, nitrosloučeniny, jako je nitromethan, estery, jako je ethylacetát, amidy, jako je dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, sulfony, jako je sulfolan, a uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Dále jsou vhodné také vzájemné směsi těchto rozpouštědel. Podle jiného způsobu se aminy obecného vzorce XVII nejprve o sobě známým způsobem převedou na reaktivní deriváty kyseliny uhličité, například estery kyseliny uhličité (urethany), jak je lze syntetizovat z alkylesterů chlormravenčí kyseliny a aminů obecného vzorce XVII za přítomnosti vhodných terciárních alkylaminů nebo pyridinu. Dále lze jako ekvivalenty izokyanátu použít rovněž Ν,Ν'-karbonyldiimidazol a analogické reaktivní deriváty (H. A. Staab, Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie 74 (1962), 407-423).

-19CZ 292257 B6

Izokyanáty obecného vzorce XVHI nebo urethany nebo meziprodukty získané z aminů obecného vzorce XVII a například Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu lze poté podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce

O ve kterém má symbol B výše uvedený význam, nebo se sloučeninou jednoho ze vzorců

za přítomnosti nebo za nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách 100 až 170 °C (Justus Liebigs Ann. Chem. 598 (1956), 203), za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce XVIa, kde A představuj e j eden z heterocyklických zbytků.

Z acylovaných aminů obecných vzorců XVI popřípadě XVIa lze o sobě známým způsobem za vhodných, o sobě známých reakčních podmínek připravit sulfonamidy obecného vzorce lila (srov. schéma Π). Přitom lze využít rovněž o sobě známé, zde ale nepopisované varianty. Syntézy sulfonamidů lze provádět v jednom, dvou nebo více stupních. Zvláště výhodné jsou postupy, při kterých se acylované aminy obecného vzorce XVI popřípadě XVIa pomocí elektrofilních reakčních činidel za přítomnosti nebo za nepřítomnosti inertních rozpouštědel při teplotách od -10 °C do 120 °C, výhodně od 0 °C do 100 °C, převedou na aromatické 6-chromanylsulfonové kyseliny nebo jejich deriváty, například halogenidy sulfonových kyselin obecného vzorce Vlila. Lze provádět například sulfonace pomocí kyseliny sírové nebo dýmavé kyseliny sírové, halogensulfonace pomocí halogensulfonových kyselin jako je kyselina chlorsulfonová, reakce se sulfurylhalogenidy za přítomnosti bezvodých halogenidů kovů nebo reakce s thionylhalogenidy za přítomnosti bezvodých halogenidů kovů s následnou o sobě známým způsobem provedenou oxidací, za vzniku chloridů sulfonových kyselin. Pokud jsou primárními reakčními produkty sulfonové kyseliny, lze je buď přímo nebo po reakci s terciárními aminy jako například pyridinem nebo trialkylaminy, nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo reakčními činidly, která tyto bazické sloučeniny tvoří in šitu, o sobě známým způsobem pomocí halogenidů kyselin, jako jsou například halogenidy fosforité, halogenidy fosforečné, oxychlorid fosforečný, thionylhalogenidy nebo oxalylhalogenidy, převést na halogenidy sulfonových kyselin, například obecného vzorce Vlila. Převedení derivátů sulfonových kyselin na sulfonamidy obecného vzorce Hla se provádí pomocí způsobů známých z literatury, zejména se chloridy sulfonových kyselin podrobí reakci s vodným amoniakem v inertních rozpouštědlech při teplotách 0 °C až 100 °C.

-20CZ 292257 B6

Při syntéze sloučenin obecného vzorce I lze z acylovaných aminů obecného vzorce XVI připravit rovněž odpovídající sulfonamidy obecného vzorce Hla, ve kteiých skupina R⁵-C(=O) plní fimkci chránící skupiny. Jak je uvedeno v schématu Π, může mít symbol R⁵ přítomný v obecných vzorcích VlHa a IDa libovolný z výše uvedených významů symbolu A nebo může, stejné jako symbol R⁴, představovat rovněž například alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trihalogenmethylovou skupinu. Pokud má symbol R⁵ v obecném vzorci Dia význam symbolu A, jedná se o sloučeniny obecného vzorce ΙΠ. Pokud má symbol R⁵ v obecném vzorci λ/IDa význam symbolu A, jedná se o sloučeniny obecného vzorce VID.

Ze sloučenin obecného vzorce IDa, které obsahují chránící skupinu, lze tuto chránící skupinu po zavedení sulfonamidového seskupení odštěpit pomocí kyselin nebo bází, jak je popsáno výše pro odštěpení chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce X\T. Z takto připravených sulfonamidsubstituovaných aminů lze, způsobem popsaným výše pro zavedení skupiny A-C(=O) do sloučenin obecného vzorce XID nebo XVD, připravit sulfamoylchromany obecného vzorce Dl. Podle povahy substituentů R¹, R^2a, R^2b, R^2c, R³, A a Z mohou být některé z uvedených způsobů a jejich provedení méně vhodné pro syntézu sloučenin obecného vzorce I nebo je přinejmenším potřeba provést opatření pro chránění reaktivních skupin. Takové, poměrně zřídka se vyskytující případy, však odborník snadno rozpozná a v takových případech lze bez obtíží úspěšně použít jiný z popsaných způsobů syntézy.

Sloučeniny obecného vzorce I ovlivňují akční potenciál buněk, zejména buněk srdečního svalu. Vykazují normalizační působení na narušený akční potenciál, ke kterému dochází například při ischemiích, a jsou tudíž vhodné například k léčení a profylaxi poruch kardiovaskulárního systému, zejména arytmií a jejich důsledků. Účinnost sloučenin obecného vzorce I lze prokázat například v níže popsaném modelu, ve kterém se stanovuje trvání akčního potenciálu na papilárním svalu morčat.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné (nezávadné) soli lze tedy použít samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků jako léčivo pro zvířata, výhodně savce a zejména lidi. Zvířata, u kterých lze použít, nebo na kterých lze testovat, sloučeniny obecného vzorce I, jsou například opice, psi, myši, krysy, králíci, morčata, kočky a větší užitková zvířata, jako například skot a prasata. Předmětem vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo, jakož i farmaceutické přípravky, které kromě obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných a pomocných látek jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli. Farmaceutické přípravky mohou být určeny pro enterální nebo parenterální použití a obsahují normálně 0,5 až 90 hmotnostních % sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu lze připravovat o sobě známým způsobem. Přitom se sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli spolu s jedním nebo více pevnými nebo kapalnými nosiči nebo pomocnými látkami a pokud je to žádoucí v kombinaci s jinými léčivy, například léčivy působícími na srdeční a oběhový systém, jako jsou antagonisté vápníku nebo ACE-inhibitoiy upraví do vhodné dávkovači a aplikační formy, kterou lze poté použít jako léčivo v humánní nebo veterinární medicíně.

