MXPA96006397A - Cromanilsulfonil(tio)ureas sustituidas,procedimientos para prepararlas, y su utilizacion en preparados farmaceuticos, asi como preparadosfarmaceuticos que las contienen - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a las cromanilsufonil(tio)ureas de fórmula I, son valiosos medicamentos para el tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco y para prevenir la muerte cardíaca súbita causada por arritmias. Pueden utilizarse como agentes antiarrítmicos, y son apropiadas para prevenir la muerte cardíaca súbita, para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, y también del fracaso cardíaco en actuaciones de choque.

Description

CROíl?Nri SaiiFONIL (TÍO) UREAS SUSTITUIDAS, PROCEDIMIENTOS PARA PREPARARLAS, Y SU UTILIZACIÓN EN PREPARADOS FARMACÉUTICOS, ASI COMO PREPARADOS - -PAXMAC?UTICOS QUE LAS CONTIENEN La invención se refiere a cromanilsulfonil (tio) ureas sustituidas, de fórmula I, en la cual : S(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átorr-os de C, alcoxi con 1 a 4 átomos de C, fluoro, cloro, bromo, yodo, CF3, NH2, NH-alquilo con 1 a 4 átomos de C, N (alquilo) 2 con 1 a 4 átomos de C en los mismos o diferentes radicales alquilo, o S-alquilo con 1 a 4 átomos de C; R(2a) significa hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos de C; R(2b) y R(2d), que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, aLquilo con 1 ó 2 átomos de C, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido, bencilo sin sustituir o bencilo sustituido en el radical fepilo, estando presentes como sustituyentes en radicales fe ilo hasta tres sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2c) y R(2e), que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos de C; R(3) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, S c 6 átomos de C en el anillo, CH2-cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C en el anillo, o CFi;- Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2 ; Z significa azufre u oxígeno; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula I \ B. - il o B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o bien A significa el radical de un sistema bicíclico de fórmulas y sus sales fisiológicamente tolerables. Se prefieren compuestos de fórmula I, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 a 4 átomos de C, fluoro, cloro, bromo, yodo o CF3. R(2a), R(2b) y R(2d), que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos de C; R(2c) y R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2 ; Z significa azufre u oxígeno; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien A significa el radical de. una lactama saturada o insatura- da, de fórmula f \ B. .N- B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o bien A significa el radical de un sistema bicíclico de fórmulas Se prefieren en particular compuestos de fórmula I, en la cual : R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, fluoro, cloro, bromo, yodo o CF3? R(2a) , R(2b), R(2c) , R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2 ; Z significa azufre u oxígeno; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o bien A significa el radical de un sistema bicíclico de fórmulas Se prefieren muy en particular compuestos de fórmula I, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2; Z significa azufre; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula B _, N — 0 B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, ° ó 4 átomos de C; o bien A significa el radical de un sistema bicíclico de fórmulas Se prefieren de manera muy especial compuestos de fórmula I, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2a) , R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2; Z significa azufre; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula B. N- B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C.

Se prefieren de manera muy particularmente especial compuestos de fórmula I, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; s R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo; Q significa CH2; Z significa azufre; A significa fenilo, que está sin sustituir o está susti-o tuido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C. Se prefieren asimismo de manera muy particular compues-5 tos de fórmula I, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2a), R(2b), R(2c) , R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos 0 de C; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2; Z significa oxígeno; A significa fenilo, que está sin sustituir o está susti-5 tuido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien o A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula I B N- O B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C. o bien A significa el radical de un sistema bicíclico de fórmulas Se prefieren asimismo de manera muy especial compuestos de fórmula I, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2; Z significa oxígeno; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferen- tes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula B. _ N — O B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C. Se prefieren asimismo de manera muy particularmente especial compuestos de fórmula I, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2a), R(2b) , R(2c), R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo; Q significa CH2; Z significa oxígeno; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferen- tes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2a) representa preferentemente hidrógeno. El término alquilo significa, en tanto no se indique otra cosa, radicales de hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificados. Esto rige también para radicales alquilo que estén contenidos en radicales alcoxi . Son ejemplos de radicales alquilo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo. Son ejemplos de radicales cicloalquilo : ciclopropilo, ciclobuti-lo, ciclopentilo y ciclohexilo. Son ejemplos de radicales alquileno y alquenileno que están representados por el grupo B: 1 , 3-propileno, 1 , 4-butileno, 1 , 5-pentileno, 1 , 6-hexileno, 1, 3-prop-l-enileno, 1, 3-prop-2-enileno, 1, 4-but-l-enileno, 1, 4-but-2-enileno, 1 , 4-but-3-enileno, 1, 5-pent-l-enileno, 1, 5-pent-2-enileno, 1, 5-pent-3-enileno y 1 , 5-pent-4 -enile-no. En radicales fenilo sustituidos, que pueden aparecer como tales o en radicales bencilo, los sustituyentes pueden encontrarse en cualesquiera posiciones, en el caso de la monosustitución , por ejemplo, en la posición orto-, meta- o para-, en el caso de la disustitución en posición 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, en el caso de la trisustitución, por ejemplo, en posición 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- ó 3,4,5-. Halógeno significa, en tanto no se indique otra cosa, fluoro, cloro, bromo y yodo, preferentemente fluoro y cloro.

Pueden presentarse además compuestos de fórmula I con centros de quiralidad, por ejemplo en los átomos de C 2, 3, 4 del sistema de cromano en el caso de una sustitución correspondiente. En este caso pertenecen a la invención todos los estereoisómeros posibles, tanto enantiómeros como diastereómeros , y también mezclas de dos o más estereoisómeros en cualesquiera relaciones, enantiómeros, por ejemplo en forma enantioméricamente pura, siendo objeto de la invención tanto antípodas levo- y dextrorrotatorios como mezclas de los dos enantiómeros en diferentes relaciones. Los compuestos de fórmula I son valiosas sustancias medicamentosas para la medicina humana y veterinaria, en especial para el tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco y de una contractilidad disminuida del corazón. Pueden utilizarse, además, como productos intermedios para preparar otras sustancias medicamentosas. Se ha descrito un efecto reductor del azúcar sanguíneo en el caso de determinadas bencenosulfonilureas. Como prototipo de tales sulfonilureas reductoras del azúcar sanguíneo sirve la Glibencamida, que se utiliza terapéuticamente como agente para el tratamiento de la diabetes mellitus y sirve en la investigación como herramienta muy notable para el estudio de los denominados canales de potasio sensibles al ATP. Además de su efecto reductor del azúcar sanguíneo, la Glibencamida posee otros efectos que hasta la fecha aún no se pueden utilizar terapéuticamente, pero que se reducen en conjunto al bloqueo precisamente de estos canales de potasio sensibles al ATP. Entre ellos se cuenta, en especial, un efecto antifibrilatorio en el corazón. Sin embargo, en el tratamiento de la fibrilación ventricular o de sus etapas precursoras, no era deseable, o incluso era peligrosa, una reducción simultánea del azúcar sanguíneo, ya que ello puede empeorar adicionalmente el estado del paciente. A partir de la memoria de publicación europea EP-A-612 724, son conocidas bencenosulfonilureas que tienen efectos sobre el sistema cardiocirculatorio; no obstante, su efecto aún no es satis-factorio en muchos aspectos. No se describen ni se sugieren en la misma derivados de cromanilo. El documento EP-A-325 964 describe compuestos de cromano como antagonistas a2-adrenérgicos con efecto contra depresiones, trastornos metabólicos, glaucoma, migraña e hipertensión sanguínea. No describe, sin embargo, ningún compuesto con una sustitución mediante agrupaciones sulfonilurea o sulfonil-tiourea, y tampoco sugiere los compuestos de acuerdo con la invención. La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, que están caracterizados por los pasos de reacción reproducidos en lo que sigue: (a) Se pueden preparar cromanilsulfonilureas de fórmula I en las cuales R(3) tiene un significado distinto de hidrógeno y Z representa oxígeno, haciendo reaccionar sulfamoilcromanos de fórmula II o sus sales de fórmula I I I con isocianatos sustituidos con R(3) de fórmula IV R(3) -N=C=0 (IV) para dar cromanilsulfonilureas de fórmula la (con Z (en la fórmula I) = oxígeno) Los radicales en las fórmulas II, III y IV tienen en este caso los significados indicados al principio. Como cationes M en las sales de fórmula III entran en consideración en este caso, por ejemplo, iones de metales alcalinos, alcalinoté-rreos, de amonio y de tetra-alquilamonio. De manera equivalente a los isocianatos sustituidos con R(3) de fórmula IV pueden emplearse derivados del ácido carbónico sustituidos con R(3), tales como esteres de ácido carbámico sustituidos con R(3), halogenuros de ácido carbámico sustituidos con R(3), o ureas sustituidas con R(3). (b) Se pueden preparar cromanilsulfonilureas de fórmula I en las cuales R(3) representa hidrógeno y Z representa oxígeno, mediante reacción de un sulfamoilcromano de fórmula II o su sal de fórmula III con un isocianato de trialquílsililo o tetraisocianato de silicio, y escisión (por ejemplo hidrólisis) de las cromanilsulfonilureas sustituidas con silicio que se originan primariamente. Es posible, además, transformar un sulfamoilcromano de fórmula II o su sal de fórmula III, mediante reacción con halogenocianos e hidrólisis de las N-cianosulfonamidas que se originan primariamente, con ácidos minerales a temperaturas de O'C hasta 100 "C, en una cromanilsulfonilurea de fórmula I, en la cual R(3) representa hidrógeno y Z representa oxígeno. (c) Se puede preparar una cromanilsulfonilurea de fórmula la (con Z (en la fórmula I) = oxígeno) a partir de un sulfamoil-cromano de fórmula II o su sal de fórmula III, con una tricloroacetamida sustituida con R(3) en el nitrógeno, de fórmula V en presencia de una base y en un disolvente inerte, según Synthesis 1987, 734 - 735, a temperaturas de 25 ' C a 150 'C.

