CZ291271B6 - Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ291271B6
CZ291271B6 CZ1996436A CZ43696A CZ291271B6 CZ 291271 B6 CZ291271 B6 CZ 291271B6 CZ 1996436 A CZ1996436 A CZ 1996436A CZ 43696 A CZ43696 A CZ 43696A CZ 291271 B6 CZ291271 B6 CZ 291271B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
substituted
benzenesulfonylurea
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ1996436A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ43696A3 (en
Inventor
Heinrich Dr. Englert
Uwe Dr. Gerlach
Dieter Dr. Mania
Heinz Dr. Gögelein
Joachim Dr. Kaiser
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ43696A3 publication Critical patent/CZ43696A3/cs
Publication of CZ291271B6 publication Critical patent/CZ291271B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Benzensulfonylmo oviny a -thiomo oviny obecn ho vzorce I, ve kter m R(1) je vod k, methyl nebo trifluormethyl, R(2) je (C.sub.4.n.-C.sub.10.n.)-alkoxyl, p°i em 1 a 6 atom uhl ku je vym n no za heteroatomy kysl ku i s ry nebo za NH, E je kysl k nebo s ra, Y je -[CR(3).sub.2.n.].sub.1-4.n., R(3) je vod k nebo (C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkyl, X je vod k, halogen nebo (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)-alkyl, a Z je nitroskupina, halogen, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkoxyl nebo (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, jako i jejich farmaceuticky p°ijateln soli. Tyto slou eniny vykazuj · inky na kardiovaskul rn syst m. D le se popisuje zp sob v²roby t chto slou enin a l ivo, kter je obsahuje.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných benzensulfonylmočovin a -thiomočovin obecného vzorce I
ve kterém
R( 1) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(2) představuje alkoxylovou skupinu se 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 6 atomů uhlíku je vyměněno za heteroatomy kyslíku či síry nebo za skupinu NH,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
Y představuje skupinu -[CR(3 )2]i^i,
R(3) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
X představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, a
Z znamená nitroskupinu, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu výroby těchto sloučenin, léčiv, která je obsahují, a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Sulfonylmočoviny jsou známy z německého vykládacího spisu č. 24 13 514, německého patentového spisu č. 1 518 874. Tam je popsán jejich hypoglykemický účinek. Za prototyp takovýchto hypoglykemicky účinných sulfonylmočovin je považován glibenklamid, který je terapeuticky používán jako prostředek k léčení diabetes mellitus a ve výzkumu jako vysoce uznávaná pomůcka při zkoumání tzv. ATP-senzitivních draslíkových kanálů. Kromě svých hypoglykemických účinků má glibenklamid ještě jiné účinky, které nemohou být až dosud terapeuticky využity, které lze ale vesměs vztahovat právě na blokádu těchto ATP-senzitivních draslíkových kanálů. Ktomu patří zejména antifibrilatomí účinnost na srdci. Při léčení chvění komor nebo jeho předstupňů by však bylo současné snižování hladiny krevního cukru nežádoucí nebo dokonce nebezpečné, poněvadž by mohlo pacientův stav dále zhoršit.
-1 CZ 291271 B6
Y Evropském spisu EP-0 612 724 jsou již popsány sloučeniny se sníženou hypoglykemickou účinností, které ale ještě nejsou pro mnohé účely vyhovující. Sloučeniny s druhým heteroatomem v substituentu R(2) tam ani nejsou předpokládány a ani nejsou k dispozici.
Podstata vynálezu
Úkolem tohoto vynálezu bylo proto syntetizovat takové sloučeniny, které by vykazovaly stejně příznivé působení na srdce jako glibenklamid, ale neovlivňovaly hladinu krevního cukru v kardioaktivních dávkách nebo koncentracích tak, jako glibenklamid, nebo podstatně méně.
Tohoto cíle bylo dosaženo pomocí sloučenin popsaných v úvodu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R(l) atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu;
R(2) alkoxylovou skupinu se 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 6 atomů uhlíku je vyměněno za heteroatomy kyslíku či síry nebo za skupinu NH;
E atom kyslíku nebo síry;
Y přímý substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek obecného vzorce -[CR(3)2U;
R(3) atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
X atom vodíku, atom chloru nebo fluoru nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
Z nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Velmi výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R( 1) atom vodíku nebo methylovou skupinu;
R(2) alkoxylovou skupinu se 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 6 atomů uhlíku je vyměněno za heteroatomy kyslíku či síry nebo za skupinu NH;
E atom kyslíku nebo síry;
Y skupinu-[CR(3)2]M;
R(3) atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
X atom vodíku, atom fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
Z atom chloru nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
-2CZ 291271 B6 jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R( 1) atom vodíku nebo methylovou skupinu;
R(2) methoxyethoxylovou skupinu nebo methoxyethoxyethoxylovou skupinu;
E atom kyslíku nebo síry;
Y skupinu -[CR(3)2_3];
R(3) atom vodíku nebo methylovou skupinu;
X atom vodíku, atom fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
Z atom fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Alkylovou skupinou se rozumějí, pokud to není výslovně uvedeno jinak, nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické zbytky s jedním až šesti atomy uhlíku. Termín alkoxylová skupina znamená etherického cyklického substituenta nebo substituenta s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až deseti atomy uhlíku. Jako halogensubstituenty jsou použitelné prvky fluor, chlor, brom a jod. Atomy uhlíku v postranním alkylovém řetězci Y a v alkoxylovém řetězci mohou být substituovány asymetricky.
