HU226108B1 - 3-amido-chromanyl-sulphonil-(thio)-urea compounds, process for producing them and pharmaceuticals containing them - Google Patents

3-amido-chromanyl-sulphonil-(thio)-urea compounds, process for producing them and pharmaceuticals containing them Download PDF

Info

Publication number
HU226108B1
HU226108B1 HU9701984A HUP9701984A HU226108B1 HU 226108 B1 HU226108 B1 HU 226108B1 HU 9701984 A HU9701984 A HU 9701984A HU P9701984 A HUP9701984 A HU P9701984A HU 226108 B1 HU226108 B1 HU 226108B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
compounds
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9701984A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinrich Christian Dr Englert
Uwe Dr Gerlach
Heinz Dr Goegelein
Erik Dr Klaus
Wolfgang Dr Linz
Dieter Dr Mania
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9701984D0 publication Critical patent/HU9701984D0/hu
Publication of HUP9701984A1 publication Critical patent/HUP9701984A1/hu
Publication of HUP9701984A3 publication Critical patent/HUP9701984A3/hu
Publication of HU226108B1 publication Critical patent/HU226108B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is. A találmány részét képezik az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése többek között:
R(1) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, 1-4 szénatomos alkil-merkapto-csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport:
R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport; R(3) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése kénatom vagy oxigénatom;
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, vagy
A jelentése telített vagy telítetlen (a) általános képletű laktámcsoport, amelynek képletében B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy
A jelentése egy (b), (c), (d) vagy (e) képletű biciklusos csoport.
A leírás terjedelme 36 oldal (ezen belül 15 lap ábra)
HU 226 108 Β1
A találmány tárgyát az új (I) általános képletű 3-aminokromanil-szulfonil-(tio)karbamid-származékok, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik, e vegyületek értékes hatóanyagot képeznek a szív- és érrendszeri zavarok kezelésére, ezek közül említjük meg az aritmia kezelését, a hirtelen szívhalál bekövetkezésének gátlását, vagy a szív csökkent összehúzódó képességének befolyásolását.
A találmány tárgyához tartozik e vegyületek előállítására szolgáló eljárás, valamint e vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására, valamint maguk a gyógyászati készítmények.
Bizonyos benzolszulfonil-karbamid-származékokról ismeretes, hogy vércukorszlnt-csökkentő hatással rendelkeznek. Ezen vércukorszlnt-csökkentő szulfonil-karbamid-származékok prototípusaként számít a glibenclamid, amit a diabetes mellitus kezelésére használnak gyógyászati szerként, és amely vegyület az úgynevezett ATP-re érzékeny káliumcsatornák kutatásánál értékes vegyületként szolgál. E mellett a vércukorszintcsökkentő hatás mellett a glibenclamid még egy másik hatást is mutat, amit ez ideig gyógyászatilag nem használtak ki, de amely hatás szintén ezen ATP-re érzékeny káliumcsatornák blokkolására vezethető vissza. Ehhez tartozik elsősorban a szívre kifejtett fibrilláció elleni hatás. A kamrafibrilláció vagy az ezt megelőző állapotok kezelésénél azonban egy egyidejűleges vércukorszintcsökkenés nem volna kívánatos, vagy akár káros is lehetne, mert ez a beteg állapotát tovább rontaná. Az EP-A-612 724 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan benzolszulfonil-karbamid-származékokat ismertetnek, amelyek a szívre és az érrendszerre hatással vannak. A 19 546 736.1 számú német szabadalmi bejelentésben, illetőleg az EP-A-779 288 számú szabadalmi bejelentésben a szívre és érrendszerre hatásos kromanil-szulfonil-(tio)karbamid-származékokat ismertetnek, amelyben egy amidocsoport egy metilénvagy etiléncsoporton keresztül a krománváz 4-es helyzetéhez kapcsolódik. Ezen vegyületek tulajdonságai azonban különféle szempontból még nem kielégítőek, és továbbra is fennáll olyan kedvező tulajdonságprofillal rendelkező vegyületek iránti igény, amelyek előnyösen alkalmazhatók elsősorban a szív-aritmiazavarok és ezek következményeinek kezelésére.
Az EP-A-325 964 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan krománszármazékokat ismertetnek, amelyek a2-adrenergiás antagonista hatásuk következtében eredményesen alkalmazhatók depressziók, metabolitikus zavarok, glaukóma, migrén és magas vérnyomás kezelésére. E bejelentésben nem említenek azonban olyan vegyületeket, ahol szulfonil-karbamid- vagy szulfonil-tiokarbamid-szubsztituensek lennének jelen, és ilyen vegyületekre utalás sem történik.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű kromanil-szulfonil-(tio)karbamid-származékok, amelyek a krománváz 3-as helyzetében egy amidocsoportot hordoznak, kifejezetten kedvező hatást fejtenek ki a szívre és az érrendszerre. A találmány tárgyát olyan (I) általános képletű vegyületek, ezek sztereolzomerjei és ezek bármely arányú elegyei, valamint az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán megfelelő sói képezik, amelyek képletében
R(1) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkoxij-csoport, 1-4 szénatomos alkil-merkapto-csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport;
R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport; R(3) jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése kénatom vagy oxigénatom;
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben
1-3 azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, vagy
A jelentése telített vagy telítetlen (a) általános képletű laktámcsoport, amelynek képletében B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy
A jelentése egy (b), (c), (d) vagy (e) képletű biciklusos csoport.
Hacsak az másképp nincs feltüntetve, alkilcsoporton egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportot értünk. Ez vonatkozik azon alkilcsoportokra is, amelyek egy alkoxicsoportban találhatók, vagyis az alkil-O- képletű csoportban, továbbá amelyek egy alkoxialkoxi-csoportban találhatók, mint például az alkil-O-alkil-O csoportban, vagy pedig amelyek egy alkilmerkapto-csoportban, mint például alkil-S-csoportban vannak jelen. Az alkilcsoportokra példaként említjük meg a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportokat. Az alkoxicsoportokra példaként említjük meg a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és tercbutoxi-csoportokat. Az alkoxi-alkoxi-csoportokra példaként szolgál a metoxi-metoxi-, etoxi-metoxi-, n-butoximetoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 2-etoxi-etoxi-, 2-izopropoxi-etoxi-, 2-(n-propoxi)-etoxi-, 2-(n-butoxi)-etoxi-, 2-izobutoxietoxi-, 2-(terc-butoxi)-etoxi-, 3-metoxi-propoxi-, 3-etoxipropoxi-, 2-metoxi-propoxi-, 2-etoxi-propoxi-, 4-metoxibutoxi-, 4-etoxi-butoxi- vagy 3-metoxi-butoxi-csoport.
A B helyén álló alkilén- és alkeniléncsoportokra példaként említjük meg az 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1,5pentilén-, 1,6-hexilén-, 1,3-prop-1-enilén-, 1,3-prop-2enilén-, 1,4-but-1-enilén-, 1,4-but-2-enilén-, 1,4-but-3enilén-, 1,5-pent-1-enilén-, 1,5-pent-2-enilén-, 1,5pent-3-enilén- és az 1,5-pent-4-enilén-csoportot.
A szubsztítuált fenilcsoportokban, amelyek egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan lehetnek szubsztituálva, a szubsztituensek tetszés szerinti helyzetben lehetnek jelen, így például monoszubsztitúció esetében orto-, méta- vagy para-helyzetben, diszubsztitúció esetében a helyettesítés történhet a 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- vagy 3,5-helyzetben, a triszubsztitúció esetében például a helyettesítés történhet a 2,3,4-,
2.3.5- , 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- vagy 3,4,5-helyzetben.
HU 226 108 Β1
A halogén kifejezésen, hacsak az másképp nincs feltüntetve, fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk, ezek közül előnyös a fluoratom és klóratom.
Az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több királis centrum lehet jelen, mint például a krománváz 2-es vagy 3-as szénatomján megfelelő szubsztitúció esetében, és ezért az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerek formájában keletkezhetnek. A királis központok egymástól függetlenül R- vagy S-konfigurációjúak lehetnek. A találmány részét képezik az összes lehetséges sztereoizomerek, így például enantiomerek vagy diasztereomerek és kettő vagy több sztereoizomer tetszés szerinti arányú elegye. A találmány tárgyához tartoznak azok az enantiomerek például, amelyek tiszta enantiomerekként vannak jelen, továbbá amelyek balra vagy jobbra forgató antipódokat képeznek, amelyek racemátot képeznek, vagy a két enantiomer tetszés szerinti arányú elegyéből állnak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek mozgékony hidrogénatomokat tartalmaznak, és ezért különféle tautomer alakban fordulhatnak elő. Mindezen tautomer alakok a találmány részét képezik.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán megfelelő sóihoz tartoznak a gyógyászatilag megfelelő sók és nemtoxikus sók. Ezen sók előállíthatók az (I) általános képletű vegyületekből például savas hidrogénatomok vagy nemtoxikus szervetlen vagy szerves bázisok segítségével, például erre a célra alkalmazhatók az alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületek, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy ammónia vagy szerves aminovegyületek vagy ammónium-hidroxid-származékok. Az (I) általános képletű vegyületeknek bázisokkal való reakcióját a sók előállításánál végezhetjük általában szokásos módszerekkel oldószeres vagy hígítószeres közegben. Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek azon fiziológiásán megfelelő sói, amelyekben kationként alkálifém- és alkáliföldfém-ionok, mint nátrium-, kálium-, rubídium-, magnézium- és kalciumionok vannak jelen, vagy amely vegyületekben szubsztituálatlan ammóniumion vagy egy vagy több szerves csoporttal szubsztituált ammóniumion van jelen, továbbá előnyösek az (I) általános képletű vegyületeknek bázikus aminosavakkal, mint például lizinnel vagy argininnel képzett addíciós termékei. A karbamidcsoport szulfonilcsoporthoz kapcsolódó nitrogénatomján sót képezve (II) általános képletü vegyületeket kapunk, amelynek képletében R(1), R(2a), R(2b), R(2c), R(3), A és Z jelentése a fentiekben megadottal azonos, és az M' kation például alkálifémion vagy 1 ekvivalens értékű alkáliföldfém-ion, például nátrium-, kálium-, rubídium-, magnézium- vagy kalciumion, nem szubsztituált ammóniumion vagy egy vagy több szerves csoporttal szubsztituált ammóniumion, például egy aminosavból, előnyösen egy bázikus aminosavból, mint például lizinből vagy argininből levezethető, protonezéssel kapott kation.
R(1) jelentése előnyösen hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkoxicsoport, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilmerkapto-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom vagy trifluor-metil-csoport, különösen előnyös a hidrogénatom, az egy vagy két szénatomos alkil-, egy vagy két szénatomos alkoxi-, egy vagy két szénatomos alkil-merkapto-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport, kiemelkedően előnyös a hidrogénatom az 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy 1-2 szénatomos alkilmerkapto-csoport.
R(2a) jelentése előnyösen hidrogénatom. R(2b) és
R(2c) jelentése előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, elsősorban előnyös a hidrogénatom jelenléte.
R(3) jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkoxi-, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkil-merkapto-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom vagy trifluor-metilcsoport;
R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
R(3) jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése kénatom vagy oxigénatom;
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő szubsztituenst hordoz, ahol szubsztituensként szerepelhet halogénatom, vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport, vagy
A jelentése telített vagy telítetlen (a) általános képletű laktámcsoport, amelynek képletében B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy eltérő 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportot hordoz szubsztituensként, vagy
A jelentése (b), (c), (d) vagy (e) képletű biciklusos csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi-, 1 vagy 2 szénatomos alkil-merkapto-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom vagy trifluor-metil-csoport,
R(2a) jelentése hidrogénatom és R(2b) és R(2c) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R(3) jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése kénatom vagy oxigénatom;
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordoz, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, 1 vagy szénatomos alkil-, vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport, vagy
HU 226 108 Β1
A jelentése egy (a) általános képletű laktámcsoport, amelyben B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat szubsztituensként, vagy
A jelentése egy (b), (c), (d) vagy (e) képletű biciklusos csoport.
Egy sor igen előnyös vegyületet képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkil-merkapto-csoport,
R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése hidrogénatom,
R(3) jelentése hidrogénatom vagy 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése kénatom,
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, vagy
A jelentése (a) általános képletű telített vagy telítetlen laktámcsoport, amelyben B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő, 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat, vagy
A jelentése (b), (c), (d) vagy (e) képletű biciklusos csoport.
Ezen vegyületsorozaton belül különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkil-merkapto-csoport,
R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése hidrogénatom;
R(3) jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
Z jelentése kénatom;
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport;
vagy
A jelentése (a) általános képletű telített vagy telítetlen laktámcsoport, amelyben B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő, 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva.
