KR100450914B1 - 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

일반식(I)의 치환된 벤젠설포닐우레아 및 -티오우레아는 심장 혈관계에 효과를 나타낸다.
상기식에서,
R(1), R(2), E, X, Y 및 Z는 특허청구의 범위에 정의된 바와 같다.

Description

치환된 벤젠설포닐티오우레아, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 일반식(I)의 치환된 벤젠설포닐우레아 및 벤젠설포닐티오우레아 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R(1)은 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R(2)는 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유한 알콕시이고, 여기서 1 내지 6개의 탄소 원자는 헤테로원자 O, S 또는 NH로 치환되고;
E는 산소 또는 황이고;
Y는 -[CR(3)2]1-4이며, 여기서 R(3)은 수소 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한 알킬이고;
X는 수소; 할로겐; 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬이고;
Z는 할로겐; 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유한 알콕시 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬이다.
설포닐우레아는 독일연방공화국 공개특허공보 제2 413 514호 및 독일연방공화국 특허 제1 518 874호에 개시되어 있다. 여기에는 이의 혈당저하 작용이 기재되어 있다. 이러한 혈당저하성 설포닐우레아의 원형은 글리벤클아미드이고, 이는 당뇨병 치료제로서 치료학적으로 사용되고, 소위 ATP-감수성 칼륨 채널의 조사를 위한 매우 중요한 도구로서 연구에 제시되어 진다. 이러한 혈당저하 작용 이외에도, 글리벤클아미드는 이제까지 치료학적으로 사용될 수 없었으나 이들 ATP-감수성 칼륨 채널을 정교하게 차단하는 또 다른 활성을 지닌다. 특히, 이는 심장에 대한 항섬유성 연축 작용을 포함한다. 그러나 심실 세동 또는 이의 예비 단계의 치료시, 혈당이 동시에 저하되는 것은 바람직하지 않거나 심지어 위험할 수 있는데, 이는 환자의 상태를 더욱 악화시킬 수 있기 때문이다.
유럽 공개특허공보 제0 612 724호(HOE 93/F 056)에, 혈당저하 작용이 감소된 화합물이 이미 기재되어 있으나 이는 아직까지는 여러 목적에 적합하지 않다. 그러나 치환체 R(2)내에 2차 헤테로 원자를 함유한 화합물은 상기의 문헌에서 기대되거나 제안되지 않았다.
따라서, 본 발명의 목적은 글리벤클아미드와 마찬가지로 우수한 심기능 활성이 있지만 심기능-활성 용량 또는 농도에서 혈당에 전혀 영향을 미치지 않거나 글리벤클아미드에 비해 영향이 크게 감소한 화합물을 합성하는 것이다.
본 발명의 목표는 처음에 기재된 화합물에 의해 달성되었다.