Vynález se týká současně sloučenin jednoho nebo druhé enantiomeru a také racemické směsi nebo směsí obou antipodů v různých poměrech. Dále se mohou vyskytovat sloučeniny se dvěma chirálními centry v postranním alkylovém řetězci Y a v alkoxylovém řetězci. V tomto případě zahrnuje vynález jak jednotlivé antipody, tak i směs obou enantiomerů v různých poměrech a rovněž příslušné mesosloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cenné prostředky k léčení poruch srdečního rytmu nejrůznějšího původu a k prevenci náhlé srdeční smrti podmíněné arytmií. Mohou být proto používány jako antiarytmika. Jako příklady arytmických srdečních poruch lze uvést supraventrikulámí poruchy rytmu, jako třeba předsíňovou tachykardii nebo předsíňové kmitání nebo paroxysmální supraventrikulámí poruchy rytmu nebo ventrikulární poruchy rytmu, jako jsou ventrikulámí extrasy stoly, zejména však život ohrožující ventrikulámí tachykardie nebo obzvláště nebezpečné kmitání komor. Jsou proto mimořádně vhodné v takových případech, kde jsou arytmie důsledkem zúžení koronární cévy, jak se například objevují u angíny pectoris nebo v průběhu akutního srdečního infarktu nebo jako chronický následek srdečního infarktu. Jsou proto obzvláště vhodné pro pacienty po infarktu k prevenci náhlé srdeční smrti. Další chorobné stavy, kde hrají úlohu podobné poruchy rytmu a/nebo náhlá, arytmií podmíněná srdeční smrt, jsou například srdeční nedostatečnost nebo srdeční hypertrofíe, jako důsledek chronicky zvýšeného krevního tlaku.
Navíc mohou sloučeniny podle vynálezu pozitivně ovlivňovat zmenšenou kontraktilitu srdce.
V tomto případě může jít o chorobně podmíněné ubývání kontraktility srdce, jako například při srdeční insuficienci, nebo také o akutní případy, jako je selhání srdce při působení šoku. Právě tak může při transplantaci po provedení operace získat srdce rychleji a spolehlivěji opět svou výkonnost. Totéž platí pro operace na srdci, při kterých je potřebné přechodné zastavení srdeční aktivity pomocí kardioplegických roztoků.
-3CZ 291271 B6
Jako pokusná zvířata k důkazu zmíněných účinků jsou vhodné například myší, krysy, morčata, králíci, psi, opice nebo prasata. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy používány jako účinné složky léčiv v humánní a veterinární medicíně. Dále mohou sloužit jako meziprodukty k výrobě dalších účinných látek.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se (a) aromatický sulfonamid obecného vzorce II
nebo jeho sůl obecného vzorce III
(III), kde M znamená ion alkalického kovu, ion alkalických zemin, amoniový nebo tetraallylamoniový ion, převádí reakcí s R(l)-substituovaným izokyanátem obecného vzorce IV
R(1)-N = C = O (IV) v substituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce I, kde E znamená atom ky slíku.
Jako ekvivalenty R(l)-substituovaných izokyanátů obecného vzorce IV lze používat R(l)-substituované estery kyseliny karbaminové, R(l)-substituované halogenidy kyseliny karbaminové nebo R(l)-substituované močoviny.
(b) Nesubstituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku a R(l) značí atom vodíku, je možno připravit reakcí aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s trialkylsilylizokyanátem nebo siliciumtetraizokyanátem a hydrolýzou primárních silicium-substituovaných benzensulfonylmočovin. Dále je možné připravit benzensulfonamid obecného vzorce II nebo jeho sůl obecného vzorce III reakcí s halogenkyanem a hydrolýzou primárně vzniklého N-kyansulfonamidu minerálními kyselinami při teplotách v rozmezí od 0 °C až do 100 °C.
(c) Benzensulfonylmočovinu obecného vzorce I kde E znamená atom kyslíku lze získat z aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo z jeho soli obecného vzorce III reakcí s R(l)-substituovaným trichloracetamidem obecného vzorce V
C13C-C(CO)-NHR(1) (V) v přítomnosti báze, v netečném rozpouštědle podle Synthesis 1987, 734 až 735, při teplotách v rozmezí pod 25 °C až do 150 °C.
-4CZ 291271 B6
Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jejich hydridy, amidy nebo také alkoholáty, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, natriumamid, kaliumamid, methylát sodný, ethanolát sodný, methylát draselný nebo ethanolát draselný. Jako netečná rozpouštědla jsou vhodné ethery, například tetrahydrofuran (THF), dioxan, ethylenglykoldimethylether (diglym), ketony, například aceton nebo butanon, nitrily, jako acetonitril, nitrosloučeniny, jako nitromethan, estery, jako octan ethylnatý, amidy, například dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid (DMSO), sulfony, jako sulfolan, uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xyleny. Dále jsou vhodné i směsi těchto rozpouštědel.
(d) Benzensulfonylmočovina obecného vzorce Ib
(Ib) se připravuje z benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo z jeho soli obecného vzorce III a R(l)-substituovaného thioizokyanátu obecného vzorce VI
R(1)-N = C = S (VI).