Ezen vegyületsoron belül kiemelkedően előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy szénatomos alkil-merkapto-csoport,
R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése hidrogénatom;
R(3) jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
Z jelentése kénatom;
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport.
Ezen vegyületsoron belül kiemelkedően előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy szénatomos alkil-merkapto-csoport,
R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése hidrogénatom;
R(3) jelentése hidrogénatom, vagy 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése oxigénatom;
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet halogénatom, vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport;
vagy
A jelentése egy (a) általános képletű telített vagy telítetlen laktámcsoport, ahol a képletben B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben szubsztituensként egy-három azonos vagy eltérő, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat, vagy
A jelentése egy (b), (c), (d) vagy (e) képletű biciklusos csoport.
Ezen további soron belül előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy szénatomos alkil-merkapto-csoport;
R(2a), R(2b) vagy R(2c) jelentése hidrogénatom;
R(3) jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
Z jelentése oxigénatom;
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport, vagy
A jelentése egy (a) általános képletű telített vagy telítetlen laktámcsoport, amelynek képletében B jelentése 3,4,5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva. Ezen további vegyületsorozaton belül kiemelkedően előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkil-merkapto-csoport;
HU 226 108 Β1
R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése hidrogénatom;
R(3) jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
Z jelentése oxigénatom;
A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport.
Az (I) általános képletű előnyös vegyületek mindegyik sztereoizomer alakja, és ezeknek bármilyen arányú elegye, valamint az előnyös (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán megfelelő sói mind a találmány részét képezik.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, amely eljárás jellemző módon az alábbi reakciólépések segítségével valósítható meg.
(a) Azokat az (I) általános képletű 3-amido-kromanil-szulfonil-(tio)karbamid-származékokat, amelyek képletében R(3) jelentése hidrogénatomtól eltérő, oly módon állíthatjuk elő, hogy (III) általános képletű kromanil-szulfonamidokat vagy ezek (IV) általános képletű sóit egy (V) általános képletű R(3)-szubsztituált izocianáttal vagy (VI) általános képletű R(3)-szubsztituált izocianáttal reagáltatunk, amikor is (la) általános képletű kromanil-szulfonil-karbamid-származékokat vagy (Ib) általános képletű szubsztituált kromanil-szulfonil-tiokarbamid-származékokat kapunk. Az (la), (Ib), (III) és (IV) általános képletben az R(1), R(2a), R(2b), R(2c) és A jelentése a fentiekben megadottal azonos, az (la) és (Ib), valamint az (V) és (VI) általános képletben R3 jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport. A (IV) általános képletű sókban M kationként figyelembe jöhetnek például alkálifém- vagy alkáliföldfém-ionok, például nátrium- vagy káliumion, vagy megfelelő, a reakcióban részt vevő komponensekkel nemkívánatos módon nem reagáló ammóniumionok, elsősorban például tetraalkil-ammónium-ionok vagy trialkil-benzil-ammónium-ionok.
Az R(3)-helyzetben szubsztituenst hordozó (V) általános képletű izocianátokként alkalmazhatunk R(3)szubsztituált karbamidsav-észtereket, R(3)-szubsztituált karbamidsav-halogenideket vagy R(3)-szubsztituált karbamidot.
(b) Az (la) általános képletű kromanil-szulfonil-karbamid-származékokat a (III) általános képletű kromanil-szulfonamidokból vagy ezek (IV) általános képletű sóiból állíthatjuk elő (VII) általános képletű R(3)szubsztituált triklór-acetamiddal végzett reakció útján, ahol a képletben R(3) jelentése 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport, a műveletet egy bázis jelenlétében, közömbös oldószerben végezzük 25-150 °C közötti hőmérsékleten, az irodalomban leírtak szerint [Synthesis, 734-735 (1987)].
A művelethez megfelelő bázisként alkalmazhatunk például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -hidrideket, -amidokat vagy -alkoholátokat, mint nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, nátrium-hidridet, kálium-hidridet, kalcium-hidridet, nátrium-amidot, kálium-amidot, nátrium-metilátot, nátriumetilátot, kálium-metilátot vagy kálium-etilátot. Közömbös oldószerként alkalmazható egy éter, mint tetrahidrofurán (THF), dioxán, etilénglikol-dimetil-éter vagy diglim, használható egy keton, mint aceton vagy butanon, nitrilek, mint acetonitril, nitroszármazékok, mint nitrometán, észterek, mint etil-acetát, amidok, mint dimetilformamid (DMF) vagy N-metil-pirrolidon (NMP), hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, mint dimetilszulfoxid (DMSO), szulfonok, mint szulfolán, szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol. Ezen túlmenően alkalmazhatók ezen oldószerekből készült elegyek is.
(c) Az R(3) helyében hidrogénatomot tartalmazó kromanil-szulfonil-(tio)karbamidokat oly módon állíthatjuk elő, hogy (III) általános képletű kromanil-szulfonamidokat vagy ezek (IV) általános képletű sóit trialkilszilil-izo(tio)cianátokkal, mint például trimetil-szililizo(tio)cianáttal vagy szilícium-tetraizo(tio)cianáttal reagáltatjuk, majd a primer szilíciummal szubsztituált kromanil-szulfonil-(tio)karbamid-származékokat felszakítjuk (így például hidrolízissel). Amennyiben a művelethez trialkil-szilil-izocianátokat vagy szilícium-tetraizocianátokat használunk, úgy (le) általános képletű vegyületeket kapunk; amennyiben trialkil-szilil-izotiocianátokat vagy szilícium-tetraizotiocianátokat használunk a fenti művelethez, úgy az (Ib) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol az (le) és (Id) általános képletben az R(1), (R2a), R(2b), R(2c) és A jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Ezen túlmenően úgy is eljárhatunk, hogy a (III) általános képletű kromanil-szulfonamidokat vagy ezek (IV) általános képletű sóit halogén-cián-származékokkal reagáltatjuk, majd a keletkező N-ciano-szulfonamidokat szervetlen savakkal 0-100 °C hőmérsékleten hidrolizálva (le) általános képletű kromanil-szulfonil-karbamid-származékokhoz jutunk.
Az (Id) általános képletű kromanil-szulfonil-(tio)karbamid-származékokat oly módon is előállíthatjuk, hogy a (III) általános képletű kromanil-szulfonamidokat vagy ezeknek (IV) általános képletű sóit benzoil-izotiocianáttal reagáltatjuk, majd a közbenső termékként kapott, benzoilcsoporttal szubsztituált kromanil-szulfonil-tiokarbamid-származékokat vizes szervetlen savakkal kezeljük. Hasonló műveleteket ismertetnek a J. Med. Chem., 35, 1137-1144 (1992) szakirodalmi helyen. Az (Id) általános képletű vegyületek előállításának egy további variánsát képezi az a művelet, amelynek során a fentiekben említett N-ciano-szulfonamidokat kén-hidrogénnel reagáltatjuk.
(d) A Z helyében oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű kromanil-szulfonil-karbamid-származékokat kromanil-szulfonil-halogenidekből, így például a (Vili) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, ahol a képletben R(1), R(2a), R(2b), R(2c) és A jelentése a fentiekben megadottal azonos, e vegyületet R(3)-szubsztituált karbamidszármazékokkal vagy R(3)-szubsztituált bisz(trialkil-szilil)-karbamid-származékokkal reagáltatjuk. Ezen túlmenően a (Vili) általános képletű szulfonsav-kloridokat parabénsawal reagáltatva kromanil-szulfonil-parabénsavat kapunk, amely vegyületeket szervetlen savakkal hidrolizálva a
HU 226 108 Β1 megfelelő (I) általános képletű kromanil-szulfonil-karbamid-származékokhoz jutunk, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom.
(e) Az (I) általános képletű kromanil-szulfonil(tio)karbamid-származékokat az R(3)-NH2 általános képletű aminszármazékokból kiindulva is előállíthatjuk, ahol a képletben R(3) jelentése a fentiekben megadottal azonos, e vegyületeket (IX) általános képletű kromanil-szulfonil-izocianátokkal vagy (X) általános képletű kromanil-szulfonil-izotiocianátokkal reagáltatjuk, ahol a (IX) és (X) általános képletekben R(1), R(2a), R(2b), R(2c) és A jelentése a fentiekben megadottal azonos. Hasonlóképpen, mint ahogy a (IX) és (X) általános képletű izo(tio)cianátokkal reagáltathatunk egy R(3)-NH2 általános képletű aminvegyületet, eljárhatunk úgy is, hogy ezen aminvegyületet egy kromanilszulfonil-karbamidsav-észterrel, egy -karbamidsav-halogeniddel vagy (la) általános képletű kromanil-szulfonil-karbamiddal reagáltatunk, ahol R(3) jelentése hidrogénatom; a reakció eredményeként Z helyében oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. Hasonlóképpen egy R(3)-NH2 általános képletű aminszármazékot reagáltathatunk kromanil-szulfonilkarbamidsav-tioészterrel vagy egy -karbamidsav-tiohalogeniddel, amikor is Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A (IX) általános képletű szulfonil-izocianátokat a (III) általános képletű szulfamoil-kromanén-származékokból állíthatjuk elő szokásos módszerek segítségével, így például foszgénnel végzett kezeléssel. A (X) általános képletű szulfonil-izotiocianátok előállítása történhet a megfelelő (III) általános képletű szulfonsavamidoknak alkáli-hidroxiddal és kén-hidrogénnel történő reakciója révén, a műveletet egy szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy N-metil-pirrolidonban végezzük. Az ily módon kapott szulfonil-ditiokarbaminsav dialkálifémsóját közömbös oldószerben kis feleslegben alkalmazott foszgénnel, illetőleg foszgénpótló anyaggal, mint trifoszgénnel, klór-hangyasav-észterrel (2 ekvivalens mennyiségű) vagy tionil-kloriddal reagáltatjuk. Az így kapott szulfonil-izotiocianát-tartalmú oldatot közvetlenül a megfelelő aminokkal vagy ammóniával reagáltatjuk.
(f) A Z helyében oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű szubsztituált kromanil-szulfonil-karbamidokat előállíthatjuk a Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű kromanil-szulfonil-tiokarbamid-származékok átalakításával. A kénmentesítést, vagyis a kromanil-szulfonil-tiokarbamid-származékban lévő kénatomnak oxigénatommal történő helyettesítését végezhetjük például valamely nehézfém-oxiddal vagy nehézfémsók segítségével, vagy oxidálószerrel, mint például hidrogénperoxid, nátrium-peroxid vagy salétromossav alkalmazásával. Egy tiokarbamidszármazékot klórozószerrel, mint foszgénnel vagy foszfor-pentakloriddal kezelve a kénmentesítés szintén elvégezhető. Közbenső termékekként klór-hangyasav-amidokat, illetőleg karbodiimideket kapunk, amely vegyületeket például elszappanosítva vagy vízmolekulát a megfelelő szubsztituensre felvive kromanil-szulfonil-karbamid-származékokat kapunk.
(g) A megfelelően szubsztituált kromanil-szulfenilvagy -szulfinil-karbamid-származékokat egy oxidálószerrel, mint például hidrogén-peroxiddal, nátrium-peroxiddal vagy salétromossawal oxidálva a Z helyében oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű kromanilszulfonil-karbamid-származékokhoz jutunk.
Az (I) általános képletű kromanil-szulfonil-(tio)karbamid-származékok előállításához alkalmazott kiindulási vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, ezek a módszerek az irodalomban ismertetve vannak [így például standard művekben, mint Houben-Weyl, Szerves kémiai módszerek (Methoden dér Organischen Chemie), Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; valamint a fent megadott szabadalmi bejelentésekben], Az ismertetett megoldásoknál olyan reakciókörülmények között dolgoznak, amelyek a fenti műveleteknél ismertek és megfelelőek. Azonban önmagában ismert, itt közelebbről nem említett eljárásváltozat szerint is eljárhatunk. A kiindulási vegyületeket kívánt esetben in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy ezeket nem különítjük el a reakcióelegyből, hanem rögtön tovább reagáltatjuk.
A (XVI) általános képletű 3-amido-kromán-származékok például előállíthatok az 1. reakcióvázlat szerint, a reakcióvázlatban szereplő szubsztituensek jelentése a fentiekben, illetőleg az alábbiakban megadottal azonos.
Az (A) reakcióvázlaton R(4) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport, vagy R(4) jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy trihalogén-metil-csoport.