Jako nosné látky přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné například pro enterální (například orální) aplikaci nebo parenterální aplikaci (například intravenózní injekci nebo infuzi) nebo pro místní použití a nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, například voda, rostlinné oleje, vosky, alkoholy, jako je ethanol, propandiol nebo benzylalkohol, glycerol, polyoly, polyethylenglykol, polypropylenglykol, triacetát glycerolu, želatina, glycidy, jako je laktóza nebo škroby, kyselina stearová a její soli jako je stearát hořečnatý, mastek, lanolin nebo vazelína. Pro orální a rektální podání slouží zvláště lékové formy jako jsou tablety, dražé, kapsle, čípky, roztoky, zejména olejové nebo vodné roztoky, sirupy, šťávy nebo kapky a dále suspenze nebo emulze. Pro místní použití slouží zejména masti, krémy, pasty, lotiony, gely,

-21 CZ 292257 B6 spraye, pěny, aerosoly, roztoky nebo pudry. Jako rozpouštědla pro roztoky lze použít například alkoholy, jako je ethanol, izopropanol nebo 1,2-propandiol nebo jejich směsi mezi sebou nebo s vodou. Jako další lékové formy přicházejí v úvahu například implantáty. Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž lyofilizovat a získané lyofílizáty použít například pro přípravu injekčních preparátů. Zvláště pro místní použití přicházejí v úvahu rovněž lipozomální přípravky. Farmaceutické přípravky mohou obsahovat pomocné látky jako kluzné prostředky, konzervační prostředky, bubřidla, zahušťovadla, stabilizátory nebo/a smáčedla, činidla pro dosažení postupného uvolňování účinné látky, emulgátory, soli (například pro ovlivnění osmotického tlaku), pufrovací látky, barviva, látky upravující chuť nebo/a aromatické látky. Tyto přípravky mohou, pokud je to žádoucí, obsahovat rovněž jednu nebo více dalších účinných látek nebo/a například jeden nebo více vitaminů.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli jsou účinnými terapeutickými činidly, která jsou vhodná nejen jako antiarytmika, ale jsou rovněž vhodná pro léčení a profylaxi při jiných poruchách kardiovaskulárního systému, srdeční nedostatečnosti, ischemiích, transplantacích srdce nebo mozkových cévních onemocněních u člověka nebo savců. Sloučeniny podle vynálezu nacházejí použití zejména jako antiarytmika pro léčení poruch srdečního rytmu různého původu a pro zabránění arytmicky podmíněné náhlé srdeční smrti. Mezi příklady arytmických poruch srdce patří supraventrikulámí poruchy rytmu, jako je tachykardie předsíní, kmitání síní nebo paroxysmální supraventrikulámí poruchy rytmu, nebo ventrikulámí poruchy rytmu, jako ventrikulámí extrasystoly, zvláště však život ohrožující ventrikulámí tachykardie nebo obzvláště nebezpečná komorová fibrilace. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména v takových případech, kdy jsou arytmie důsledkem zúžení koronární cévy, ke kterému dochází například při angině pectoris nebo během akutního srdečního infarktu nebo které je chronickým důsledkem srdečního infarktu. Jsou tudíž zejména vhodné u pacientů po infarktu pro zabránění náhlé srdeční smrti. Dalšími onemocněními, při kterých hrají roli takovéto poruchy rytmu nebo/a náhlá arytmicky podmíněná srdeční smrt, jsou například srdeční nedostatečnost nebo hypertrofie srdce jako důsledek chronicky zvýšeného krevního tlaku.

Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu schopné pozitivně ovlivňovat sníženou kontraktilitu srdce a zeslabený srdeční výdej. Může se přitom jednat o nemocí podmíněné ochabnutí kontraktility srdce jako například při srdeční nedostatečnosti, ale rovněž o akutní případy jako je selhání srdce při působení šoku. Právě tak může srdce při transplantaci srdce po úspěšné operaci rychleji a spolehlivěji znovu zahájit svoji výkonnost. Totéž platí pro operace srdce, při kterých je potřebné dočasné zastavení srdeční činnosti pomocí kardioplegických roztoků.

Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k léčení a profylaxi uvedených onemocnění, jakož i jejich použití k přípravě léčiv pro použití při těchto onemocněních.

Dávky, které jsou nutné například pro léčení poruch srdečního rytmu pomocí sloučenin obecného vzorce I, závisí na tom, zda se provádí akutní nebo profylaktická terapie, a řídí se podle okolností konkrétního případu. Pro profylaxi normálně vyhovuje dávka v rozmezí od zhruba alespoň 0,01 mg, výhodně 0,1 mg, zvláště 1 mg až nejvýše 100 mg, výhodně 10 mg na kg a den. Obzvláště vhodné je rozmezí dávek od 1 do 10 mg na kg a den. Dávku lze přitom podat ve formě jediné orální nebo parenterální dávky nebojí lze rozdělit na více, zvláště například dvě, tři nebo čtyři, jednotlivé dávky. Pokud se léčí akutní případy poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzivní péče, může být výhodné parenterální podání například pomocí injekce nebo infuze. Výhodné rozmezí dávek v kritických situacích může potom činit 10 až 100 mg na kg a den a lze je podávat například formou intravenózní dlouhodobé infuze.

Sloučeniny obecného vzorce I inhibují draslíkové kanály buněk citlivé na ATP. Kromě použití jako účinných látek pro léčiva v humánní a veterinární medicíně lze sloučeniny obecného vzorce I použít rovněž jako vědecké nástroje nebo jako pomocné látky pro biochemické výzkumy, při kterých je takové ovlivňování iontových kanálů žádoucí, jakož i pro diagnostické účely.