Nesubstituovanou benzensulfonylthiomočovinu obecného vzorce Ib, ve kterém R(l) značí atom vodíku, lze získat reakcí aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s trimethylsilylizothiokyanátem nebo siliciumtetraizothiokyanátem a hydrolýzou primárně vznikající silicium-substituované benzensulfonylmočoviny. Dále je možné působit benzoylizothiokyanátem na aromatický benzensulfonamid obecného vzorce II nebo na jeho sůl obecného vzorce III a jako meziprodukt vzniklou benzoylsubstituovanou benzensulfonylthiomočovinu rozložit vodnou minerální kyselinou ve sloučeninu obecného vzorce Ib, ve kterém R(l) značí atom vodíku. Podobné způsoby jsou popsány v J. Mei. Chem. 1992, 35, 1137 až 1144.
(e) Substituovanou benzensulfonylmočovinu obecného vzorce I kde E znamená atom kyslíku lze připravit přeměnou benzoylsulfonylthiomočoviny obecného vzorce Ib. Náhrada atomu síry atomem kyslíku z příslušně substituovaných benzensulfonylthiomočovinách se může provádět například pomocí oxidů nebo solí těžkých kovů, nebo s použitím oxidačních činidel, jako je peroxid vodíku, peroxid sodíku nebo kyselina dusitá. Thiomočoviny mohou být odsířeny také působením fosgenu nebo chloridu fosforečného. Jako intermediámí sloučeniny se získají amidiny kyseliny chlormravenčí, popřípadě karbodiimidy, které se převádějí například zmýdelněním nebo adicí vody v příslušně substituované benzensulfonylmočoviny. Izothiomočoviny se chovají při odsiřování stejně jako thiomočoviny a mohou proto rovněž sloužit jako výchozí látky pro uvedené reakce.
(f) Benzensulfonylmočovina obecného vzorce I kde E znamená atom kyslíku se může připravit z benzensulfonylhalogenidu obecného vzorce VII
-5CZ 291271 B6
reakcí s R(l)-substituovanou močovinou nebo R(l)-substituovanou bis(trialkylsilyl)močovinou. Chrániči trialkylsilylovou skupinu lze zrezultující (trialkylsilyl)benzensuifonylmočoviny odstranit standardními metodami. Dále je možné převádět sulfochloridy obecného vzorce VII 5 pomocí parabanových kyselin na benzensulfonylparabanové kyseliny, jejichž hydrolýza minerálními kyselinami poskytne příslušné benzensulfonylmočoviny obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku.
(g) Benzensulfonylmočovina obecného vzorce I kde E znamená atom kyslíku se může připravit reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2 s benzensulfonylizokyanátem obecného vzorce VIII
(VIII)
Právě tak lze na sloučeniny obecného vzorce I kde E znamená atom kyslíku převádět aminy obecného vzorce R(1)-NH2 reakcí s estery kyseliny benzensulfonylkarbamové nebo s jejími halogenidy, popřípadě s benzensulfonylmočovinami obecného vzorce I kde E znamená atom 15 kyslíku a R(l) značí atom vodíku.
(h) Benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce Ib se může připravit reakcí aminu obecného vzorce R(1)-NH2 s benzensulfonylizothiokyanátem obecného vzorce IX
-6CZ 291271 B6
Právě tak se mohou na sloučeniny obecného vzorce Ib převádět aminy obecného vzorce R(1)-NH2 reakcí s thioesterem kyseliny benzensulfonylkarbamové nebo s jejím thiohalogenidem.
(i) Vhodně substituované benzensulfonylmočoviny nebo benzensulfinylmočoviny se mohou oxidovat působením oxidačních činidel, jako je peroxid vodíku, peroxid sodíku nebo kyselina dusitá, na benzensulfonylmočoviny obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky nezávadné soli jsou cenná léčiva, která jsou vhodná nejen jako antiarytmika, nýbrž i jako profylaktika při poruchách kardiovaskulárního systému, srdeční nedostatečnosti, transplantaci srdce nebo onemocnění cerebrálních cév u člověka nebo u savců (například opic, psů, myší, krys, králíků, morčat a koček).
Pod pojmem fyziologicky nezávadné soli sloučenin obecného vzorce I se rozumějí podle Remmington's Pharmaceutical Science, 17. vydání, 1985, str. 14 až 18, sloučeniny obecného vzorce XI
které je možno připravovat z netoxických organických a anorganických bází a substituovaných benzensulfonylmočovin obecného vzorce I. V tomto případě mají přednost takové soli, kde M v obecném vzorci XI znamená ionty sodíku, draslíku, rubidia, vápníku, hořčíku a amonia, a také i adiční produkty s kyselinami, především s bázickými kyselinami, jako může být například lysin nebo arginin.
Výchozí sloučeniny pro zmíněné způsoby syntézy benzensulfonylmočovin obecného vzorce I se připravují známými metodami, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních dílech, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York; jakož i ve výše uvedených zveřejněných patentových spisech), a to za takových reakčních podmínek, které jsou pro zmíněné reakce známé a vhodné. K. tomu jsou upotřebitelné i známé, zde však podrobněji nejmenované varianty. Výchozí látky, je-li to žádoucí, mohou být vytvářeny in šitu, tj. tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž ihned zpracovávají dále.