Az irodalomból ismert, (XI) általános képletű oximszármazékok [amelyek például a Heterocycles 38, 305-318 (1994) szakirodalmi helyen vannak leírva] szulfonsav-kloridokkal, mint például p-toluolszulfonsavkloriddal reagáltathatók egy tercier bázis, mint például piridin vagy egy trialkil-amin hozzáadásával, e műveletet egy közömbös oldószer jelenlétében vagy anélkül, 0-100 °C, előnyösen 0-10 °C hőmérsékleten végezzük, így a reakció eredményeként oxim-szulfonátokat, például (XII) általános képletű oxim-tozilátokat kapunk. Közömbös oldószerként alkalmazható így például egy éter, mint tetrahidrofurán, dioxán, glikol-éter, valamely keton, mint aceton vagy butanon, nitrilek, mint acetonitril, amidvegyületek, mint dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, klórozott szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform, triklór-etilén, 1,2-diklór-etán vagy szén-tetraklorid, szénhidrogének, mint benzol, toiuol vagy xilol. Ezen túlmenően alkalmazható ezen oldószerek egymással képzett elegye is.
A (XII) általános képletű oxim-szulfonátokat bázissal kezelve oldószeres közegben e vegyületeket átrendeződés révén amino-ketonokká, vagyis 3-amino-4kromanon-származékokká alakíthatjuk át. E vegyületeket általában savaddíciós sók formájában, így például a (XIII) általános képletű vegyületek sósavas só formá6
HU 226 108 Β1 jában különítjük el [J. Med. Chem., 12, 277 (1969)]. Ezen átrendeződéshez előnyösen alkalmazható bázisok közül említjük meg például az alkoholok alkálifémsóit, mint például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, nátrium-izopropilátot, kálium-metilátot, kálium-etilátot vagy kálium-terc-butilátot, de alkalmazhatók tercier aminbázisok is, mint piridin vagy dialkil-amin. Oldószerként számításba jöhet valamely alkohol, mint például metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol, valamely éter, mint tetrahidrofurán, dioxán, vagy szénhidrogén, mint benzol, toluol vagy xilol. Az átrendeződést általában 10 és 100 °C közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az amino-ketonokat, miután ezeket savaddíciós sóvá átalakítottuk, így például miután egy (XIII) általános képletű sósavas sót képeztünk, bázissal kezelve szabad aminná alakítjuk, majd acilezve (XIV) általános képletű amidokat állítunk elő, ahol a képletben R(4) jelentése az A jelentésénél a fentiekben megadott fenilcsoport lehet, amely esetben az R(4)-C(=O) általános képletű csoport a molekulában maradhat, vagy az R(4)-C(=O) általános képletű csoport egy védőcsoport szerepét veheti át, amely a szintézis további előrehaladása során leszakítható.
Abban az esetben, ha ez utóbbi esetről van szó, úgy R(4) jelentése például 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trihalogén-metil-csoport, mint például trifluor-metil-csoport. Az aminocsoport acilezéséhez alkalmas szerként használhatunk például alkilésztereket, halogenideket (mint például kloridot vagy bromidot), vagy karbonsavanhidrideket. Az acilezéshez elsősorban használhatunk R(4)-C(=O)-Y általános képletű vegyületeket, ahol a képletben az 1. reakcióvázlathoz hasonlóan R(4) jelentése például
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trihalogén-metilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport és Y jelentése egy távozócsoport, mint például halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogénacetoxi- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport.
A (XIV) általános képletű vegyületek szintézise történhet egy tercier bázis, mint például piridin vagy trialkil-aminok hozzáadásával, egy közömbös oldószer jelenlétében vagy enélkül, ahol adott esetben egy katalizátort, mint például dimetil-amino-piridint is használhatunk. Az átalakítást általában 0-160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Közömbös oldószerként alkalmazhatók például éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, glikol-éterek, mint etilénglikol-monometil- vagy etilénglikol-monoetil-éter (metil-glikol vagy etil-glikol), használhatunk etilénglikol-dimetil-étert vagy diglimet, ketonokat, mint acetont vagy butanont, nitrileket, mint acetonitrilt, amidokat, így dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidont, hexametil-foszforsav-triamidot, szulfoxidokat, mint DMSO-t, klórozott szénhidrogéneket, mint diklór-metánt, kloroformot, triklór-etilént, 1,2-diklór-etánt vagy szén-tetrakloridot, szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt vagy xilolt. Alkalmazható ezen oldószereknek elegye is.
A (XIV) általános képletű kromanonszármazékok ismert módon a megfelelő (XV) általános képletű kromanolszármazékokká redukálhatok, e művelethez használhatunk például alkáli-bór-hidridet, mint nátriumvagy kálium-bór-hidridet alkoholos közegben, így metanolban vagy etanolban [Bull. Soc. Chim. Fr., 3183 (1972)].
A (XIV) általános képletű kromanonvegyületek, mint a (XV) általános képletű kromanolszármazékok is, katalitikus hidrogénezés segítségével a megfelelő (XVI) általános képletű amido-kromán-származékokká redukálhatok. Ezen hidráláshoz megfelelő katalizátorként szerepelhetnek például fémek, mint Pt, Pd, Rh, Ru vagy Raney-nikkel, ahol az első négy a fent említettek közül fém-oxid formájában is használható. Előnyös a Pd, Pt és Raney-nikkel használata. A hidráláshoz oldószerként alkalmazhatunk például alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt, étereket, mint dioxánt, tetrahidrofuránt vagy savakat, ahol előnyös az ecetsav használata. A hidrálásnál a reakció felgyorsítására katalitikus mennyiségben alkalmazhatunk egy erős savat, mint például koncentrált kénsavat, sósavat, perklórsavat vagy trifluor-ecetsavat. A műveletet általában 10-50 °C, előnyösen 15-30 °C hőmérsékleten, és 0-1 *107 Pa, előnyösen 0-5*105 Pa hidrogénnyomáson végezzük (ami azt jelenti, hogy a hidrálást 0-1 *107 Pa, előnyösen 0-5*105 Pa közötti nyomáson végezhetjük) [J. Med. Chem., 15, 863-865 (1972)]. Abban az esetben, ha oldószerként ecetsavat használunk, úgy a hozamot javíthatjuk (1-4 szénatomos alkil)-karbonsavak anhidridjeinek, mint például ecetsavanhidrid hozzáadásával. A (XV) általános képletű kromanolszármazékokat egyéb redukciós módszerekkel is átalakíthatjuk (XVI) általános képletű amido-kromán-származékokká, mint például a szakirodalomban leírtak szerint [Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 27-28. oldalán (1989)].
Az (I) általános képletű vegyületek szintézisének további lépéseit a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A 2. reakcióvázlaton R(4) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, vagy R(4) jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy trihalogén-metil-csoport, R(5) jelentése a fentiekben A-ra megadott jelentésekkel azonos, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy trihalogénmetil-csoport.
Abban az esetben, ha az R(4)-C(=O) általános képletű acilcsoport a (XVI) általános képletű vegyietekben védőcsoportként szerepel, úgy ezen védőcsoportot valamely bázis vagy sav segítségével ismét leszakíthatjuk, amikor is (XVII) általános képletű aminokromán-származékok képződnek. Amennyiben a védőcsoport leszakítását savakkal, így például vizes savoldattal vagy közömbös szerves oldószerrel készült savakkal végezzük, úgy egyidejűleg a megfelelő savadd í7
HU 226 108 Β1 ciós só, így például a (XVIIa) általános képletű vegyületek hidrokloridsója képződhet. A védőcsoport leszakltásához alkalmazhatunk például kénsavat, hidrogénhalogénsavakat, mint hidrogén-kloridot vagy hidrogénbromidot, foszforsavat, mint ortofoszforsavat vagy polifoszforsavat, vagy egyéb szokásos savat, amelyekkel az amidok felhasíthatók, így például használhatunk szerves karbonsavakat, szulfonsavakat vagy kénsavakat, mint például ecetsavat, szalicilsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat vagy lauril-kénsavat. A (XVI) általános képletű acilezett aminok bázissal történő felszakítása végbemehet vizes vagy közömbös szerves oldószerekben. Bázisként alkalmazhatók például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -alkoholátok, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-metilát vagy kálium-etilát.
A (XVII) általános képletű aminok a gyűrűs szénatomokon egy vagy két királis központot tartalmazhatnak. Abban az esetben, ha e vegyületek sztereoizomer alakok elegyeként keletkeznek, így például racemátokként képződnek, és amennyiben az (l) általános képletű vegyületeket egy egységes sztereoizomer formájában kell előállítani, úgy a (XVII) általános képletű vegyületeknek sztereoizomerjeikre való szétválasztását végezhetjük az aminfázisban. Abban az esetben, ha a (XVII) általános képletű aminok kettő vagy több királis központot tartalmaznak, akkor a szintézis során racemátok elegyeiként keletkezhetnek, amelyekből az egyes racemátokat közömbös oldószerből végzett átkristályosítással tiszta formában különíthetjük el. Az így kapott racemátokat, amennyiben az szükséges, ismert módon mechanikus vagy kémiai úton szétválaszthatjuk enantiomerekre. így például a racemátot egy optikailag aktív szétválasztószerrel reagáltatva diasztereomereket képezhetünk. Bázikus vegyületek esetében szétválasztószerként használhatunk például optikailag aktív savakat, mint például R-, illetőleg R,R- és S-, illetőleg S,S-alakú borkősavat, dibenzoil-borkősavat, diacetilborkősavat, kámforszulfonsavat, mandulasavat, almasavat vagy tejsavat. A különböző diasztereomer alakokat önmagában ismert módon, így például frakcionált átkristályosítással szétválaszthatjuk, és a diasztereomerekből az enantiomereket önmagukban ismert módon felszabadíthatjuk. Az enantiomerek szétválasztása történhet továbbá kromatográfiás úton is, amely művelethez optikailag aktív hordozóanyagot használunk. Az optikailag aktív egységes vegyületforma előállításának egyszerű megoldását képezi megfelelő szubsztitúció esetében például az a lehetőség, hogy a (XVII) általános képletű aminszármazékokat átkristályosítással, vagy pedig az optikailag aktív savakkal képzett sók átkristályosításával [ahol optikailag aktív savként használhatunk például (+)- vagy (-)-mandulasavatj enantiomerekre szétválasztjuk, majd ezeket (I) általános képletű végtermékké alakítjuk, amelyek a maguk részéről tiszta enantiomerként jelennek meg. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái szempontból egységes alakjainak előállítása, így például a tiszta enantiomerek előállítása megoldható a fentiekben ismertetett szétválasztás vagy egyéb módon elvégzett szétválasztás segítségével, azonban történhet a szintézis valamely másik lépésénél is.
A (XVII) általános képletű vegyületek, azaz a sztereokémiái szempontból egységes alakok is átalakíthatok acilezés révén (XVIa), illetőleg (XVI) általános képletű amidszármazékokká. Az acilezésnél az A-C(=O) csoport beviteléhez, ahol a képletben A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, [ahol szubsztituensként szerepelhet halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, amely esetben az A-C(=O) csoport a molekulában maradhat], alkilezőszerként e csoport bevitelére használhatunk például alkil-észtereket, halogenideket (mint például kloridokat vagy bromidokat) vagy benzoesavanhidridet. Az acilezést előnyösen A-C(=O)-Y általános képletű vegyületekkel végezhetjük, amelyek képletében A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három, azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy
1-2 szénatomos alkoxicsoport, és Y jelentése egy eltávozócsoport, mint például halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-acetoxi- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport. Ez az acilezés szintén történhet tercier bázisok, mint például piridin vagy trialkilaminok hozzáadásával, valamely közömbös oldószer jelenlétében vagy anélkül, ahol használhatunk egy katalizátort is, mint például dimetil-amino-piridint. E reakciót általában 0-160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Közömbös oldószerként alkalmazhatók például éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, glikol-éterek, mint etilénglikol-monometil- vagy etilénglikol-monoetil-éter (metil-glikol vagy etil-glikol), etilénglikol-dimetil-éter vagy diglim, ketonok, mint aceton vagy butanon, nitrilek, mint acetonitril, amidok, így dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, klórozott szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform, triklór-etilén, 1,2-diklór-etán vagy szén-tetraklorid, szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol. Alkalmazhatjuk ezen oldószerek elegyét is.
