PL181950B1 - Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL - Google Patents
Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL181950B1 PL181950B1 PL96312528A PL31252896A PL181950B1 PL 181950 B1 PL181950 B1 PL 181950B1 PL 96312528 A PL96312528 A PL 96312528A PL 31252896 A PL31252896 A PL 31252896A PL 181950 B1 PL181950 B1 PL 181950B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkoxy
- acid
- compounds
- blood sugar
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
- C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe podstawione pochodne benzenosulfony- lotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna- cza C4-C1 0 -alkoksyl, w którym 1 - 6 atomów wegla zastapiono atomami tlenu; Y oznacza grupe o wzorze -(CH2)1 - 4-; X oznacza atom chlorowca, a Z oznacza C1-C4-alkoksyl. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza C4-C1 0 -alkoksyl, w którym 1 - 6 ato- mów wegla zastapiono atomami tlenu; Y oznacza grupe o wzorze -(CH2)1 -4-; X oznacza atom chlorow- ca, a Z oznacza C1 -C4-alkoksyl, znamienny tym, ze benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2, w którym R, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z podstawionym izotiocyjanianem o wzorze 4. W zór 1 Wzór 2 W zór 4 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R, X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, polegający na tym, że benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2, w którym R, X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z podstawionym izotiocyjanianem o wzorze 4.
181 950
O ile nie podano inaczej określenie ,,C4-C10-alkoksyl” oznacza podstawnik eterowy będący prostołańcuchowym lub rozgałęzionym nasyconym rodnikiem węglowodorowym zawierający 4-10 atomów węgla.
Atomy chlorowca oznaczają atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru lub atom chloru.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R oznacza metoksyetoksył lub metoksyetoksyetoksyl; Y oznacza grupę o wzorze -(CH2)2.3-, a Z oznacza CrC3-alkoksyl.
Wśród tych związków szczególnie korzystny jest 2-metoksy-5-chloro-N-(2-{3-[N-(metyloami^^-^^^l^^i-b(^]^;^lo):^]^ii^(^:^i^ll^(^i^j^ll^]--^--^(2t(^]^i^j^(^t(^l^!^)^^f^i^;^lio}etylo)benzamid i 2-metoksy-5Uhoro-N-(2--3-[N-(metyloaminotiokarbonyk])ammosułfonyło]-4-metoksyetoksyetoksyfenylo} etylo)benzamid.
Związki według wynalazku mogą mieć postać poszczególnych enancjomerów, mieszanin recemicznych, jak również mieszanin obu enancjomerów w różnych stosunkach. Ponadto związki te mogą zawierać dwa centra chiralności w alkilowym łańcuchu Y i łańcuchu alkoksylowym. W takim przypadku zakresem wynalazku są objęte poszczególne antypody, jak również mieszaniny obu enancjomerów w różnych stosunkach i odpowiednie związki mezo.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku wytwarza się podstawione benzenosulfonylotiomoczniki o ogólnym wzorze 1, drogą reakcji benzenosulfonoamidu o ogólnym wzorze 2 z CH3-podstawionym izotiocyjanianem o wzorze 4.
W powyższej reakcji można również zastosować sól benzenosulfonoamidu o ogólnym wzorze 3.
Kationami M w solach o wzorze 3 mogą być jony metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, jon amonowy lub jony tetraalkiloamoniowe.
Ponadto benzenosulfonylotiomoczniki o ogólnym wzorze 1 można wytwarzać wieloma innymi sposobami.
Aminę o ogólnym wzorze CH3-NH2, poddaje się reakcji z izotiocyjanianem benzenosulfonylu o ogólnym wzorze 5, z wytworzeniem benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1. Związek o wzorze 1 można także wytworzyć drogą reakcji aminy o wzorze CH3-NH2 z estrem kwasu benzenosulfonylotiokarbaminowego lub halogenkiem kwasu benzenosulfonylotiokarbaminowego.