Son apropiadas como bases, por ejemplo, hidróxidos, hidruros, amiduros o también alcoholatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, amiduro de sodio, amiduro de potasio, metilato de sodio, etanolato de sodio, metilato de potasio o etanolato de potasio. Como disolventes inertes son apropiados éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicoldimetiléter, diglime, cetonas tales como acetona o butanona, nitrilos tales como acetonitrilo, nitrocompuestos tales como nitrometano, esteres tales como acetato de etilo, amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP) , hexametiltriamida del ácido fosfórico, sulfóxidos tales como DMSO, sulfonas tales como Sulfolano, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xilenos. Son también apropiadas, además, mezclas de estos disolventes entre sí. (c) Se puede preparar una cromanilsulfoniltiourea de fórmula Ib (con Z (en la fórmula I) = azufre) a partir de un sulfamoilcromano de fórmula II o su sal de fórmula III, y un isotiocianato sustituido con R(3), de fórmula VI R(3) -N=C=S (VI) (e) Se puede preparar una cromanilsulfoniltiourea de fórmula I en la cual R(3) representa hidrógeno y Z representa azufre, mediante reacción de un sulfarnoilcromano de fórmula II o su sal de fórmula III con un isotiocianato de trialquilsililo, por ejemplo isotiocianato de trimetilsililo, o tetraiso-tiocianato de silicio, y escisión (por ejemplo hidrólisis) de la cromanilsulfoniltiourea sustituida con silicio que se origina primariamente. Es posible, además, hacer reaccionar un sulfamoilcromano de fórmula II o su sal de fórmula III con isotiocianato de benzoílo, y hacer reaccionar la cromanilsulfoniltiourea sustituida con benzoílo intermedia, con un ácido mineral acuoso, para proporcionar el compuesto de fórmula Ib con R(3) = H. Están descritos procedimientos similares en J. Med. Chem. 1992, 35, 1137 - 1144. Otra variante consiste en hacer reaccionar con sulfuro de hidrógeno las N-cianosul-fonamidas mencionadas en el procedimiento (b) . (f) Se puede preparar una cromanilsulfonilurea sustituida de fórmula la mediante una reacción de transposición a partir de una cromanilsulfoniltiourea de fórmula Ib. La desulfuración, es decir, el reemplazo del átomo de azufre de una cromanilsulfoniltiourea correspondientemente sustituida, por un átomo de oxígeno, puede realizarse por ejemplo con ayuda de óxidos o sales de metales pesados, o también utilizando agentes oxidantes tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio o ácido nitroso. También puede desulfurarse una tiourea mediante tratamiento con agentes clorantes tales como fosgeno o pentacloruro de fósforo. Como compuestos intermedios se obtienen amidinas del ácido clorofórmico o carbodiimidas, que se transforman, por ejemplo mediante saponificación o adición de agua, en las cromanilsulfonilureas correspondientemente sustituidas . (g) Se puede preparar una cromanilsulfonilurea de fórmula I en la cual Z representa oxígeno, a partir de un halogenuro de cromanilsulfonilo, por ejemplo de fórmula VII con una urea sustituida con R(3) o una bis (trialquilsilil) -urea sustituida con R(3) . Se puede hacer reaccionar también el cloruro de ácido sulfónico de fórmula VII con ácidos parabánicos para dar un ácido cromanilsulfonilparabánico, cuya hidrólisis con ácidos minerales proporciona la cromanil-sulfoniiurea correspondiente de fórmula I (Z = O) . (h) Se puede preparar una cromanilsulfonilurea de fórmula I en la cual Z representa oxígeno, mediante reacción de una amina de fórmula R(3)-NH2 con un isocianato de cromanilsulfo-nilo de fórmula VIII El isocianato de sulfonilo de fórmula VIII se puede obtener a partir del sulfamoilcromano de fórmula II de acuerdo con métodos usuales, por ejemplo con fosgeno. Lo mismo que con el isocianato de fórmula VIII, puede hacerse reaccionar una amina R(3)-NH2 con un éster de ácido cromanilsulfonilcar-ba ídico, un halogenuro de ácido -carbamídico o una cromanilsulfonilurea de fórmula la, en la cual R(3) representa hidrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula I en la cual Z representa oxígeno. (i) Se puede preparar una cromanilsulfoniltiourea de fórmula I en la cual Z representa azufre, mediante reacción de una amina de fórmula R(3)-NH2 con un isotiocianato de croma-nilsulfonilo de fórmula IX Puede hacerse reaccionar asimismo una amina R(3)-NH2 con un tioéster de ácido cromanilsulfonilcarbamídico o un tiohaloge-nuro de ácido -carbamídico, para proporcionar un compuesto de fórmula I en la cual Z representa azufre. La preparación del isotiocianato de sulfonilo de fórmula IX puede efectuarse mediante reacción de una amida de ácido sulfónico correspondiente con hidróxido alcalino y sulfuro de carbono en un disolvente orgánico tal como DMF, DMSO, N-metilpirrolidona. La sal de di -metal alcalino del ácido sulfonilditiocarbámico así obtenida puede hacerse reaccionar en un disolvente inerte con un ligero exceso de fosgeno o de un sustituto del fosgeno tal como trifosgeno, con un cloro-formiato (2 equivalentes), o con cloruro de tionilo. La solución del isotiocianato de sulfonilo así obtenida puede hacerse reaccionar directamente con las aminas correspondientes o amoníaco. (j) Una cromanilsulfenil- o -sulfinilurea correspondientemente sustituida se puede oxidar con un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio o ácido nitroso, para dar la cromanilsulfonilurea de fórmula I, en la cual Z representa oxígeno. Los compuestos de partida para los procedimientos mencionados de síntesis de las cromanilsulfonilureas de fórmula I se preparan de acuerdo con métodos en sí conocidos, tal como están descritos en la bibliografía (por ejemplo en las obras tipo tales como Houben- eyl, Methoden der Organis- chen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reac- tions, John Wiley & Sons, Inc., New York; así como en las solicitudes de patente antes indicadas) , y en concreto en s condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las transformaciones mencionadas. En este caso también se puede hacer uso de variantes en sí conocidas, pero no mencionadas aquí con mayor detalle. Las sustancias de partida pueden formarse también in situ en caso deseado, de modo tal 0 que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que se hacen continuar reaccionando inmediatamente. Por ejemplo, se describen 4-aminoalquilcromanos en la memoria de publicación europea EP-A-325 964 y en las patentes de EE.UU. 5 140 039 ó 5 185 364, o bien pueden prepararse de 5 acuerdo con los métodos allí indicados. Se pueden acilar aminas adecuadamente sustituidas de fórmula XI, tal como se indica en el esquema 1, para dar las amidas de fórmula XII, y someterlas después a una halogenosulfonación. Como agente acilante para grupos amino son adecuados convenientemente los 0 esteres de alquilo, halogenuros (por ejemplo cloruro o bromuro) o anhídridos de ácidos carboxílieos de fórmula R (5 ) COY .