바람직한 화합물(I)은
R(1)이 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R(2)가 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시이고, 여기서 1 내지 6개의 탄소 원자는 헤테로원자 O, NH 또는 S로 치환되고;
E가 산소 또는 황이고;
Y가 일반식 -[CR(3)2]1-4의 치환되거나 비치환된 직쇄 탄화수소 라디칼이며, 여기서 R(3)는 수소 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한 알킬이고;
X가 수소; 염소; 불소; 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬이고;
Z가 질소; 불소; 염소; 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유한 알콕시인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특히 바람직한 화합물(I)은
R(1)이 수소 또는 메틸이고;
R(2)가 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시이고, 여기서 1 내지 6개의 탄소 원자는 헤테로원자 O, S 또는 NH로 치환되고;
E가 산소 또는 황이고;
Y가 일반식 -[CR(3)2]1-4이며, 여기서 R(3)는 수소 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한 알킬이고;
X가 수소; 염소; 불소 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬이고;
Z가 불소; 염소; 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유한 알콕시인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
매우 특히 바람직한 화합물(I)은
R(1)이 수소 또는 메틸이고;
R(2)가 메톡시에톡시 또는 메톡시에톡시에톡시이며;
E가 산소 또는 황이고;
Y가 일반식 -[CR(3)2]2-3이며, 여기서 R(3)는 수소 또는 메틸이고;
X가 수소; 불소; 염소 또는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유한 알킬이고;
Z가 불소; 염소; 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유한 알킬 또는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유한 알콕시인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
명백한 별도의 언급이 없는 한, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알콕시 말단은 1 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼을 함유하는 에테르 치환체이다. 사용될 수 있는 할로겐 치환체는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원소이다. 알킬의 측쇄 Y 및 알콕시 쇄의 탄소 원자는 비대칭적으로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 또는 다른 거울상 이성체 화합물 및 다른 비율의 이들 두 광학 대칭체의 라세미 혼합물 화합물과 관련된다. 더욱이, 두개의 키랄 중심이 알킬 측쇄 Y 및 알콕시 쇄에 함유된 화합물이 생성될 수 있다. 이 경우에, 본 발명은 연관된 메조화합물 뿐 아니라 각각의 광학대칭체 자체 및 다른 비율의 두 거울상 이성체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 모든 유형의 유래로 부터의 심장 부정맥의 치료 및 부정맥에 의한 갑작스러운 심장사의 예방에 대한 유용한 약제이고, 따라서 항부정맥제로 사용될 수 있다. 심장의 부정맥 질환의 예로는 심방의 빈박, 심방의 진동 또는 발작성 심실상의 부정맥과 같은 심실상의 부정맥 또는 심실의 기외수축과 같은 심실의 부정맥이 있으나, 특히 생명에 치명적인 심실의 빈박, 또는 특히 위험한 심실세동이 있다. 이들은 관상 혈관의 수축, 예를 들어 협심증 또는 급성 심장경색 또는 심장 경색의 만성화에 기인하는 부정맥일 경우에 특히 적합하다. 따라서, 이들은 후기 심장 경색 환자의 급작스러운 심장사를 예방하는데 특히 바람직하다. 게다가 이러한 유형의 부정맥 및/또는 부정맥에 의한 급격한 심장사의 증상으로는 예를 들면, 만성 고혈압에 의한 심장의 부전 또는 비후 등이 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 심수축성을 감소시키는데 영향을 준다. 이러한 관계에 있어서, 이는 예를 들어 심장 부전 뿐만 아니라 쇼크에 의한 심부전과 같은급성병세의 경우와 같은 심수축성의 질환-관련된 이완의 문제일 수 있다. 이와 같이, 심장 이식의 경우 수술후에, 심장은 더욱 빠르고 확실히 기능을 되찾는다. 이는 심장마비 용액에 의한 심장 활성의 일시적 마비를 필요로 하는 심장 수술시에도 똑같이 적용된다.
이러한 효과를 증명하기 위한 적합한 실험용 동물로는 예를 들면 마우스, 랫트, 기니아-피그, 토끼, 개, 원숭이 또는 돼지가 포함된다. 따라서 본 발명의 화합물은 사람에 대한 약제학적 활성 화합물 및 수의학의 약제로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 추가의 약제학적 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화합물(I)의 제조 방법에 관한 것인데, 이는 다음의 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) 또는 (i)를 포함한다.
(a) 일반식(II)의 방향족 설폰아미드 또는 이의 염인 하기 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 R(1)-치환된 이소시아네이트와 반응시켜 치환된 벤젠설포닐우레아(Ia)를 수득한다.
일반식(III)의 염에서 적합한 양이온 M은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 테트라알킬암모늄 이온이다. R(1)-치환된 이소시아네이트(IV)에 상당하는, R(1)-치환된 카르밤산 에스테르, R(1)-치환된 할로겐화 카르밤산 또는 R(1)-치환된 우레아가 사용될 수 있다.