Podle následujícího schématu 1 lze acylovat vhodně substituované aminy obecného vzorce XII a podrobit je halogensulfonaci.
Schéma 1
Jako acylační činidla k acylaci aminoskupin jsou účelně použitelné alkylestery, halogenidy (například chloridy nebo bromidy) nebo anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce R(4)-COB. R(4) zde značí trihalogenmethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo derivát kyseliny benzoové. Derivát kyseliny benzoové může být nesubstituován, popřípadě substituován jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty X a Z. Jeden z možných substituentů X může značit atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, druhý substituent Z může značit atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinu. Substituent B je snadno odštěpitelná skupina, jako je například halogenid, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenacetát nebo karboxylát s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést acetanhydrid, trihalogenacetanhydrid, acetylhalogenid, trihalogenacetylhalogenid, propionylchlorid, izobutyrylbromid a izobutyrylchlorid, směs kyseliny mravenčí s anhydridem kyseliny octové, benzoylchlorid, chlorid nebo anhydrid kyseliny 5-chlor-2-methoxybenzoové, popřípadě její alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo chlorid kyseliny 2,5-difluorbenzoové. Syntézy sloučenin obecného vzorce XIII se provádějí za přídavku terciární báze, jako je například pyridin nebo trialkylaminy, v přítomností nebo nepřítomnosti netečného rozpouštědla, přičemž může být přítomen i katalyzátor, například dimethylaminopyridin. Reakci lze realizovat při teplotách v rozmezí asi od 0 °C až asi do 160 °C, s výhodou v rozmezí od 20 °C až do 150 °C. Acylskupina u aminů obecného vzorce XII může tvořit jednak chránící skupinu, jednak, a to v případě derivátů kyseliny benzoové, může být součástí sloučeniny obecného vzorce I. Jako netečná rozpouštědla jsou použitelné ethery, jako tetrahydrofuran (THF), dioxan, glykolethery, jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglym), ketony, jako aceton nebo butanon, nitrily, jako acetonitril, nitrosloučeniny, jako nitromethan, estery, jako octan ethylnatý, amidy, jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP), hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid (DMSO), chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý, uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xyleny. Dále jsou vhodné také směsi těchto rozpouštědel.
R(4)
-8CZ 291271 B6
Aminy obecného vzorce XIII, acylované podle schématu 1, mohou být převáděny známým způsobem podle schématu 2 v sulfonamidy obecného vzorce XIV. Sulfonamidy obecného vzorce XIV se připravují známým metodami, a to za takových reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známé a účelné. Přitom jsou rovněž upotřebitelné známé varianty, které ale zde nejsou blíže uváděny. Syntézy lze uskutečňovat, je-li to žádoucí, v jednom, ve dvou nebo ve více stupních. Přednost mají zejména takové způsoby, při kterých se acylované aminy obecného vzorce XII působením elektrofilních činidel, v přítomnosti nebo nepřítomnosti netečných rozpouštědel, při teplotách v rozmezí od -10 °C až do 120 °C, s výhodou v rozmezí od 0 °C až do 100 °C, převádějí v aromatické sulfonové kyseliny nebo jejich deriváty, jako halogenidy sulfonových kyselin. Sulfonace lze provádět například kyselinou sírovou nebo oleem, halogensulfonace pomocí halogenidu sulfonových kyselin, reakcemi se sulfurylhalogenidy v přítomnosti bezvodých halogenidů kovů nebo s thiohalogenidy v přítomnosti bezvodých halogenidů kovů, načež následují známým způsobem realizovatelné oxidace na aromatické halogenidy sulfonových kyselin. Pokud jsou primárními reakčními produkty sulfonové kyseliny, mohou být převáděny buď přímo nebo reakcemi s terciárními aminy, jako je například pyridin nebo trialkylaminy, nebo s hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo s činidly, která tyto bazické sloučeniny tvoří in šitu, známým způsobem pomocí halogenidů kyselin, jako je například fosfortrihalogenid, fosforpentahalogenid, fosforoxyhalogenid, thionylhalogenid nebo oxalylhalogenid, v příslušné halogenidy sulfonových kyselin. Převádění derivátů sulfonových kyselin v sulfonamidy se uskutečňuje způsobem známým z literatury; s výhodou se chloridy sulfonových kyselin uvádějí do reakce s vodným amoniakem v prostředí netečných rozpouštědel, při teplotách v rozmezí od 0 °C až do 100 °C. Dále je možno syntetizovat aromatické sulfonamidy podle postupů popsaných v literatuře, a to z acylovaných aminů obecného vzorce XIII, získaných podle schématu 1, reakcemi s činidly na bázi organokovových sloučenin alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, v netečných rozpouštědlech a v atmosféře netečného plynu, při teplotách v rozmezí od -100 °C až do 50 °C, s výhodou v rozmezí od -100 °C až do 30 °C, s oxidem siřičitým a následující termickou operací s amidosulfonovou kyselinou.