Azokat a (XVIa) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése egy (a) általános képletű csoport vagy (b), (c), (d) vagy (e) képletű csoport, a következőképpen állíthatjuk elő. Az egyik megoldás szerint a (XVII) általános képletű aminszármazékokat először önmagában ismert módon egy karbonsav-halogeniddel, mint foszgénnel vagy trifoszgénnel egy tercier alkil-amin vagy piridin jelenlétében közömbös oldószerben egy (XVIII) általános képletű izocianátszármazékká alakítjuk át, ahol a képletben R(1), R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése a fentiekben megadottal azonos. Közömbös oldószerként alkalmazhatunk például étereket, mint tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikol-dimetilétert vagy diglimet, ketonokat, mint acetont vagy butanont, nitrileket, mint acetonitrilt, nitrogénvegyületeket, mint nitro-metánt, észtereket, mint etil-acetátot, amidokat, mint dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidont,
HU 226 108 Β1 hexametil-foszforsav-triamidot, szulfoxidokat, mint dimetil-szulfoxidot, szulfonokat, mint szulfolánt, szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt vagy xilolt. Alkalmazhatjuk ezen oldószerek elegyét is. Egy másik megoldás szerint a (XVII) általános képletű aminokat először önmagában ismert módon reakcióképes karbonsavszármazékokká alakítjuk át, így például karbonsavésztereket (uretánokat) képzünk, mint amilyenek klórhangyasav-alkil-észterek és (XVII) általános képletű aminok reakciójával egy megfelelő tercier alkil-amin vagy piridin jelenlétében előállíthatók. Alkalmazhatunk továbbá Ν,Ν’-karbonil-diimidazol vagy hasonló reakcióképes származékokat is, mint izocianát ekvivalenseket [Staab, H. A., Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie, 74, 407-423 (1962)].
A (XVIII) általános képletű izocianátokat vagy uretánokat, vagy a (XVII) általános képletű aminokból és/vagy Ν,Ν'-karbonil-diimidazol-származékokból kapott közbenső termékeket egy (a1) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk, ahol a képletben B jelentése a fentiekben megadottal azonos, vagy egy (b1), (d), (d1) vagy (e1) képletű vegyülettel reagáltathatjuk közömbös oldószer jelenlétében vagy anélkül 100 és 170 °C közötti hőmérsékleten [Justus Liebigs Ann. Chem., 598, 203 (1956)], amikor is olyan megfelelő (XVIa) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében A jelentése egy heterociklusos csoport.
A (XVI), illetőleg (XVIa) általános képletű acilezett aminszármazékokból önmagában ismert módon megfelelő, önmagában ismert reakciókörülmények között előállíthatók a (Illa) általános képletű szulfonamidszármazékok (lásd a 2. reakcióvázlatot). Ezen műveletnél azonban alkalmazhatók egyéb, itt nem említett, önmagában ismert eljárásváltozatok is. A szulfonamidok szintézisét végezhetjük egy, kettő vagy több lépésben. Előnyösek azok az eljárások, amelyeknél a (XVI), illetőleg (XVIa) általános képletű acilezett aminszármazékokat elektrofil reagensekkel közömbös oldószerben vagy anélkül, -10 °C és 120 °C közötti, előnyösen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, 6-kromanil-szulfonsawá vagy ennek származékaivá, így például (Villa) általános képletű szulfonsav-halogeniddé alakítjuk. Ebből a célból végezhetünk például kénsavval vagy oleummal szulfonálást, halogén-szulfonsawal, mint klór-szulfonsavval halogénszulfonálást, szulfuril-halogenidekkel vízmentes fém-halogenidek jelenlétében további reakciókat, vagy végezhetünk további reakciókat tionil-halogenidekkel vízmentes fém-halogenidek jelenlétében, amely lépést azután ismert módon történő oxidáció követ, amikor is szulfonsav-kloridokhoz jutunk. Abban az esetben, ha primer reakciótermékként szulfonsavakat kapunk, ezeket közvetlenül vagy tercier aminok jelenlétében (így például piridinnel vagy trialkil-aminokkal vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy egyéb olyan reagensekkel kezelve, amelyekből ezen bázikus vegyületek képződnek in situ körülmények között), önmagában ismert módon savhalogenidekkel való reakció útján, mint például foszfor-trihalogenid, foszfor-pentahalogenid, foszfor-oxi-klorid, tionil-halogenid vagy oxalil-halogenid segítségével szulfonsav-halogeniddé alakíthatjuk, így például (Villa) általános képletű vegyületeket képezhetünk. A szulfonsavszármazékoknak (Illa) általános képletű szuifonamidokká történő átalakítása az irodalomban ismert módon történhet, előnyösen szulfonsav-kloridokat közömbös oldószerben 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, vizes ammóniával reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál a (XVI) általános képletű aminszármazékok acilezésével előállíthatjuk a megfelelő (Illa) általános képletű szulfonamidokat is, amelyek képletében az R(5)-C(=O) általános képletű csoport egy védőcsoport szerepét tölti be. Mint a 2. reakcióvázlatnál említettük, a (Villa) és (Illa) általános képletű vegyületekben lévő R(5) csoport jelentése az A csoportra vonatkozóan megadottakkal azonos lehet, de R(5) jelentése - R(4)-hez hasonlóan - lehet például 1-4 szénatomos alkil- vagy trihalogénmetil-csoport is. Amennyiben a (Illa) általános képletű vegyületben R(5) jelentése A jelentésénél megadottal azonos, úgy (III) általános képletű vegyületeket kapunk. Abban az esetben, ha a (Villa) általános képletű vegyületben R(5) jelentése megegyezik A jelentésével, úgy (Vili) általános képletű vegyületekről van szó.
A védőcsoportot hordozó (Illa) általános képletű vegyületekről a szulfonamidcsoport bevitele után a védőcsoport leszakítható savakkal vagy bázisokkal, hasonlóképpen, mint ahogy azt a fentiekben a (XVI) általános képletű vegyületeknél a védőcsoport leszakításával kapcsolatosan ismertettük. Az ily módon előállított, szulfonamidcsoporttal szubsztituált aminszármazékokból előállíthatók a (III) általános képletű szulfamoil-kromán-származékok, amely átalakításnál úgy járunk el, mint a fentiekben a (XIII) vagy (XVII) általános képletű vegyületeknél az A-C(=O) csoport bevitelénél ismertettük. Az R(1), R(2a), R(2b), R(2c), R(3), A és Z jelentésétől függően az (I) általános képletű vegyületek előállításánál a fent említett eljárásváltozatok egyike vagy másika vagy ezek ismertetett kivitelezési módja kevésbé alkalmas lehet, vagy legalábbis a reakcióképes csoportok védelmére megfelelő intézkedéseket kell tenni. Ezen viszonylag ritkán előforduló eseteket a szakember könnyen felismerheti, és nem okoz nehézséget ilyen esetekben egy másik ismertetett szintézisutat eredményesen követni.
Az (I) általános képletű vegyületek a sejtek, elsősorban a szívizomsejtek hatáspotenciálját befolyásolják. A találmány szerinti vegyületek normalizálóhatással vannak a megzavart hatáspotenciálra, ami például ischaemia esetében áll elő, így alkalmasak a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak kezelésére vagy megelőzésére, elsősorban a szívaritmia és ennek következményeinek kezelésére és megelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületek hatását igazolhatjuk például az alább ismertetett modellek segítségével, ahol is a tengerimalac-papillárisizom hatáspotenciáljának időtartamát határozzuk meg.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiásán megfelelő sói így adhatók állatok, elsősorban emlősök, közelebbről emberek gyógyszer formájában való kezelésére, a vegyületeket alkalmaz9
HU 226 108 Β1 hatjuk egymással képzett elegyek formájában vagy gyógyászatilag megfelelő készítmények alakjában. Az emlősállatok közül, amelyeknél az (I) általános képletű vegyületeket adhatjuk, vagy amely állatokon e vegyületeket vizsgálhatjuk, megemlítjük például a majmokat, kutyákat, egereket, patkányokat, nyulakat, tengerimalacokat, macskákat, a nagyobb haszonállatokat, mint például szarvasmarhát és sertést. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezek fiziológiásán megfelelő sóinak alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként hatásos dózisban legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiásán megfelelő sóját és emellett gyógyászatilag kifogástalan hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket adhatjuk enterálisan vagy parenterálisan, a készítmények általában 0,5-90 tömeg% (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiásán megfelelő sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása történhet önmagában ismert módon. Ennek során az (I) általános képletű vegyületeket és/vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóit egy vagy több szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerekkel kombinálva állítjuk elő; így például a találmány szerinti vegyületeket a kardiovaszkuláris rendszerre hatásos gyógyszerrel, mint kalciumantagonistával vagy ACE-gátlókkal együtt megfelelő dózis alakban, így beadásra megfelelő formában készítjük el, amelyeket azután a humángyógyászatban vagy az állatgyógyászatban alkalmazunk.
Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek figyelembe, amelyek például enterális így például orális - beadásra, vagy parenterális alkalmazásra (például intravénás injekciók vagy infúziók céljára) vagy helyi kezelésre alkalmasak, és amelyek az (I) általános képletű vegyülettel nem reagálnak, ezek közül említjük meg például a vizet, a növényi olajokat, viaszokat, alkoholokat, mint etanolt, propándiolt vagy benzil-alkoholt, glicerint, poliolokat, polietilénglikolt, propilénglikolt, glicerin-triacetátot, zselatint, szénhidrátokat, mint laktózt vagy keményítőt, sztearinsavat és ezek sóit, mint magnézium-sztearátot, talkumot, lanolint vagy vazelint. Az orális és rektális beadásra elsősorban alkalmas gyógyszerformák közül figyelembe jöhetnek a tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, oldatok, előnyösek az olajos vagy vizes oldatok, szirupok, folyadékok vagy cseppek, továbbá szuszpenziók vagy emulziók. A helyi kezelésre szolgálnak elsősorban a kenőcsök, krémek, paszták, oldatok, zselék, permetlék, habok, aeroszolok, oldatok vagy porok. Az oldatok előállításához oldószerként használhatunk például vizet vagy alkoholokat, így etanolt, izopropanolt vagy
1,2-propándiolt vagy ezeknek egymással vagy vízzel képzett elegyét. Továbbá gyógyszerformaként figyelembe jöhetnek például az implantátumok. Az (I) általános képletű vegyületeket liofilizálhatjuk, és az így kapott liofilizátumot például használhatjuk injekciós készítmények előállítására. Elsősorban a helyi kezeléshez jönnek figyelembe a liposzómakészítmények. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat is, így például csúsztatószereket, konzerválószereket, szétesést elősegítő szereket, sűrítőszereket, stabilizálószereket és/vagy nedvesítőszereket, olyan anyagokat, amelyek elősegítik a depóhatást, továbbá emulgeátorokat, sókat (így például az ozmotikus nyomás beállítására), pufferanyagokat, színezékeket, íz- és/vagy aromaanyagokat. Amennyiben szükséges, a készítmények tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot és/vagy például egy vagy több vitamint.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiásán megfelelő sói értékes gyógyászati anyagok, amelyek nemcsak antiaritmiás szerként, hanem a kardiovaszkuláris rendszer egyéb zavarainak kezelésére és megelőzésére adhatók, így például szívelégtelenség, ischaemia, szívátültetés vagy agyér-megbetegedések kezelésére használhatók a humán- vagy állatgyógyászatban. Különösen előnyösen alkalmazhatók antiaritmiás szerként a különböző eredetű szívritmuszavarok kezelésére, valamint az aritmia által előidézett hirtelen szívhalál megelőzésére. A szív aritmiás zavarai közül példaként említjük meg a szupraventrikuláris ritmuszavarokat, mint a pitvartachikardiát, a pitvarremegést vagy a rohamszerűen jelentkező szupraventrikuláris ritmuszavarokat, mint a ventrikuláris extraszisztolét, különösen az életet veszélyeztető ventrikuláris tachikardiát, vagy a különösen veszedelmes kamrafibrillációt. E vegyületek különösen alkalmasak olyan esetek kezelésére, ahol az aritmia egy koszorúér-szűkület következményeként lép fel, mint például az angina pectoris esetében, vagy akut szívinfarktusnál, vagy pedig egy szívinfarktus krónikus következményeként. E vegyületek így különösen előnyösen adhatók infarktus utáni kezelésre a hirtelen szívhalál megelőzésére. A további kórképek közül, ahol ilyen ritmuszavarok és/vagy hirtelen aritmiás eredetű szívhalál szerepet játszik, megemlítjük a szívelégtelenséget vagy a krónikusan magas vérnyomás következtében fellépő szívmegnagyobbodást.
Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy a szív csökkent összehúzódó képességét és a szív erejének gyengülését pozitív módon befolyásolják. Ezen rendellenességek közül megemlítjük valamely betegség következtében lecsökkent összehúzódó képességet, mint például ami szívelégtelenség esetében lép fel, de figyelembe jöhetnek a sokkhatásra fellépő szívműködés leállásának akut esetei is. Hasonlóképpen az (I) általános képletű vegyületek hatására szívátültetés után a sikeres műtét után a szív hamarabb és megbízhatóbb módon visszanyeri teljesítőképességét. Ugyanez vonatkozik a szíven végzett műtétekre, amelyek a szív tevékenységének átmeneti megszakítását teszik szükségessé a szívműködést bénító oldatok segítségével.