(b) 비치환된 벤젠설포닐우레아(Ia)[R(1)=H]는 일반식(II)의 방향족 벤젠설폰아미드 또는 이의 염(III)을 트리알킬실릴 이소시아네이트 또는 규소테트라이소시아네이트와 반응시키고 1차 규소-치환된 벤젠설포닐우레아를 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다. 더욱이 벤젠설폰아미드(II) 또는 이의 염(III)은 할로겐화 시아노겐과의 반응 및 1차적으로 형성된 N-시아노설폰아미드를 0℃ 내지 100℃의 온도에서 무기산으로 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
(c) 벤젠설포닐우레아(Ia)는 불활성 용매(참조: Synthesis 734-735, 1987)중 염기의 존재하에 25℃ 내지 150℃의 온도에서 일반식(V) Cl3C-C(CO)-NHR(1)의 R(1)-치환된 트리클로로아세트아미드를 사용하여 방향족 벤젠설폰아미드(II) 또는 이의 염(III)으로 부터 제조할 수 있다.
적합한 염기는 예를들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘, 아미드화 나트륨, 아미드화 칼륨, 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨 또는 에톡시화 칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 수소화물, 아미드 또는 알콕사이드이다. 적합한 불활성 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 에테르, 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 니트로 메탄과 같은 니트로 화합물, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP) 및 헥사메틸 포스포르아미드와 같은 아미드, DMSO와 같은 설폭사이드, 설포란과 같은 설폰 및 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 탄화수소이다. 또한, 이러한 용매와 다른 용매의 혼합물도 적합하다.
(d) 일반식(Ib)의 벤젠설포닐티오우레아는 벤젠설폰아미드(II) 또는 이의 염(III) 및 R(1)-치환된 이소티오시아네이트(VI)로 부터 제조된다.
비치환된 벤젠설포닐티오우레아(Ib) [R(1)=H]는 방향족 벤젠설폰아미드(II) 또는 이의 염(III)과 트리메틸실릴 이소티오시아네이트 또는 규소 테트라이소티오시아네이트를 반응시키고 1차로 형성된 규소-치환된 벤젠설포닐우레아를 가수분해하여 제조할 수 있다. 또한 방향족 벤젠설폰아미드(II) 또는 이의 염(III)과 벤조일 이소티오시아네이트를 반응시키고, 중간체 벤조일-치환된 벤젠설포닐티오우레아를 수성 무기산과 반응시켜 화합물(Ib)[R(1)=H]를 수득할 수 있다. 유사한 방법이 문헌(참조: J. Med. Chem. 1992, 35, 1137-1144)에 기재되어 있다.
(e) 일반식(Ia)의 치환된 벤젠설포닐우레아는 일반식(Ib)의 벤젠설포닐티오우레아를 전환 반응시켜 제조할 수 있다. 예를들어, 산화물 또는 중금속 염에 의해, 또는 과산화수소, 과산화나트륨 또는 아질산과 같은 산화제를 사용하여 상응되게 치환된 벤젠설포닐티오우레아에서 산소 원자로 황 원자를 대체시킬 수 있다. 또한 포스겐 또는 오염화인을 처리하여 티오우레아를 탈황할 수 있다. 중간체로서, 클로로포름산 아미딘 또는 카보디이미드는, 예를 들어 가수분해 또는 상응하는 치환된 벤젠설포닐우레아에 물을 가하여 수득될 수 있다. 이소티오우레아는 황이탈 반응시 티오우레아와 비슷한 양태를 나타내고, 따라서 이러한 반응에 대해 개시 물질로 또한 사용될 수 있다.
(f) 벤젠설포닐우레아(Ia)는 R(1)-치환된 우레아 또는 R(1)-치환된 비스(트리알킬실릴)우레아를 사용하여, 일반식(VII)의 벤젠설포닐 할라이드로부터 제조될 수 있다.
트리알킬실릴 보호 그룹은 생성된 (트리알킬실릴)-벤젠설포닐우레아로부터 표준 방법에 의해 제거될 수 있다. 또한 설포닐 클로라이드(VII)는 파라반산과 반응하여 벤젠설포닐파라반산을 제공하는데, 이를 무기산으로 가수분해시키면 상응되는 벤젠설포닐우레아(Ia)가 수득된다.