Związki wyjściowe stosowane w syntezie benzenosulfonylotiomoczników o wzorze 1 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, takichjak opisane w literaturze, np. w Houbel-Weyl, Metoden der Organischen Chemie,, Georg Thieme Verlag, Sztutgart i w Organie Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, jak również w wyżej wspomnianej literaturze patentowej, z zastosowaniem znanych warunków odpowiednich dla danych reakcji. Można także użyć znanych, lecz nie omówionych tu bliżej wariantów. W razie potrzeby związki wyjściowe można wytwarzać in situ, przy czym można je poddawać dalszej przemianie bez ich wyodrębniania z mieszaniny reakcyjnej.
Tak więc zgodnie ze schematem 1 odpowiednio podstawione aminy o wzorze 6 można poddać acylowaniu i chlorowcosulfonowaniu. Jako środki acylujące do acylowania grup aminowych można stosować estry alkilowe, halogenki (np. chlorki lub bromki) lub bezwodniki kwasów karboksylowych o wzorze R(1)-COB, w którym R(1) oznacza trichlorowcometyl, CrC4-alkil lub ugrupowanie pochodzące z kwasu benzoesowego. To ugrupowanie kwasu benzoesowego może być niepodstawione albo podstawione jednym lub dwoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami X i Z. B oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, C1-C4-alkoksyl, trichlorowcoacetyl lub ugrupowanie estru kwasu C ^-karboksylowego, np. ugrupowanie bezwodnika octowego, bezwodnika trichlorowcooctowego, chlorku propionylu, bromku lub bromku izobutyrylu, bezwodnika mrówkowo-octowego, chlorku benzoilu, chlorku, bezwodnika lub estru C1 ^-alkilowego kwasu 5-chloro-2-metoks;^,benzoesowego albo chlorku kwasu 2,5-difluorobenzoesowego. Syntezę związku o wzorze 7 prowadzi się z użyciem trzeciorzędowej zasady, np.pirydyny lub trialkiloaminy, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, przy czym można także stosować katalizator, taki jak dimetyloamino-pirydyna.
181 950
Reakcję można prowadzić w temperaturze około 0-160°C, korzystnie 20 -150°C. Grupa acylowa aminy o wzorze 6 może być albo grupązabezpieczającą, albo, w przypadku ugrupowania pochodzącego z kwasu benzoesowego, częścią związku o wzorze 1. Jako obojętny rozpuszczalnik można stosować eter, taki jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter dimetylowy glikolu etylenowego (Diglyme), keton, taki jak aceton lub butanon, takijak acetonitryl, związek nitrowy, taki jak nitrometan, ester, takijak octan etylu, amid, taki jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon (NMP), heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenek, taki jak dimetylosulfotlenek (DMSO), chlorowcowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, trichloroetylen, 1,2-dichloroetan lub tetrachlorek węgla, albo węglowodór, taki jak benzen, toluen lub ksylen, a także mieszaniny takich rozpuszczalników.