Když acylová skupina funguje jako chránící skupina u aminu obecného vzorce XIII, pak může být po vzniku sulfonamidu obecného vzorce XIV odštěpena působením kyselin nebo bází. Při štěpení vodným kyselinami nebo kyselinami v netečných rozpouštědlech může vzniknout příslušní adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu například kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina fosforečná, jako orthofosforečná kyselina, sulfaminová kyselina, dále organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické, jednomocné nebo dvojmocné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- nebo 3-fenylpropionová, kyselina fenyloctová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina izonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyseliny naftalenmono- a disulfonové nebo kyselina laurylsírová. Štěpení acylovaného aminu obecného vzorce XIII pomocí bází může probíhat ve vodných nebo netečných rozpouštědlech. Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jejich hydridy, amidy nebo také alkoholáty, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, natriumamid, kaliumamid, methylát sodný, ethanolát sodný, methylát draselný nebo ethanolát draselný.
Z takto připravených, sulfonamidově substituovaných aminů nebo jejich adičních sloučenin s kyselinami, se připravují, jak je výše uvedeno, aromatické benzensulfonamidy obecného vzorcelll. Podle charakteru součástí R(l), R(2), R(3), X, Y a Zmůže být v jednotlivých případech ten či onen jmenovaný způsob nevhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I,
-9CZ 291271 B6 neboje přinejmenším nutné učinit opatření k ochraně aktivních skupin. Takovéto případy, které se poměrně zřídka vyskytují, může odborník snadno rozeznat, a v podobných případech nepůsobí žádné těžkosti použít s úspěchem jinou syntetickou cestu z těch, které byly popsány.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více chirálních center. Lze je tedy při přípravě získávat jako racemáty, nebo, pokud se používají opticky aktivní výchozí sloučeniny, také v opticky aktivní formě. Pokud sloučeniny mají dvě nebo více chirálních center, pak se mohou při syntéze vyskytovat jako směsi racemátů, ze kterých lze izolovat jednotlivé izomery v čisté formě, například krystalizací z netečných rozpouštědel. Získané racemáty, pokud je to žádoucí, mohou být rozděleny známými metodami mechanicky nebo chemicky ve své enantiomery. Tak mohou vzniknout z racemátů působením opticky aktivního dělicího činidla diastereomery. Jako dělicí činidla pro bázické sloučeniny jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako R-, resp. R,R- a S-, resp. S,S-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyselin kafrsulfonových, kyselin mandlových, kyseliny jablečné nebo kyseliny mléčné. Karbinoly mohou být dále amidovány pomocí chirálních acylačních činidel, například R- nebo S-alfa-methylbenzylizokyanátu a potom rozděleny. Různé formy diastereomerů mohou být děleny známými způsoby, například frakční krystalizací, a enantiomery obecného vzorce I mohou být známým způsobem uvolňovány z diastereomerů. Dělení enantiomerů se dále daří chromatografií na opticky aktivních nosičích.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky nezávadné soli mohou být použity k výrobě farmaceutických přípravků, zejména nikoliv chemickou cestou. Přitom mohou být upravovány spolu nejméně sjedním pevným či kapalným nosičem nebo pomocnou látkou buď samotné nebo v kombinaci s jinými kardioaktivními či vasoaktivními léčivy, jako jsou například antagonisté vápníku, donátory NO nebo inhibitory ACE, do vhodné dávkovači formy. Tyto přípravky lze používat jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické substance, které jsou vhodné pro enterální (například perorální), parenterální, jako je například intravenózní aplikace, nebo topické použití a nereagují se sloučeninami obecného vzorce I. Je to například voda, jsou to rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, cukry, jako laktóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, lanolin nebo vazelína. K perorálnímu podání slouží zejména tablety, dražé, tobolky, sirupy, šťávy nebo kapky, k rektálnímu podání roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topickou aplikaci pak masti, krémy, pasty, lotiony, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například v alkoholech, jako je ethanol nebo izopropylalkohol, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, 1,2-propandiol nebo jejich směsi s vodou) nebo pudry. Sloučeniny obecného vzorce I lze také lyofilizovat a získané lyofilizáty používat například k výrobě injekčních preparátů. Především pro topickou aplikaci přicházejí v úvahu také liposomální přípravky. Přípravky mohou dále obsahovat stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory a/nebo pomocné látky, jako klouzadla, konzervační látky, soli k úpravě osmotického tlaku, pufry, barviva a ochucovadla a/nebo aromatické přísady. Je-li to žádoucí, mohou také obsahovat jednu nebo více účinných látek navíc, například jeden nebo více vitaminů.
Dávkování, které je nutné při léčení poruch srdečního rytmu sloučeninami obecného vzorce I, závisí na tom, zda jde o terapii akutní nebo profylaktickou. Jestliže se provádí profylaxe, lze normálně vyjít s dávkováním v rozsahu nejméně asi od 0,1, s výhodou nejméně 1 mg až nejvíce asi do 100, s výhodou nejvíce 10 mg na 1 kg tělesné hmotnosti a 1 den. Přednost mají dávky v rozmezí od 1 do 10 mg na 1 kg a 1 den, vztaženo na dospělého jedince s tělesnou hmotností asi 75 kg. Dávka může být podávána jako perorální nebo parenterální jednorázová dávka nebo může být rozdělena až do čtyř jednotlivých dávek. Když se léčí akutní případy poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzivní péče, může být výhodná parenterální aplikace. Preferované rozmezí dávek v kritických situacích pak může činit 10 až 100 mg a může být podáváno například jako dlouhodobá intravenózní infuze.