(g) 벤젠설포닐우레아(Ia)는 일반식(g)의 아민을 일반식(VIII)의 벤젠설포닐 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
이와 유사하게, 아민 R(1)-NH2를 벤젠설포닐카르밤산 에스테르, -카르밤산 할라이드 또는 벤젠설포닐우레아(Ia)[여기서, R(1)=H]와 반응시켜 화합물(Ia)를 수득할 수 있다.
(h) 벤젠설포닐티오우레아(Ib)는 일반식(g)의 아민을 일반식(IX)의 벤젠설포닐 이소티오시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
이와 유사하게, 아민 R(1)-NH2를 벤젠설포닐카르밤산 티오에스테르 또는 -카르밤산 티오할라이드와 반응시켜-화합물(Ib)를 수득할 수 있다.
(i) 상응하게 치환된 벤젠설페닐- 또는 -설피닐우레아를 과산화수소, 과산화나트륨 또는 아질산과 같은 산화제에 의해 산화시켜 벤젠설포닐우레아(Ia)를 수득할 수 있다.
화합물(I) 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 항부정맥제로서 뿐만 아니라 사람 또는 포유류(예: 원숭이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 기니아-피그 및 고양이)에 있어서 심혈 관계의 질환, 심부전증, 심장 이식 또는 뇌혈관 질환에 대한 예방제로서 적합한 유용한 치료제이다.
화합물(I)의 생리학적으로 허용되는 염은 무독성 유기 또는 무기 염기 및 치환된 벤젠설포닐우레아(I)로 부터 제조될 수 있는 일반식(XI)의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어 진다(참조: Remmington's Pharmaceutical Science, 17th edition, 1985, page 14-18).
이와 관련하여, 염은 일반식(XI)의 M이 나트륨, 칼륨, 루비듐, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 이온인 것이 바람직하고, 라이신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산의 산 첨가 생성물일 수 있다.
벤젠설포닐우레아(I)의 언급된 합성 과정을 위한 개시 화합물은 문헌에 기재된 것과 같은 공지된 방법으로[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York 등과 같은 표준 문헌 및 상기에 제시된 특허 출원], 즉 언급된 반응에 대한 공지되고 적합한 반응조건 하에서 제조한다. 또한 공지되어 있으나 본원에 보다 상세히 언급되지 않은 변이체를 사용할 수 있다. 개시물은 또한, 필요할 경우 이들이 반응 혼합물로 부터 분리되는 것이 아니고 추가로 즉시 반응되는 방식으로 동일 반응계내에서 형성시킬 수 있다.
일반식(XII)의 적절히 치환된 아민은 반응 도식 1에 따라 아실화되고 할로설폰화될 수 있다. 아미노 그룹의 적합한 아실화를 위한 적합한 아실화제는 편의상 알킬 에스테르, 할라이드(예: 클로라이드 또는 브로마이드) 또는 일반식 R(4)-COB의 카복실산의 무수물이다. 여기서, R(4)는 트리할로메틸 라디칼, (C1-C4)-알킬 라디칼 또는 벤조산 유도체이다. 이 경우, 벤조산 유도체는 비치환되거나 1 또는 2개의 동일한 또는 상이한 라디칼 X 및 Z에 의해 치환된다. 가능한 치환체 X는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 할로겐이고, 치환체 Z는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 또는 니트로이다. B는 할라이드, (C1-C4)-알콕시, 트리할로아세테이트 또는 (C1-C4)-카복실레이트와 같은 이탈 그룹이다. 이의 예는 아세트산 무수물, 트리할로 아세트산 무수물, 아세틸 할라이드, 트리할로아세틸 할라이드, 프로피오닐 클로라이드, 이소부티릴 브로마이드 및 클로라이드, 포름산/아세트산 무수물, 벤조일 클로라이드, 5-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드 또는 -벤조산 무수물 및 -(C1-C4)-알킬 에스테르 또는 2,5-디-플루오로벤조일 클로라이드이다. 화합물(XIII)의 합성은 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 3차 염기를 첨가하여 수행되고, 또한 디메틸아미노피리딘과 같은 촉매가 존재할 수도 있다. 반응은 약 0℃ 내지 160℃, 바람직하게는 20 내지 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 아민(XII)의 아실 그룹은 보호 그룹일 수 있고, 벤조산 유도체의 경우는 화합물(I)의 일부분일 수 있다. 적합한 불활성 용매는 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 에틸렌 글리콜 모노에틸 또는 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 에테르, 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤, 아세토4트릴과 같은 니트릴, 니트로 메탄과 같은 니트로 화합물, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP), 헥사메틸 포스포르아미드와 같은 아미드, DMSO와 같은 설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소와 같은 염소화 탄화수소 및 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 탄화수소이다. 또한, 이러한 용매와 다른 용매의 혼합물도 적합하다.