R(5) representa en este caso un radical trihalogeno etilo o un radical (C,-C4) -alquilo, o bien R(5)COY representa un derivado de ácido benzoico de fórmula ACOY, representando A aquí, de acuerdo con el significado de este radical mencionado al principio, fenilo sustituido o sin sustituir. Y es un o grupo lábil tal como halogenuro, (Cj-C -alcoxi , trihaloge- noacetato, (C,-C4) -carboxilato .

Esquema 1 La síntesis de los compuestos de fórmula XII se lleva a cabo usualmente empleando una base terciaria tal como por ejemplo piridina o una trialquilamina en presencia o en ausencia de un disolvente inerte, pudiendo añadirse también un catalizador tal como, por ejemplo, dimetilaminopiridina. La reacción puede realizarse a temperaturas de aproximadamente 0°C hasta 160°C, preferentemente de 20°C a 150°C. El grupo acilo de los compuestos de fórirula XII puede ser tanto un grupo protector como, en el caso del derivado del ácido benzoico, es decir cuando R(5) representa A con el significado antes explicado para A, parte del compuesto de fórmula I. Son apropiados como disolventes inertes: éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, glicoléteres tales como etilengli- colmonometil - o - onoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldi etiléter, diglime, cetonas tales como acetona o butanona, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP) , hexametiltriamida del ácido fosfórico, sulfóxidos tales como DMSO, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, cloroformo, tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano o tetracloruro de carbono, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xilenos. También son apropiadas mezclas de estos disolventes entre sí. Si en los compuestos de fórmula I el grupo A representa el radical de fórmula con la definición de B establecida al principio, o bien B representa un radical de fórmulas las aminas correspondientemente aciladas de fórmula XII pueden prepararse tal como sigue: La amina de fórmula XI se transforma primeramente en un isocianato o un derivado reactivo del ácido carbónico. La transformación de la amina XI en un isocianato (Esquema 2) puede efectuarse de manera conocida mediante reacción de XI Esquema 2 con halogenuros del ácido carbónico tales como fosgeno o trifosgeno en presencia de alquilaminas terciarias o piridina y disolventes inertes. Son apropiados como disolventes inertes: éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicoldimetiléter, diglime, cetonas tales como acetona o butanona, nitrilos tales como acetonitrilo, nitrocompuestos tales como nitrometano, esteres tales como acetato de etilo, amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP) , hexametiltriamida del ácido fosfórico, sulfóxidos tales como DMSO, sulfonas tales como Sulfolano, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xilenos. También son apropiadas mezclas de estos disolventes entre sí. Como derivados reactivos de ácido carbónico entran en consideración esteres de ácido carbónico, tales como los que se pueden sintetizar a partir de cloroformiatos de alquilo, XI, y alquilaminas terciarias apropiadas o piridina. Pueden emplearse además N,N' -carbonildiimidazol y derivados reactivos análogos como equivalentes de isocianato (Staab, H.A., Synthesen mit heterocyclischen amiden (Azoliden) , Angewandte Chemie 74 (1962), n° 12, páginas 407-423). El isocianato de fórmula XIla o los uretanos correspon-dientes pueden ser copulados a continuación, para introducir el segundo componente de la molécula, con un compuesto de fórmula ( B. ,N-H con el significado mencionado al principio para B, o un compuesto de fórmula en presencia o ausencia de disolventes inertes, a temperaturas de, por ejemplo, 100-170°C (Justus Liebigs Ann. Chem. 1956, 598, página 203), y proporcionan los derivados de acilurea, correspondientes a la fórmula XII, de fórmula Xllb en la cual A representa los radicales heterocíclicos mencionados al principio (Esquema 3) . 0 Esquema 3 Xlla Xllb Las aminas aciladas de fórmulas XII o Xllb obtenidas de acuerdo con el esquema 1 ó 2/3 pueden ser transformadas de manera conocida en las sulfonamidas de fórmula II. Las sulfonamidas de fórmula II se preparan según métodos en sí conocidos, y concretamente en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las transformaciones mencionadas.