-22CZ 292257 B6

Dále lze sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli použít jako meziprodukty k přípravě dalších účinných látek pro léčiva.

Analogicky jako sloučeniny popsané níže v příkladech provedení vynálezu lze získat rovněž například následující sloučeniny obecného vzorce I:

3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

3-(5-brom-2-methoxybenzamido)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

3-(5-brom-2-methoxybenzamido)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman,

3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

3-(5-brom-2-methoxybenzamido)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

3-(5—brom-2-methoxybenzamido)-6-(ethylammothiokarbonylaminosulfbnyl)-7-methoxychroman,

3-(3-ethyl—4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

3-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

3-(3-ethyl-4—methyl-2-oxo-3-pyrroIin-l-karboxamido)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

3-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

3-(2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

3-(2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman,

3-(2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

3-(2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethylchroman,

3-(2-oxo-3-pyrroIin-l-karboxamido)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman a

3-(2—oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-ethoxychroman.

-23CZ 292257 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

1,71 g (4 mmol) 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu v 10 ml suchého dimethylsulfoxidu se po přidání 0,4 g (10 mmol) čerstvě rozmělněného hydroxidu sodného a 1,05 g (6 mmol) N-methyltrichloracetamidu zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 80 °C. Ochlazená reakční směs se vylije do ledové vody, vyčeří se aktivním uhlím a okyselí se na pH 1. Sraženina se odsaje, vysuší a dvakrát se překrystaluje z ethanolu. Produkt vykazuje teplotu tání 256 až 257 °C.

Příprava výchozí sloučeniny 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-methoxy· chromanu

15,1 g (70 mmol) 3-Amino-7-methoxychroman-hydrochloridu (Eur. J. Med. Chem. 11 (1976), 251 - 256) se rozpustí v 80 ml pyridinu a při teplotě 0 °C se přidá 14,8 g chloridu 2-methoxy-5chlorbenzoové kyseliny. Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti a po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Ochlazená reakční směs se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Vodná fáze se třikrát extrahuje methylenchloridem. Smíchané organické fáze se promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení a odpaření organické fáze se zbytek rozpustí v malém množství toluenu a vysráží se nadbytkem diethyletheru. Získá se 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-7-methoxychroman o teplotě tání 92 až 93 °C.

g 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-7-methoxychromanu se za míchám po částech vnese do 35 ml chlorsulfonové kyseliny, ochlazené na -10 °C. Teplota se nechá zvýšit na teplotu místnosti a poté se přidá dalších 5 ml kyseliny chlorsulfonové. Po uplynutí 1 hodiny se směs opatrně vmíchá do ledové vody. Získaná sraženina se odsaje a po promytí vodou se vnese do

-24CZ 292257 B6 směsi 200 ml acetonu a 120 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, ochlazené na teplotu -20 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Roztok se nechá stát přes noc a poté se zahustí ve vakuu při teplotě 30 °C. Ke zbytku se za chlazení ledem přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Získaná sraženina se odsaje a překrystaluje ze směsi ledové kyseliny octové a methanolu. Získaný 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-methoxychroman vykazuje teplotu tání 210 až 212 °C.

Příklad 2

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-(ethylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 1 za použití 1,15 g (6 mmol) N-ethyltrichloracetamidu místo N-methyltrichloracetamidu a po překrystalování z ethanolu vykazuje teplotu tání 233 až 234 °C.

Příklad 3

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-(n-propylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxy· chroman

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 1 za použití 1,23 g (6 mmol) N-n-propyltrichloracetamidu místo N-methyltrichloracetamidu a po překrystalování z ethylacetátu vykazuje teplotu tání 203 až 205 °C.

-25CZ 292257 B6

Příklad 4

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-(izopropyIaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxy· chroman

?h₃

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 1 za použití 1,23 g (6 mmol) N-izopropyltrichloracetamidu místo N-methyltrichloracetamidu a po překrystalování z methanolu vykazuje teplotu tání 181 až 183 °C.

Příklad 5

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-(n-butylaminokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 1 za použití 1,31 g (6 mmol) N-n-butyltrichloracetamidu místo N-methyltrichloracetamidu a po překrystalování z methanolu vykazuje teplotu tání 185 až 186 °C.

Příklad 6

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxy· chroman

-26CZ 292257 B6

1,71 g (4 mmol) 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu (viz příklad 1) se rozpustí v 10 ml suchého dimethylsulfoxidu a přidá se 1,65 g (12 mmol) jemně rozmělněného uhličitanu draselného a 0,35 g (4,8 mmol) methylizothiokyanátu. Směs se míchá po dobu 25 minut při teplotě 80 °C, poté se ochladí, vylije se do vody, směs se vyčeří aktivním uhlím a okyselí na pH 1. Sraženina se odsaje, vysuší a překrystaluje ze směsi ethanolu a dimethylformamidu. Teplota tání produktu činí 219 až 220 °C.

Příklad 7

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-(ethylammothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 6 za použití 0,41 g (4,8 mmol) ethylizothiokyanátu místo methylizothiokyanátu a po překiystalování ze směsi methanolu a dimethylformamidu vykazuje teplotu tání 194 až 195 °C.

Příklad 8

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-(n-propylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 6 za použití 0,5 ml (4,8 mmol) n-propylizothiokyanátu místo methylizothiokyanátu a po překrystalování ze směsi ethanolu a dimethylformamidu vykazuje teplotu tání 182 °C.

Příklad 9

3-(5-Fluor-2-methoxybenzamido)-6-(methylammokarbonylaminosulfonyl)--7-methoxychroman

1,64 g (4 mmol) 3-(5-Fluor-2-methoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu v 10 ml suchého dimethylsulfoxidu se po přidání 0,4 g (10 mmol) čerstvě rozmělněného hydroxidu sodného a 1,05 g (6 mmol) N-methyltrichloracetamidu zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 80 °C. Ochlazená reakční směs se vylije do ledové vody, vyčeří se aktivním uhlím a okyselí se na pHl, Sraženina se odsaje, vysuší a překiystaluje z ethanolu. Produkt vykazuje teplotu tání 260 °C.