도식 1에 따라 아실화된 아민(XIII)은 반응 도식 2에 따라 공지된 방법에 의해 설폰아미드(XIV)로 전환된다. 설폰아미드(XIV)는 공지된 방법, 즉 언급된 반응에 대한 공지되고 적합한 반응 조건하에서 제조된다. 이 경우에, 자체로 공지되어 있으나 본원에서 보다 상세히 언급되지 않은 변환체를 사용할 수 있다. 합성은 필요할 경우, 하나 이상의 단계로 수행될 수 있다. 특히 아실화된 아민(XIII)이 -10℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 전자 친화제에 의해 방향족 설폰산 및 설포닐 할라이드와 같은 이의 유도체로 전환되는 방법이 바람직하다. 예를 들면, 설폰화는 황산 또는 발연황산으로, 할로설폰화는 할로설폰산으로 수행되어 지고, 무수 금속 할로겐화물의 존재하에 설푸릴 할라이드와 또는 무수 금속 할로겐화물의 존재하에 티오닐 할라이드와 반응시키고, 이어서 공지된 방법으로 산화시키면 방향족 설포닐 클로라이드가 수득될 수 있다. 설폰산이 1차 반응 산물일 경우, 이는 삼할로겐화인, 오할로겐화인, 옥시염화인,티오닐 할라이드 또는 옥살릴 할라이드와 같은 산 할라이드에 의해 직접적으로, 또는 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 3차 아민, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 이러한 염기성 화합물을 그대로 형성하는 시약을 처리하여 공지된 방법으로 설포닐 할라이드로 전환될 수 있다. 설폰산 유도체는 문헌에 공지된 방법에 의해 설폰아미드로 전환되고, 바람직하게는 염화설포닐은 0℃ 내지 100℃의 온도로 불활성화 용매내에서 수성 암모니아와 반응한다. 또한, 방향족 설폰아미드는 -100℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -100℃ 내지 30℃의 온도로 불활성 용매 및 불활성 기체 대기하에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 유기 시약을 사용한 반응, 이산화황을 사용한 반응 및 이어서 설팜산으로 열처리되어 반응 도식 1에 따라 제조된 일반식(XIII)의 아실화된 아민으로부터 문헌에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
아실 그룹이 아민(XIII)에 대한 보호 그룹으로서 작용할 경우, 이 그룹은 설폰아미드(XIV)를 제조한 후 산 또는 염기 처리로 제거할 수 있다. 수성산 또는 불활성 용매중 산으로 분해시켜, 관련 산 부가염을 형성할 수 있다. 이 반응에 적합한 산의 예로는, 황산, 질산 및 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로수소화산, 오르토인산, 설팜산과 같은 인산 및 추가의 유기산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 단일 또는 다염기성 카복실산, 설폰산 또는 황산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2- 또는 3-페닐프로피온산, 페닐아세트산, 구연산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌모노- 및 디설폰산 및 라우릴설폰산이다. 일반식(XIII)의 아실화된 아민을 염기로 분해시키는 것은 수성 또는 불활성 용매내에서 수행할 수 있다. 바람직한 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘, 아미드화 나트륨, 아미드화 칼륨, 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨 또는 에톡시화 칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 수소화물, 아미드 또는 알콕사이드이다.