En este caso también se puede hacer uso de variantes en sí conocidas, pero no mencionadas aquí con mayor detalle. Las síntesis pueden realizarse en caso deseado en uno, dos o más pasos. Se prefieren especialmente procedimientos en los cuales la amina acilada de fórmula XII o Xllb es transformada por medio de reactivos electrófilos en presencia o en ausencia de disolventes inertes, a temperaturas desde -10°C hasta 120°C, preferentemente desde 0°C hasta 100 °C, en ácidos sulfónicos aromáticos o sus derivados, tales como por ejemplo halogenuros de ácido sulfónico. Por ejemplo, pueden llevarse a cabo sulfonaciones con ácidos sulfúricos u oleum, o halogenosulfonaciones con ácidos halogenosulfónicos, reacción con halogenuros de sulfurilo en presencia de halogenuros metálicos anhidros o con halogenuros de tionilo en presencia de halogenuros metálicos anhidros con subsiguiente oxidación, efectuada de manera conocida, para dar cloruros de ácido sulfónico. Si los ácidos sulfónicos son los productos de reacción primarios, éstos pueden transformarse en halogenuros de ácido sulfónico, o bien directamente o bien mediante tratamiento con aminas terciarias, tales como por ejemplo piridina o trialquilaminas, o con hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos o reactivos que forman in situ estos compuestos básicos , de manera conocida y mediante halogenuros de ácido tales como por ejemplo trihalogenuros de fósforo, pentahalogenuros de fósforo, oxicloruro de fósforo, halogenuros de tionilo, halogenuros de oxalilo. La transformación de los derivados de ácido sulfónico en sulfonamidas se efectúa de manera conocida en la bibliografía; preferentemente se hacen reaccionar con amoníaco acuoso cloruros de ácido sulfónico en disolventes inertes a temperaturas de 0°C hasta 100°C. Además, pueden sintetizarse sulfonamidas según procedimientos descritos en la bibliografía a partir de las aminas aciladas de fórmula XII preparadas de acuerdo con el Esquema 1, mediante reacciones con reactivos organometálicos alcalinos o alcalinotérreos en disolventes inertes y bajo atmósfera de gas inerte, a temperaturas desde -100'C hasta 50 'C, preferentemente desde -1.00 °C hasta 30 *C, reacción con dióxido de azufre y subsiguiente tratamiento térmico con ácido amidosulfónico . Si el grupo acilo R(5)CO funciona como grupo protector para el grupo amino en el compuesto de fórmula XI, se puede eliminar éste después por escisión con ácidos o bases tras la obtención de la sulfonamida de fórmula lia. Mediante escisión con ácidos acuosos o ácidos en disolventes inertes puede resultar la sal por adición de ácidos correspondiente. Entran en consideración para esta reacción, por ejemplo, ácido sulfúrico, hidrácidos halogenados tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tales como ácido ortofosfórico o ácido polifosfórico, u otros ácidos usuales, con los cuales pueden escindirse amidas. La escisión de la amina acilada de fórmula XII con bases puede llevarse a cabo también en disolventes acuosos o inertes. Son apropiadas como bases, por ejemplo, hidróxidos o alcoholatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidruro de sodio, metilato de sodio, etanolato de sodio, metilato de potasio o etanolato de potasio. A partir de las aminas sustituidas con sulfonamida así preparadas o de sus compuestos por adición de ácidos pueden prepararse tal como se ha mencionado anteriormente los sulfamoilcromanos de fórmula II, en los cuales el átomo de nitrógeno porta el grupo acilo ACÓ. Según la naturaleza de los eslabones R(l), R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e), R(3), Z, Q y A se hace inadecuado en cada caso particular uno u otro de los procedimientos mencionados para la preparación de los compuestos de fórmula I o al menos se hacen necesarias medidas previas para la protección de grupos reactivos. Estos casos, que se presentan con relativamente poca frecuencia, pueden ser reconocidos sin dificultad por el especialista, y no ofrece ninguna dificultad aplicar con éxito en tales casos otra de las vías de síntesis descritas. Los compuestos de fórmula I pueden poseer uno o varios centros quirales. Si existen uno o varios centros quirales, se prefieren compuestos de fórmula I con estereoquímica uniforme en estos centros. Los compuestos de fórmula I con uno o varios centros quirales pueden obtenerse en su prepara-ción como racematos o, en caso de que se utilicen sustancias de partida ópticamente activas, también en forma ópticamente activa. Si los compuestos presentan dos o más centros quirales, pueden resultar en la síntesis como mezclas de racematos, a partir de las cuales pueden aislarse los isómeros individuales en forma pura, por ejemplo mediante recristalización en disolventes inertes. Los racematos obtenidos pueden separarse en sus enantiómeros de manera mecánica o química, en caso deseado, - según métodos en sí conocidos. Así, a partir del racemato pueden formarse diastereómeros, mediante reacción con un agente de separación ópticamente activo. Son apropiados como agentes de separación para compuestos básicos, por ejemplo, ácidos ópticamente activos tales como las formas R o R,R y S o S,S del ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido canfosulfónico, ácido mandélico, ácido málico o ácido láctico. Las distintas formas de los diastereómeros pueden separarse de manera en sí conocida, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, y a partir de los diastereómeros pueden liberarse de manera en sí conocida los enantiómeros de fórmula I. Las separaciones de enantiómeros se logran también mediante cromatografía sobre materiales de soporte ópticamente activos. Un procedimiento especialmente sencillo para preparar compuestos ópticamente uniformes consiste por ejemplo en que se desdoblan en los enantiómeros las aminas de fórmula XI mediante recristalización con ácidos ópticamente activos tales como, por ejemplo, ácido (+)- o (-) -mandélico, y se transforman a continuación, tal como se ha descrito anteriormente, en los compuestos finales de fórmula I, que ahora son por su parte enantioméricamente puros. Los compuestos de fórmula I así como sus sales fisiológicamente inocuas son valiosos agentes terapéuticos, que no son apropiados sólo como antiarrítmicos, sino también para el tratamiento y profilaxis en trastornos del sistema cardiovascular, insuficiencia cardíaca, trasplantes cardíacos o enfermedades vasculares cerebrales, en seres humanos o en animales mamíferos (por ejemplo monos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, gatos y animales útiles de mayor tamaño, por ejemplo reses vacunas y cerdos) . Por sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de fórmula I se entienden, según Remmington's Pharmaceutical Science, 17a edición, 1985, páginas 14 - 18, por ejemplo, compuestos de fórmula IX, que se pueden obtener a partir de bases no tóxicas orgánicas e inorgánicas y cromanilsulfonil (tio) ureas de fórmula I. Se prefieren en este caso sales en las cuales el catión M' en la fórmula X es un ion de sodio, de potasio, de rubidio, de calcio, de magnesio, de amonio, o un ion de amonio con radicales orgánicos, así como los productos de adición de ácidos a partir de compuestos de fórmula I y aminoácidos básicos, tales como por ejemplo lisina o arginina. Las sales pueden obtenerse de acuerdo con el modo de proceder usual, por ejemplo mediante reacción de los compuestos de fórmula I con bases apropiadas, tales como por ejemplo hidróxido de sodio o de potasio, o una amina, en un disolvente o diluyen-te. Como sales fisiológicamente inocuas entran en consideración además, en el caso de compuestos de fórmula I con grupos básicos, los productos de adición con ácidos no tóxicos inorgánicos y orgánicos, que asimismo pueden obtenerse, por ejemplo, mediante concentración de los componentes en un disolvente o diluyente apropiado. Son ácidos apropiados, por ejemplo, ácido sulfúrico, hidrácidos halogenados tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tales como ácido ortofosfórico, ácido polifosfórico, ácido sulfámico, y además ácidos orgánicos en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicícli-cos, arilalifáticos, aromáticos o heterocíclicos, mono- o polibásicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2- ó 3 -fenilpropiónico, ácido fenilacético, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbi-co, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2 -hidroxietano-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenomono- y -disulfónicos, ácido laurilsulfúrico . Los compuestos de la presente invención son medicamentos especialmente valiosos para el tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco de génesis diversa y para prevenir la muerte súbita cardíaca originada por arritmias, y pueden utilizarse por tanto como antiarrítmicos. Son ejemplos de trastornos arrítmicos del corazón trastornos supraventriculares del ritmo tales como por ejemplo taquicardias auriculares, fibrilaciones auriculares o trastornos paroxísticos supraventriculares del ritmo, o bien trastornos ventriculares del ritmo tales como extrasístoles ventriculares, pero en especial taquicardias ventriculares con riesgo para la vida o la especialmente peligrosa fibrilación ventricular. Son apropiados en especial para aquellos casos en los cuales las arritmias son consecuencia de un estrechamiento de un vaso coronario, como ocurre por ejemplo en la angina de pecho o durante un infarto cardíaco agudo, o como consecuencia crónica de un infarto cardíaco. Son por tanto particularmente apropiados en pacientes post -infarto, para prevenir la muerte súbita cardíaca. Otros cuadros morbosos en los cuales desempeñan un papel tales trastornos del ritmo y/o la muerte súbita cardíaca originada por arritmias son, por ejemplo, la insuficiencia cardíaca o la hipertrofia cardíaca a consecuencia de una presión sanguínea crónicamente elevada. Además, los compuestos de la presente invención son capaces de influir positivamente en una contractilidad reducida del corazón. Puede tratarse aquí de una disminución de la contractilidd cardíaca originada por una enfermedad, tal como ocurre por ejemplo en la insuficiencia cardíaca, pero también de casos agudos tales como fracasos cardíacos en actuaciones de choque. Asimismo, en el caso de un trasplante cardíaco, una vez efectuada la operación el corazón puede recuperar de una manera más rápida y fiable su capacidad de rendimiento. Lo mismo es válido para operaciones en el corazón, que hacen necesaria una suspensión transitoria de la actividad cardíaca por medio de soluciones cardioplégicas .

Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente inocuas pueden utilizarse para elaborar preparaciones farmacéuticas. En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación apropiada junto con al menos un vehículo o sustancia auxiliar sólido o líquido, solos o en combinación con otros medicamentos, por ejemplo medicamentos con actividad cardiocirculatoria tales como por ejemplo antagonistas del calcio o inhibidores de ACE . Son asimismo objeto de la presente invención preparaciones farmacéuticas y medicamentos que contienen una cantidad eficaz de uno o varios compuestos de fórmula I o sus sales fisiológicamente inocuas, la utilización de los compuestos para preparar medicamentos, y los procedimientos para preparar tales medicamentos . Estas preparaciones pueden utilizarse como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Entran en consideración como excipientes sustancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para la adminis-tración por vía enteral (por ejemplo por vía oral) o parenteral (por ejemplo por vía intravenosa), o para aplicaciones tópicas, y no reaccionan con los compuestos de fórmula I, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes tales como etanol, propanodiol o alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatinas, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, estearato magnésico, talco, lanolina, vaselina. Para la administración por vía oral y rectal sirven en especial formas medicamentosas tales como tabletas, grageas, cápsulas, supositorios, soluciones, preferentemente soluciones oleosas o acuosas, jarabes, zumos o gotas, y además suspensiones o emulsiones, y para la administración por vía tópica pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, sprays, espumas, aerosoles, soluciones (por ejemplo en alcoholes tales como etanol, isopropanol o 1, 2 -propanodiol , o sus mezclas entre sí o con agua) o polvos. Como formas farmacéuticas adicionales entran en consideración también, por ejemplo, implantes. También se pueden liofilizar los compuestos de fórmula, y utilizar los liofilizados obtenidos, por ejemplo, para elaborar preparados para inyección. Para la administración tópica entran especialmente en consideración también preparaciones liposómicas. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener sustancias auxiliares tales como agentes lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales (por ejemplo para influir en la presión osmótica) , sustancias amortiguadoras, sustancias colorantes y saborizantes y/o de aroma. Pueden contener también, si se desea, una o más sustancias activas, por ejemplo una o varias vitaminas. Las dosificaciones que son necesarias para el tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco con los compuestos de fórmula I dependen de si se va a realizar una terapia aguda o profiláctica, y se ajustan al caso particular en cuestión. Normalmente es bastante con un intervalo de dosis de aproximadamente al menos 0,01 mg, preferentemente 0,1 mg, especialmente 1 mg hasta como máximo 100 mg, preferentemente 10 mg, por kg y día, cuando se establece la profilaxis. Es especialmente apropiado un intervalo de dosificación de 1 a 10 mg por kg y día. La dosis puede administrarse en este caso en forma de una dosis única por vía oral o parenteral, o dividirse en varias dosis individuales, en especial, por ejemplo, hasta cuatro. Si se tratan casos agudos de trastornos del ritmo cardíaco, por ejemplo en una unidad de cuidados intensivos, puede ser ventajosa la administración por vía parenteral, por ejemplo mediante inyección o infusión. Un intervalo de dosificación preferido en situaciones críticas puede ascender a 10 hasta 100 mg, y ser administrado por ejemplo como infusión intravenosa prolongada. De acuerdo con la invención, además de los compuestos descritos en los ejemplos de realización, se pueden obtener también por ejemplo los compuestos de fórmula I reunidos en la siguiente tabla: 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6- - (metilaminocarbonilaminosulfonil) -7-etilcromano 4- (5-Bromo-2-metoxi-benzamidometil) -6- - (metilaminocarbonilaminosulfonil) -7-etilcromano 4- (5-Bromo-2-metoxi-benzamidometil) -6- (metilaminotiocarbo-nilaminosulfonil) -7-metoxicromano 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidoetil) -6- (metilaminocarbonil-aminosulfonil) -7-etilcromano 4- (5-Cloro-2 -metoxi-benzamidoetil) -6- (metilaminotiocarbonil-aminoeulfonil) -7-metoxicromano 4- ( 5-Bromo-2 -metoxi-benzamidoetil) -6- (metilaminocarbonil-aminosulfonil) -7-etilcromano 4- (5-Bromo-2 -metoxi-benzamidoetil) -6- (metilaminotiocarbonil-aminosulfonil) -7-metoxicromano 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidoetil) -6- (metilaminocarbonil-aminosulfonil) -7-metoxicromano 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidoetil) -6- (metilaminotiocarbonil-aminosulfonil) -7-etoxicromano 4- ( 5 -Cloro-2 -metoxi-benzamidometil ) -6- (etilaminocarbonil aminosulfonil) -7-etilcromano 4- ( 5 -Bromo-2 -metoxi -benzamidometil ) -6- (etilaminocarbonil-aminosulfonil) -7-etílcromano 4- (5-Bromo-2-metoxi-benzamidometil) -6- (etilaminotiocarbo-nilaminosulfonil) -7-metoxicromano 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidoetil) -6- (etilaminocarbonil-aminosulfonil) -7-etilcromano 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidoetil) -6- - (etilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano 4- (5-Bromo-2-metoxi-benzamidoetil) -6- (etilaminocarbonilami-nosulfonil) -7-etilcromano 4- (5-Bromo-2-metoxi-benzamidoetil) -6- (etilaminotiocarbonil-aminosulfonil) -7-metoxicromano 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzarnidoet"\.l) -6- (etilaminocarbonilami-nosulfonil) -7-metoxicromano 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidoetil) -6- - (etilaminotiocarbonilaminosulfonil -7-etoxicromano 4- ( 5-Fluoro-2-metoxi-benzamidometil -6- (etilaminocarbonil-aminosulfonil) -7-metoxicromano 4- (5 -Fluoro-2 -metoxi -benzamidometil -6- (metilaminocarbonil-aminosulfonil) - 7-metilcromano 4- (5-Fluoro-2 -metoxi-benzamidometil -6- (metilaminotiocarbo-nilaminosulfonil) -7-metilcromano 4- (5-Fluoro-2 -metoxi -benzamidometil -6- (metilaminocarbonil-aminosulfonil) -7-etilcromano 4 - ( 5-Fluoro-2 -metoxi-benzamidometil -6- (metilaminotiocarbo-nilaminosulfonil) -7-etilcromano 4 - (5-Fluoro-2 -metoxi-benzamidometil -6- (metilaminocarbonil-aminosulfonil) -7-etoxicromano 4- (5-Fluoro-2-metoxi-benzamidometil -6- (metilaminotiocarbo-nilaminosulfonil) -7-etoxicromano 4 - ( 5 -Fluoro-2 -metoxi-benzamidometi1 -6- (etilaminocarbonil -aminosulfonil) -7-etoxicromano 4- (5-Fluoro-2 -metoxi-benzamidometil -6- (etilaminotiocarbo-nilaminosulfonil) -7-etoxicromano 4- ( (3 -Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) etil) -6-- (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-etoxicromano 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) etil) -6-- (metilaminocarbonilaminosulfonil) -7-etoxicromano 4- ( (3 -Etil-4 -metil -2 -oxo-3 -pirrolin-1-carboxamido) etil) -6-- (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-etilcromano 4- ( (3 -Etil -4 -metil -2 -oxo-3 -pirrolin-1-carboxamido) etil) -6-- (metilaminocarbonilaminosulfonil) -7-etilcromano 4- ( (2-Oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) etil) -6- (metilaminotio-carbonilamincsulfonil) -7-etoxicromano 4- ( (2-Oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) etil) -6-- (metilaminocarbonilaminosulfonil) -7-etoxicromano 4- ( (2-Oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) etil) -6- (metilaminotio-carboni1aminosulfoni1 ) -7-eti1cromano 4- ( (2-Oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) etil) -6-- (metilaminocarbonilaminosulfonil) -7-etilcromano 4- ( (2-Oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) etil) -6- (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-etoxicromano 4- ( (2-Oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) etil) -6-- (metilaminocarbonilaminosulfonil) -7-etoxicromano Ejemplo 1: 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6- - (metilaminocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano En 10 mi de DMSO seco se disuelven 1,76 g (4 mmol) de 4- (5-cloro-2 -metoxi-benzamidometil ) -6-sulfamoil-7-metoxi-cromano y, tras añadir 0,4 g (10 mmol) de hidróxido de sodio pulverizado y 1,05 g (6 mmol) de N-metiltricloroacetamida, se calienta durante 30 minutos a 80 'C. Se vierte sobre agua de hielo la preparación de reacción fría, se clarifica con carbón activo, y se acidifica a pH 1. Se filtra con succión el precipitado, se seca, y se recristaliza dos veces en etanol/DMF. El 4- (5-cloro-2 -metoxi-benzamidometil) -6- (metil-aminocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano funde a 207°C.

Preparación del compuesto de partida 4- (5-cloro-2-metoxi--benzamidometil ) -6 -sulfamoil - 7 -metoxicromano En 75 mi de piridina se disuelven 14,8 g (64,4 mmol) de hidrocloruro de 4-aminometil-7-metoxicromano y, enfriando a 0°C, se añaden 13,4 g de cloruro de ácido 2-metoxi-5-cloro-benzoico. Se agita durante 1,5 horas a temperatura ambiente y durante 1 hora a 60 °C. La mezcla de reacción enfriada se distribuye entre agua y cloruro de metileno. Se extrae tres veces la fase acuosa con cloruro de metileno. Se lavan las fases orgánicas reunidas con ácido clorhídrico 2N, agua y solución de bicarbonato. Tras secar y concentrar por evaporación la fase orgánica se obtiene un aceite. Se enfrían a -20 'C 20 g de este aceite. Se añaden, con agitación, 30 mi de ácido clorosulfónico previamente enfriado. Se deja llegar, con agitación a sacudidas, a la temperatura ambiente, y se añaden otros 5 mi de ácido clorosulfónico. Después de introducir agitando en agua de hielo se filtra con succión el precipitado obtenido y, tras lavar con una pequeña cantidad de agua fría, se introduce en una solución enfriada a -20 °C de 200 mi de acetona y 120 mi de amoníaco concentrado. Se deja calentar a temperatura ambiente y, tras dejar reposar durante una noche, se concentra en vacío la solución. Enfriando con hielo, se añade al residuo ácido clorhídrico concentrado. Se filtra con succión el precipitado obtenido y se recristaliza en ácido acético glacial/metanol . El 4- (5--cloro-2 -metoxi-benzamidometil ) -6 -sulfamoil-7-metoxicromano se presenta en forma de cristales incoloros de punto de fusión 202'C.

Ejemplo 2 : 4- (5-C'loro-2-metoxi-benzamidometil) -6- (etilaminocarbonilami-nosulfonil) -7-metoxicromano Se sintetiza 4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-- (etilaminocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano de manera análoga al Ejemplo 1 a partir de 4- (5-cloro-2-metoxi-benza-midometil) -6-sulfamoil- 7-metoxicromano y N-etiltricloroace-tamida. Punto de fusión: 211-213 "C, Ejemplo 3 : 4 - ( 5-Cloro-2 -metoxi-benzamidometil ) - 6 - (n-propílaminocarbo-nilaminosulfonil ) -7 -metoxicromano Se sintetiza 4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-- (n-propilaminocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano de manera análoga al Ejemplo 1 a partir de 4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-sulfamoil-7-metoxicromano y N- (n-propiltri-cloroacetamida. Punto de fusión: 159-160°C.