Příprava výchozí sloučeniny 3-(5-fluor-2-methoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu

K 15,1 g (70 mmol) 3-amino-7-methoxychroman-hydrochloridu v 80 ml pyridinu ochlazeného na teplotu 0 °C se přidá 13,6 g (72 mmol) chloridu 2-ethoxy-5-fluorbenzoové kyseliny. Zpracování se provede analogicky jako v příkladu 1. Získaný 3-(5-fluor—2-methoxybenzamido)-7methoxychroman vykazuje po překrystalování z ethanolu teplotu tání 107 až 108 °C. Další reakce s kyselinou chlorsulfonovou a amoniakem se provede analogicky jako v příkladu 1. Získaný 3(5-fluor-2-methoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-methoxychroman vykazuje po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a methanolu teplotu tání 209 až 210 °C.

Příklad 10

3-(5-Fluor-2-methoxybenzamido)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

K 1,64 g (4 mmol) 3-(5-fluor-2-methoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-methoxychromanu (viz příklad 9) se v 10 ml suchého dimethylsulfoxidu přidá 1,65 g (12 mmol) rozmělněného uhličitanu draselného a 0,35 g (4,8 mmol) methylizothiokyanátu. Směs se zahřívá po dobu 25 minut na teplotu 80 °C, poté se ochladí, vylije se do ledové vody, vyčeří se aktivním uhlím a okyselí na pH 1. Sraženina se odsaje, vysuší a překiystaluje z ethanolu. Produkt vykazuje teplotu tání 221 až 222 °C.

Příklad 11

3-(5-Fluor-2-methoxybenzamido)-6-(ethylammothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 10 za použití 0,41 g (4,8 mmol) ethylizothiokyanátu místo methylizothiokyanátu a vykazuje teplotu tání 186 až 187 °C.

-29CZ 292257 B6

Příklad 12

3-(5-Fhior-2-methoxybenzamido)-6-(n-propylaminothiokarbonylaininosulfbnyl)-7-methoxychroman

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 10 za použití 0,5 ml (4,8 mmol) n-propylizothiokyanátu místo methylizothiokyanátu a po překrystalování z ethanolu vykazuje teplotu tání 172 až 173 °C.

Příklad 13

3-(5-Fluor-2-methoxybenzamido)-6-(izopropylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

CH

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 10 za použití 0,48 ml izopropylizothiokyanátu místo methylizothiokyanátu a po překrystalování z ethanolu vykazuje teplotu tání 179 až 180 °C.

-30CZ 292257 B6

Příklad 14

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methyl· chroman

1,64 g (4 mmol) 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-methylchromanu se rozpustí v 10 ml suchého dimethylsulfoxidu a přidá se 1,65 g (12 mmol) jemně rozmělněného uhličitanu draselného a 0,35 g (4,8 mmol) methylizothiokyanátu. Směs se zahřívá po dobu 25 minut na teplotu 80 °C, poté se ochladí, vylije se do ledové vody, vyčeří se aktivním uhlím a okyselí na pH 1. Sraženina se odsaje, vysuší, vyčistí se na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, a překrystaluje se z ethanolu. Produkt vykazuje teplotu tání 207 až 208 °C.

Příprava výchozí sloučeniny 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-methylchromanu

a) 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido}-7-methyl-4-chromanon

K roztoku 18,2 g (85 mmol) 3-amino-7-methyl-4-chromanon-hydrochloridu (Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C. 279, 281 až 284) v 90 ml pyridinu se při teplotě místnosti přidá 17,5 g (85 mmol) 5-chlor-2-methoxybenzoylchloridu. Po dvouhodinovém míchání, při kterém se provádí kontrola pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelové desce za použití směsi petroletheru, ethylacetátu a toluenu v poměru 2:2:1 jako elučního činidla se reakční směs vnese do směsi ledu a vody. Sraženina se odsaje, několikrát se promyje vodou a vysuší. 3-(5-Chlor-2methoxybenzamido)-7-methyl-4-chromanon vykazuje teplotu tání 177 až 178 °C.

b) 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-7-methyl-4-chromanol

CH₃

K suspenzi 8,65 g (25 mmol) 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-7-methyl-4-chromanonu ve 40 ml ethanolu se přidá 0,5 g (12,5 mmol) natriumborohydridu. Během dvouhodinového míchání při teplotě 30 až 40 °C pevná látka přejde do roztoku. Tento roztok se poté ochladí, vylije se do směsi ledu a vody a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2. Sraženina se odsaje, promyje se vodou, vysuší a překrystaluje z ethanolu. Získaný 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-7-methyl-4-chromanol ve formě diastereomemí směsi vykazuje teplotu tání 151 až 152 °C.

c) 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-7-methylchroman

7,7 g (22 mmol) 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-7-methyl-4-chromanolu se po dobu zhruba 3 hodin při teplotě 25 °C a atmosférickém tlaku hydrogenuje ve směsi 80 ml ledové kyseliny octové, 7,5 ml anhydridů kyseliny octové a 0,5 ml kyseliny trifluoroctové s 0,5 g 10% palladia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu na malý objem. Zbytek se vnese do směsi ledu a vody a několikrát se extrahuje methylenchloridem. Smíchané methylenchloridové extrakty se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se, zahustí a zbytek se překrystaluje z diizopropyletheru. 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-7methylchroman vykazuje teplotu tání 97 °C.

d) 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido}-6-sulfamoyl-7-methylchroman

-32CZ 292257 B6

5,8 g 3-(5-Chlor-2-methoxybenzámido)-7-methylchromanu se za mírného chlazení vmíchá do 10 ml kyseliny chlorsulfonové. Po zhruba 45-minutovém míchání při teplotě místnosti se směs opatrně přikape do směsi ledu a vody. Sraženina se odsaje a přidá se do směsi 50 ml acetonu a 30 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku ochlazené na teplotu zhruba -10 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu 3 hodin a roztok se zahustí ve vakuu při teplotě 30 °C. Za chlazení ledem se zbytek okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje, promyje se vodou do neutrálního pH a překrystaluje se ze směsi ledové kyseliny octové a methanolu. 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-6-sulfamoyl-7-methylchroman vykazuje teplotu tání 218 až 219 °C.