-10CZ 291271 B6
Podle vynálezu mohou být kromě sloučenin popsaných v příkladech provedení získány také sloučeniny sestavené v následující tabulce:
(1) 2-methoxy-5-chIor-{N-2-73-sulfonylamino-N-(methylaminokarbonyl)-4-methoxyethoxyfeny l/-ethy 1} -benzamid;
(2) 2-methoxy-5-fluor-{N-2-/3-suIfonylamino-N-(methylaminokarbonyl}-4-methoxyethoxyfenyl/-ethyl }-benzamid;
(3) 2-methoxy-5-fluor-{N-2-/-3-sulfbnylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyethoxyfenyl/-ethyl}-benzamid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-methoxy-5-chlor-{N-2-/-3-sulfonylamino-N-(methylaminothiokarbonyl)-4-methoxyethoxyfenyl/-ethyl}-benzamid
CH-5
670 mg 2-methoxy-5-chlor-{N-2-/3-sulfonylamino-4-methoxyethoxyfenyl/-ethyl}-benzamidu se rozpustí v 10 ml absolutního dimethylformamidu a přidá 70 mg 60% hydridu sodného. Míchá se po dobu 20 min při teplotě místnosti a přikape se 1,6 ml jednomolámího roztoku methylizothiokyanátu v dimethylformamidu. Zahřívá se po dobu 1,5 h na teplotu 80 °C a potom se reakční roztok po ochlazení nakape do 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Extrahuje se octanem ethylnatým, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získaná pevná látka se za horka rozpustí v malém množství ethanolu a vysráží vodou.
Výtěžek 720 mg, teplota tání 134 °C.
Příklad 2
2-methoxy-5-chlor-{N-2-/-3-sulfonylamino-N-(methylaminoethiokarbonyl)-4-methoxyethoxyethoxyfenyl/-ethyl}-benzamid
-11 CZ 291271 B6
390 mg 2-methoxy-5-chlor-{N-2-/-3-sulfonylamino-4-methoxyethoxyfenyl/-ethyl}-benzamidu se rozpustí v 6 ml dimethylformamidu a přidá se 35 mg 60% hydridu sodného. Míchá se po dobu 20 min při teplotě místnosti a přikape se 0,8 ml jednomolámího roztoku methylizokyanátu v dimethylformamidu. Zahřívá se po dobu 1,5 h na teplotu 80 °C a potom se reakční roztok po ochlazení nakape do 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Extrahuje se octanem ethylnatým, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Teplota tání 108 °C.
Farmakologická data
Pomocí následujících modelů lze ozřejmit terapeutické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I:
(1) Trvání akčního potenciálu na papilámím svalu morčete (a) Úvod
Stavy při nedostatku ATP, které tak, jak jsou pozorovány při ischemii v buňce srdečního svalu, vedou ke zkrácenému trvání akčního potenciálu, jsou považovány za jednu z příčin tzv. reentry-arytmií, které mohou způsobit náhlou srdeční smrt. Za příčinu se pokládá otevření A ΓΡ-senzitivních draslíkových kanálů jako následek poklesu ATP.
(b) Metoda
K měření akčního potenciálu se používá standardní technika mikroelektrod. K tomuto účelu se zabijí morčata obojího pohlaví ranou do hlavy, odejmou se jim srdce, vypreparují se papilámí svaly a zavěsí se do orgánové lázně. Tato lázeň se propláchne Ringerovým roztokem (0,9 % chloridu sodného, 0,048 % chloridu draselného, 0,024 % chloridu vápenatého, 0,02 % hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 % glukózy) a probublává směsí 95 % obj. kyslíku a 5 % obj. oxidu uhličitého při teplotě 36 °C. Sval se dráždí pomocí elektrody s pravoúhlými impulzy s napětím 1 V a v trvání 1 ms a s frekvencí 2 Hz. Akční potenciál se odvádí a registruje pomocí intracelulámě vbodnuté skleněné mikroelektrody, která je naplněna roztokem chloridu draselného o koncentraci 3 mmol. Zkoušené látky se přidávají k Ringerovu roztoku v koncentraci 2,2.10-5 mol na 1 litr. Akční potenciál se zesiluje zesilovačem podle Hugo Sachse a zobrazuje na osciloskopu. Trvání akčního potenciálu se stanovuje při stupni repolarizace 95 % (APD 95). Zkracování akčního potenciálu se vyvolává bud’ přídavkem roztoku otvírače draslíkového kanálu Hoe 234 s koncentrací 1 pm (J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R(59)) nebo přídavkem 2-desoxyglukózy. Účinek těchto látek na zkracování akčního potenciálu byl inhibován nebo zmenšován současným podáváním zkoušených látek. Zkoušené látky byly k roztoku lázně přidávány jako základní roztoky v propandiolu. Uvedené hodnoty se vztahují na měření 30 min po přidání. Glibenklamid sloužil při těchto měřeních jako standard. Testovaná koncentrace je ve všech případech 2 x 10~5 M.