Ejemplo 4 : 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6- (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano En 5 mi de DMF seca se disuelven 1,76 g (4 mmol) de 4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-sulfamoil-7-metoxicro-mano del ejemplo 1 y se añaden 1,65 g de carbonato potásico y 0,35 g (4,8 mmol) de isotiocianato de metilo. Después de calentar durante una hora a 80 'C se enfría y se vierte sobre agua de hielo, se clarifica con carbón activo, y se acidifica a pH 1. Se filtra con succión el precipitado, se seca, y se recristaliza en etanol/DMF. Punto de fusión 121 'C.

Ejemplo 5: 4- ( 5-Cloro-2 -metoxi-benzamidometil ) -6- (etilaminotiocarbo-nilaminosulfonil) -7-metoxicromano Se sintetiza 4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometii; -6-- (etila inotiocarbonil-aminosulfonil) -7-metoxicromano tal como se ha descrito en el Ejemplo 4 a partir de 4-(5-cloro--2 -metoxi -benzamidometil ) -6 -sulfamoil - 7 -metoxicromano isotiocianatc de etilo. Punto de fusión: 196-197°C.

Ejemplo 6: 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6- (n-propilaminotiocarbo-nilaminosulfonil) -7-metoxicromano Se sintetiza 4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-- (n-propilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromanotal como se ha descrito en el Ejemplo 4 a partir de 4-(5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-sulfamoil-7-metoxicromano e isotiocianato de n-propilo. Punto de fusión: 183-184 "C.

Ejemplo 7: 4 - (5-Cloro-2 -metoxi-benzamidometil ) -6 - ( isopropilaminotiocar-bonilaminosulf onil ) - 7 -metoxicromano Se sintetiza 4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-- (isopropilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromanode manera análoga al Ejemplo 4 a partir de 4- (5-cloro-2-metoxi--benzamidometil) -6-sulfamoil-7-metoxicromano e isotiocianato de isopropilo. Punto de fusión: 184-185°C.

Ejemplo 8: 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidomet'il) -6- (n-butilaminotiocarbo-nilaminosulfonil) -7-metoxicromano Se sintetiza 4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6- - (n-butilaminotiocarbonil -aminosulfonil) -7-metoxicromano de manera análoga al Ejemplo 4 a partir de 4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-sulfamoil-7-metoxicromano e isotiocianato de n-butilo. Punto de fusión: 167 *C.

Ejemplo 9: 4- (5-Cloro-2 -metoxi-benzamidometil) -6- (metilaminocarbonilami-nosulfonil) -7-etoxicromano Se obtiene 4 - ( 5 -cloro-2 -metoxi -benzamidometil ) -6 - (metil-aminocarbonilaminosulf onil ) -7 -etoxicromano tal como se ha descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4- (5-cloro-2-metoxi--benzamidomet.il) -6-sulfamoil -7-etoxicromano y N-metiltriclo-roacetamida. Punto de fusión: 207-208 "C.

Preparación del compuesto de partida 4- (5-cloro-2-metoxi--benzamidometil) -6 -sulfamoil -7-etoxicromano Se prepara 4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-sulfa-moil-7-etoxicromano de manera análoga al compuesto de partida descrito en el Ejemplo 1, partiendo de 4-aminometil-7--etoxicromano y cloruro de ácido 5-cloro-2-metoxi-benzoico . El producto intermedio que así resulta se hace reaccionar a continuación con ácido clorosulfónico y después con amoníaco. Se obtiene 4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-sulfamoil-7--etoxicromano. Punto de fusión: 204 -205 *C.

Ejemplo 10: 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6- - (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-etoxicromano Se prepara 4- (5-cloro-2 -metoxi-benzamidometil) -6- (me-tilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-etoxicromano tal como se ha descrito en el Ejemplo 4 a partir de 4- (5-cloro-2-metoxi--benzamidometil) -6-sulfamoil-7-etoxicromano e isotiocianato de metilo. Punto de fusión: 202 °C.

Ejemplo 11: 4 - ( 5 -Fluoro-2 -metoxi -benzamidometil ) - 6 - (metilaminocarbo-nilaminosulf onil ) -7-metoxicromano Se sintetiza 4- (5-fluoro-2-metoxi-benzamidometil) -6-- (metilaminocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano de manera análoga al Ejemplo 1 a partir de 4- (5-fluoro-2-metoxibenza-mido etil) -6-sulfamoil-7-metoxicromano y N-metiltricloroace-tamida. Punto de fusión: 193-194 "C.

Preparación del compuesto de partida 4- (5-fluoro-2-metoxi--benzamidometil ) -6 -sulfamoil -7-metoxicromano Se prepara 4 - ( 5-fluoro-2-metoxi-benzamidometil ) -6 --sulfamoil -7 -metoxicromano de manera análoga al Ejemplo 1, partiendo de 4-aminometil-7-metoxicromano y ácido 2-metoxi--5-fluorobenzoico . El producto intermedio se sulfoclora - tal como se ha descrito en el Ejemplo 1 - y a continuación se hace reaccionar con amoníaco para dar el correspondiente compuesto de sulfamoílo. Punto de fusión: 206 "C.

Ejemplo 12: 4- (5 -Fluoro-2 -metoxi-benzamidometil; •6- (metilaminotiocarbo-nilaminosulfonil) -7-metoxicromano Se sintetiza 4- (5-fluoro-2-metoxi-benzamidometil) -6-- (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7 -metoxicromano de manera análoga al Ejemplo 4 mediante reacción de 4- (5--fluoro-2-metoxi-benzamidometil) -6-sulfamoil -7-metoxicromano e isotiocianato de metilo. Punto de fusión: 194 °C.

Ejemplo 13 : 4 - (5 -Fluoro-2 -metoxi-benzamidometil ) - 6 - ( etilaminotiocarbo-nilaminosulfonil) -7 -metoxicromano Se obtiene 4- (5-fluoro-2-metoxi-benzamidometil) -6- (etil-aminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano tal como se ha descrito en el Ejemplo 4 a partir de 4- (5-fluoro-2 -metoxi-benzamidometil) -6-sulfamoil -7 -metoxicromano e isotiocianato de etilo. Punto de fusión: 207°C.

Ejemplo 14 : 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3 -pirrolin-1-carboxamido) metil) -6- - (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7 -metoxicromano En 12 mi de DMSO se suspenden o se disuelven 1,27 g (3 mmol) de 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxami-do) metil) -6-sulfamoil-7-metoxicromano, 1,24 g (9 mmol) de carbonato potásico finamente pulverizado, y 0,292 g (4 mmol) de isotiocianato de metilo. Se agita la mezcla de reacción a 80 'C durante 1 hora. Se vierte la preparación sobre agua de hielo y se precipita el producto acidulando con ácido clorhídrico. Tras filtrar con succión y secar, se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/ácido acético glacial 9:1) el producto bruto. Punto de fusión: 115 'C.

Preparación del compuesto de partida 4 -( (3 -etil -4 -metil -2 --oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) metil) -6-sulfamoil-7-metoxicro-mano En 50 mi de tetrahidrofurano se disuelven 7,33 g (38 mmol) de 4-aminometil-7-metoxicromano. Se añaden a ello 6,16 g (38 mmol) de N, N' -carbonildiimidazol . Se agita durante una hora a temperatura ambiente, y después se concentra por evaporación en vacío. Se añaden al residuo 4,76 g (38 mmol) de 3-etil-4-metil-2-oxo-pirrolina y se calienta la mezcla a 160-170 °C durante 2 horas. Se cromatografía en gel de sílice con el eluyente acetato de etilo/éter de petróleo (3:1) y se obtiene (4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) -metil) -7 -metoxicromano de punto de fusión 115*C. De la manera usual se introduce este producto en ácido clorosulfónico enfriado hasta -15 "C. Se deja llegar hasta la temperatura ambiente y se continúa agitando durante una hora. Tras el tratamiento usual se transforma el sulfocloruro en la sulfonamida tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. El 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxamido)metil) -6--sulfamoil -7-metoxicromano tiene un punto de fusión de 235--236"C.