Příklad 15

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7methoxychroman

K 2,27 g (5 mmol) 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-6-sulfamoyl—7-methoxychromanu a 0,5 g (12,5 mmol) jemně rozmělněného hydroxidu sodného se přidá 1,23 g (7,5 mmol) N-methyltrichloracetamidu. Po půlhodinovém míchání při teplotě 80 °C se směs vylije do směsi ledu a vody, vyčeří se aktivním uhlím a okyselí na pH 1. Sraženina se odsaje, vysuší a překrystaluje se ze směsi ethanolu a dimethylformamidu. Produkt vykazuje teplotu tání 248 °C.

Příprava výchozí sloučeniny 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-6-sulfamoyl-7methoxychromanu

-33CZ 292257 B6

a) 2,2-Dimethyl-7-methoxy-4-chromanonoxim-tosylát

K roztoku 88,5 g (0,4 mol) 2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanonoximu (Heterocycles 38 (1994), 305 - 318) v 550 ml pyridinu se při teplotě 0 °C přidá 85,8 g (0,45 mol) chloridu kyseliny p-toluensulfonové. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu několika hodin, poté se vmíchá do směsi ledu a vody a extrahuje se dichlormethanem. Organický roztok se dvakrát promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a poté několikrát vodou, vysuší se a odpaří, a zbytek se překrystaluje z ethanolu. 2,2-Dimethyl-7-methoxy-4-chromanonoxim-tosylát vykazuje teplotu tání 113 °C.

b) 3-Amino-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanon-hydrochlorid

6,9 g (0,3 mol) Sodíku se v dusíkové atmosféře za mírného chlazení rozpustí ve 250 ml ethanolu. K tomuto roztoku methoxidu sodného se přidá suspenze 105 g (0,28 mol) 2,2-dimethyl-7methoxy-4-chromanonoxim-tosylátu v 900 ml ethanolu. Směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Teplota se udržuje na této hodnotě po dobu 3 hodin, poté se směs na 1 hodinu zahřeje na 60 °C a ochladí se. Vysrážený natrium-sulfonát se odsaje, filtrát se zahustí, vylije se do ledové vody neobsahující soli, extrahuje se dvakrát dichlormethanem a vodný roztok se vyčeří aktivním uhlím. Zahuštěním se získá 3-amino-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanon-hydrochlorid o teplotě tání 224 až 226 °C.

c) 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanon

OCH₃

-34CZ 292257 B6

K roztoku 33,5 g (0,13 mol) 3-amino-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanon-hydrochloridu ve 150 ml pyridinu se při teplotě 10 °C přidá 28,7 g (0,14 mol) 5-chlor-2-methoxybenzoylchloridu. Po tříhodinovém míchání při teplotě zhruba 27 °C se směs vnese do směsi ledu a vody a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Smíchané dichlormethanové extrakty se promyjí dvakrát 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, poté se vysuší a odpaří, a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a dimethylformamidu. 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy4-chromanon vykazuje teplotu tání 174 °C.

d) 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanol

^H3^C

Suspenze 25 g (64 mmol) 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-4chromanonu a 1,24 g (32 mmol) rozmělněného natriumborohydridu ve 100 ml ethanolu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C, během čehož se pevná látka rozpustí. Poté se roztok po ochlazení vylije do ledové vody neobsahující soli a směs se extrahuje dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Získaný 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido}-2,2-dimethyl-7-methoxy-4—chromanol ve formě diastereomemí směsi taje při teplotě 165 °C.

e) 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxychroman

K 19,6 g (50 mmol) 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanolu ve 120 ml acetonitrilu se přidá 44 g (300 mmol) jodidu sodného a 38 ml (300 mmol) chlortrimethylsilanu. Teplota dočasně vystoupí na 32 °C. Po tříhodinovém míchání při teplotě zhruba 25 °C se směs vylije do směsi ledu a vody, odbarví se koncentrovaným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a několikrát se extrahuje dichlormethanem. Smíchané organické roztoky se promyjí vodou, vysuší a odpaří, a zbytek se chromatografícky zpracuje na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. 3-(5-Chlor2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxychroman se získá ve formě oleje.

f) 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-sulfamoylchroman

g (47,9 mmol) 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxychromanu se ochladí na teplotu pod 0 °C a přidá se 25 ml kyseliny chlorsulfonové, ochlazené na teplotu -15 °C. Po zahřátí na teplotu 10 °C se teplota rychle zvýší na 35 °C. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a poté se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 15 °C, vnese se do ledové vody, sulfochlorid se odsaje, a vnese se do směsi 350 ml acetonu a 75 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, ochlazené na teplotu -10 °C. Teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti, směs se míchá při této teplotě po dobu několika hodin a roztok se zahustí při teplotě 30 °C ve vakuu. Zbytek se za chlazení ledem okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje, promyje se vodou do neutrálního pH, vysuší se a překrystaluje z ethanolu. 3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-sulfamoylchroman vykazuje teplotu tání 228 °C.

Příklad 16

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)7-methoxychroman

K suspenzi 1,14 g (2,5 mmol) 3-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-6-sulfamoyl-7methoxychromanu a 1,04 g (7,5 mmol) jemně rozmělněného uhličitanu draselného v 10 ml dimethylsulfoxidu se přidá 0,26 g (3,5 mmol) methylizothiokyanátu. Po 25-minutovém míchání při teplotě 80 °C se směs ochladí, vylije se do směsi ledu a vody, vyčeří se aktivním uhlím a okyselí na pH 1. Sraženina se odsaje, vysuší a překrystaluje se ze směsi methanolu a dimethylformamidu. Produkt vykazuje teplotu tání 243 až 245 °C.

Příklad 17

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-6-(n-propylammothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 16 za použití 0,36 ml (3,5 mmol) n-propylizothiokyanátu místo methylizothiokyanátu a po překrystalování ze směsi methanolu a dimethylformamidu vykazuje teplotu tání 210 až 211 °C.

Příklad 18

3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-6-(izopropyIaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

/CH₃

CH

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 16 za použití 0,35 ml (3,5 mmol) izopropylizothiokyanátu místo methylizothiokyanátu a po překrystalování ze směsi methanolu a dimethylformamidu vykazuje teplotu tání 201 až 202 °C.