A találmány tárgyát képezi továbbá e vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek ezen betegségek esetében adhatók. A vegyületek azon dózisának megállapítása, ami például a szívritmuszavarok kezeléséhez szükséges, attól függ,
HU 226 108 Β1 hogy akut vagy profilaktikus terápiát választunk, a dózis nagysága az egyes esetek körülményeihez igazodik. Általában elegendő a 0,01 mg, (előnyösen 0,1 mg, még előnyösebben 1 mg) és 100 mg közötti dózis, ahol a felső határérték előnyösen 10 mg (ahol az értékeket kg/testtömegben 1 napra vonatkozóan adjuk meg) a profilaktikus kezelés esetében. Különösen előnyös dózistartomány az 1-10 mg/kg/nap érték. Az előírt dózist adhatjuk orálisan vagy parenterálisan egy adagban, vagy pedig több kisebb adagra, elsősorban például 2, 3 vagy 4 adagra felosztva. Amennyiben a szívritmuszavar akut eseteit kezeljük, például egy intenzív állomáson, úgy a parenterális beadás történhet előnyösen például injekció vagy infúzió formájában. Kritikus helyzetekben előnyös dózistartományként szerepelhet 10-100 mg/kg/nap, a hatóanyagot előnyösen például intravénás tartós infúzió formájában lehet beadni.
Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a sejtek ATP-re érzékeny káliumcsatornáit. Azon túlmenően, hogy a találmány szerinti hatóanyagok a humán- és állatgyógyászatban eredményesen alkalmazhatók, az (I) általános képletű vegyületek szolgálhatnak tudományos eszközként vagy segédanyagként is különféle biokémiai vizsgálatokhoz, amely vizsgálatoknál ezen ioncsatornák befolyásolása a cél, vagy pedig a vegyületek alkalmazhatók diagnosztikai feladatokra. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói használhatók további gyógyszerhatóanyagok előállításánál közbenső termékként.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példák szemléltetik, az ott ismertetett vegyületeken túlmenően előállíthatjuk az alábbi (I) általános képletű származékokat is:
3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-6-(metil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán,
3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-6-(metil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán,
3-(5-bróm-2-metoxi-benzamido)-6-(metil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán,
3-(5-bróm-2-metoxi-benzamido)-6-(metil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán,
3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-6-(etil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán,
3-(5-bróm-2-metoxi-benzamido)-6-(etil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán,
3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-6-(etil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán,
3-(5-bróm-2-metoxi-benzamido)-6-(etil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán,
3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxikromán,
3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán,
3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán,
3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6(metil-amino-karbonil-amlno-szulfonil)-7-etil-kromán,
3-(2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6-(metil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán,
3-(2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6-(metil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán,
3-(2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6-(metil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán,
3-(2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6-(metil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-etil-kromán,
3-(2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6-(metil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán,
3-(2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6-(metil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-etoxi-kromán.
Példák
1. példa
3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-6-(metil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán; (1) képletű vegyület
1,71 g (4 mmol) 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-6szulfamoil-7-metoxi-krománt 10 ml vízmentes dimetilszulfoxidhoz adunk, ehhez az oldathoz 0,4 g (10 mmol) frissen elporított nátrium-hidroxidot és 1,05 g (6 mmol) N-metil-triklór-acetamidot adunk, majd az elegyet 30 perc alatt 80 °C hőmérsékletre felmelegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd jeges vízhez öntjük, aktív szénnel színtelenítjük, majd a pH-t 1-es értékre savanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, szárítjuk, majd etanolból kétszer átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 256-257 °C.
A kiindulási vegyületként alkalmazott 3-(5-klór-2metoxi-benzamido)-6-szulfamoil-7-metoxi-kromán előállítása [(K1) képletű vegyület]
15,1 g (70 mmol) 3-amino-7-metoxi-kromán-hidrokloridot [Eur. J. Med. Chem., 11, 251-256 (1976)] 80 ml piridinben feloldunk, majd 0 °C hőmérsékleten az oldathoz 14,8 g 2-metoxi-5-klór-benzoesav-kloridot adunk. Az elegyet 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 1 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten keverjük. A lehűtött reakcióelegyet víz és metilén-klorid elegyével kirázzuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 n sósavval, vízzel, majd hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd betöményítjük, a maradékot kevés toluolban feloldjuk, majd felesleges mennyiségű dietiléter hozzáadásával a terméket kicsapjuk, (gy 3-(5-klór2-metoxi-benzamido)-7-metoxi-krománt kapunk; olvadáspont: 92-93 °C.
g 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-7-rnetoxi-krománt adunk részletekben keverés közben 35 ml -10 °C hőmérsékletre lehűtött klór-szulfonsavhoz. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd ehhez további 5 ml klór-szulfonsavat adunk. 1 óra eltelte után az elegyet óvatosan jeges vízhez keverjük. Az így kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd -20 °C hőmérsékletre lehűtött 700 ml aceton és 120 ml koncentrált vizes ammóniaoldat elegyéhez adjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Miután egy éjszakán át állt, az oldatot 30 °C hőmérsékleten vákuumban betöményítjük. Jeges hűtés közben a maradékhoz koncentrált sósavat adunk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, majd ecetsav/metanol eleggyel
HU 226 108 Β1 átkristályosítjuk. így 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-6szulfamoil-7-metoxi-krománt kapunk, olvadáspont: 210-212 °C.
2. példa
3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-6-(etil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán [(2) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,15 g (6 mmol) N-etil-triklór-acetamidot alkalmazunk az ott említett N-metil-triklór-acetamid helyett, a kapott terméket etanolból átkristályositva ennek olvadáspontja 233-234 ’C.
3. példa
3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-6-(n-propil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán [(3) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,23 g (6 mmol) N-n-propil-triklór-acetamidot alkalmazunk az ott említett N-metil-triklóracetamid helyett; a terméket etil-acetátból kristályosítjuk át; olvadáspont: 203-205 °C.
4. példa
3-(5-Klór-2-metoxí-benzamido)-6-(lzopropil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán [(4) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,23 g (6 mmol) N-izopropil-triklór-acetamidot alkalmazunk az ott említett N-metil-triklóracetamid helyett; a kapott terméket metanolból kristályosítjuk át; olvadáspont: 181-183 °C.
5. példa
3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-6-(n-butilamíno-karbonil)-7-metoxi-kromán [(5) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,31 g (6 mmol) N-n-butil-triklór-acetamidot alkalmazunk az ott említett N-metil-triklóracetamid helyett; a kapott terméket metanolból kristályosítjuk át; olvadáspont: 185-186 °C.
6. példa
3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-6-(metil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán [(6) képletű vegyület]
1,71 g (4 mmol) 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-6szulfamoíl-7-metoxi-krománt (1. példa szerint előállított vegyület) 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban feloldunk, az oldathoz 1,65 g (12 mmol) finoman elporított kálium-karbonátot, valamint 0,35 g (4,8 mmol) metilizotiocianátot adunk. Az elegyet 25 percig 80 °C hőmérsékleten keverjük, ezután lehűtjük, jeges vízhez adjuk, aktív szénnel színtelen ítjük, majd savval a pH-t
1-es értékre állítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük (szívatás), a kapott anyagot szárítjuk, majd etanol/dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 219-220 ’C.
7. példa
3-(5-Klór-2-metoxí-benzamido)-6-(etil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán [(7) képletű vegyület]
A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,41 g (4,8 mmol) etil-izotiocianátot alkalmazunk az ott említett metil-izotiocianát helyett; a kapott terméket metanol/dimetil-formamidból kristályosítjuk át; olvadáspont: 194-195 °C.
8. példa
3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-6-(n-propil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán [(8) képletű vegyület]
A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel hogy 0,5 ml (4,8 mmol) n-propil-izotiocianátot alkalmazunk az ott használt metil-izotiocianát helyett; a kapott terméket etanol/dimetil-formamidból kristályosítjuk át; olvadáspont: 182 °C.
9. példa
3-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido)-6-(matil-aminokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán [(9) képletű vegyület]
1,64 g (4 mmol) 3-(5-fluor-2-metoxi-benzamido)-6szulfamoil-7-metoxi-krománt 10 ml vízmentes dimetilszulfoxidban feloldunk, ehhez az oldathoz 0,4 g (10 mmol) frissen elporított nátrium-hidroxidot és 1,05 g (6 mmol) N-metil-triklór-acetamidot adunk, majd az elegyet 30 perc alatt 80 °C hőmérsékletre felmelegítjük. A reakcióelegyet lehűtés után jeges vízhez öntjük, aktív szénnel színtelenítjük, majd a pH-t 1-es értékre savanyítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük (leszívatjuk), szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 260 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(5-fluor-2metoxi-benzamido)-6-szulfamoil-7-metoxi-kromán előállítása [(K9) képletű vegyület]
15,1 g (70 mmol) 3-amino-7-metoxi-kromán-dihidrokloridot 80 ml 0 ’C hőmérsékletre lehűtött piridinben feloldunk, ehhez az oldathoz 13,6 g (72 mmol) 2-metoxi-5-fluor-benzoesav-kloridot adunk. A feldolgozást az 1. példában leírtak szerint végezzük. Az így kapott 3-(5-fluor-2-metoxi-benzamido)-7-metoxi-krománt etanolból átkristályosítjuk, olvadáspont: 107-108 ’C. A kapott anyagot az 1. példa szerint klór-szulfonsawal vagy ammóniával reagáltatjuk. Az így keletkezett 3-(5-fluor2-metoxi-benzamido)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománt dimetil-formamid/metanolból átkristályosítjuk; olvadáspont: 209—210’C.
10. példa
3-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido)-6-(metil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán [(10) képletű vegyület]
1,64 g (4 mmol) 3-(5-fluor-2-metoxi-benzamido)-6szulfamoil-7-metoxi-krománt (a 9. példa szerint előállított vegyület) 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban feloldunk, ehhez az oldathoz 1,65 g (12 mmol) elporított kálium-karbonátot, valamint 0,35 g (4,8 mmol) metil12
HU 226 108 Β1 izotiocianátot adunk. Az elegyet 80 ’C hőmérsékleten 25 percig keverjük, majd lehűtjük, jeges vízhez adjuk, aktív szénnel színtelenítjük, majd a pH-t 1-es értékre savanyítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük (leszívatjuk), szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 221-222 °C.
11. példa
3-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido)-6-(etil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán [(11) képletű vegyület]
A 10. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,41 g (4,8 mmol) etil-izotiocianátot alkalmazunk az ott használt metil-izotiocianát helyett; a termék olvadáspontja 186-187 °C.
12. példa
3-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido)-6-(n-propil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-kromán [(12) képletű vegyület]
A 10. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,5 ml (4,8 mmol) n-propil-izotiocianátot használunk az ott alkalmazott metil-izotiocianát helyett; az átkristályosítást etanolból végezzük; a termék olvadáspontja 162-173 ’C.
13. példa
3-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido)-6-(izopropilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán [(13) képletű vegyület]
A 10. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,48 ml izopropil-izotiocianátot alkalmazunk az ott használt metil-izotiocianát helyett; a terméket etanolból kristályosítjuk át, olvadáspont: 179-180 ’C.