일반식(III)의 방향족 벤젠설폰아미드는 이러한 방법으로 제조된 설폰아미드-치환된 아민 또는 이의 산 부가 화합물로부터 상기 언급된 바에 따라 제조된다. 구성분 R(1), R(2), R(3), X, Y 및 Z의 특성에 따라, 각 경우에 있어서 언급된 하나 또는 나머지 방법이 화합물(I)을 제조하는데 적합하지 않을 것이고, 또는 최소한 활성 그룹을 보호하기 위해 필요한 예방을 한다. 이런 유형의 비교적 드물게 발생되는 경우는 당해 분야의 숙련가에 의해 어려움 없이 인식될 수 있고 또 다른 합성 절차를 성공적으로 사용할 경우 어떤 어려움도 야기되지 않는다.
화합물(I)은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다. 따라서, 이들은 제조공정중 라세미체로서, 또는 광학 활성 출발물질이 사용될 경우, 달리 광학활성 형태로 수득될 수 있다. 화합물이 둘 이상의 키랄 중심을 가질 경우, 이들은 합성 과정시 라세미체 혼합물로 수득될 수 있는데, 이로부터 각 이성질체는 예를 들어 재결정화에 의해 불활성 용매로 부터 순수한 형태로 분리될 수 있다. 필요한 경우, 수득된 라세미체는 이미 공지된 기계적 또는 화학적 방법에 의해 이들의 거울상 이성체로 분리될 수 있다. 따라서 부분입체 이성체는 광학 활성 분할제로 반응시켜 라세미체로부터 형성될 수 있다. 염기성 화합물에 적합한 분할제는 예를 들면, R- 또는 R, R- 및 S- 또는 S, S형의 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디아세틸타르타르산, 캄포르설폰산, 만델산, 말산 또는 락트산과 같은 광학 활성산이다. 카비놀은 R 또는 S-α -메틸-벤질이소시아네이트와 같은 키랄 아실화제를 사용해 추가로 아미드화하여 분리할 수 있다. 부분입체 이성체의 다양한 형태는 예를 들어 분별 결정화와 같은 그 자체로서 공지된 방법에 의해 분리될 수 있고, 일반식(I)의 거울상 이성체는 공지된 방법으로 부분입체 이성체로부터 분리될 수 있다. 거울상 이성체의 분할은 또한 광학 활성 지지물질상에서 크로마토그래피를 하여 수행한다.
본 발명에 따르는 화합물(I) 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 특히, 비화학적 절차에 의한 약제학적 제제의 생산에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 이들은 이들 자체로 또는 칼슘 길항제 NO 공여체 또는 ACE 억제제와 같은 심장 혈관 활성이 있는 다른 약제와 배합되어 하나 이상의 고형상 또는 액상의 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 투여 형태로 제조될 수 있다. 이러한 제제는 사람 또는 가축에 대한 약제로서 사용될 수 있다. 가능한 부형제는 장관내(예: 경구) 또는 예를 들어 정맥내로의 비경구 투여 또는 국소 적용에 적합하고 화합물(I)과 반응하지 않는 유기 또는 무기물인데, 예를 들면 물, 식물성유, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 및 락토즈 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 활석,라놀린 및 페트롤륨 젤리이다. 특히 정제, 피복 정제, 캡슬,시럽, 쥬스 또는 드롭스는 경구 투여시 사용되고, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액및 추가로 현탁액, 유탁액 또는 이식제는 직장 투여시 사용되며, 고약, 크림, 호상제, 로션, 겔, 분사제, 포움제, 연무제, 용액(예: 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 아세토니트릴, DMF, 디메틸아세트아미드, 1,2-프로판디올 또는 이들간의 또는 물과의 혼합물) 또는 산제는 국소 적용시 사용된다. 