-37CZ 292257 B6

Příklad 19

3-(5-Fluor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)7-methoxychroman

K suspenzi 1,1 g (2,5 mmol) 3-(5-fluor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-6sulfamoylchromanu a 1,04 g (7,5 mmol) jemně rozmělněného uhličitanu draselného v 10 ml dimethylsulfoxidu se přidá 0,26 g (3,5 mmol) methylizothiokyanátu. Po 25-minutovém míchání při teplotě 80 °C se směs ochladí, vylije se do směsi ledu a vody, vyčeří se aktivním uhlím a okyselí na pH 1. Sraženina se odsaje a překrystaluje se ze směsi ethanolu a dimethylformamidu. Produkt vykazuje teplotu tání 222 °C.

Příprava výchozí sloučeniny 3-(5-fluor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-6-sulfamoyl-7methoxychromanu

a) 3-(5-Fluor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanon

och₃

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 15c za použití 26,4 g (0,14 mol) 5-fluor-2methoxybenzoylchloridu místo 5-chlor-2-methoxybenzoylchloridu a po překiystalování ze směsi ethanolu a dimethylformamidu vykazuje teplotu tání 143 až 144 °C.

-38CZ 292257 B6

b) 3-(5-Fluor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanol

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 15d za použití 23,9 g (64 mmol) 3-(5-fluor-2methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanonu. Po redukci natriumborohydridem se získá 3-(5-fluor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-cliromanol ve formě diastereomemí směsi o teplotě tání 156 až 157 °C.

c) 3-(5-Fluor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chroman

Analogicky jako v příkladu 15e se provede redukce 18,8 g (50 mmol) 3-(5-fluor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanolu. Po chromatografickém zpracování na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla se získá 3-(5-fluor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chroman ve formě oleje.

d) 3-(5-Fluor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-sulfamoylchroman

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 15f za použití 17,2 g (47,9 mmol) 3-(5-fluor2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-7-methoxy-4-chromanu a po překrystalování ze ethanolu vykazuje teplotu tání 159 až 160 °C.

-39CZ 292257 B6

Příklad 20

3-(5-Fluor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-6-(ethylaminothiokarbonylaminosulfbnyl)-7methoxychroman

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 19 za použití 0,31 ml (35 mmol) ethylizothiokyanátu místo methylizothiokyanátu a vykazuje teplotu tání 211 °C.

ío Příklad 21

3-(5-Fluor-2-methoxybenzamido)-2,2-dimethyl-6-(izopropylaminothiokarbonylamino· sulfonyl)-7-methoxychroman

Tato látka se připraví analogicky jako v příkladu 19 za použití 0,35 ml (35 mmol) izopropylizothiokyanátu místo methylizothiokyanátu a vykazuje teplotu tání 156 až 157 °C.

-40CZ 292257 B6

Příklad 22

3-(3-ethyM-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-(methyIaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychroman

2,05 g (5 mmol) 3-(3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-sulfamoyl-7methoxychromanu, 2,07 g (15 mmol) jemně rozmělněného uhličitanu draselného a 0,44 g (6 mmol) methylizothiokyanátu se suspenduje, popřípadě rozpustí ve 20 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 80 °C. Poté se směs vylije do ledové vody a produkt se vysráží okyselením kyselinou chlorovodíkovou. Po odsátí a vysušení se surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ledové kyseliny octové v poměru 19 : 1 jako elučního činidla. Produkt vykazuje teplotu tání 205 °C.

Příprava výchozí sloučeniny 3-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6sulfamoyl-7-methoxychromanu

K roztoku 8,2 g (46 mmol) 3-amino-7-methoxychromanu v 60 ml tetrahydrofuranu se přidá 8,43 g (52 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Přitom se roztok zahřeje. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se směs odpaří ve vakuu. Zbytek se po dobu 1,5 až 2 hodin taví při teplotě 160 až 170 °C spolu s 6,51 g (52 mmol) 3-ethyl-4-methyl-3-pyrrolin-2-onu a poté se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Hlavní frakce se odpaří a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 3-(3-ethyl—4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-7-methoxychroman o teplotě tání 118 až 119°C. Tento produkt se obvyklým způsobem vnese do chlorsulfonové kyseliny ochlazené na teplotu -15 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se míchá po dobu 1 hodiny. Po obvyklém zpracování se sulfochlorid přemění na sulfonamid, jak je popsáno v příkladu 1. 3-(3-ethyl—4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-sulfamoyl-7methoxychroman vykazuje teplotu tání 225 až 227 °C.

-41 CZ 292257 B6

Příklad 23

3-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-(methylaminokarbonylaminosulfonyl)-7—methoxychroman

g 3-(3-ethyl-^4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)-6-(methylaminothiokarbonylaminosulfonyl)-7-methoxychromanu (viz příklad 22) se suspenduje, popřípadě rozpustí, ve 20 ml studeného 0,5N hydroxidu sodného. Za studená (při teplotě -4 až 0 °C) se přidá 1 ml 37% roztoku peroxidu vodíku. Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 0 °C. Surový produkt se vysráží přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a poté se vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ledové kyseliny octové v poměru 9: 1 jako elučního činidla. Produkt vykazuje teplotu tání 245 až 246 °C.

Farmakologické údaje

V následujících modelech jsou prokázány terapeutické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I.

Test 1

Trvání akčního potenciálu na papilámím svalu morčete (a) Úvod

Stavy nedostatku ATP, jak jsou pozorovány během ischemie v buňkách srdečního svalu, vedou ke zkrácení trvání akčního potenciálu. Platí za jednu z příčin takzvaných reentry-arytmií, které mohou způsobovat náhlou srdeční smrt. Jako příčina zde působí otevření draslíkových kanálů citlivých na ATP v důsledku poklesu hladiny ATP.

(b) Metoda

Pro měření akčního potenciálu se použije standardní postup používající mikroelektrod. Při něm se morčata obojího pohlaví usmrtí úderem do hlavy, vyjmou se srdce, papilámí svaly se oddělí a zavěsí do orgánové lázně. Orgánová lázeň se promyje Ringerovým roztokem (0,9 % chloridu sodného, 0,048 % chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy) a zaplynuje směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého při teplotě 36 °C. Sval se dráždí elektrodou s obdélníkovými impulzy 1 V s trváním 1 ms a frekvencí 2 Hz. Akční potenciál se zjišťuje pomocí intracelulámě vpíchnuté skleněné mikroelektrody, která je naplněná 3M roztokem chloridu draselného, a registruje se. Sloučeniny, které mají být testovány, se přidávají do Ringerova roztoku v koncentraci 2 x1ο^-6 mol na litr nebo 2x10“* mol na litr. Akční potenciál se zesiluje pomocí zesilovače (Hugo Sachs) a převádí se na osciloskop. Trvání akčního potenciálu v milisekundách (ms) se stanoví při stupni repolarizace 95 % (APD95). Zkrácení akčního potenciálu se vyvolají přidáním roztoku otvírače draslíkového kanálu HOE 234 (Rilmakalim) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H. C. Englert, B. A.