14. példa
3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-6-(metil-aminotiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metil-kromán [(14) képletű vegyület]
1,64 g (4 mmol) 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-6szulfamoil-7-metil-krománt 10 ml vízmentes dimetilszulfoxidban feloldunk, majd az oldathoz 1,65 g (12 mmol) finoman elporított kálium-karbonátot, valamint 0,35 g (4,8 mmol) metil-izotiocianátot adunk. Az elegyet 25 percig 80 ’C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, jeges vízhez adjuk, aktív szénnel színtelenítjük, majd 1-es pH-értékre savanyítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük (szívatással), szárítjuk, kovasavgéllel töltött oszlopon tisztítjuk, ezen művelethez etilacetát/toluol 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk; etanolból átkristályosítást végzünk. Olvadáspont: 207-208 ’C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(5-klór-2metoxi-benzamido)-6-szulfamoil-7-metil-kromán előállítása
a) 3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-7-metil-4kromanon [(K14a) képletű vegyület]
18,2 g (85 mmol) 3-amino-7-metil-4-kromanonhidrokloridot (Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C., 279, 281-284) 90 ml piridinben feloldunk, az oldathoz szobahőmérsékleten 17,5 g (85 mmol) 5-klór-2-metoxibenzoil-kloridot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük (DC-kontroll vizsgálat: kovasavlemezeken petroléter/etil-acetát/toluol 2:2:1 arányú elegyével), az elegyet jég/vízhez adjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük (leszívatjuk), vízzel többször átmossuk, majd szárítjuk. Az így kapott 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)7-metil-4-kromanon olvadáspontja 177-178 ’C.
b) 3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-7-metil-kromán4-ol [(K14b) képletű vegyület]
8,65 g (25 mmol) 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-7metil-4-kromanont 40 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,5 g (12,5 mmol) nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet 2 óra hosszat 30-40 ’C hőmérsékleten keverjük, amely idő alatt a szilárd anyag oldatba megy. Az oldatot ezután lehűtjük, jég/víz elegyhez öntjük, majd híg sósavval a pH-t 1-2 értékre állítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel átmossuk, szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-7-metil-kromán-4-ol (diasztereomer elegy) olvadáspontja 151-152 ’C.
c) 3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-7-metil-kromán [(K14c) képletű vegyület]
7.7 g (22 mmol) 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-7metil-kromán-4-olt 80 ml jégecet, 7,5 ml ecetsavanhidrid, 0,5 ml trifluor-ecetsav és 0,5 g Pd/C (10%-os) elegyében 25 ’C hőmérsékleten 3 óra hosszat atmoszféranyomáson hidrálunk. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletet vákuumban kis térfogatra betöményítjük. A maradékot jég/víz elegyhez adjuk, majd metilénkloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, betöményítjük, a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-7-metil-kromán olvadáspontja 97 ’C.
d) 3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-6-szulfamoil-7metil-kromán [(K14d) képletű vegyület]
5.8 g 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-7-metilkrománt enyhe hűtés közben 10 ml klór-szulfonsawal elkeverünk. A keverést szobahőmérsékleten 45 percig folytatjuk, majd az elegyet óvatosan jég/víz elegybe csepegtetjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és -10 ’C hőmérsékletre lehűtött 50 ml acetonból és 30 ml koncentrált vizes ammóniaoldatból készített elegyhez adjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 3 óra hosszat tovább keverjük, majd az oldatot 30 ’C hőmérsékleten vákuumban betöményítjük. Jeges hűtés közben a maradékot koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd jégecet/metanol elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-6-szulfamoil-7-metil-kromán olvadáspontja 218-219 ’C.
15. példa
3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-(metilamino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxi-6-kromán [(15) képletű vegyület]
2,27 g (5 mmol) 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-2,2dimetil-6-szulfamoil-7-metoxi-kromán és 0,5 g
HU 226 108 Β1 (12,5 mmol) finoman elporított nátrium-hidroxid elegyéhez 1,23 g (7,5 mmol) N-metil-triklór-acetamidot adunk. Az elegyet fél óra hosszat 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd jég/víz elegyhez adjuk, aktív szénnel színtelen ítjük, majd 1-es pH-ra savanyítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, etanol/dimetilformamid elegyből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 248 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(5-klór-2metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-szulfamoil-7metoxi-kromán előállítása [(K15) képletű vegyület]
a) 2,2-Dimetil-7-metoxi-4-kromán-oxim-tozilát [(K15a) képletű vegyület]
88.5 g (0,4 mól) 2,2-dimetil-7-metoxi-4-kromanonoximot [Heterocycles, 38, 305-318 (1994)] 550 ml piridinben feloldunk, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten
85,8 g (0,45 mól) p-toluolszulfonsav-kloridot adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, néhány óra hosszat keverjük, majd jég/víz elegyhez keverjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot 2 n sósavval kétszer, majd ezután vízzel többször mossuk, szárítjuk, betöményítjük, a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2,2-dimetil-tozilát olvadáspontja 113 °C.
b) 3-Amino-2,2-dimetil-7-metoxi-4-kromanonhidroklorid [(K15b) képletű vegyület]
6,9 g (0,3 mól) nátriumot nitrogéngáz bevezetése és enyhe hűtés közben 250 ml etanolban feloldunk. Ezen nátrium-metilát-oldathoz 105 g (0,28 mól) 2,2dimetil-7-metoxi-4-kromanon-oxim-tozilátnak 900 ml etanollal készült szuszpenzióját adjuk. Az elegyet 50 °C hőmérsékletre felmelegítjük, 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 óra hosszat 60 °C hőmérsékletre felmelegítjük, ezután lehűtjük, a kicsapódó nátrium-szulfonátot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot sósavas jeges vízhez öntjük, diklór-metánnal háromszor extrahálunk, a vizes oldatot aktív szénnel tisztítjuk. Betöményítés után 3-amino-2,2-dimetil-7-metoxi-4-kromamon-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 224-226 °C.
c) 3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7metoxi-4-kromanon [(K15c) képletű vegyület]
33.5 g (0,13 mól) 3-amino-2,2-dimetil-7-metoxi-4kromanon-hidrokloridot 150 ml piridinben feloldunk, az oldathoz 10 °C hőmérsékleten 28,7 g (0,14 mól) 5-klór2-metoxi-benzoil-kloridot adunk. Az elegyet mintegy 27 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd jég/víz elegyhez adjuk, és ezután diklór-metánnal kétszer extrahálunk. Az egyesített diklór-metán-extraktumokat 2 n sósavoldattal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk, ezután szárítjuk, betöményítjük, a maradékot etanol/dimetil-formamid elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7metoxi-4-kromanon olvadáspontja 174 °C.
d) 3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-2,2dlmetH-7-metoxi-4-kromanol [(K15d) képletű vegyület] g (64 mmol) 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-2,2dimetil-7-metoxi-4-kromanont és 1,24 g (32 mmol) elporított nátrium-bór-hidridet 100 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 50 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, amely idő alatt a szilárd anyag feloldódik. Ezután az elegyet lehűtjük, sósavas jeges vízhez öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük Az így kapott 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)2.2- dimetil-7-metoxi-4-kromanol (diasztereomer elegy) olvadáspontja 165 °C felett van.
e) 3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7metoxi-kromán [(K15e) képletű vegyület]
19,6 g (50 mmol) 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)2.2- dimetil-7-metoxi-4-kromanolnak 120 ml acetonitrillel készült oldatához 44 g (300 mmol) nátrium-jodidot és 38 ml (300 mmol) klór-trimetil-szilánt adunk. Az elegy hőmérséklete átmenetileg 32 °C-ra emelkedik. Az elegyet 25 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd jég/víz elegyhez öntjük, koncentrált nátriumhidrogén-szulfit-oldattal elszíntelenítjük, ezután diklórmetánnal többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel mossuk, szárítjuk, betöményítjük, a maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, e művelethez diklór-metán/etil-acetát 95:5 arányú elegyét használjuk. így 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-krománt kapunk olajos termék formájában.
f) 3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7metoxi-6-szulfamoil-kromán [(K15f) képletű vegyület] g (47,9 mmol) 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)2.2- dimetil-7-metoxi-krománt 0 °C alatti hőmérsékletre lehűtjük, és 25 ml -15 °C hőmérsékletre lehűtött klórszulfonsawal elegyítjük. Az elegyet 10 °C-ra melegítve a hőmérséklet gyorsan 35 °C-ra emelkedik. Az elegy hőmérsékletét 0 °C-ra lehűtjük, ezután 2 óra hosszat 15 °C hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízhez adjuk, a keletkezett szulfoklorídot szűréssel elkülönítjük, majd ezt -10 °C hőmérsékletre lehűtött, 350 ml acetonból és 75 ml koncentrált vizes ammóniából álló elegyhez adjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, néhány óra hosszat tovább keverjük, majd az oldatot 30 °C hőmérsékleten vákuumban betöményítjük. Jeges hűtés közben a maradékot koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-6-szulfamoil-kromán olvadáspontja 228 °C.
16. példa
3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-(metilamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán [(16) képletű vegyület]
1,14 g (2,5 mmol) 3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)2.2- dimetil-6-szulfamoil-7-metoxi-krománt és 1,04 g (7,5 mmol) finoman elporított kálium-karbonátot 10 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,26 g (3,5 mmol) metil-izotiocianátot adunk. Az elegyet 25 percig 80 °C hőmérsékleten keverjük, ezután lehűtjük, és jég/víz elegyhez adjuk, aktív szénnel színtelenítjük, végül pH 1 értékre savanyítjuk.
HU 226 108 Β1
A csapadékot leszívatjuk, metanol/dimetil-formamid elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 234-235 °C.
17. példa
3-(5-Klór-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6(n-propil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7metoxi-kromán [(17) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő, 0,36 ml (3,5 mmol) n-propil-izotiocianátot használunk az ott említett metil-izotiocianát helyett, a terméket metanol/dimetil-formamid elegyből átkristályosítjuk, a termék olvadáspontja 210-211 °C.
18. példa
3-(5-K/ór-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6(izopropil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7metoxi-kromán [(18) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 0,35 ml (3,5 mmol) izopropil-izotiocianátot használunk az ott alkalmazott metil-izotiocianát helyett, az átkristályosítást metanol/dimetil-formamid elegyből végezzük, a termék olvadáspontja 201-202 °C.
19. példa
3-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán [(19) képletű vegyület]
1,1 g (2,5 mmol) 3-(5-fluor-2-metoxi-benzamido)2,2-dimetil-7-metoxí-6-szulfamoil-krománt és 1,04 g (7,5 mmol) finoman elporított kálium-karbonátot 10 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,26 g (3,5 mmol) metil-izotiocianátot adunk. Az elegyet 25 percig 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, jég/víz elegyhez adjuk, aktív szénnel színtelenítjük, majd pH 1 értékre savanyítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, és etanol/dimetilformamid elegyből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 222 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(5-fluor-2metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-szulfamoil- 7metoxi-kromán előállítása [(K19) képletű vegyület]
a) 3-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7metoxi-4-kromanon [(K19a) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyület előállítását a 15. példában leírtak szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy 26,4 g (0,14 mól) 5-fluor-2-metoxi-benzoil-kloridot alkalmazunk az ott használt 5-klór-2-metoxi-benzoil-klorid helyett, a terméket etanol/dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 143-144 °C.
b) 3-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7metoxi-4-kromanol [(K19b) képletű vegyület]
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 23,9 g (64 mmol) 3-(5-fluor-2-metoxibenzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-kromanont alkalmazunk kiindulási vegyületként. Nátrium-bór-hidriddel végzett redukciót követően 3-(5-fluor-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-kromanolt kapunk diasztereomerelegy formájában; olvadáspont: 156-157 °C.
c) 3-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7metoxi-4-kromán [(K19c) képletű vegyület]
A 15. példában leírtak szerint végezzük a redukciót, kiindulási anyagként 18,8 g (50 mmol) 3-(5-fluor-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-kromanolt alkalmazunk. Kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografálást végzünk, ehhez diklór-metán/etil-acetát 95:5 arányú elegyét használjuk. így 3-(5-fluor-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-krománt kapunk olajos termék formájában.
d) 3-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7metoxi-6-szulfamoil-kromán [(K19d) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyület előállítását a 15f) példában leírtak szerint végezzük, kiindulási anyagként 17,2 g (47,9 mmol) 3-(5-fluor-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-krománt használunk, a kapott terméket etanolból átkristályosítjuk; olvadáspont: 159-160 °C.
20. példa
3-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-(etllamino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán [(20) képletű vegyület]
A 19. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,31 ml (35 mmol) etil-izotiocianátot alkalmazunk az ott használt metil-izotiocianát helyett; az előállított termék olvadáspontja 211 °C.
21. példa
3-(5-Fluor-2-metoxi-benzamido)-2,2dimetH-6-(izopropil-amino-tiokarbonil-aminoszulfonil)-7-metoxi-kromán [(21) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 0,35 ml (35 mmol) izopropil-izotiocianátot alkalmazunk az ott említett metil-izotiocianát helyett; a termék olvadáspontja 156-157 °C.
22. példa
3-(3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirroiin-1-karboxamido)-6(metil-arnino-tiokarbonil-amino-szulfonil) - 7-metoxikromán [(22) képletű vegyület]
2,05 g (5 mmol) 3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1karboxamido)-6-szulfamoil-7-metoxi-krománt, 2,07 g (15 mmol) finoman elporított kálium-karbonátot és 0,44 g (6 mmol) metil-izotiocianátot 20 ml dimetilszulfoxidban szuszpendálunk, illetőleg oldunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, majd az elegyet sósavval megsavanyítva a terméket kicsapjuk. A nyersterméket szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, kovasavgéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk (eluálószerként metilén-klorid/jégecet 19:1 arányú elegyét használjuk). A kapott termék olvadáspontja 205 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(3-etil-4-metil2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6-szulfamoil-7metoxi-kromán előállítása [(K22) képletű vegyület]
8,2 g (46 mmol) 3-amino-7-metoxi-krománt 60 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz 8,43 g
HU 226 108 Β1 (52 mmol) Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk. Eközben az oldat felmelegszik. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 6,51 g (52 mmol) 3-etil-4-metil-3pirrolin-2-onnal 160-170 °C hőmérsékleten 1,5-2 óra alatt összeolvasztjuk, majd ezután az elegyet kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; e művelethez eluálószerként jégecet/petroléter 3:1 arányú elegyét használjuk. A fő frakciót betöményítjük, a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 3-(3-etil-4-metil-2-oxo3-pirrolin-1-karboxamido)-7-metoxi-krománt kapunk; olvadáspont: 118-119 °C. Ezt a terméket szokásos módon -15 °C hőmérsékletre lehűtött klór-szulfonsavhoz adjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 1 óra hosszat tovább keverjük. A szokásos feldolgozás után a kapott szulfokloridot az 1. példában leírtak szerint szulfonamiddá alakítjuk. így 3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6szulfamoil-7-metoxi-krománt kapunk, e termék olvadáspontja 225-227 °C.