Ejemplo 15 : 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3 -pirrolin-1 -carboxamido) metil) -6- - (etilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano Se prepara 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l--carboxamido) metil) -6- (etilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano de manera análoga al Ejemplo 14 a partir de 4- ( ( 3 -etil -4 -metil -2 -oxo-3 -pirrolin-1-carboxamido) metil) -6--sulfamoil -7 -metoxicromano e isotiocianato de etilo. Punto de fusión: 147 'C.

Ejemplo 16: 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) metil) -6- - (n-propilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano Se prepara 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3 -pirrolin-1--carboxamido) metil) -6- (n-propilaminotiocarbonilaminosulfo-nil) -7-metoxicromano tal como se ha descrito en el Ejemplo 14 a partir de 4- ( (3 -etil -4 -metil -2 -oxo-3 -pirrolin-1-carboxami-do) metil) -6-sulfamoil-7-metoxicromano e isotiocianato de n-propilo. Punto de fusión: 96-98 'C.

Ejemplo 17: 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) metil) -6- - (isopropilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano Se prepara 4- ( (3 -etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l--carboxamido) metil) -6- (isopropilaminotiocarbonilaminosulfo-nil) -7-metoxicromano en consonancia con el Ejemplo 14 partiendo de 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxami-do) metil) -6-sulfamoil-7-metoxicromano e isotiocianato de isopropilo. Punto de fusión: 153 'C.

Ejemplo 18: 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3 -pirrolin-1-carboxamido) metil) -6- - (metilaminocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano En 10 mi de lejía de sosa 0 , 5N fría se disuelven 0,5 g de 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3 -pirrolin-1-carboxamido) metil) -6- (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano (Ejemplo 14). Se añaden en frío (-4'C hasta O'C) 0,5 mi de solución de peróxido de hidrógeno al 37%, y se agita a O'C la preparación durante 1 hora. Se precipita el producto mediante la adición de HCl 2N. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: cloruro de metile-no/ácido acético glacial 9:1). Punto de fusión: 211°C.

Ejemplo 19: 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3-?irrolin-l-carboxamido) metil) -6-- (etilaminocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano Se prepara 4- ( (3 -etil-4 -metil-2-oxo-3 -pirrolin-1--carboxamido) metil) -6- (etilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7--metoxicromano de manera análoga al Ejemplo 18 mediante oxidación de 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolidinil-l-carbo-xamido) metil) -6- (etilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxi-cromano con solución de peróxido de hidrógeno al 37%. Punto de fusión: 188-189°C.

Ejemplo 20: 4- ( (3 -Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) metil) -6- - (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-etoxicromano Se prepara 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l--carboxamido) metil) -6- (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) --7-etoxicromano de manera análoga al Ejemplo 14 a partir de 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) metil) -6--sulfamoil-7-etoxicromano e isotiocianato de metilo. Punto de fusión: 178 "C.

Preparación del compuesto de partida 4- ( (3-etil-4-metil-2--oxo-3 -pirrolin-1-carboxamido) metil) -6 -sulfamoi1-7-etoxicromano A una solución de 10,6 g (0,025 mol) de 4- ( (3-etil-4--metil-2 -oxo-3 -pirrolin-1-carboxamido) metil) -6-sulfamoi1-7--metoxicromano en 75 mi de cloruro de metileno, enfriada a -10 'C, se añaden gota a gota 9 , 5 mi (0,1 mol) de tribromuro de boro. Después de dejar reposar durante una noche a 20 'C se destruye el tribromuro de boro en exceso, tras enfriar a -10 "C, mediante la cuidadosa adición gota a gota de metanol. A continuación se introduce en hielo/agua, y se extrae varias veces con cloruro de metileno. Se secan los extractos en cloruro de metileno reunidos, se concentran por evaporación, y se recristalizan en metanol. Se obtiene 4- ( (3-etil-4-metil--2 -oxo-3 -pirrolin-1-carboxamido) metil) -6-sulfamoil-7-hidroxi-cromano de punto de fusión 175 "C.

A una suspensión de 9 g (0,022 mol) de 4 - ( (3 -etil-4--metil -2 -oxo-3 -pirrolin-1-carboxamido) metil) -6-sulfamoi1-7--hidroxicromano y 6,1 g (0,044 mol) de carbonato potásico en 60 mi de acetona se añaden 2,16 mi (0,027 mol) de yoduro de etilo. Tras agitar durante tres horas a reflujo se introduce en hielo/agua y se acidifica cuidadosamente con ácido clorhídrico concentrado. Se filtra con succión el precipitado, se lava varias veces con agua fría, se seca y se recris-taliza en etanol/DMF. Se obtiene 4 - ( (3 -etil-4-metil-2-oxo-3 --pirrolin-1- carboxamido) metil ) - 6 -sulfamoil -7 -etoxicromano de punto de fusión 192 'C.

Ejemplo 21 : 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3 -pirrolin-1-carboxamido) metil) -6- - (etilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-etoxicromano Se sintetiza 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-car-boxamido) metil) -6- (etilaminotiocarbonilaminosulfonil ) -7--etoxicromano de manera análoga al Ejemplo 14, partiendo de 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) metil) -6--sulfamoil -7 -etoxicromano e isotiocianato de etilo. Punto de fusión 178-180 "C.

Ejemplo 22 : 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxamido) metil) -6-- (metilaminocarbonilaminosulfon'il) -7 -etoxicromano Se prepara 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3 -pirrolin-1- -carboxamido) met-il) -6- (meti1aminocarboni1 aminosulfonil ) -7--etoxicromano de manera análoga al Ejemplo 18, mediante oxidación de 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxami-do) metil) -6- (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-etoxicro-mano con solución de peróxido de hidrógeno. Punto de fusión: 187-188°C.

Ejemplo 23 : 4- ( (3-Etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxamido)metil) -6- - (etilaminocarbonilaminosulfonil) -7-etoxicromano Se prepara 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l--carboxamido) metil) -6- (etilaminocarbonilaminosulfonil) -7--etoxicromano de manera análoga al Ejemplo 18, mediante oxidación de 4- ( (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-carboxami-do)metil) -6- (etilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-etoxicro-mano con solución de peróxido de hidrógeno. Punto de fusión: 175°C.

Ejemplo 24 : (+) -4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6- (metilaminocarbo-nilaminosulfonil) -7 -metoxicromano Se prepara ( +) -4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-- (metilaminocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano de manera análoga al Ejemplo 1, a partir de 4- (5-cloro-2-metoxi-benza-midometil) -6-sulfamoil -7-metoxicromano ópticamente activo y N-metiltricloroacetamida . Punto de fusión: 242 'C; [a] D20 : +63,4° (c = 1, DMF); HPLC : ee (exceso enantiomérico) 100%.

Para la síntesis del compuesto de partida, que se prepara tal como se ha descrito en el Ejemplo 1, se emplea el mandelato dextrógiro del 4-aminometil-7-metoxicromano (datos fisicoquímicos del mandelato: punto de fusión: 144 'C; [a] D 20 . +57,5° (c = 1, H20) ; HPLC: ee 93,8%).

Ej emplo 25 : ( + ) -4 - ( 5 -Cloro-2 -metoxi --benzamidometil ) - 6 - (metilaminotiocarbonilaminosulf onil ) - 7 -metoxicromano Se prepara ( + ) -4 -( 5-cloro-2 -metoxi-benzamidometil ) -6 -- (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano tal como se ha descrito en el Ejemplo 4, a partir de 4-(5-cloro--2-metoxi-benzamidometil) -6-sulfamoil -7 -metoxicromano ópticamente activo e isotiocianato de metilo. Punto de fusión: 20l'C; [a]D20: +47,2° (c = 1, DMF); HPLC: ee 88,1%.

Ejemplo 26: ( - ) -4 - (5 -Cloro-2 -metoxi -benzamidometil) -6 - (metilaminocarboni-laminosulfonil ) -7 -metoxicromano Se prepara (-) -4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-- (metilaminocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano de manera análoga al Ejemplo 1, a partir de 4- (5-cloro-2-metoxi-benza-midometil) -6-sulfamoil -7-metoxicromano ópticamente activo y N-metiltricloroacetamida. Punto de fusión: 239 'C; [a] ?20 -. -59,8° (C = 1, DMF); HPLC: ee 98,5%.