-12CZ 291271 B6 (c) Výsledky
Byly naměřeny tyto hodnoty:
Příklad č. APD95 začátek (ms) APD95 30 min (ms)
1 160-13 150-14
Průmyslová využitelnost
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, tj. deriváty benzensulfonylmočovin a benzensulfonylthiomočovin a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou díky svým farmakodynamickým vlastnostem použitelné jako léčiva při terapii a profylaxi srdečních a/nebo cévních onemocnění, s možností perorální, parenterální či místní aplikace, v podobě různých aplikačních forem, a to jak v humánní tak i ve veterinární medicíně. Několik možností přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je uvedeno.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny obecného vzorce I ve kterém
R(l) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(2) představuje alkoxylovou skupinu se 4 až 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 6 atomů uhlíku je vyměněno za heteroatomy kyslíku či síry nebo za skupinu NH,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
Y představuje skupinu-[CR(3)2] μ,
R(3) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
X představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, a
-13CZ 291271 B6
Z znamená nitroskupinu, atom halogenu, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R(l) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R(2) představuje alkoxylovou skupinu se 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 6 atomů uhlíku je vyměněno za heteroatomy kyslíku či síry nebo za skupinu NH,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
Y představuje přímý substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek obecného vzorce-[CR(3)2]m,
R(3) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
X představuje atom vodíku, atom chloru nebo fluoru nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
Z znamená nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nejméně jednoho z nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde
R(l) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R(2) představuje alkoxylovou skupinu se 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 6 atomů uhlíku je vyměněno za heteroatomy kyslíku či síry nebo za skupinu NH,
E znamená atom kyslíku nebo síry,
Y představuje skupinu -[CR(3)2]M,
R(3) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až nebo 2 atomy uhlíku,
X představuje atom vodíku, atom fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
Z znamená atom chloru nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny podle nejméně jednoho z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde
R(l) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R(2) představuje methoxyethoxylovou skupinu nebo methoxyethoxyethoxylovou skupinu,
- 14CZ 291271 B6
E znamená atom kyslíku nebo síry,
Y představuje skupinu -[CR(3)2]2_3,
R(3) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X představuje atom vodíku atom fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, a
Z znamená atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1,2 nebo 3 atomy uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli.
5. Substituovaná benzensulfonylthiomočovina podle nároku 1 vzorce jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
6. Substituovaná benzensulfonylthiomočovina podle nároku 1 vzorce
CHj jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
7. Způsob výroby substituované benzensulfonylmočoviny či -thiomočovíny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1,vyznačující se tím, že se (a) aromatický sulfonamid obecného vzorce II
-15CZ 291271 B6 nebo jeho sůl obecného vzorce III (III), kde M znamená ion alkalického kovu, kovu alkalických zemin, amoniový nebo tetraalkylamoniový ion nechá reagovat s R(l)-substituovaným izokyanátem obecného vzorce IV
R(1)-N=C=O (IV) za vzniku substituované benzensulfonylmočoviny obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku a R(l), R(2), X, Y a Z mají významy uvedené v nároku 1, nebo že se (b) nesubstituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce I, ve kterém E znamená atom kyslíku a R(l) znamená atom vodíku, připravuje reakcí aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s trialkylsilylizokyanátem nebo siliciumtetraizokyanátem a hydrolýzou primárních silicium-substituovaných benzensulfonylmočovin, nebo že se (c) benzensulfonylmočovina obecného vzorce I kde E znamená atom kyslíku připravuje z aromatického benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III reakcí s R(l)-substituovaným trichloracetamidem obecného vzorce V
C13C-C(=O}-NHR(1) (V) v přítomnosti báze, nebo že se (d) benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce lb
-16CZ 291271 B6 (lb) připravuje reakcí benzensulfonamidu obecného vzorce II nebo jeho soli obecného vzorce III s R(l)-substituovaným thioizokyanátem obecného vzorce VI
R(1)-N = C = S (VI);
nebo že se (e) substituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku, 10 připravuje transformační reakcí z benzensulfonylthiomočoviny obecného vzorce lb;
nebo že se (f) substituovaná benzensulfonylmočovina obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku, 15 připravuje z benzensuifonylhalogenidu obecného vzorce VII (VID reakcí s R(l)-substituovanou močovinou nebo s R(l)-substituovanou bis(trialkylsilyl)močovinou;
20 nebo že se (g) benzensulfonylmočovina obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku, připravuje reakcí aminu obecného vzorce R( 1)-141¾ s benzensulfonylizokyanátem obecného vzorce VIII
-17CZ 291271 B6 (VIII);
nebo že se (h) benzensulfonylthiomočovina obecného vzorce lb připravuje reakcí aminu obecného vzorce Rflj-NHz s benzensulfonylizokyanátem obecného vzorce IX (IX) nebo že se (i) substituovaná benzensulfonylmočovina nebo benzensulfinylmočovina oxiduje na benzensulfonylmočovinu obecného vzorce I, kde E znamená atom kyslíku, a že se popřípadě získaná substituovaná benzensulfonylmočovina či -thiomočovina obecného vzorce I převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
8. Použití substituované benzensulfonylmočovina nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 6 k výrobě léčiva k terapii poruch srdečního rytmu.
9. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 6 k výrobě léčiva k prevenci náhlé srdeční smrti.
10. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 6 k výrobě léčiva k terapii ischemických stavů.
11. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 6 k výrobě léčiva k terapii oslabené srdeční síly.
-18CZ 291271 B6
12. Použití substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 6 k výrobě léčiva ke zlepšení srdeční činnosti po transplantaci srdce.