-42CZ 292257 B6

Scholkens, Arzneimittelforschung, svazek 42 (Π), 1992, 1180 - 1185), přičemž koncentrace HOE 234 v roztoku v lázni činí 1 pg/ml. Testované látky se přidávají do roztoku v lázni jako zásobní roztoky v propandiolu. Udávané hodnoty se vztahují na měření 30 minut po přidání. Jako kontrola se použije hodnota APD₉₅ za přítomnosti HOE 234 a za nepřítomnosti testované látky.

(c) Výsledky

Byly naměřeny následující hodnoty:

sloučenina	koncentrace	APD95-HOE234
kontrola		<40
z příkladu 1	20 pmol/l	157 ±36 (158 ± 12) (n = 3)
z příkladu 3	20 pmol/l	134 ± 9 (178 ± 8) (n = 3)
z příkladu 6	2 pmol/l	145 ± 19,1 (187 ± 10,2) (n = 3)
z příkladu 7	2 pmol/l	130 ± 28,1 (173 ± 13,1) (n = 3)
z příkladu 21	2 pmol/l	67 ± 10 (149 ± 3) (n = 3)

K naměřeným hodnotám (průměr z n měření) jsou v závorkách uvedeny odpovídající prázdné hodnoty. Prázdné hodnoty jsou hodnoty APD95 naměřené na začátku pokusu bez HOE 234 atestované látky vRingerově roztoku. Nalezené hodnoty svědčí o normalizačním působení sloučenin podle vynálezu na zkrácené trvání akčního potenciálu.

Test 2

Membránový potenciál na izolovaných β-buňkách (a) Úvod

Mechanismus působení sulfonylmočovin snižujících množství cukru v krvi je v hrubých rysech znám. Cílovým orgánem těchto sulfonylmočovin jsou β-buňky slinivky břišní, kde tyto sloučeniny ovlivňováním elektrického potenciálu buněčné membrány způsobují uvolňování hormonu inzulínu, který snižuje množství cukru v krvi. Hypoglykemická sulfonylmočovina, například glibenclamid, způsobuje depolarizaci buněčné membrány, což vede ke zvýšenému vtékání vápníkových iontů a v důsledku toho dochází k uvolňování inzulínu. Míra AU této depolarizace buněčné membrány, způsobovaná sloučeninami podle vynálezu, se stanovuje na inzulín vylučujících buňkách RINm5F, buněčné linii pankreatického nádoru. Z působení sloučeniny v tomto modelu se předpovídá míra účinku této sloučeniny na snižování množství cukru v krvi.

(b) Metoda

Buněčná kultura buněk RINm5F:

Buňky RINm5F se kultivují v kultivačním médiu RPMI 1640 (Flow) s přídavkem 11 mmol glukózy, 10 % (objem/objem) fetálního telecího séra, 2 mmol glutaminu a 50 pg/ml gentamycinu při teplotě 37 °C. Buňky se každé dva až tři dny vysévají na Petriho misky a uchovávají se ve zvlhčované atmosféře s obsahem 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 °C. Pro testování se buňky izolují inkubací v médiu neobsahujícím vápenaté ionty, s obsahem 0,25 % trypsinu, po dobu zhruba 3 minut.

-43CZ 292257 B6

Metoda měření:

Izolované buňky RINm5F se v nádobě z plexiskla vloží pod inverzní mikroskop, vybavený diferenciální interferenční kontrastní optikou. Za optické kontroly s 400-násobným zvětšením se na buňku pomocí mikromanipulátoru nastaví v ohni vyleštěná mikropipeta s průměrem otvoru zhruba 1 pm. Aplikací mírného podtlaku uvnitř pipety se nejprve dosáhne vysokého elektrického utěsnění mezí sklem a buněčnou membránou. Poté se zvýšením podtlaku odtrhne část membrány pod měřicí pipetou. V tomto uspořádání s celými buňkami se pomocí zesilovače Patch-ClampVerstarker L/M EPC 7 (List, Darmstadt) registruje buněčný potenciál a pomocí přiložení napěťové rampy se měří proud v celé buňce. Pipeta se plní roztokem na bázi chloridu draselného, který obsahuje 140mmol/l chloridu draselného, 10 mmol/1 chloridu sodného, 1,1 mmol/1 chloridu hořečnatého, 0,5 mmol/1 EGTA, 1 mmol/1 Mg-ATP a 10 mmol/1 HEPES (4-(2hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonové kyseliny), a vykazuje hodnotu pH7,2. V lázni je roztok na bázi chloridu sodného, který obsahuje 140 mmol/1 chloridu sodného, 4,7 mmol/1 chloridu draselného, 1,1 mmol/1 chloridu sodného, 4,7 mmol/1 chloridu draselného, 1,1 mmol/1 chloridu hořečnatého, 2 mmol/1 chloridu vápenatého a 10 mmol/1 HEPES, a vykazuje hodnotu pH7,4. Z testovaných látek se připraví zásobní roztoky o koncentraci 100 mmol/1 vdimethylsulfoxidu (DMSO) a odpovídající zředění v roztoku na bázi chloridu sodného. Samotný dimethylsulfoxid nemá žádný vliv na buněčný potenciál. Pro stabilizaci buněčného potenciálu se při všech pokusech do roztoku v lázni přidává v koncentraci 100 pmol/l diazoxid, látka otevírající draslíkové kanály citlivé na ΑΊΡ. Všechny pokusy se provádějí při teplotě 34 ± 1 °C.