Para la síntesis del compuesto de partida, que se prepara tal como se ha descrito en el Ejemplo 1, se emplea el mandelato levógiro del 4-aminometil-7-metoxicromano (datos fisicoquímicos del mandelato: punto de fusión: 147-148 °C; [a]D20: -59,5° (c = 1, H20) ; HPLC: ee 99,1%).

Ejemplo 27: (-) -4- (5-Cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6- (metilaminotiocarbonilaminosulfonil ) - 7 -metoxicromano Se prepara ( -) -4- (5-cloro-2-metoxi-benzamidometil) -6-- (metilaminotiocarbonilaminosulfonil) -7-metoxicromano tal como se ha descrito en el Ejemplo 4, a partir de 4-(5-cloro--2 -metoxi-benzamidometil) -6-sulfamoil -7-metoxicromano ópticamente activo e isotiocianato de metilo. Punto de fusión: 202 °C; [a]D20: -64,5° (c = 1, DMF); HPLC: ee 97,9%.

Datos farmacológicos Con el siguiente modelo pueden demostrarse las propiedades terapéuticas de los compuestos de fórmula I .

Duración del potencial de acción en el músculo papilar de cobaya : (a) Introducción Los estados de deficiencia de ATP, tales como los que se observan durante una isquemia en la célula muscular cardíaca, conducen a un acortamiento de la duración del potencial de acción. Se consideran una de las causas de las denominadas arritmias de reentrada, que pueden originar la muerte súbita cardíaca. Se considera responsable de ello a la apertura de canales de K sensibles al ATP a causa de la disminución del ATP. (b) Método Para medir el potencial de acción se emplea una técnica de microelectrodos estándar. Para ello se sacrifican cobayas de ambos sexos mediante un golpe en la cabeza, se extraen los corazones, se separan de ellos los músculos papilares, y se suspenden en un baño para órganos. Se irriga el baño para órganos con solución de Ringer (NaCl al 0,9%, KCl al 0,048%, CaCl2 al 0,024%, NaHC03 al 0,02%, y glucosa al 0,1%) y se gasifica con una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono a una temperatura de 36 °C. El músculo se excita por medio de un electrodo con impulsos rectangulares de 1 V y 1 ms de duración, y una frecuencia de 2 Hz. El potencial de acción se deriva mediante un microelectrodo de vidrio introducido intracelular ente, que está lleno de solución de KCl 3 M, y se registra. Las sustancias a ensayar se añaden a la solución de Ringer en una concentración de 2,2«10-,s moles por litro. El potencial de acción, intensificado con un amplificador de Hugo Sachs, se representa sobre un oscilosco-pio. La duración del potencial de acción se determina con un grado de repolarización de 95% (APD9S). Mediante la adición de una solución de concentración 1 µM del compuesto que provoca la apertura del canal de potasio HOE 234 (Rilmakalim) ( . Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Schólkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, volumen 42 (II), 1992, páginas 1180 - 1185) se desencadenan acortamientos del potencial de acción. Las sustancias de ensayo se añadieron a la solución del baño como soluciones madre en propanodiol . Los valores indicados se refieren a mediciones 30 minutos después de la adición. Sirve como control el APD2S en presencia de HOE 234 y en ausencia de la sustancia de prueba. (c) Resultados Se midieron los siguientes valores a) a continuación de los valores de la medida (valor medio de n experiencias) se han escrito los correspondientes valores en blanco entre paréntesis. Los valores en blanco son los valores de APD95 al comienzo del ensayo sin HOE 234 ni sustancia de prueba en la solución de Ringer.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Cromanilsulfonil (tio) ureas sustituidas, de fórmula I R(2e) en la cual : R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de C, alcoxi con 1 a 4 átomos de C, fluoro, cloro, bromo, yodo, CF3, NH2, NH-alquilo con 1 a 4 átomos de C, N (alquilo) 2 con 1 a 4 átomos de C en los mismos o diferentes radicales alquilo, o S-alquilo con 1 a 4 átomos de C; R(2a) significa hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos de C; R(2b) y R(2d), que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido, bencilo sin sustituir o bencilo sustituido en el radical fenilo, estando presentes como sustituyentes en radicales fenilo hasta tres sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2c) y R(2e), que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos de C; R(3) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C en el anillo, CH2-cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C en el anillo, o CF3; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2 ; Z significa azufre u oxígeno; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o bien A significa el radical de un sistema bicíclico de fórmulas y sus sales fisiológicamente tolerables.

2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en la cual : R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 a 4 átomos de C, fluoro, cloro, bromo, yodo o CF3, R(2a) , R(2b) y R(2d) , que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos de C; R(2c) y R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2 ; Z significa azufre u oxígeno; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula B. N- O B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o bien A significa el radical de un sistema bicíclico de fórmulas

3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2 , en la cual : R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, fluoro, cloro, bromo, yodo o CF3. R(2a), R(2b) , R(2c), R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2; Z significa azufre u oxígeno; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o bien A significa el radical de un sistema bicíclico de fórmulas

4. Compuestos de fórmula I según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2; Z significa azufre; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes , iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula 3 ^ N — O B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o bien A significa el radical de un sistema bicíclico de fórmulas

5. Compuestos de fórmula I según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2; Z significa azufre; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula B. N significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C.

6. Compuestos de fórmula I según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; s R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo; Q significa CH2; Z significa azufre; A significa fenilo, que está sin sustituir o está susti-o tuido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C. 7. Compuestos de fórmula I según al menos una de las 5 reivindicaciones 1 a 3, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos 0 de C; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2; Z significa oxígeno; A significa fenilo, que .está sin sustituir o está susti-5 tuido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien o A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula

B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C. o bien A significa el radical de un sistema bicíclico de fórmulas

8. Compuestos de fórmula I según al menos una de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 7, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo; Q significa (CH2)n; n significa 1 ó 2 ; Z significa oxígeno; A significa fenilo, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferen- tes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; o bien A significa el radical de una lactama saturada o insatura- da, de fórmula B_ .N — B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que está sin sustituir o está sustituido con hasta tres grupos alquilo iguales o diferentes con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C.

9. Compuestos de fórmula I según al menos una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 7 y 8, en la cual: R(l) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, o alcoxi con 1 ó 2 átomos de C; R(2a), R(2b), R(2c), R(2d), R(2e) significan hidrógeno; R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo; Q significa CH2; Z significa oxígeno; A significa fenilo, que está sin sustituir o está susti- tuido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C.

10. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar sulfamoilcromanos de fórmula II o sus sales de fórmula III, en las cuales los radicales tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y el catión M representa, por ejemplo, un ion de metal alcalino, alcalinotérreo, de amonio o de tetra-alquilamonio, con un isocianato o isotiocianato sustituido con R(3), un derivado del ácido carbónico sustituido con R(3) o una tricloroacetamida sustituida con R(3) en el nitrógeno; o bien, para preparar compuestos de fórmula I en los cuales R(3) representa hidrógeno, se hacen reaccionar compuestos de fórmula II o III con un iso (tio) cianato de trialquilsililo o tetraiso (tio) cianato de silicio, y se escinden las cromanil-sulfonil (tio) ureas sustituidas con silicio que se originan primariamente ; o bien, para preparar compuestos de fórmula I en los cuales Z representa oxígeno, se desulfuran compuestos de fórmula I en la cual Z representa azufre; o bien, para preparar compuestos de fórmula I en los cuales Z representa oxígeno, se hacen reaccionar compuestos de fórmula VII, en la cual los radicales tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con una urea o bis (trialquil) sililurea sustituida con R(3); o se hacen reaccionar compuestos de fórmula VIII o de fórmula IX, en las cuales los radicales tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con una amina de fórmula R(3)-NH2.

11. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco.

12. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para la prevención de la muerte súbita cardíaca.

13. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de estados isquémicos del corazón.

14. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para preparar una herramienta científica para la inhibición de canales de potasio sensibles al ATP.

15. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de la fuerza cardíaca debilitada.

16. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para la mejora de la función cardíaca tras un trasplante cardíaco.

17. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para el tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema cardiovascular, de trastornos del ritmo cardíaco, de estados isquémicos del corazón, de una fuerza cardíaca debilitada o para prevenir la muerte súbita cardía-ca.

18. Compuesto de fórmula I según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 para ser utilizado como medicamento.

19. Medicamento, caracterizado por una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9.