23. példa
3-(3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-karboxamido)-6(metil-amino-karbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikromán [(23) képletű vegyület] g 3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolÍn-1-karboxamido)6-(metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil)-7-metoxikrománt (22. példa szerint előállított vegyület) 20 ml hideg 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk, illetőleg oldunk. Az elegyet -4 és 0 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, és ehhez 1 ml 37%-os hidrogén-peroxidot adunk. Az elegyet 1,5 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük. A nyersterméket 2 n sósav hozzáadásával lecsapjuk, majd ezután kovasavgéllel töltött oszlopon tisztítjuk, e művelethez eluálószerként metilén-klorid/jégecet 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A termék olvadáspontja 245-246 °C.
Farmakológiai adatok
Az (I) általános képletű vegyületek terápiás tulajdonságait az alábbi modellekkel igazoltuk.
1. vizsgálat
A hatáspotenciál időtartamának vizsgálata tengerimalacok papilláris izomzatán (a) Bevezetés
Az ATP hiánya következtében beálló, a szívizomsejtek ischaemiás állapotainál megfigyelhető állapotok a hatáspotenciál időtartamának rövidüléséhez vezetnek. Feltételezik, hogy ez okozza az úgynevezett Reentry-féle aritmiákat, amelyek hirtelen szívhalált idézhetnek elő. Feltételezik, hogy a jelenség előidézője az ATP csökkenése következtében az ATP-re érzékeny káliumcsatornák kinyílása.
(b) Módszer
A hatáspotenciálok mérésére standard mikroelektródaeljárást használunk. Ezen eljárásnál mindkét nemhez tartozó tengerimalacokat fejre mért ütéssel megölünk, a szívet kiemeljük, a papilláris izmokat kivágjuk és szervfürdőben felakasztjuk. A szervfürdőt Ringer-oldattal (0,9% NaCI, 0,048% KCI, 0,024% CaCI2, 0,02% NaHCO3 és 0,1% glükóztartalmú), továbbá 36 °C hőmérsékleten 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel öblítjük át. Az izmot egy elektróda segítségével 1 ms-ig (millimásodpercig) tartó 2 Hz frekvenciájú 1 V-os derékszögimpulzusokkal izgatjuk. A hatáspotenciál nagyságát egy intraceliulárísan beszúrt üveg-mikroelektródával (amely 3 m KCI-oldattal van töltve) elvezetjük és regisztráljuk. A vizsgálandó vegyületeket Ringeroldatban (2* 10-6 mol/l vagy 2*10-5 mol/l koncentrációban) adjuk a fürdőhöz. A hatáspotenciált Hugó Sachsféle amplifikátorral felerősítjük, és egy oszcilloszkópon szemléltetjük. A hatáspotenciál időtartamát millimásodpercben (ms) fejezzük ki és 95%-os repolarizációs fok (APD95) mellett határozzuk meg. A hatáspotenciál-rövidüléseket káliumcsatorna-nyitó hatású szerrel (HOE 234 jelzésű, Rilmakalim megnevezésű) váltjuk ki [Linz W., Klaus E., Albus U., Becker R. H. A., Mania D., Englert H. C. és Schölkens B. A., Arzneimittelforschung/Drug Research, 42. kötet (II), 1180-1185 (1992)], a HOE 234 jelzésű vegyület koncentrációját a szervfürdőben 1 pg/ml értékre állítjuk be. A vizsgálati vegyületekből propándiollal törzsoldatokat készítünk, és ebből kívánt mennyiséget a fürdőhöz adunk. Az alábbiakban bemutatott értékek a hozzáadás után 30 perccel végzett mérésekre vonatkoznak. Kontrollként a HOE 234 jelenlétében és a vizsgálati vegyületek jelenléte nélkül mért APD95-érték szolgál.
(c) Eredmények Az alábbi értékeket mértük.
Vizsgált vegyület Koncent- ráció APDqg HOE 234 (ms)
Kontroll <40
1. példa szerinti vegyület 20 pmol/l 157±36 (158±12) (n=3)
3. példa szerinti vegyület 20 pmol/l 134±9 (178±8) (n=3)
6. példa szerinti vegyület 2 pmol/l 145±19,1 (187±10,2) (n=3)
7. példa szerinti vegyület 2 pmol/l 130±28,1 (173±13,1) (n=3)
21. példa szerinti vegyület 2 pmol/l 67±10 (149±3) (n=3)
A mérési értékek után (n számú kísérletből számított középértékek) a megfelelő üres értékeket zárójelben tüntetjük fel. Az üres értékek azon APDg5-értéket szemléltetik, amelyeket a Ringer-oldatban kaptunk a vizsgálat kezdete előtt, amely oldat nem tartalmazta sem a HOE 234 jelzésű anyagot, sem a vizsgálati vegyületeket. A mérések során kapott eredmények a találmány szerinti vegyületeknek a lerövidült hatáspotenciál-időtartamra kifejtett normalizálóhatását mutatják be.
HU 226 108 Β1
2. vizsgálat
Membránpotenciái vizsgálata izolált ^-sejteken (a) Bevezetés
A vércukorszint-csökkentő szulfonil-karbamidok hatásmechanizmusát nagy vonalakban már feltárták. A szulfonil-karbamid-származékok által megcélzott szervet a hasnyálmirigy β-sejtjei képezik, ahol is a szulfonilkarbamid-származékok a sejtmembrán elektromos potenciálját befolyásolva a vércukorszint-csökkentő inzulinhormon felszabadulását idézik elő. Egy hipoglikémiás szulfonll-karbamid-származék, így például a glibenclamid, a sejtmembránban depolarizációt idéz elő, ami a kalciumionok fokozott beáramlását, és ennek következtében inzulinfelszabadulást idéz elő. A találmány szerinti vegyületek által a sejtmembránban előidézett depolarizáció mértékét (AU) egy hasnyálmirigyből származó daganatos sejtvonalon, az inzulinkiválasztó RINm5F sejteken határoztuk meg. Ezen modellben a vizsgált vegyület hatáserőssége alapján előre megjósolható ezen vegyület vércukorszint-csökkentő képessége.
(b) Módszer
RINm5F sejtekkel készített sejttenyészet: RINm5F sejteket RPM11640 jelzésű táptalajban (Flow) tenyésztünk, a táptalajhoz 11 mmol glükózt, 10% (térfogat/térfogat) borjüembriö-szérumot, 2 mmol glutamint és 50 pg/ml gentamicint adunk, majd a tenyésztést 37 °C-on végezzük. A sejteket minden 2-3. napon Petri-csészére kioltjuk, és 95% O2-t és 5% CO2-ot tartalmazó nedves légtérben 37 °C hőmérsékleten tartjuk. A vizsgálathoz a sejteket mintegy 3 percig Ca2+-tól mentes, 0,25% tripszlntartalmú táptalajban inkubáljuk, majd azután elkülönítjük.
Mérési módszer: Elkülönített RINm5F sejteket plexiüveg kamrában olyan inverz mikroszkópra helyezünk, amely el van látva differenciális interferencia kontraszt optikával. Optikai ellenőrzés mellett (400szoros nagyításban) egy lánggal polírozott mikroplpettát (amelynek nyílásátmérője mintegy 1 pm) mikromanipulátor segítségével a sejtekre helyezünk. A patchpipetta belső részére enyhe nyomást gyakorolunk, így először az üveg és a sejtmembrán között elektromos szigetelést létesítünk. Ezután a nyomás fokozásával a mérőpipetta segítségével az alatta lévő membránfoltot felszakítjuk. Ebben az egészsejt-konfigurációban egy Patch-Clamp-féle felerősítés segítségével (L/M, EPC 7, List, Darmstadt) regisztráljuk a sejtpotenciált, majd egy feszültségrámpa felhelyezésével mérjük az egészsejt-áramerősséget. A Patch-féle pipetta kálium-kloridoldattal van töltve, amely (nmol/l-ben) a következő komponenseket tartalmazza: 140 KCI, 10 NaCI, 1,1 MgCI2, 0,5 EGTA, 1 Mg-ATP, 10 HEPES, az oldat pH-ja: 7,2. A fürdőben nátrium-klorid-oldat van, amely (mmol/l-ben kifejezve) az alábbi komponenseket tartalmazza: 140 NaCI, 4,7 KCI, 1,1 MgCI2, 2 CaCI2, 10 HEPES, az oldat pH-ja: 7,4. A vizsgálati anyagokból törzsoldatokat készítünk (koncentráció: 100 mmol/l), az oldat előállításához dimetil-szulfoxidot (DMSO) használunk, és ebből nátrium-klorid-oldattal megfelelő hígításokat készítünk. A DMSO önmagában nincs befolyással a sejtpotenciálra. A sejtpotenciál stabilizálására diazoxidot (100 pmol/l) (az ATP-re érzékeny K+-csatornák felnyitását kiváltó szer) adunk minden egyes kísérletnél a fürdőben lévő oldathoz. Minden egyes kísérletet 34±1 °C hőmérsékleten végzünk.
(c) Eredmények
Az alábbi AU értékeket (a kísérleti vegyületek hozzáadásával előidézett sejtpotenciál-változást) mértük. A zárójelben szereplő kontrollértékek a vizsgálati anyag hozzáadása előtt mért U sejtpotenciált mutatják, összehasonlítás céljából egy tipikus hipoglikémiás benzolszulfonil-karbamiddal, a glibenclamiddal kapott értékeket is feltüntetjük. A vizsgálat során kapott értékek Igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak, vagy csak igen csekély mértékű hipoglikémiás hatást mutatnak.
Vizsgált vegyület Koncentrá- ció AU (mV)
1. példa szerinti vegyület 1 pmol/l 6 (kontroll: -74 mV)
1. példa szerinti vegyület 10 pmol/l 24 (kontroll: -74 mV)
3. példa szerinti vegyület 1 pmol/l 18 (kontroll: -69 mV)
3. példa szerinti vegyület 10 pmol/l 23 (kontroll: -69 mV)
6. példa szerinti vegyület 1 pmol/l 3 (kontroll: -76 mV)
7. példa szerinti vegyület 1 pmol/l 29 (kontroll: -78 mV)
Glibenclamid 1 pmol/l 47 (kontroll: -73 mV)
Glibenclamid 10 pmol/l 46 (kontroll: -73 mV)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű 3-amido-kromanil-szulfonil-(tio)karbamid-származékok és ezek sztereoizomer alakjai, valamint ezek bármilyen arányú elegyei, továbbá az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán megfelelő sói, ahol a képletben
    R(1) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, 1-4 szénatomos alkil-merkapto-csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport;
    R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport; R(3) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése kénatom vagy oxigénatom;
    A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben
    1-3 azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, vagy
    HU 226 108 Β1
    A jelentése telített vagy telítetlen (a) általános képletű laktámcsoport, amelynek képletében B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy
    A jelentése egy (b), (c), (d) vagy (e) képletű biciklusos csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomer alakjai és ezek bármely arányú elegyei, továbbá az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán megfelelő sói, ahol a képletben R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkoxi-, 1, 2, 3 vagy
    4 szénatomos alkil-merkapto-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom vagy trifluor-metilcsoport;
    R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
    R(3) jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése kénatom vagy oxigénatom;
    A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő szubsztituenst hordoz, ahol szubsztituensként szerepelhet halogénatom,
    1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport, vagy
    A jelentése telített vagy telítetlen (a) általános képletű laktámcsoport, amelynek képletében B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy eltérő 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportot hordoz szubsztituensként, vagy
    A jelentése (b), (c), (d) vagy (e) képletű biciklusos csoport.