Zgodnie ze schematem 2 zacylowaną aminę o wzorze 7 (wytworzoną według schematu 1) można przeprowadzić znanym sposobem w sulfonoamid o wzorze 8 z użyciem znanych warunków reakcji. Można także użyć znanych, lecz nie omówionych tu bliżej wariantów. Syntezę można prowadzić jedno-, dwu- lub wieloetapowo. Zgodnie ze szczególnie korzystnym sposobem zacytowaną aminę o wzorze 6 przeprowadza się działaniem czynników elektrofilowych, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze od -10°C do 120°C, korzystnie 0 - 100°C, w kwas sulfonowy lub jego pochodną, taką jak halogenek kwasu sulfonowego. Przykładowo sulfonowanie można zrealizować z użyciem kwasów siarkowych lub oleum, a chlorowcosulfonowanie z użyciem kwasów chlorowcosulfonowych albo w reakcji z halogenkami sulfurylu w obecności bezwodnych halogenków metali lub halogenkami tionylu w obecności bezwodnych halogenków metali, przy czym następnie prowadzi się znanymi sposobami utlenianie do chlorków aromatycznych kwasów sulfonowych. Gdy pierwszymi produktami reakcji są kwasy sulfonowe, to można je przeprowadzić w halogenki kwasów sulfonowych, albo bezpośrednio, albo działaniem ΙΙΙ-rz.-amin, takich jak pirydyna lub trialkiloaminy, względnie wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo reagentów tworzących te związki zasadowe in situ, znanym sposobem, z użyciem halogenków kwasowych, takich jak trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, tlenochlorek fosforu, halogenki tionylu i halogenki oksalilu. Pochodne kwasu sulfonowego przeprowadza się w sulfonoamidy z użyciem sposobów znanych z literatury, przy czym korzystnie chlorek kwasu sulfonowego poddaje się reakcji z wodnym roztworem amoniaku w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 100°C. Ponadto aromatyczne sulfonoamidy można zsyntetyzować opisanym w literaturze sposobem, zgodnie z którym zacytowaną aminę o wzorze 7 (wytworzoną według schematu 1) poddaje się reakcji z organicznymi związkami metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, w obojętnym rozpuszczalniku i w atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze od -100°C do 50°C, korzystnie od -100°C do 30°C, działa się ditlenkiem siarki, a następnie prowadzi się obróbkę termiczną z kwasem amidosulfonowym.
Gdy grupa acylowa pełni rolę grupy zabezpieczającej w aminie o wzorze 7, to wówczas można ją odszczepić po wytworzeniu sulfonoamidów o wzorze 8 z użyciem kwasów lub zasad. W wyniku odszczepienia z użyciem kwasu w postaci roztworu wodnego lub w obojętnym rozpuszczalniku można otrzymać odpowiednie addycyjne sole z kwasami. W tym celu można stosować np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas solny lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, a także kwasy organiczne, a w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas piwalinowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 2- lub 3-fenylopropionowy, kwas fenylooctowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas metano- lub etanosulfonowy, kwas etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy lub naftalenodisulfonowy i kwas laurylosiarkowy. Reakcję odszczepiania grupy acylowej z aminy o wzorze 7 można prowadzić z użyciem zasad w postaci roztworu wodnego lub w obojęt181 950 nym rozpuszczalniku. Jako zasady można stosować np. wodorotlenki, wodorki, amidki lub alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek wapniowy, wodorek sodowy, wodorek potasowy, wodorek wapniowy, amidek sodowy, amidek potasowy, metanolan sodowy, etanolan sodowy, metanolan potasowy lub etanolan potasowy.
Z tak otrzymanych sulfonoamido-podstawionych amin lub ich addycyjnych związków z kwasami można wytworzyć, jak wspomniano poprzednio, aromatyczne benzenosulfonoamidy o wzorze 2. Jedna lub więcej z wyżej omówionych metod może być w niektórych przypadkach nieodpowiednia ze względu na charakter podstawników R, X, Y i Z, względnie przynajmniej trzeba najpierw zabezpieczyć grupy aktywne. Tego rodzaju rzadkie przypadki fachowiec rozpozna z łatwością i bez trudności zastosuje jedną z innych opisanych tu metod syntezy.
Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub większąliczbę centrów chiralności, tak więc można je wytwarzać w postaci racematów lub, w razie użycia optycznie czynnych związków wyjściowych, w postaci optycznie czynnej. Gdy te związki zawierają dwa lub większą liczbę centrów chiralności, można je otrzymać w postaci mieszanin racematów, z których można wyodrębnić czyste izomery, np. drogą powtórnej krystalizacji z obojętnych rozpuszczalników. W razie potrzeby otrzymane racematy można rozdzielić sposobami mechanicznymi lub chemicznymi na ich enancjomery·. Można także z racematu otrzymać diasteroizomery drogą reakcji wymiany z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym. Jako środki rozdzielające w przypadku związków zasadowych można stosować np. optycznie czynne kwasy, takie jak kwasy winowy, dibenzoilowinowy, diacetylowinowy, kamforosulfonowy, migdałowy, jabłkowy lub mlekowy w postaciach R lub R,R albo S lub S,S. Ponadto karbinole można amidować drogą chiralnego acylowania, np. z użyciem izocyjanianu R- lub S-a-metylobenzylu, a następnie rozdzielać. Różne postacie diastereoizomerów można rozdzielać z użyciem znanych sposobów, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, a enancjomery o wzorze 1 można z użyciem znanych sposobów przeprowadzać w wolne diastereoizomery. Rozdzielania enancjomerów można ponadto prowadzić metodą chromatografii na optycznie czynnych podłożach.