(c) Výsledky

Byly naměřeny následující hodnoty AU (přidáním testovaných látek způsobené změny buněčného potenciálu). Kontrolní hodnoty v závorkách jsou buněčné potenciály U před přidáním testovaných látek. Pro srovnání jsou uvedeny hodnoty, které byly v tomto testu získány při použití glibenclamidu, typické hypoglykemické benzensulfonylmočoviny. Zjištěné hodnoty svědčí o tom, že sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádné, nebo vykazují pouze malé, hypoglykemické působení.

sloučenina	koncentrace	AU (mV)
z příkladu 1	1 pmol/l	6 (kontrola: -74 mV)
z příkladu 1	10 pmol/l	24 (kontrola: -74 mV)
z příkladu 3	1 jimol/l	18 (kontrola: -69 mV)
z příkladu 3	10 pmol/l	23 (kontrola: -69 mV)
z příkladu 6	1 pmol/l	3 (kontrola: -76 mV)
z příkladu 7	1 pmol/l	29 (kontrola: -78 mV)
glibenclamid	1 pmol/l	47 (kontrola: -73 mV)
glibenclamid	10 gmol/l	46 (kontrola: -73 mV)

Claims

1. 3-Amidochromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I ve kterém

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

Z představuje atom síry nebo kyslíku, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce kde

-45CZ 292257 B6

O

N ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

2. 3-Amidochromanylsulfonyl(thio)močoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

Z představuje atom súy nebo kyslíku, a

O kde

-46CZ 292257 B6 ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

3. 3-Amidochromanylsulfonyl(thio)močoviny podle nároku 1 nebo/a 2 obecného vzorce I, ve kterém

Z představuje atom síry nebo kyslíku, a

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

-47CZ 292257 B6 nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

4. 3-Amidochromanylsulfonylthiomočoviny podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu 10 s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b a R^2c znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2,3 nebo 4 atomy uhlíku,

Z představuje atom síry, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové 20 skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek nasyceného nebo nenasyceného laktamu obecného vzorce kde

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,

-48CZ 292257 B6 nebó A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

5. 3-Amidochromanylsulfonylthiomočoviny podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, symboly R^2a, R^2b a R^2c znamenají vždy atom vodíku,

R³ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Z představuje atom síry, a

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

-49CZ 292257 B6

6. 3-Amidochromanylsulfonylthiomočoviny podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém

R³ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Z představuje atom síry, a

A znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

7. 3-Amidochromanylsulfonylmočoviny podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém

Z představuje atom kyslíku, a

-50CZ 292257 B6 nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

8. 3-Amidochromanylsulfonylmočoviny podle jednoho nebo více z nároků 1, 2, 3 a 7 obecného vzorce I, ve kterém

R³ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Z představuje atom kyslíku, a

B představuje alkenylenovou nebo alkylenovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná až třemi stejnými nebo rozdílnými alkylovými skupinami s 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo A znamená zbytek bicyklického systému jednoho ze vzorců ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

-51 CZ 292257 B6

9. 3-Amidochromanylsulfonylmóčoviny podle jednoho nebo více z nároků 1, 2, 3, 7 a 8 obecného vzorce I, ve kterém

R³ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

Z představuje atom kyslíku, a

10. Způsob přípravy 3-amidochromanylsulfonyl(thio)močovin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků laž 9, vyznačující se tím,že se chromanylsulfonamidy obecného vzorce ΙΠ (III) nebo jejich soli obecného vzorce IV (IV), ve kterých mají jednotlivé obecné symboly významy definované v nárocích 1 až 9 a kation M představuje ion alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo amoniový ion, podrobí reakci sR³-substituovaným izokyanátem nebo R^substituovaným izothiokyanátem, sR-substituovaným derivátem kyseliny uhličité nebo, k přípravě 3-amidochromanylsulfonylmočovin obecného vzorce I, ve kterých Z představuje atom kyslíku, sna dusíku R³-substituovaným trichloracetamidem, nebo že se, k přípravě 3-amidochromanylsulfonyl(thio)močovin obecného vzorce I, ve kterých R³ znamená atom vodíku, sloučeniny obecného vzorce ΙΠ nebo IV podrobí reakci s trialkylsilylizo(thio)kyanátem nebo se siliciumtetraizo(thio)kyanátem a primární křemíkem substituované chromanylsulfonyl(thio)močoviny se rozštěpí,

-52CZ 292257 B6 nebo že se, k přípravě 3-amidočhromanylsulfonylmočovin obecného vzorce I, ve kterých Z představuje atom kyslíku, sloučeniny obecného vzorce VHÍ (VIII), ve kterém mají jednotlivé obecné symboly významy definované v nárocích 1 až 9, podrobí reakci s R³-substituovanou močovinou nebo R³-substituovanou bis(trialkylsilyl)močovinou, nebo že se sloučeniny obecného vzorce IX nebo X (X), ve kterých mají jednotlivé obecné symboly významy definované v nárocích 1 až 9, podrobí reakci s aminem obecného vzorce R³-NH₂, ve kterém má R³ význam definovaný v nárocích 1 až 9, nebo že se, k přípravě 3-amidochromanylsulfonylmočovin obecného vzorce I, ve kterých Z představuje atom kyslíku, odsíří 3-amidochromanylsulfonylthiomočoviny obecného vzorce I, ve kterých Z znamená atom síry.

11. 3-Amidochromanylsulfonyl(thio)močovina obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.

12. Použití 3-amidochromanylsulfonyl(thio)močovin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiva pro léčení nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systému, mozkových cévních onemocnění, ischemických stavů srdce, zeslabeného srdečního výdeje, nebo ke zlepšení srdeční funkce po transplantacích srdce.

13. Použití 3-amidochromanylsulfonyl(thio)močovin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiva pro léčení nebo profylaxi poruch srdečního iytmu nebo pro zabránění náhlé srdeční smrti.

-53CZ 292257 B6

14. 3-Amidochromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití k léčení nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systému, mozkových cévních onemocnění, ischemických stavů srdce, zeslabeného srdečního výdeje, nebo ke zlepšení srdeční funkce po transplantacích srdce.

15. 3-Amidochromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití k léčení nebo profylaxi poruch srdečního rytmu nebo k zabránění náhlé srdeční smrti.

16. 3-Amidochromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití k inhibici draslíkových kanálů citlivých na ATP.

17. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje kromě farmaceuticky nezávadných nosných nebo/a pomocných látek účinné množství alespoň jedné 3-amidochromanylsulfonyl(thio)močoviny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli.