CZ291271B6 - Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291271B6 CZ291271B6 CZ1996436A CZ43696A CZ291271B6 CZ 291271 B6 CZ291271 B6 CZ 291271B6 CZ 1996436 A CZ1996436 A CZ 1996436A CZ 43696 A CZ43696 A CZ 43696A CZ 291271 B6 CZ291271 B6 CZ 291271B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- substituted
- benzenesulfonylurea
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- -1 benzenesulfonyl ureas Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 17
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylthiourea Chemical class NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 3
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical class O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 16
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- NNHSFBDNDJBVBD-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)C1=CC=CC=C1 NNHSFBDNDJBVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical class C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 39
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 5
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 2
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000005311 thiohalides Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PMMURAAUARKVCB-ZXXMMSQZSA-N (2S,4R,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1O PMMURAAUARKVCB-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1 RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QETKSMGXVSLCMP-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol;2-methoxyethanol Chemical compound COCCO.CCOCCO QETKSMGXVSLCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)C(Br)=O ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULDRQRKKXRXBI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O HULDRQRKKXRXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWUDIAHNBPOSLU-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(=O)S(=O)(=O)NC(=S)N Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)S(=O)(=O)NC(=S)N FWUDIAHNBPOSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDABEQINUALFMV-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NC#N Chemical compound O=S(=O)NC#N LDABEQINUALFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZACBJJDJJBGIDC-UHFFFAOYSA-N n-(sulfanylidenemethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound S=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZACBJJDJJBGIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical class OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical class NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
- C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Benzensulfonylmo oviny a -thiomo oviny obecn ho vzorce I, ve kter m R(1) je vod k, methyl nebo trifluormethyl, R(2) je (C.sub.4.n.-C.sub.10.n.)-alkoxyl, p°i em 1 a 6 atom uhl ku je vym n no za heteroatomy kysl ku i s ry nebo za NH, E je kysl k nebo s ra, Y je -[CR(3).sub.2.n.].sub.1-4.n., R(3) je vod k nebo (C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkyl, X je vod k, halogen nebo (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkyl, a Z je nitroskupina, halogen, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkoxyl nebo (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, jako i jejich farmaceuticky p°ijateln soli. Tyto slou eniny vykazuj · inky na kardiovaskul rn syst m. D le se popisuje zp sob v²roby t chto slou enin a l ivo, kter je obsahuje.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných benzensulfonylmočovin a -thiomočovin obecného vzorce I
ve kterém
R( 1) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(2) představuje alkoxylovou skupinu se 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 6 atomů uhlíku je vyměněno za heteroatomy kyslíku či síry nebo za skupinu NH,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
Y představuje skupinu -[CR(3 )2]i^i,
R(3) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
X představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, a
Z znamená nitroskupinu, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu výroby těchto sloučenin, léčiv, která je obsahují, a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Sulfonylmočoviny jsou známy z německého vykládacího spisu č. 24 13 514, německého patentového spisu č. 1 518 874. Tam je popsán jejich hypoglykemický účinek. Za prototyp takovýchto hypoglykemicky účinných sulfonylmočovin je považován glibenklamid, který je terapeuticky používán jako prostředek k léčení diabetes mellitus a ve výzkumu jako vysoce uznávaná pomůcka při zkoumání tzv. ATP-senzitivních draslíkových kanálů. Kromě svých hypoglykemických účinků má glibenklamid ještě jiné účinky, které nemohou být až dosud terapeuticky využity, které lze ale vesměs vztahovat právě na blokádu těchto ATP-senzitivních draslíkových kanálů. Ktomu patří zejména antifibrilatomí účinnost na srdci. Při léčení chvění komor nebo jeho předstupňů by však bylo současné snižování hladiny krevního cukru nežádoucí nebo dokonce nebezpečné, poněvadž by mohlo pacientův stav dále zhoršit.
-1 CZ 291271 B6
Y Evropském spisu EP-0 612 724 jsou již popsány sloučeniny se sníženou hypoglykemickou účinností, které ale ještě nejsou pro mnohé účely vyhovující. Sloučeniny s druhým heteroatomem v substituentu R(2) tam ani nejsou předpokládány a ani nejsou k dispozici.
Podstata vynálezu
Úkolem tohoto vynálezu bylo proto syntetizovat takové sloučeniny, které by vykazovaly stejně příznivé působení na srdce jako glibenklamid, ale neovlivňovaly hladinu krevního cukru v kardioaktivních dávkách nebo koncentracích tak, jako glibenklamid, nebo podstatně méně.
Tohoto cíle bylo dosaženo pomocí sloučenin popsaných v úvodu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R(l) atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu;
R(2) alkoxylovou skupinu se 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 6 atomů uhlíku je vyměněno za heteroatomy kyslíku či síry nebo za skupinu NH;
E atom kyslíku nebo síry;
Y přímý substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -[CR(3)2U;
R(3) atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
X atom vodíku, atom chloru nebo fluoru nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
Z nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Velmi výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R( 1) atom vodíku nebo methylovou skupinu;
R(2) alkoxylovou skupinu se 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 6 atomů uhlíku je vyměněno za heteroatomy kyslíku či síry nebo za skupinu NH;
E atom kyslíku nebo síry;
Y skupinu-[CR(3)2]M;
R(3) atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
X atom vodíku, atom fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
Z atom chloru nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
-2CZ 291271 B6 jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R( 1) atom vodíku nebo methylovou skupinu;
R(2) methoxyethoxylovou skupinu nebo methoxyethoxyethoxylovou skupinu;
E atom kyslíku nebo síry;
Y skupinu -[CR(3)2_3];
R(3) atom vodíku nebo methylovou skupinu;
X atom vodíku, atom fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
Z atom fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Alkylovou skupinou se rozumějí, pokud to není výslovně uvedeno jinak, nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické zbytky s jedním až šesti atomy uhlíku. Termín alkoxylová skupina znamená etherického cyklického substituenta nebo substituenta s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až deseti atomy uhlíku. Jako halogensubstituenty jsou použitelné prvky fluor, chlor, brom a jod. Atomy uhlíku v postranním alkylovém řetězci Y a v alkoxylovém řetězci mohou být substituovány asymetricky.
Vynález se týká současně sloučenin jednoho nebo druhé enantiomeru a také racemické směsi nebo směsí obou antipodů v různých poměrech. Dále se mohou vyskytovat sloučeniny se dvěma chirálními centry v postranním alkylovém řetězci Y a v alkoxylovém řetězci. V tomto případě zahrnuje vynález jak jednotlivé antipody, tak i směs obou enantiomerů v různých poměrech a rovněž příslušné mesosloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cenné prostředky k léčení poruch srdečního rytmu nejrůznějšího původu a k prevenci náhlé srdeční smrti podmíněné arytmií. Mohou být proto používány jako antiarytmika. Jako příklady arytmických srdečních poruch lze uvést supraventrikulámí poruchy rytmu, jako třeba předsíňovou tachykardii nebo předsíňové kmitání nebo paroxysmální supraventrikulámí poruchy rytmu nebo ventrikulární poruchy rytmu, jako jsou ventrikulámí extrasy stoly, zejména však život ohrožující ventrikulámí tachykardie nebo obzvláště nebezpečné kmitání komor. Jsou proto mimořádně vhodné v takových případech, kde jsou arytmie důsledkem zúžení koronární cévy, jak se například objevují u angíny pectoris nebo v průběhu akutního srdečního infarktu nebo jako chronický následek srdečního infarktu. Jsou proto obzvláště vhodné pro pacienty po infarktu k prevenci náhlé srdeční smrti. Další chorobné stavy, kde hrají úlohu podobné poruchy rytmu a/nebo náhlá, arytmií podmíněná srdeční smrt, jsou například srdeční nedostatečnost nebo srdeční hypertrofíe, jako důsledek chronicky zvýšeného krevního tlaku.
Navíc mohou sloučeniny podle vynálezu pozitivně ovlivňovat zmenšenou kontraktilitu srdce.
V tomto případě může jít o chorobně podmíněné ubývání kontraktility srdce, jako například při srdeční insuficienci, nebo také o akutní případy, jako je selhání srdce při působení šoku. Právě tak může při transplantaci po provedení operace získat srdce rychleji a spolehlivěji opět svou výkonnost. Totéž platí pro operace na srdci, při kterých je potřebné přechodné zastavení srdeční aktivity pomocí kardioplegických roztoků.
-3CZ 291271 B6
Jako pokusná zvířata k důkazu zmíněných účinků jsou vhodné například myší, krysy, morčata, králíci, psi, opice nebo prasata. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy používány jako účinné složky léčiv v humánní a veterinární medicíně. Dále mohou sloužit jako meziprodukty k výrobě dalších účinných látek.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se (a) aromatický sulfonamid obecného vzorce II
nebo jeho sůl obecného vzorce III
(III), kde M znamená ion alkalického kovu, ion alkalických zemin, amoniový nebo tetraallylamoniový ion, převádí reakcí s R(l)-substituovaným izokyanátem obecného vzorce IV
R(1)-N = C = O (IV) v substituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce I, kde E znamená atom ky slíku.
Jako ekvivalenty R(l)-substituovaných izokyanátů obecného vzorce IV lze používat R(l)-substituované estery kyseliny karbaminové, R(l)-substituované halogenidy kyseliny karbaminové nebo R(l)-substituované močoviny.
(b) Nesubstituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku a R(l) značí atom vodíku, je možno připravit reakcí aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s trialkylsilylizokyanátem nebo siliciumtetraizokyanátem a hydrolýzou primárních silicium-substituovaných benzensulfonylmočovin. Dále je možné připravit benzensulfonamid obecného vzorce II nebo jeho sůl obecného vzorce III reakcí s halogenkyanem a hydrolýzou primárně vzniklého N-kyansulfonamidu minerálními kyselinami při teplotách v rozmezí od 0 °C až do 100 °C.
(c) Benzensulfonylmočovinu obecného vzorce I kde E znamená atom kyslíku lze získat z aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo z jeho soli obecného vzorce III reakcí s R(l)-substituovaným trichloracetamidem obecného vzorce V
C13C-C(CO)-NHR(1) (V) v přítomnosti báze, v netečném rozpouštědle podle Synthesis 1987, 734 až 735, při teplotách v rozmezí pod 25 °C až do 150 °C.
-4CZ 291271 B6
Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jejich hydridy, amidy nebo také alkoholáty, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, natriumamid, kaliumamid, methylát sodný, ethanolát sodný, methylát draselný nebo ethanolát draselný. Jako netečná rozpouštědla jsou vhodné ethery, například tetrahydrofuran (THF), dioxan, ethylenglykoldimethylether (diglym), ketony, například aceton nebo butanon, nitrily, jako acetonitril, nitrosloučeniny, jako nitromethan, estery, jako octan ethylnatý, amidy, například dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid (DMSO), sulfony, jako sulfolan, uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xyleny. Dále jsou vhodné i směsi těchto rozpouštědel.
(d) Benzensulfonylmočovina obecného vzorce Ib
(Ib) se připravuje z benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo z jeho soli obecného vzorce III a R(l)-substituovaného thioizokyanátu obecného vzorce VI
R(1)-N = C = S (VI).
Nesubstituovanou benzensulfonylthiomočovinu obecného vzorce Ib, ve kterém R(l) značí atom vodíku, lze získat reakcí aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s trimethylsilylizothiokyanátem nebo siliciumtetraizothiokyanátem a hydrolýzou primárně vznikající silicium-substituované benzensulfonylmočoviny. Dále je možné působit benzoylizothiokyanátem na aromatický benzensulfonamid obecného vzorce II nebo na jeho sůl obecného vzorce III a jako meziprodukt vzniklou benzoylsubstituovanou benzensulfonylthiomočovinu rozložit vodnou minerální kyselinou ve sloučeninu obecného vzorce Ib, ve kterém R(l) značí atom vodíku. Podobné způsoby jsou popsány v J. Mei. Chem. 1992, 35, 1137 až 1144.
(e) Substituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce I kde E znamená atom kyslíku lze připravit přeměnou benzoylsulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib. Náhrada atomu síry atomem kyslíku z příslušně substituovaných benzensulfonylthiomočovinách se může provádět například pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů, nebo s použitím oxidačních činidel, jako je peroxid vodíku, peroxid sodíku nebo kyselina dusitá. Thiomočoviny mohou být odsířeny také působením fosgenu nebo chloridu fosforečného. Jako intermediámí sloučeniny se získají amidiny kyseliny chlormravenčí, popřípadě karbodiimidy, které se převádějí například zmýdelněním nebo adicí vody v příslušně substituované benzensulfonylmočoviny. Izothiomočoviny se chovají při odsiřování stejně jako thiomočoviny a mohou proto rovněž sloužit jako výchozí látky pro uvedené reakce.
(f) Benzensulfonylmočovina obecného vzorce I kde E znamená atom kyslíku se může připravit z benzensulfonylhalogenidu obecného vzorce VII
-5CZ 291271 B6
reakcí s R(l)-substituovanou močovinou nebo R(l)-substituovanou bis(trialkylsilyl)močovinou. Chrániči trialkylsilylovou skupinu lze zrezultující (trialkylsilyl)benzensuifonylmočoviny odstranit standardními metodami. Dále je možné převádět sulfochloridy obecného vzorce VII 5 pomocí parabanových kyselin na benzensulfonylparabanové kyseliny, jejichž hydrolýza minerálními kyselinami poskytne příslušné benzensulfonylmočoviny obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku.
(g) Benzensulfonylmočovina obecného vzorce I kde E znamená atom kyslíku se může připravit reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2 s benzensulfonylizokyanátem obecného vzorce VIII
(VIII)
Právě tak lze na sloučeniny obecného vzorce I kde E znamená atom kyslíku převádět aminy obecného vzorce R(1)-NH2 reakcí s estery kyseliny benzensulfonylkarbamové nebo s jejími halogenidy, popřípadě s benzensulfonylmočovinami obecného vzorce I kde E znamená atom 15 kyslíku a R(l) značí atom vodíku.
(h) Benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce Ib se může připravit reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2 s benzensulfonylizothiokyanátem obecného vzorce IX
-6CZ 291271 B6
Právě tak se mohou na sloučeniny obecného vzorce Ib převádět aminy obecného vzorce R(1)-NH2 reakcí s thioesterem kyseliny benzensulfonylkarbamové nebo s jejím thiohalogenidem.
(i) Vhodně substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfinylmočoviny se mohou oxidovat působením oxidačních činidel, jako je peroxid vodíku, peroxid sodíku nebo kyselina dusitá, na benzensulfonylmočoviny obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky nezávadné soli jsou cenná léčiva, která jsou vhodná nejen jako antiarytmika, nýbrž i jako profylaktika při poruchách kardiovaskulárního systému, srdeční nedostatečnosti, transplantaci srdce nebo onemocnění cerebrálních cév u člověka nebo u savců (například opic, psů, myší, krys, králíků, morčat a koček).
Pod pojmem fyziologicky nezávadné soli sloučenin obecného vzorce I se rozumějí podle Remmington's Pharmaceutical Science, 17. vydání, 1985, str. 14 až 18, sloučeniny obecného vzorce XI
které je možno připravovat z netoxických organických a anorganických bází a substituovaných benzensulfonylmočovin obecného vzorce I. V tomto případě mají přednost takové soli, kde M v obecném vzorci XI znamená ionty sodíku, draslíku, rubidia, vápníku, hořčíku a amonia, a také i adiční produkty s kyselinami, především s bázickými kyselinami, jako může být například lysin nebo arginin.
Výchozí sloučeniny pro zmíněné způsoby syntézy benzensulfonylmočovin obecného vzorce I se připravují známými metodami, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních dílech, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York; jakož i ve výše uvedených zveřejněných patentových spisech), a to za takových reakčních podmínek, které jsou pro zmíněné reakce známé a vhodné. K. tomu jsou upotřebitelné i známé, zde však podrobněji nejmenované varianty. Výchozí látky, je-li to žádoucí, mohou být vytvářeny in šitu, tj. tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž ihned zpracovávají dále.
Podle následujícího schématu 1 lze acylovat vhodně substituované aminy obecného vzorce XII a podrobit je halogensulfonaci.
Schéma 1
Jako acylační činidla k acylaci aminoskupin jsou účelně použitelné alkylestery, halogenidy (například chloridy nebo bromidy) nebo anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce R(4)-COB. R(4) zde značí trihalogenmethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo derivát kyseliny benzoové. Derivát kyseliny benzoové může být nesubstituován, popřípadě substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty X a Z. Jeden z možných substituentů X může značit atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, druhý substituent Z může značit atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinu. Substituent B je snadno odštěpitelná skupina, jako je například halogenid, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenacetát nebo karboxylát s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést acetanhydrid, trihalogenacetanhydrid, acetylhalogenid, trihalogenacetylhalogenid, propionylchlorid, izobutyrylbromid a izobutyrylchlorid, směs kyseliny mravenčí s anhydridem kyseliny octové, benzoylchlorid, chlorid nebo anhydrid kyseliny 5-chlor-2-methoxybenzoové, popřípadě její alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo chlorid kyseliny 2,5-difluorbenzoové. Syntézy sloučenin obecného vzorce XIII se provádějí za přídavku terciární báze, jako je například pyridin nebo trialkylaminy, v přítomností nebo nepřítomnosti netečného rozpouštědla, přičemž může být přítomen i katalyzátor, například dimethylaminopyridin. Reakci lze realizovat při teplotách v rozmezí asi od 0 °C až asi do 160 °C, s výhodou v rozmezí od 20 °C až do 150 °C. Acylskupina u aminů obecného vzorce XII může tvořit jednak chránící skupinu, jednak, a to v případě derivátů kyseliny benzoové, může být součástí sloučeniny obecného vzorce I. Jako netečná rozpouštědla jsou použitelné ethery, jako tetrahydrofuran (THF), dioxan, glykolethery, jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglym), ketony, jako aceton nebo butanon, nitrily, jako acetonitril, nitrosloučeniny, jako nitromethan, estery, jako octan ethylnatý, amidy, jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid (DMSO), chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xyleny. Dále jsou vhodné také směsi těchto rozpouštědel.
R(4)
-8CZ 291271 B6
Aminy obecného vzorce XIII, acylované podle schématu 1, mohou být převáděny známým způsobem podle schématu 2 v sulfonamidy obecného vzorce XIV. Sulfonamidy obecného vzorce XIV se připravují známým metodami, a to za takových reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známé a účelné. Přitom jsou rovněž upotřebitelné známé varianty, které ale zde nejsou blíže uváděny. Syntézy lze uskutečňovat, je-li to žádoucí, v jednom, ve dvou nebo ve více stupních. Přednost mají zejména takové způsoby, při kterých se acylované aminy obecného vzorce XII působením elektrofilních činidel, v přítomnosti nebo nepřítomnosti netečných rozpouštědel, při teplotách v rozmezí od -10 °C až do 120 °C, s výhodou v rozmezí od 0 °C až do 100 °C, převádějí v aromatické sulfonové kyseliny nebo jejich deriváty, jako halogenidy sulfonových kyselin. Sulfonace lze provádět například kyselinou sírovou nebo oleem, halogensulfonace pomocí halogenidu sulfonových kyselin, reakcemi se sulfurylhalogenidy v přítomnosti bezvodých halogenidů kovů nebo s thiohalogenidy v přítomnosti bezvodých halogenidů kovů, načež následují známým způsobem realizovatelné oxidace na aromatické halogenidy sulfonových kyselin. Pokud jsou primárními reakčními produkty sulfonové kyseliny, mohou být převáděny buď přímo nebo reakcemi s terciárními aminy, jako je například pyridin nebo trialkylaminy, nebo s hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo s činidly, která tyto bazické sloučeniny tvoří in šitu, známým způsobem pomocí halogenidů kyselin, jako je například fosfortrihalogenid, fosforpentahalogenid, fosforoxyhalogenid, thionylhalogenid nebo oxalylhalogenid, v příslušné halogenidy sulfonových kyselin. Převádění derivátů sulfonových kyselin v sulfonamidy se uskutečňuje způsobem známým z literatury; s výhodou se chloridy sulfonových kyselin uvádějí do reakce s vodným amoniakem v prostředí netečných rozpouštědel, při teplotách v rozmezí od 0 °C až do 100 °C. Dále je možno syntetizovat aromatické sulfonamidy podle postupů popsaných v literatuře, a to z acylovaných aminů obecného vzorce XIII, získaných podle schématu 1, reakcemi s činidly na bázi organokovových sloučenin alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, v netečných rozpouštědlech a v atmosféře netečného plynu, při teplotách v rozmezí od -100 °C až do 50 °C, s výhodou v rozmezí od -100 °C až do 30 °C, s oxidem siřičitým a následující termickou operací s amidosulfonovou kyselinou.
Když acylová skupina funguje jako chránící skupina u aminu obecného vzorce XIII, pak může být po vzniku sulfonamidu obecného vzorce XIV odštěpena působením kyselin nebo bází. Při štěpení vodným kyselinami nebo kyselinami v netečných rozpouštědlech může vzniknout příslušní adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu například kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina fosforečná, jako orthofosforečná kyselina, sulfaminová kyselina, dále organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické, jednomocné nebo dvojmocné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- nebo 3-fenylpropionová, kyselina fenyloctová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina izonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyseliny naftalenmono- a disulfonové nebo kyselina laurylsírová. Štěpení acylovaného aminu obecného vzorce XIII pomocí bází může probíhat ve vodných nebo netečných rozpouštědlech. Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jejich hydridy, amidy nebo také alkoholáty, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, natriumamid, kaliumamid, methylát sodný, ethanolát sodný, methylát draselný nebo ethanolát draselný.
Z takto připravených, sulfonamidově substituovaných aminů nebo jejich adičních sloučenin s kyselinami, se připravují, jak je výše uvedeno, aromatické benzensulfonamidy obecného vzorcelll. Podle charakteru součástí R(l), R(2), R(3), X, Y a Zmůže být v jednotlivých případech ten či onen jmenovaný způsob nevhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I,
-9CZ 291271 B6 neboje přinejmenším nutné učinit opatření k ochraně aktivních skupin. Takovéto případy, které se poměrně zřídka vyskytují, může odborník snadno rozeznat, a v podobných případech nepůsobí žádné těžkosti použít s úspěchem jinou syntetickou cestu z těch, které byly popsány.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více chirálních center. Lze je tedy při přípravě získávat jako racemáty, nebo, pokud se používají opticky aktivní výchozí sloučeniny, také v opticky aktivní formě. Pokud sloučeniny mají dvě nebo více chirálních center, pak se mohou při syntéze vyskytovat jako směsi racemátů, ze kterých lze izolovat jednotlivé izomery v čisté formě, například krystalizací z netečných rozpouštědel. Získané racemáty, pokud je to žádoucí, mohou být rozděleny známými metodami mechanicky nebo chemicky ve své enantiomery. Tak mohou vzniknout z racemátů působením opticky aktivního dělicího činidla diastereomery. Jako dělicí činidla pro bázické sloučeniny jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako R-, resp. R,R- a S-, resp. S,S-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyselin kafrsulfonových, kyselin mandlových, kyseliny jablečné nebo kyseliny mléčné. Karbinoly mohou být dále amidovány pomocí chirálních acylačních činidel, například R- nebo S-alfa-methylbenzylizokyanátu a potom rozděleny. Různé formy diastereomerů mohou být děleny známými způsoby, například frakční krystalizací, a enantiomery obecného vzorce I mohou být známým způsobem uvolňovány z diastereomerů. Dělení enantiomerů se dále daří chromatografií na opticky aktivních nosičích.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky nezávadné soli mohou být použity k výrobě farmaceutických přípravků, zejména nikoliv chemickou cestou. Přitom mohou být upravovány spolu nejméně sjedním pevným či kapalným nosičem nebo pomocnou látkou buď samotné nebo v kombinaci s jinými kardioaktivními či vasoaktivními léčivy, jako jsou například antagonisté vápníku, donátory NO nebo inhibitory ACE, do vhodné dávkovači formy. Tyto přípravky lze používat jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické substance, které jsou vhodné pro enterální (například perorální), parenterální, jako je například intravenózní aplikace, nebo topické použití a nereagují se sloučeninami obecného vzorce I. Je to například voda, jsou to rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, cukry, jako laktóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, lanolin nebo vazelína. K perorálnímu podání slouží zejména tablety, dražé, tobolky, sirupy, šťávy nebo kapky, k rektálnímu podání roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topickou aplikaci pak masti, krémy, pasty, lotiony, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například v alkoholech, jako je ethanol nebo izopropylalkohol, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, 1,2-propandiol nebo jejich směsi s vodou) nebo pudry. Sloučeniny obecného vzorce I lze také lyofilizovat a získané lyofilizáty používat například k výrobě injekčních preparátů. Především pro topickou aplikaci přicházejí v úvahu také liposomální přípravky. Přípravky mohou dále obsahovat stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory a/nebo pomocné látky, jako klouzadla, konzervační látky, soli k úpravě osmotického tlaku, pufry, barviva a ochucovadla a/nebo aromatické přísady. Je-li to žádoucí, mohou také obsahovat jednu nebo více účinných látek navíc, například jeden nebo více vitaminů.
Dávkování, které je nutné při léčení poruch srdečního rytmu sloučeninami obecného vzorce I, závisí na tom, zda jde o terapii akutní nebo profylaktickou. Jestliže se provádí profylaxe, lze normálně vyjít s dávkováním v rozsahu nejméně asi od 0,1, s výhodou nejméně 1 mg až nejvíce asi do 100, s výhodou nejvíce 10 mg na 1 kg tělesné hmotnosti a 1 den. Přednost mají dávky v rozmezí od 1 do 10 mg na 1 kg a 1 den, vztaženo na dospělého jedince s tělesnou hmotností asi 75 kg. Dávka může být podávána jako perorální nebo parenterální jednorázová dávka nebo může být rozdělena až do čtyř jednotlivých dávek. Když se léčí akutní případy poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzivní péče, může být výhodná parenterální aplikace. Preferované rozmezí dávek v kritických situacích pak může činit 10 až 100 mg a může být podáváno například jako dlouhodobá intravenózní infuze.
-10CZ 291271 B6
Podle vynálezu mohou být kromě sloučenin popsaných v příkladech provedení získány také sloučeniny sestavené v následující tabulce:
(1) 2-methoxy-5-chIor-{N-2-73-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyethoxyfeny l/-ethy 1} -benzamid;
(2) 2-methoxy-5-fluor-{N-2-/3-suIfonylamino-N-(methylaminokarbonyl}-4-methoxyethoxyfenyl/-ethyl }-benzamid;
(3) 2-methoxy-5-fluor-{N-2-/-3-sulfbnylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyethoxyfenyl/-ethyl}-benzamid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-methoxy-5-chlor-{N-2-/-3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyethoxyfenyl/-ethyl}-benzamid
CH-5
670 mg 2-methoxy-5-chlor-{N-2-/3-sulfonylamino-4-methoxyethoxyfenyl/-ethyl}-benzamidu se rozpustí v 10 ml absolutního dimethylformamidu a přidá 70 mg 60% hydridu sodného. Míchá se po dobu 20 min při teplotě místnosti a přikape se 1,6 ml jednomolámího roztoku methylizothiokyanátu v dimethylformamidu. Zahřívá se po dobu 1,5 h na teplotu 80 °C a potom se reakční roztok po ochlazení nakape do 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Extrahuje se octanem ethylnatým, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získaná pevná látka se za horka rozpustí v malém množství ethanolu a vysráží vodou.
Výtěžek 720 mg, teplota tání 134 °C.
Příklad 2
2-methoxy-5-chlor-{N-2-/-3-sulfonylamino-N-(methylaminoethiokarbonyl)-4-methoxyethoxyethoxyfenyl/-ethyl}-benzamid
-11 CZ 291271 B6
390 mg 2-methoxy-5-chlor-{N-2-/-3-sulfonylamino-4-methoxyethoxyfenyl/-ethyl}-benzamidu se rozpustí v 6 ml dimethylformamidu a přidá se 35 mg 60% hydridu sodného. Míchá se po dobu 20 min při teplotě místnosti a přikape se 0,8 ml jednomolámího roztoku methylizokyanátu v dimethylformamidu. Zahřívá se po dobu 1,5 h na teplotu 80 °C a potom se reakční roztok po ochlazení nakape do 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Extrahuje se octanem ethylnatým, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Teplota tání 108 °C.
Farmakologická data
Pomocí následujících modelů lze ozřejmit terapeutické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I:
(1) Trvání akčního potenciálu na papilámím svalu morčete (a) Úvod
Stavy při nedostatku ATP, které tak, jak jsou pozorovány při ischemii v buňce srdečního svalu, vedou ke zkrácenému trvání akčního potenciálu, jsou považovány za jednu z příčin tzv. reentry-arytmií, které mohou způsobit náhlou srdeční smrt. Za příčinu se pokládá otevření A ΓΡ-senzitivních draslíkových kanálů jako následek poklesu ATP.
(b) Metoda
K měření akčního potenciálu se používá standardní technika mikroelektrod. K tomuto účelu se zabijí morčata obojího pohlaví ranou do hlavy, odejmou se jim srdce, vypreparují se papilámí svaly a zavěsí se do orgánové lázně. Tato lázeň se propláchne Ringerovým roztokem (0,9 % chloridu sodného, 0,048 % chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy) a probublává směsí 95 % obj. kyslíku a 5 % obj. oxidu uhličitého při teplotě 36 °C. Sval se dráždí pomocí elektrody s pravoúhlými impulzy s napětím 1 V a v trvání 1 ms a s frekvencí 2 Hz. Akční potenciál se odvádí a registruje pomocí intracelulámě vbodnuté skleněné mikroelektrody, která je naplněna roztokem chloridu draselného o koncentraci 3 mmol. Zkoušené látky se přidávají k Ringerovu roztoku v koncentraci 2,2.10-5 mol na 1 litr. Akční potenciál se zesiluje zesilovačem podle Hugo Sachse a zobrazuje na osciloskopu. Trvání akčního potenciálu se stanovuje při stupni repolarizace 95 % (APD 95). Zkracování akčního potenciálu se vyvolává bud’ přídavkem roztoku otvírače draslíkového kanálu Hoe 234 s koncentrací 1 pm (J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R(59)) nebo přídavkem 2-desoxyglukózy. Účinek těchto látek na zkracování akčního potenciálu byl inhibován nebo zmenšován současným podáváním zkoušených látek. Zkoušené látky byly k roztoku lázně přidávány jako základní roztoky v propandiolu. Uvedené hodnoty se vztahují na měření 30 min po přidání. Glibenklamid sloužil při těchto měřeních jako standard. Testovaná koncentrace je ve všech případech 2 x 10~5 M.