5 13. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství substituované benzensulfonylmočoviny nebo -thiomočoviny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 6.
Konec dokumentu
CZ1996436A 1995-02-17 1996-02-14 Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje CZ291271B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19505397A DE19505397A1 (de) 1995-02-17 1995-02-17 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ43696A3 CZ43696A3 (en) 1996-09-11
CZ291271B6 true CZ291271B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=7754249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996436A CZ291271B6 (cs) 1995-02-17 1996-02-14 Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5652268A (cs)
EP (1) EP0727416B1 (cs)
JP (1) JP3905568B2 (cs)
KR (1) KR100450914B1 (cs)
CN (1) CN1058705C (cs)
AR (1) AR003924A1 (cs)
AT (1) ATE189213T1 (cs)
AU (1) AU700793B2 (cs)
BR (1) BR9600778A (cs)
CA (1) CA2169694C (cs)
CY (1) CY2220B1 (cs)
CZ (1) CZ291271B6 (cs)
DE (2) DE19505397A1 (cs)
DK (1) DK0727416T3 (cs)
ES (1) ES2143675T3 (cs)
FI (1) FI120393B (cs)
GR (1) GR3033049T3 (cs)
HK (1) HK1011965A1 (cs)
HR (1) HRP960077B1 (cs)
HU (1) HU226463B1 (cs)
IL (1) IL117150A (cs)
MY (1) MY113431A (cs)
NO (1) NO305751B1 (cs)
NZ (1) NZ280991A (cs)
PL (1) PL181950B1 (cs)
PT (1) PT727416E (cs)
RU (1) RU2198163C2 (cs)
SI (1) SI9600049B (cs)
SK (1) SK281605B6 (cs)
TR (1) TR199600118A2 (cs)
TW (1) TW355183B (cs)
ZA (1) ZA961231B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301165B6 (cs) * 1998-09-10 2009-11-25 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19647000A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-20 Hoechst Ag 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
DE19917233A1 (de) * 1999-04-16 2000-10-19 Aventis Pharma Gmbh Kristalline Formen des Natriumsalzes des 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonyl-phenyl)-ethyl)- benzamids
DE19923086A1 (de) 1999-05-20 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
DE102004061017A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
KR101608702B1 (ko) * 2007-06-05 2016-04-04 사노피 디(헤테로)아릴사이클로헥산 유도체, 이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물
WO2023020412A1 (zh) * 2021-08-16 2023-02-23 中国科学院上海药物研究所 磺酰脲化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301165B6 (cs) * 1998-09-10 2009-11-25 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08245554A (ja) 1996-09-24
BR9600778A (pt) 1997-12-23
PL181950B1 (pl) 2001-10-31
MY113431A (en) 2002-02-28
GR3033049T3 (en) 2000-08-31
FI960689A (fi) 1996-08-18
PL312528A1 (en) 1996-08-19
PT727416E (pt) 2000-06-30
TR199600118A2 (tr) 1996-10-21
ATE189213T1 (de) 2000-02-15
HRP960077B1 (en) 2001-06-30
HU9503879D0 (en) 1996-02-28
HK1011965A1 (en) 1999-07-23
CA2169694A1 (en) 1996-08-18
SI9600049B (en) 2001-12-31
IL117150A (en) 2001-03-19
HUT73973A (en) 1996-10-28
CA2169694C (en) 2008-05-20
DE59604262D1 (de) 2000-03-02
HU226463B1 (en) 2008-12-29
CZ43696A3 (en) 1996-09-11
NZ280991A (en) 1997-01-29
SI9600049A (en) 1996-10-31
NO960627D0 (no) 1996-02-16
AU700793B2 (en) 1999-01-14
AR003924A1 (es) 1998-09-30
ZA961231B (en) 1996-08-27
SK281605B6 (sk) 2001-05-10
NO960627L (no) 1996-08-19
SK21196A3 (en) 1996-10-02
KR960031433A (ko) 1996-09-17
CN1058705C (zh) 2000-11-22
FI120393B (fi) 2009-10-15
JP3905568B2 (ja) 2007-04-18
FI960689A0 (fi) 1996-02-15
EP0727416A1 (de) 1996-08-21
CY2220B1 (en) 2003-04-18
RU2198163C2 (ru) 2003-02-10
EP0727416B1 (de) 2000-01-26
DK0727416T3 (da) 2000-06-13
NO305751B1 (no) 1999-07-19
HRP960077A2 (en) 1997-12-31
US5652268A (en) 1997-07-29
AU4556096A (en) 1996-08-29
KR100450914B1 (ko) 2004-12-03
TW355183B (en) 1999-04-01
DE19505397A1 (de) 1996-08-22
CN1134414A (zh) 1996-10-30
IL117150A0 (en) 1996-06-18
ES2143675T3 (es) 2000-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6506937B2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas-processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CZ291271B6 (cs) Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
JPH07196597A (ja) アミノ置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用
US5607976A (en) Substituted benzenesulfonyl-thioureas and pharmaceutical preparations containing them
CZ291793B6 (cs) Substituované benzensulfonylmočoviny a -thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje
JP4132115B2 (ja) 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
CZ291219B6 (cs) Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují
CZ290738B6 (cs) Substituované thiofensulfonylmočoviny a thiomočoviny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120214