Związki o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole znaj dują zastosowanie jako substancje czynne środków leczniczych stosowanych w medycynie i weterynarii (np. w przypadku takich ssaków jak małpy, psy, myszy, szczury, świnki morskie i koty), nie tylko jako leki przeciw niemiarowości, ale także jako leki stosowane w profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, niewydolności serca, stanów po przeszczepie serca i schorzeń naczyń mózgowych.
Tak więc związki według wynalazku są cennymi substancjami leczniczymi do stosowania w leczeniu zaburzeń rytmu serca różnego pochodzenia oraz w profilaktyce nagłych zgonów w wyniku niemiarowości pracy serca, tak więc mogą znaleźć zastosowanie jako leki przeciw niemiarowości. Przykładami zaburzeń pracy serca typu niemiarowości sąnakomorowe zaburzenia rytmu, np. częstoskurcz przedsionkowy, trzepotanie przedsionków albo napadowe nadkomorowe zaburzenia rytmu lub komorowe zaburzenia rytmu, takie jak skurcz dodatkowy komorowy, zwłaszcza jednak zagrażający życiu częstoskurcz komorowy lub szczególnie niebezpieczne migotanie komór. Stosowanie tych leków jest szczególnie zalecane w przypadkach niemiarowości będących następstwem zwężenia naczyń wieńcowych, jak np. przy dusznicy bolesnej, względnie występujących podczas ostrego zawału serca lub jako przewlekle następstwo zawału serca. Dlatego właśnie te leki są odpowiednie szczególnie w przypadku pacjentów po zawałach w profilaktyce nagłych zgonów na tle chorób serca. Dalszymi przykładami obrazów klinicznych chorób, w których odgrywają rolę zaburzenia rytmu serca i/lub nagłe zgony na skutek niemiarowości pracy serca, sąnp. niewydolność serca lub przerost serca jako następstwo przewlekle podwyższonego ciśnienia krwi.
Ponadto związki według wynalazku mogą korzystnie wpływać na zmniejszoną kurczliwość serca. Może tu chodzić o osłabienie kurczliwości serca na tle choroby, jak np. w przypadku niewydolności serca, lecz również o przypadki ostre, takie jak niedomoga serca przy oddziaływaniach powoduj ących wstrząs. Również dzięki tym związkom serce po pomyślnej ope6
181 950 racji transplantacji serca może uzyskać wydolność szybciej i pewniej. Dotyczy także operacji na sercu wymagających czasowego wyłączenia aktywności serca z użyciem roztworów kardioplegicznych.
Skuteczność działania fizjologicznego związków według wynalazku można wykazać w próbach z użyciem takich zwierząt doświadczalnych jak np. myszy, szczury, świnki morskie, króliki, psy, małpy i świnie.
Związki o wzorze 1 mogą ponadto stanowić związki wyjściowe do wytwarzania innych związków farmakologicznie czynnych oraz narzędzia naukowe stosowane w pracach badawczych.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można także zastosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, w szczególności na drodze niechemicznej. Tym związkom, zmieszanym z co najmniej jednym stałym lub ciekłym nośnikiem i substancjami pomocniczymi oraz, ewentualnie, z innymi lekami oddziaływującymi na serce i układ krążenia, takimi jak np. antagoniści wapnia, donory NO lub inhibitory ACE, można nadawać formę odpowiednich postaci dawkowanych. Te preparaty można stosować jako leki w medycynie lub weterynarii.
Jako nośniki można stosować substancje organiczne lub nieorganiczne, odpowiednie do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego (np. dożylnego) lub miejscowego, a przy tym nie wchodzące w reakcję ze związkami o wzorze 1, takie jak np. woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trioctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezowy, talk, lanolina i wazelina. Doustnie podaje się zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, eliksiry lub krople, doodbytniczo podaj e się roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, względnie zawiesiny, emulsje lub czopki, a miejscowo stosuje się maści, kremy, pasty, lotiony, żele, spreje, pianki, aerozole, roztwory (np. w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitrilu, 1,2-propandiolu lub mieszaninach tych rozpuszczalników i ewentualnie wody) oraz zasypki. Związki o wzorze 1 można także liofilizować i otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć. W szczególności przy stosowaniu miejscowym można używać preparatów liposomowych. Preparaty mogą zawierać stabilizatory i/lub substancje sieciujące, emulgatory, sole i/lub substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwanty, sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, bufory, barwniki oraz substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one także zawierać, w razie takiej potrzeby, jedną lub więcej innych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Dawkowanie związków o wzorze 1 w leczeniu zaburzeń rytmu serca zależy od tego, czy jest to terapia przypadku ostrego, czy tez profilaktyka. Profilaktycznie stosuje się zazwyczaj dawkę od około co najmniej 0,1 mg/kg, korzystnie co najmniej 1 mg/kg, do co najwyżej 100 mg/kg, a korzystnie do co najwyżej 10 mg/kg dziennie w przypadku dorosłego pacjenta o wadze 75 kg. Korzystna dawka wynosi 1 -10 mg/kg dziennie. Tę dawkę można podawać doustnie lub pozajelitowo jako dawkę pojedynczą lub można ją podzielić na dwie do czterech dawek pojedynczych. W leczeniu ostrych przypadków zaburzeń rytmu serca, np. wymagających intensywnej terapii, korzystne może być podawanie pozajelitowe. Korzystny zakres dawkowania w sytuacjach krytycznych może wtedy wynieść 10 - 100 mg, przy czym można wówczas zastosować wlew dożylny.
Działanie terapeutyczne związków o wzorze 1 zbadano na niżej opisanych modelach.
(1) Czas trwania potencj ału czynnościowego w mięśniu brodawkowatym świnki morskiej (a) Wprowadzenie
Stany niedoboru ATP, takie jak obserwowane podczas niedokrwienia komórek mięśnia sercowego, prowadzą do skrócenia czasu trwania potencjału czynnościowego. Są one jedną z przyczyn tak zwanych niemiarowości wywołanych nawrotnymi pobudzeniami, które mogą spowodować nagły zgon na serce. Za przyczynę uważa się tu otwarcie kanałów potasowych wrażliwych na ATP na skutek spadku poziomu ATP.
181 950 (b) Metoda
Do mierzenia potencjału czynnościowego użyto standardowej techniki mikroelektrodowej. Świnki morskie obu płci uśmiercono przez uderzenie w głowę, wyjęto ich serca, oddzielono mięśnie brodawkowate i zawieszono je w naczyniu do badań narządów izolowanych. Naczynie przepłukiwano roztworem Ringera (0,9% NaCl, 0,048% KCl, 0,024% CaCl2, 0,02% NaHCO3 i 0,1% glukozy) i wysycano gazową mieszaniną zawierającą 95% tlenu i 5% ditlenku węgla w temperaturze 36°C. Mięsień pobudzano elektrodą dającą impulsy prostokątne IV o czasie trwania 1 ms i częstotliwości 2 Hz. Potencjał czynnościowy mierzono z użyciem śródkomórkowej mikroelektrody szklanej, wypełnionej 3 mM roztworem KCl, i rejestrowano. Badane substancje dodawano do roztworu Ringera w stężeniu 2,2 · 10'5 mola/litr. Potencjał czynnościowy wzmacniano z użyciem wzmacniacza Hugo Sachs i obserwowano na oscyloskopie. Czas trwania potencjału czynnościowego określano jako stopień depolaryzacji 95% (APD95).
Skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego wywoływano przez dodanie 1μΜ roztworu Hoe 234 otwierającego kanały potasowe (J. Kaiser, H. Gógelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59) lub przez dodanie 2-dedoksyglukozy. Działanie tych substancji skracające czas trwania potencjału czynnościowego znoszono lub zmniejszano przez równoczesne dodawanie badanych substancji. Badane substancje dodawano do roztworu w naczyniu jako roztwory podstawowe w propanodiolu. Podane wartości uzyskano drogą pomiarów w 30 minut po podaniu. Glibenclamid służył w tych pomiarach jako wzorzec. We wszystkich przypadkach stężenie badanych substancji wynosiło 2-10- M.
(c) Wyniki
Dla związku z przykładu 1 początkowa wartość APD95 wynosiła 160 ± 13 ms, a po 30 minutach 150 ± 14 ms.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których skrót „t. t.” oznacza temperaturę topnienia.
Przykład 1. 2-Metoksy-5-chloro-N-(2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyetoksyfenylo}etylo)benzamid o wzorze 9
W 10 ml absolutnego DMF rozpuszczono 670 mg 2-metoksy-5-chloro-N-[2-(3-aminosulfonylo-4-metoksyetoksyfenylo)etylo]-benzamidu, a potem dodano 70 mg 60% NaH. Całość mieszano w temperaturze pokoj owej przez 20 minut, a następnie wkroplono 1,6 ml 1M roztworu izotiocyjanianu metylu w DMF. Całość utrzymywano w 80°C przez 1,5 godziny, a potem roztwór reakcyjny ochłodzono i wkroplono do 100 ml 1N kwasu solnego. Po ekstrakcji octanem i wysuszeniu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymaną substancje stałąrozpuszczono w etanolu i produkt wytrącono wodą. Otrzymano 720 mg związku tytułowego o 1.1. = 134°C.
Przykład 2. 2-Metoksy-5-chloro-N-(2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyetoksyetoksyfenylo}etylo)benzamid o wzorze 10
W 6 ml DMF rozpuszczono 390 mg 2-metoksy-5-chłoro-N-[2-(3-aminosulfonylo-4-metoksyetoksyetoksyfenylo)etylo]benzamidu, a potem dodano 35 mg 60% NaH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, a następnie wkroplono 0,8 ml 1M roztworu izotiocyjanianu metylu w DMF. Całość utrzymywano w 80°C przez 1,5 godziny, a potem roztwór reakcyjny ochłodzono i wkroplono do 50 ml 1N kwasu solnego. Po ekstrakcji octanem i wysuszeniu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymano związek tytułowy o 1.1. = 108°C.
181 950
ch3-n=c=s
Wzór 5
181 950
Wzór 7
Wzór 6
Schemat 1
Wzór 7
R(1)
Wzór 8
Schemat 2
181 950
H3C
Wzór 9
CH.
Wzór 10
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza C4-C10-alkoksyl, w którym 1-6 atomów węgla zastąpiono atomami tlenu; Y oznacza grupę o wzorze -(CH2)M-; X oznacza atom chlorowca, a Z oznacza CrC4-alkoksyl.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza atom fluoru lub atom chloru.
- 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R oznacza metoksyetoksyl lub metoksyetoksyetoksyl; Y oznacza grupę o wzorze -(CItyty3-, a Z oznacza CrC3-alkoksyl.
- 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza C4-C10-alkoksyl, w którym 1-6 atomów' węgla zastąpiono atomami tlenu; Y oznacza grupę o wzorze -(City) ,4-; X oznacza atom chlorowca, a Z oznacza CrC4-alkoksyl, znamienny tym, że benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2, w którym R, X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z podstawionym izotiocyjanianem o wzorze 4.Wynalazek dotyczy nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika i sposobu wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika.Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.Z DE-OS 2413514 i z DE 1518874 znane są sulfonylomoczniki o działaniu obniżającym stężenie cukru we krwi. Prototypem takich sulfonylomoczników obniżających stężenie cukru we krwi jest glibenclamid, stosowany jako środek terapeutyczny w leczeniu cukrzycy, a także jako godne uwagi narzędzie wykorzystywane w pracach badawczych nad tak zwanymi kanałami potasowymi wrażliwymi na ATR Obok działania obniżającego stężenie cukru we krwi glibenclamid wykazuje jeszcze inne działania, nie wykorzystywane dotychczas w terapii, przy czym wszystkie one wiążą się z blokowaniem tych kanałów potasowych wrażliwych na ATR Chodzi tu zwłaszcza o działanie przeciw migotaniu serca. Przy leczeniu migotania komór lub stanówje poprzedzających byłoby jednak niepożądane lub wręcz niebezpieczne równoczesne obniżanie stężenia cukru we krwi, ponieważ mogłoby ono jeszcze pogorszyć stan pacjenta.W EP 0 612 724 opisano związki obniżające stężenie cukru we krwi, jednak także one są w wielu przypadkach nieprzydatne. Nie wspomina się tam zatem o możliwości stosowania związków zawierających drugi heteroatom w niżej zdefiniowanym R(2), ani nie zaleca się ich używania.Celem wynalazku było zatem opracowanie związków, które wykazywałyby równie dobre działanie nasercowe jak glibenclamid, lecz podane w oddziaływującej na serce dawce lub stężeniu w ogóle nie wpływałyby na stężenie cukru we krwi lub wykazywałyby taki wpływ w znacznie mniejszym stopniu niż glibenclamid.Okazało się, że te zalety wykazują nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza C^C^-alkoksyl, w którym 1 - 6 atomów węgla zastąpiono atomami tlenu; Y oznacza grupę o wzorze -(CH2)U-; X oznacza atom chlorowca, a Z oznacza CrC4-alkoksyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19505397A DE19505397A1 (de) | 1995-02-17 | 1995-02-17 | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312528A1 PL312528A1 (en) | 1996-08-19 |
| PL181950B1 true PL181950B1 (pl) | 2001-10-31 |
Family
ID=7754249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96312528A PL181950B1 (pl) | 1995-02-17 | 1996-01-29 | Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5652268A (pl) |
| EP (1) | EP0727416B1 (pl) |
| JP (1) | JP3905568B2 (pl) |
| KR (1) | KR100450914B1 (pl) |
| CN (1) | CN1058705C (pl) |
| AR (1) | AR003924A1 (pl) |
| AT (1) | ATE189213T1 (pl) |
| AU (1) | AU700793B2 (pl) |
| BR (1) | BR9600778A (pl) |
| CA (1) | CA2169694C (pl) |
| CY (1) | CY2220B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291271B6 (pl) |
| DE (2) | DE19505397A1 (pl) |
| DK (1) | DK0727416T3 (pl) |
| ES (1) | ES2143675T3 (pl) |
| FI (1) | FI120393B (pl) |
| GR (1) | GR3033049T3 (pl) |
| HK (1) | HK1011965A1 (pl) |
| HR (1) | HRP960077B1 (pl) |
| HU (1) | HU226463B1 (pl) |
| IL (1) | IL117150A (pl) |
| MY (1) | MY113431A (pl) |
| NO (1) | NO305751B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ280991A (pl) |
| PL (1) | PL181950B1 (pl) |
| PT (1) | PT727416E (pl) |
| RU (1) | RU2198163C2 (pl) |
| SI (1) | SI9600049B (pl) |
| SK (1) | SK281605B6 (pl) |
| TR (1) | TR199600118A2 (pl) |
| TW (1) | TW355183B (pl) |
| ZA (1) | ZA961231B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| DE19647000A1 (de) * | 1996-11-14 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19832009A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate |
| CN1195524C (zh) * | 1998-09-10 | 2005-04-06 | 阿文蒂斯药物德国有限公司 | 苯磺酰(硫)脲与β－受体阻滞剂联合在制备用于心脏迷走神经机能障碍治疗和预防的药物中的用途 |
| DE19917233A1 (de) * | 1999-04-16 | 2000-10-19 | Aventis Pharma Gmbh | Kristalline Formen des Natriumsalzes des 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonyl-phenyl)-ethyl)- benzamids |
| DE19923086A1 (de) * | 1999-05-20 | 2000-11-23 | Aventis Pharma Gmbh | Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE10054482A1 (de) | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE10054481A1 (de) | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE10129704A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks |
| DE102004061017A1 (de) * | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| WO2008148468A1 (en) * | 2007-06-05 | 2008-12-11 | Sanofi-Aventis | Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them |
| CN115703730A (zh) * | 2021-08-16 | 2023-02-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 磺酰脲化合物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1198354B (de) * | 1963-09-25 | 1965-08-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen |
| DE1518874C3 (de) * | 1964-10-07 | 1975-03-13 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE754454A (fr) * | 1969-08-06 | 1971-02-05 | Bayer Ag | Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide |
| DE2413514C3 (de) * | 1974-03-21 | 1982-03-04 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| ES2098069T3 (es) * | 1993-02-23 | 1997-04-16 | Hoechst Ag | Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos. |
-
1995
- 1995-02-17 DE DE19505397A patent/DE19505397A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-28 HU HU9503879A patent/HU226463B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-29 PL PL96312528A patent/PL181950B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-12 EP EP96101976A patent/EP0727416B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-12 DE DE59604262T patent/DE59604262D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-12 TW TW085101695A patent/TW355183B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-12 DK DK96101976T patent/DK0727416T3/da active
- 1996-02-12 ES ES96101976T patent/ES2143675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-12 AT AT96101976T patent/ATE189213T1/de active
- 1996-02-12 PT PT96101976T patent/PT727416E/pt unknown
- 1996-02-14 CZ CZ1996436A patent/CZ291271B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-14 CN CN96102016A patent/CN1058705C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 US US08/602,053 patent/US5652268A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 FI FI960689A patent/FI120393B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 TR TR96/00118A patent/TR199600118A2/xx unknown
- 1996-02-15 IL IL11715096A patent/IL117150A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 AU AU45560/96A patent/AU700793B2/en not_active Ceased
- 1996-02-15 NZ NZ280991A patent/NZ280991A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 HR HR960077A patent/HRP960077B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 SK SK211-96A patent/SK281605B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 AR ARP960101392A patent/AR003924A1/es unknown
- 1996-02-16 BR BR9600778A patent/BR9600778A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-16 NO NO960627A patent/NO305751B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-16 ZA ZA961231A patent/ZA961231B/xx unknown
- 1996-02-16 KR KR1019960003824A patent/KR100450914B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-16 JP JP02905396A patent/JP3905568B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-16 MY MYPI96000623A patent/MY113431A/en unknown
- 1996-02-16 CA CA002169694A patent/CA2169694C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-16 RU RU96102869/04A patent/RU2198163C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-16 SI SI9600049A patent/SI9600049B/sl not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-12 HK HK98113240A patent/HK1011965A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-24 GR GR20000400736T patent/GR3033049T3/el unknown
-
2001
- 2001-05-03 CY CY0100006A patent/CY2220B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU664940B2 (en) | Substituted benzenesulfonylureas and - thioureas - processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| PL181950B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL | |
| HU219228B (en) | (n'-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2155750C2 (ru) | Замещенные бензолсульфонилтиомочевины, обладающие антиаритмическим действием, способ их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| PL181792B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylo(tio)mocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznikaWzór 1Wzór 2Wzór 6Wzór 10 PL PL PL PL PL | |
| JP4132115B2 (ja) | 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| PL183561B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne tiofenosulfonylomocznika i tiofenosulfonylotiomocznika, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| PL181628B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL PL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120129 |