-12CZ 291271 B6 (c) Výsledky
Byly naměřeny tyto hodnoty:
| Příklad č. | APD95 začátek (ms) | APD95 30 min (ms) |
| 1 | 160-13 | 150-14 |
Průmyslová využitelnost
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, tj. deriváty benzensulfonylmočovin a benzensulfonylthiomočovin a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou díky svým farmakodynamickým vlastnostem použitelné jako léčiva při terapii a profylaxi srdečních a/nebo cévních onemocnění, s možností perorální, parenterální či místní aplikace, v podobě různých aplikačních forem, a to jak v humánní tak i ve veterinární medicíně. Několik možností přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je uvedeno.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny obecného vzorce I ve kterém
R(l) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(2) představuje alkoxylovou skupinu se 4 až 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 6 atomů uhlíku je vyměněno za heteroatomy kyslíku či síry nebo za skupinu NH,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
Y představuje skupinu-[CR(3)2] μ,
R(3) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
X představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, a
-13CZ 291271 B6
Z znamená nitroskupinu, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R(l) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(2) představuje alkoxylovou skupinu se 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 6 atomů uhlíku je vyměněno za heteroatomy kyslíku či síry nebo za skupinu NH,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
Y představuje přímý substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek obecného vzorce-[CR(3)2]m,
R(3) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
X představuje atom vodíku, atom chloru nebo fluoru nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
Z znamená nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nejméně jednoho z nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde
R(l) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R(2) představuje alkoxylovou skupinu se 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 6 atomů uhlíku je vyměněno za heteroatomy kyslíku či síry nebo za skupinu NH,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
Y představuje skupinu -[CR(3)2]M,
R(3) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až nebo 2 atomy uhlíku,
X představuje atom vodíku, atom fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
Z znamená atom chloru nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nejméně jednoho z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde
R(l) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R(2) představuje methoxyethoxylovou skupinu nebo methoxyethoxyethoxylovou skupinu,
- 14CZ 291271 B6
E znamená atom kyslíku nebo síry,
Y představuje skupinu -[CR(3)2]2_3,
R(3) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X představuje atom vodíku atom fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, a
Z znamená atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1,2 nebo 3 atomy uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli.
5. Substituovaná benzensulfonylthiomočovina podle nároku 1 vzorce jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
6. Substituovaná benzensulfonylthiomočovina podle nároku 1 vzorce
CHj jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
7. Způsob výroby substituované benzensulfonylmočoviny či -thiomočovíny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1,vyznačující se tím, že se (a) aromatický sulfonamid obecného vzorce II
-15CZ 291271 B6 nebo jeho sůl obecného vzorce III (III), kde M znamená ion alkalického kovu, kovu alkalických zemin, amoniový nebo tetraalkylamoniový ion nechá reagovat s R(l)-substituovaným izokyanátem obecného vzorce IV
R(1)-N=C=O (IV) za vzniku substituované benzensulfonylmočoviny obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku a R(l), R(2), X, Y a Z mají významy uvedené v nároku 1, nebo že se (b) nesubstituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce I, ve kterém E znamená atom kyslíku a R(l) znamená atom vodíku, připravuje reakcí aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s trialkylsilylizokyanátem nebo siliciumtetraizokyanátem a hydrolýzou primárních silicium-substituovaných benzensulfonylmočovin, nebo že se (c) benzensulfonylmočovina obecného vzorce I kde E znamená atom kyslíku připravuje z aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III reakcí s R(l)-substituovaným trichloracetamidem obecného vzorce V
C13C-C(=O}-NHR(1) (V) v přítomnosti báze, nebo že se (d) benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce lb
-16CZ 291271 B6 (lb) připravuje reakcí benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s R(l)-substituovaným thioizokyanátem obecného vzorce VI
R(1)-N = C = S (VI);
nebo že se (e) substituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku, 10 připravuje transformační reakcí z benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce lb;
nebo že se (f) substituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku, 15 připravuje z benzensuifonylhalogenidu obecného vzorce VII (VID reakcí s R(l)-substituovanou močovinou nebo s R(l)-substituovanou bis(trialkylsilyl)močovinou;
20 nebo že se (g) benzensulfonylmočovina obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku, připravuje reakcí aminu obecného vzorce R( 1)-141¾ s benzensulfonylizokyanátem obecného vzorce VIII
-17CZ 291271 B6 (VIII);
nebo že se (h) benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce lb připravuje reakcí aminu obecného vzorce Rflj-NHz s benzensulfonylizokyanátem obecného vzorce IX (IX) nebo že se (i) substituovaná benzensulfonylmočovina nebo benzensulfinylmočovina oxiduje na benzensulfonylmočovinu obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku, a že se popřípadě získaná substituovaná benzensulfonylmočovina či -thiomočovina obecného vzorce I převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
8. Použití substituované benzensulfonylmočovina nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 6 k výrobě léčiva k terapii poruch srdečního rytmu.
9. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 6 k výrobě léčiva k prevenci náhlé srdeční smrti.
10. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 6 k výrobě léčiva k terapii ischemických stavů.
11. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 6 k výrobě léčiva k terapii oslabené srdeční síly.
-18CZ 291271 B6
12. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 6 k výrobě léčiva ke zlepšení srdeční činnosti po transplantaci srdce.
5 13. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 6.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19505397A DE19505397A1 (de) | 1995-02-17 | 1995-02-17 | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ43696A3 CZ43696A3 (en) | 1996-09-11 |
| CZ291271B6 true CZ291271B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=7754249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996436A CZ291271B6 (cs) | 1995-02-17 | 1996-02-14 | Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5652268A (cs) |
| EP (1) | EP0727416B1 (cs) |
| JP (1) | JP3905568B2 (cs) |
| KR (1) | KR100450914B1 (cs) |
| CN (1) | CN1058705C (cs) |
| AR (1) | AR003924A1 (cs) |
| AT (1) | ATE189213T1 (cs) |
| AU (1) | AU700793B2 (cs) |
| BR (1) | BR9600778A (cs) |
| CA (1) | CA2169694C (cs) |
| CY (1) | CY2220B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291271B6 (cs) |
| DE (2) | DE19505397A1 (cs) |
| DK (1) | DK0727416T3 (cs) |
| ES (1) | ES2143675T3 (cs) |
| FI (1) | FI120393B (cs) |
| GR (1) | GR3033049T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960077B1 (cs) |
| HU (1) | HU226463B1 (cs) |
| IL (1) | IL117150A (cs) |
| MY (1) | MY113431A (cs) |
| NO (1) | NO305751B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ280991A (cs) |
| PL (1) | PL181950B1 (cs) |
| PT (1) | PT727416E (cs) |
| RU (1) | RU2198163C2 (cs) |
| SI (1) | SI9600049B (cs) |
| SK (1) | SK281605B6 (cs) |
| TR (1) | TR199600118A2 (cs) |
| TW (1) | TW355183B (cs) |
| ZA (1) | ZA961231B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301165B6 (cs) * | 1998-09-10 | 2009-11-25 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| DE19647000A1 (de) * | 1996-11-14 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19832009A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate |
| DE19917233A1 (de) * | 1999-04-16 | 2000-10-19 | Aventis Pharma Gmbh | Kristalline Formen des Natriumsalzes des 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonyl-phenyl)-ethyl)- benzamids |
| DE19923086A1 (de) * | 1999-05-20 | 2000-11-23 | Aventis Pharma Gmbh | Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE10054481A1 (de) | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE10054482A1 (de) | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE10129704A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks |
| DE102004061017A1 (de) * | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| KR101608702B1 (ko) * | 2007-06-05 | 2016-04-04 | 사노피 | 디(헤테로)아릴사이클로헥산 유도체, 이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 |
| US20250145564A1 (en) * | 2021-08-16 | 2025-05-08 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Sulfonylurea compound, preparation method therefor, and application thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1198354B (de) * | 1963-09-25 | 1965-08-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen |
| DE1518874C3 (de) * | 1964-10-07 | 1975-03-13 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE754454A (fr) * | 1969-08-06 | 1971-02-05 | Bayer Ag | Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide |
| DE2413514C3 (de) * | 1974-03-21 | 1982-03-04 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| US4927453A (en) * | 1986-10-17 | 1990-05-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal sulfonamides |
| EP0612724B1 (de) * | 1993-02-23 | 1996-12-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
-
1995
- 1995-02-17 DE DE19505397A patent/DE19505397A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-28 HU HU9503879A patent/HU226463B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-29 PL PL96312528A patent/PL181950B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-12 DK DK96101976T patent/DK0727416T3/da active
- 1996-02-12 ES ES96101976T patent/ES2143675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-12 TW TW085101695A patent/TW355183B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-12 PT PT96101976T patent/PT727416E/pt unknown
- 1996-02-12 DE DE59604262T patent/DE59604262D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-12 AT AT96101976T patent/ATE189213T1/de active
- 1996-02-12 EP EP96101976A patent/EP0727416B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-14 CN CN96102016A patent/CN1058705C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-14 CZ CZ1996436A patent/CZ291271B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 NZ NZ280991A patent/NZ280991A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 AR ARP960101392A patent/AR003924A1/es unknown
- 1996-02-15 IL IL11715096A patent/IL117150A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 TR TR96/00118A patent/TR199600118A2/xx unknown
- 1996-02-15 FI FI960689A patent/FI120393B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 AU AU45560/96A patent/AU700793B2/en not_active Ceased
- 1996-02-15 HR HR960077A patent/HRP960077B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 SK SK211-96A patent/SK281605B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 US US08/602,053 patent/US5652268A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-16 KR KR1019960003824A patent/KR100450914B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-16 ZA ZA961231A patent/ZA961231B/xx unknown
- 1996-02-16 NO NO960627A patent/NO305751B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-16 JP JP02905396A patent/JP3905568B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-16 SI SI9600049A patent/SI9600049B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-16 BR BR9600778A patent/BR9600778A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-16 CA CA002169694A patent/CA2169694C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-16 MY MYPI96000623A patent/MY113431A/en unknown
- 1996-02-16 RU RU96102869/04A patent/RU2198163C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-24 GR GR20000400736T patent/GR3033049T3/el unknown
-
2001
- 2001-05-03 CY CY0100006A patent/CY2220B1/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301165B6 (cs) * | 1998-09-10 | 2009-11-25 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6506937B2 (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas-processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| CZ291271B6 (cs) | Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje | |
| JPH07196597A (ja) | アミノ置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用 | |
| US5607976A (en) | Substituted benzenesulfonyl-thioureas and pharmaceutical preparations containing them | |
| JP4132115B2 (ja) | 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| SK282131B6 (sk) | Substituované benzénsulfonylmočoviny a tiomočoviny, spôsob ich výroby a použitie farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú | |
| CZ291219B6 (cs) | Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují | |
| CZ290738B6 (cs) | Substituované thiofensulfonylmočoviny a thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje | |
| HK1011965B (en) | Substituted benzenesulfonylureas and-thioureas, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic agent, as well as medicaments containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120214 |