또한 화합물(I)은 동결건조될 수 있고, 수득된 동결건조물은 예를 들어 주사 제제 제조에 사용될 수 있다. 특히 국소 적용을 위해, 리포좀 제제가 또한 적합하고, 이는 안정제 및/또는 습윤제, 유화제, 염 및/또는 윤활제, 방부제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충물, 착색제, 향미료 및 또는 방향제와 같은 보조제를 포함한다. 필요한 경우, 이들은 또한 하나 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
화합물(I)로 심 부정맥을 치료하기 위한 용량은 치료가 급성 또는 예방을 위한 것인가에 따라 결정된다. 보통, 예방을 목적으로 할 경우는 약 75kg의 성인 몸무게를 기준으로 대략 0.1mg 이상, 바람직하게는 1mg 이상 내지 100mg 이하, 바람직하게는 10mg이하(mg/kg/일)의 용량 범위가 적합하다. 이 경우에, 용량은 경구 또는 비경구적 개개의 용량으로 또는 4회의 개개의 용량으로 나뉘어질 수 있다. 심 부정맥의 급성 질환을, 예를 들어 집중 치료 유닛에서 치료할 경우는 비경구 투여가 유리할 수 있다. 위급한 상황시 바람직한 용량 범위는 10 내지 100mg이고, 예를 들어 정맥내 연속 주입으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따라, 실시예에 기재된 화합물에 추가로, 하기 표에 실린화합물(I)을 수득할 수 있다.
(1) 2-메톡시-5-클로로-{N-2-[-3-설포닐아미노-N-(메틸아미노카보닐)-4-메톡시에톡시페닐]에틸}벤즈아미드
(2) 2-메톡시-5-플루오로-{N-2-[-3-설포닐아미노-N-(메틸아미노카보닐)-4-메톡시에톡시페닐]에틸}벤즈아미드
(3) 2-메톡시-5-플루오로-{N-2-[-3-설포닐아미노-N-(메틸아미노티오카보닐)-4-메톡시에톡시페닐]에틸}벤즈아미드
실시예 1
2-메톡시-5-클로로-{N-2-[3-설포닐아미노-N-(메틸아미노티오카보닐)-4-메톡시에톡시페닐]에틸}벤즈아미드
2-메톡시-5-클로로-{N-2-[3-설포닐아미노-4-(메톡시에톡시페닐]에틸}벤즈아미드 670mg을 무수 DMF 10ml에 용해시키고 60% 농도 NaH 70mg으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 DMF중의 1M 메틸 이소티오시아네이트 용액 1.6ml를 적가한다. 반응액을 80℃에서 1시간 30분 동안 가열하고, 냉각시킨 후 100ml의 1N 염산에 적가한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조시킨 후 용매는 진공하에 제거한다. 수득된 고체는 약간 뜨거운 에탄올에 용해시켜 물로 침전시킨다.
수율 720mg, 융점 134℃.
실시예 2
2-메톡시-5-클로로-{N-2-[3-설포닐아미노-N-(메틸아미노티오카보닐)-4-메톡시에톡시에톡시페]에틸}벤즈아미드
2-메톡시-5-클로로-{N-2-[3-설포닐아미노-4-메톡시에톡시에톡시페닐]에틸}벤즈아미드 390mg을 무수 DMF 6ml에 용해시키고 60% 농도 NaH 35mg으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 DMF중의 1M 메틸 이소티오시아네이트 용액 0.8ml를 적가한다. 반응액을 80℃에서 1시간 30분 동안 가열하고, 냉각시킨 후 50ml의 1N 염산에 적가한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조시킨 후 용매는 진공하에 제거한다.
융점 108℃.
약리학적 데이타 :
화합물(I)의 치료학적 특성은 하기 모델을 사용하여 밝혀낼 수 있다:
(1) 기니아-피그의 유두근에 대한 활동 전위 기간
(a) 서론
심장 근육 세포에서 허혈 동안 측정한 바에 따르면, ATP 결핍 상태는 활동 전위 기간을 감소시킨다. 이는 급격한 심장사를 일으킬 수 있는 소위 재진입 부정맥의 원인중의 하나로서 간주된다. 본원에서는, ATP 저하의 결과로서 ATP-감수성 K 채널이 열리는 것이 원인으로서 간주된다.
(b) 방법
활동 전위를 측정하기 위해, 표준 마이크로 전극 기술이 사용된다. 이를 위해, 암컷 및 수컷 기니아-피그를 두부에 타격을 가해 죽여서, 심장을 제거하고 유두근을 분리시켜 기관 욕에 현탁시킨다. 기관 욕을 링거액(Ringer solution : 0.9% NaCl, 0.048% KCl, 0.024% CaCl2, 0.02% NaHCO3및 0.1% 글루코즈)으로 관주하고, 36℃에서 95% 산소 및 5% 이산화탄소의 혼합물로 통풍시킨다. 근육은 1V의 방형파 임펄스, 1ms의 지속기 및 2Hz의 진동수를 사용한 전극으로 자극한다. 활동 전위는 유도되어 3mM KCl 용액으로 충전된, 세포내로 삽입되어 있는 유리 마이크로전극에 의해 기록된다. 시험할 물질을 2.2ㆍ10-5몰/ℓ의 농도로 링거액에 가한다. 활동 전위를 증폭기(제조 : Hugo Sachs)를 사용해 증폭시키고 오실로스코프 상에 나타낸다. 활동 전위의 지속기간은 95%의 재분극도(APD 95)에서 측정된다. 활동 전위는 칼륨 채널 개시 제(opener) Hoe 234의 1㎛ 용액을 가하거나 [참조: J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R (59)] 2-데옥시글루코스를 가함으로써 감소된다. 이러한 물질의 활동 전위 감소 효과는 시험 물질을 동시에 가하여 방지 또는 감소되었다. 시험 물질은 프로판디올중의 모액으로서 욕액에 가한다. 나타낸 값은 첨가 30분 후에 측정된 것이다. 글리벤클아미드를 지표로 이들 측정에 사용한다. 모든 경우에 시험 농도는 2x10-6M이다.
(c) 결과:
하기의 값이 측정되었다:

Claims (5)

  1. 일반식(I)의 치환된 벤젠설포닐티오우레아 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서,
    R(1)은 메틸이고;
    R(2)는 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유한 알콕시로서, 1 또는 2개의 탄소 원자가 산소 원자로 치환된 알콕시이고;
    E는 황이고;
    Y는 CH2, CH2-CH2또는 CH2-CH2-CH2이고;
    X는 할로겐이고;
    Z은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유한 알콕시이다.
  2. 일반식(II)의 벤젠설폰아미드 또는 이의 염인 일반식(III)의 화합물과 일반식(VI)의 R(1)-치환된 이소티오시아네이트를 반응시킴을 포함하여, 제1항에 청구된 일반식(I)의 치환된 벤젠설포닐티오우레아 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을제조하는 방법.
    상기식에서,
    R(1), R(2), E, X, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같고,
    M은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 또는 테트라알킬암모늄 이온이다.
  3. 제1항에 청구된 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 심장 부정맥 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19647000A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-20 Hoechst Ag 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
WO2000015204A2 (en) * 1998-09-10 2000-03-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers
DE19917233A1 (de) * 1999-04-16 2000-10-19 Aventis Pharma Gmbh Kristalline Formen des Natriumsalzes des 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonyl-phenyl)-ethyl)- benzamids
DE19923086A1 (de) * 1999-05-20 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
DE102004061017A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
WO2008148468A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Sanofi-Aventis Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
WO2023020412A1 (zh) * 2021-08-16 2023-02-23 中国科学院上海药物研究所 磺酰脲化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.

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