  3. 3. Az 1. és/vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, továbbá ezek sztereoizomer alakjai és ezek bármely arányú elegyei, továbbá az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán megfelelő sói, ahol a képletben
    R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi-, 1 vagy 2 szénatomos alkil-merkapto-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom vagy trifluor-metil-csoport,
    R(2a) jelentése hidrogénatom és R(2b) és R(2c) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R(3) jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése kénatom vagy oxigénatom;
    A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordoz, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, 1 vagy
    2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport, vagy
    A jelentése egy (a) általános képletű laktámcsoport, amelyben B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat szubsztituensként, vagy
    A jelentése egy (b), (c), (d) vagy (e) képletű biciklusos csoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomer alakjai és ezek bármely arányú elegyei, továbbá az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán megfelelő sói, ahol a képletben
    R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkil-merkapto-csoport,
    R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése hidrogénatom,
    R(3) jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport,
    Z jelentése kénatom,
    A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, vagy
    A jelentése (a) általános képletű telített vagy telítetlen laktámcsoport, amelyben B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő, 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat, vagy
    A jelentése (b), (c), (d) vagy (e) képletű biciklusos csoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomer alakjai és ezek bármely arányú elegyei, továbbá az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán megfelelő sói, ahol a képletben
    R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkil-merkapto-csoport,
    R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése hidrogénatom;
    R(3) jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    Z jelentése kénatom;
    A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport;
    vagy
    A jelentése (a) általános képletű telített vagy telítetlen laktámcsoport, amelyben B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő, 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomer alakjai és ezek bármely arányú elegyei, továbbá az (I)
    HU 226 108 Β1 általános képletű vegyületek fiziológiásán megfelelő sói, ahol a képletben
    R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkil-merkapto-csoport,
    R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése hidrogénatom;
    R(3) jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    Z jelentése kénatom;
    A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom,
    1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport.
  7. 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomer alakjai és ezek bármely arányú elegyei, továbbá az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán megfelelő sói, ahol a képletben
    R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy
    2 szénatomos alkil-merkapto-csoport,
    R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése hidrogénatom;
    R(3) jelentése hidrogénatom, vagy 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése oxigénatom;
    A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet halogénatom,
    1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport;
    vagy
    A jelentése egy (a) általános képletű telített vagy telítetlen laktámcsoport, ahol a képletben B jelentése 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben szubsztituensként egy-három azonos vagy eltérő, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat, vagy
    A jelentése egy (b), (c), (d) vagy (e) képletű biciklusos csoport.
  8. 8. Az 1., 2., 3. vagy 7. igénypont bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomer alakjai és ezek bármely arányú elegyei, továbbá az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán megfelelő sói, ahol a képletben
    R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy
    2 szénatomos alkil-merkapto-csoport;
    R(2a), R(2b) vagy R(2c) jelentése hidrogénatom;
    R(3) jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    Z jelentése oxigénatom;
    A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport, vagy
    A jelentése egy (a) általános képletű telített vagy telítetlen laktámcsoport, amelynek képletében B jelentése 3,4, 5 vagy 6 szénatomos alkenilén- vagy 3,4,
    5 vagy 6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva.
  9. 9. Az 1., 2., 3., 7. vagy 8. igénypont bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sztereoizomer alakjai és ezek bármely arányú elegyei, továbbá az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán megfelelő sói, ahol a képletben
    R(1) jelentése hidrogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkil-merkapto-csoport;
    R(2a), R(2b) és R(2c) jelentése hidrogénatom;
    R(3) jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    Z jelentése oxigénatom;
    A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport.
  10. 10. Eljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű kromanil-szulfonamidokat vagy ezek (IV) általános képletű sóit, ahol a képletekben a szubsztituensek jelentése az 1-9. igénypontokban megadottal azonos, és az M kation jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfém-ion vagy ammóniumion, egy R(3)-mal szubsztituált izocianáttal vagy R(3)-mal szubsztituált izotiocianáttal, egy R(3)-mal szubsztituált karbonsavszármazékkal reagáltatunk, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom, a nitrogénatomon R(3)-mal szubsztituált triklór-acetamiddal reagáltatunk, vagy az R(3) helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (III) vagy (IV) általános képletű vegyületeket trialkil-szililizo(tio)cianáttal vagy szilícium-tetraizo(tio)cianáttal reagáltatunk, majd a szilíciummal szubsztituált kromanilszulfonil-(tio)karbamid-származékokat felszakítjuk, vagy a Z helyében oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (Vili) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése az 1-9. igénypontokban megadottal azonos, R(3)-mal szubsztituált karbamiddal vagy R(3)mal szubsztituált bisz(trialkil-szilil)-karbamiddal reagáltatunk, vagy (IX) vagy (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése az 1-9. igénypontokban megadottal azonos, egy R(3)-NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R(3) jelentése az 1-9. igénypontokban megadottal azonos, vagy a Z helyében oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében Z jelentése kénatom, a kénatomot eltávolítjuk.
  11. 11. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezek fiziológiásán megfelelő sóinak gyógyszerként történő alkalmazása.
    HU 226 108 Β1
  12. 12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezek fiziológiásán megfelelő sóinak alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak, az agyér-megbetegedések, a 5 szív ischaemiás állapotainak, a legyengült szívfunkció kezelésére vagy megelőzésére, vagy pedig szívátültetés után a szívfunkciók javítására adhatók.
  13. 13. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezek fiziológiásán 10 megfelelő sóinak alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek szívritmuszavarok kezelésére vagy megelőzésére, vagy a hirtelen szívhalál gátlására alkalmazhatók.
  14. 14. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek hatásos mennyiségben az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiásán megfelelő sóját, továbbá gyógyászatilag kifogástalan hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaznak.
HU9701984A 1996-11-14 1997-11-12 3-amido-chromanyl-sulphonil-(thio)-urea compounds, process for producing them and pharmaceuticals containing them HU226108B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19647000A DE19647000A1 (de) 1996-11-14 1996-11-14 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9701984D0 HU9701984D0 (en) 1998-01-28
HUP9701984A1 HUP9701984A1 (hu) 1998-12-28
HUP9701984A3 HUP9701984A3 (en) 1999-03-01
HU226108B1 true HU226108B1 (en) 2008-04-28

Family

ID=7811609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701984A HU226108B1 (en) 1996-11-14 1997-11-12 3-amido-chromanyl-sulphonil-(thio)-urea compounds, process for producing them and pharmaceuticals containing them

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5849755A (hu)
EP (1) EP0842927B1 (hu)
JP (1) JP4242936B2 (hu)
KR (1) KR100510390B1 (hu)
CN (1) CN1101815C (hu)
AR (1) AR010587A1 (hu)
AT (1) ATE260270T1 (hu)
AU (1) AU721063B2 (hu)
CA (1) CA2220533C (hu)
CZ (1) CZ292257B6 (hu)
DE (2) DE19647000A1 (hu)
DK (1) DK0842927T3 (hu)
ES (1) ES2216094T3 (hu)
HR (1) HRP970603B1 (hu)
HU (1) HU226108B1 (hu)
ID (1) ID18817A (hu)
IL (1) IL122173A (hu)
MY (1) MY117006A (hu)
NO (1) NO317152B1 (hu)
NZ (1) NZ329160A (hu)
PL (1) PL192113B1 (hu)
PT (1) PT842927E (hu)
RU (1) RU2195459C2 (hu)
SI (1) SI0842927T1 (hu)
SK (1) SK282213B6 (hu)
TR (1) TR199701342A2 (hu)
TW (1) TW474931B (hu)
ZA (1) ZA9710243B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000001686A1 (en) 1998-07-06 2000-01-13 Eastman Chemical Company Method of producing vitamin e
AU2830800A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Nissan Chemical Industries Ltd. Chroman derivatives
CA2580584C (en) 2003-09-19 2015-07-28 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases
DE102004061017A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CN102193316B (zh) * 2010-03-15 2015-11-18 富士胶片株式会社 正型感光性树脂组合物、固化膜的形成方法、固化膜、有机el显示装置以及液晶显示装置
TWI550338B (zh) 2010-08-30 2016-09-21 富士軟片股份有限公司 感光性樹脂組成物、肟基磺酸酯化合物、硬化膜之形成方法、硬化膜、有機ｅｌ顯示裝置、及液晶顯示裝置
JP5650078B2 (ja) * 2010-08-30 2015-01-07 富士フイルム株式会社 感光性樹脂組成物、オキシムスルホネート化合物、硬化膜の形成方法、硬化膜、有機ｅｌ表示装置、及び、液晶表示装置
WO2012070015A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Stemergie Biotechnology Sa Inhibitors of the activity of complex iii of the mitochondrial electron transport chain and use thereof for treating diseases
CN102229551B (zh) * 2011-04-29 2014-07-02 浙江工业大学 一种异硫氰酸酯的制备方法
TW201324039A (zh) * 2011-12-06 2013-06-16 Fujifilm Corp 樹脂圖案、薄膜電晶體基板、層間絕緣膜及顯示裝置的製造方法
WO2014003111A1 (ja) * 2012-06-28 2014-01-03 富士フイルム株式会社 感光性樹脂組成物、硬化物及びその製造方法、樹脂パターン製造方法、硬化膜、液晶表示装置、有機ｅｌ表示装置、並びに、タッチパネル表示装置
USD897809S1 (en) * 2019-01-02 2020-10-06 Zhejiang Xingda Stationery Co. Ltd. Utility knife
USD897808S1 (en) * 2019-01-02 2020-10-06 Zhejiang Xingda Stationery Co. Ltd. Utility knife

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1338894C (en) * 1988-01-15 1997-02-04 John Francis De Bernardis Aminomethyl-chroman and thiochroman compounds as ó-2-adrenergic antagonists
DE3926001A1 (de) * 1989-08-05 1991-02-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
FR2711139B1 (fr) * 1993-10-15 1995-12-01 Adir Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5578671A (en) * 1994-12-30 1996-11-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Intumescent putty
DE19505397A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
KR101939895B1 (ko) * 2017-03-24 2019-01-17 김주옥 선반 조절 장치

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9701984A1 (hu) 1998-12-28
IL122173A0 (en) 1998-04-05
HU9701984D0 (en) 1998-01-28
HRP970603A2 (en) 1998-08-31
NO975214D0 (no) 1997-11-13
US5849755A (en) 1998-12-15
CN1101815C (zh) 2003-02-19
DK0842927T3 (da) 2004-06-21
IL122173A (en) 2001-09-13
PL192113B1 (pl) 2006-08-31
RU2195459C2 (ru) 2002-12-27
SK282213B6 (sk) 2001-12-03
PT842927E (pt) 2004-06-30
ID18817A (id) 1998-05-14
KR100510390B1 (ko) 2005-11-28
JPH10139775A (ja) 1998-05-26
CA2220533A1 (en) 1998-05-14
PL322943A1 (en) 1998-05-25
AU721063B2 (en) 2000-06-22
MX9708783A (es) 1998-05-31
CZ292257B6 (cs) 2003-08-13
AU4515497A (en) 1998-05-21
MY117006A (en) 2004-04-30
NO975214L (no) 1998-05-15
DE19647000A1 (de) 1998-05-20
NZ329160A (en) 1998-10-28
HRP970603B1 (en) 2002-08-31
HUP9701984A3 (en) 1999-03-01
CN1182741A (zh) 1998-05-27
EP0842927A1 (de) 1998-05-20
ES2216094T3 (es) 2004-10-16
ZA9710243B (en) 1998-05-14
CZ358897A3 (cs) 1998-06-17
CA2220533C (en) 2007-09-18
SK152097A3 (en) 1998-07-08
SI0842927T1 (en) 2004-06-30
TW474931B (en) 2002-02-01
NO317152B1 (no) 2004-08-30
DE59711332D1 (de) 2004-04-01
AR010587A1 (es) 2000-06-28
KR19980042412A (ko) 1998-08-17
ATE260270T1 (de) 2004-03-15
EP0842927B1 (de) 2004-02-25
JP4242936B2 (ja) 2009-03-25
TR199701342A2 (xx) 1998-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179268B1 (pl) Srodki lecznicze PL
HU226108B1 (en) 3-amido-chromanyl-sulphonil-(thio)-urea compounds, process for producing them and pharmaceuticals containing them
SI9111318A (en) Acetamide derivatives
JPH08245554A (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
HU219228B (en) (n&#39;-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
HU217122B (hu) Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2192916C (en) Substituted chromanylsulfonyl(thio)ureas, processes for their preparation, their use in pharmaceutical preparations, and pharmaceutical preparations comprising them
MXPA97008783A (en) 3-amido-cromanilsulfonil (tio) ureas, procedure for its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain it
US5792788A (en) Substituted thiophenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
SK81598A3 (en) Cyclic sulfone derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
MXPA98004972A (en) Benzoilguanidinas heterociclil-condensadas, its production and its use as inhibitors of the sodium and hidrog ion cellular antiporter

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees