JP2009506999A - P2x3及びp2x2/3調節因子としてのジアミノピリジン - Google Patents
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Abstract
Description
式I:
Xは、−CH2−;−O−;−S(O)n−;又は−NRc−であり、ここでnは0〜2であり、かつRcは水素又はアルキルであり;
Dは、場合により酸素であり;
R1は、アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;ハロ;ハロアルキル;又はヒドロキシアルキルであり;
R2、R3、R4及びR5は、各々独立して、水素;アルキル;アミノスルホニル;アルケニル;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;アミノ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−C≡C−Ra;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rb;−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRc)n−Rbであり、ここで
m及びnは、各々独立して0又は1であり、
Zは、O又はNRCであり、
Raは、水素;アルキル;アリール;アラルキル;ヘテロアリール;ヘテロアラルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルキルスルホニルアルキル;アミノアルキル;シアノアルキル;アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル;ヘテロシクリル;及びヘテロシクリルアルキルであり;
Rbは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ
各Rcは、独立して水素又はアルキルであるか;
あるいはR3とR4は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環を形成してもよく;
あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環を形成してもよく;
R6は、水素;アルキル;ハロ;ハロアルキル;アミノ;又はアルコキシであり;かつ
R7及びR8の一方は水素であり、かつ他方はR9であるか、又はR7とR8の両方がR9あり:
各R9は、独立して−(C=O)−Rd;−(O=)P(ORg)2;−S(=O)2ORg;又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ペプチドであり、ここでRdは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、−(CH2)p−C(=O)−Re、−(CH=CH)−C(=O)−Re又は−CH(NH2)−Rfであり;ここでReは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ又はヘテロシクリルオキシであり;pは、2又は3であり;Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されたフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾールアルキルであり;かつRgは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであるが;
ただしR1がイソプロピルであり、R2、R5及びR6が水素であり、R3がメトキシであり、かつR4がメチル又はメトキシであるとき、Rdはメチルではない)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Xは、−CH2−;−O−;−S(O)n−;又は−NRc−であり、ここでnは0〜2であり、かつRcは水素又はアルキルであり;
Dは、場合により酸素であり;
R1は、アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;ハロ;ハロアルキル;又はヒドロキシアルキルであり;
R2、R3、R4及びR5は、各々独立して、水素;アルキル;アルケニル;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;アミノ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−C≡C−Ra;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rb;−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRc)n−Rbであり、ここで
m及びnは、各々独立して0又は1であり、
Zは、O又はNRCであり、
Raは、水素;アルキル;アリール;アラルキル;ヘテロアリール;ヘテロアラルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルキルスルホニルアルキル;アミノアルキル;シアノアルキル;アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル;ヘテロシクリル;及びヘテロシクリルアルキルであり;
Rbは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ
各Rcは、独立して水素又はアルキルであるか;
あるいはR3とR4は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環を形成してもよく;
あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環を形成してもよく;
R6は、水素;アルキル;ハロ;ハロアルキル;アミノ;又はアルコキシであり;かつ
R7及びR8の一方又は両方は、−(C=O)−Rd;−(O=)P(ORg)2;−S(=O)2ORg;又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ペプチドであり、
ここで
Rdは、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−(CH2)p−C(=O)−Re、−(CH=CH)−C(=O)−Re又は−CH(NH2)−Rfであり;
ここで
Reは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ又はヘテロシクリルオキシであり;
pは、2又は3であり;
Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されたフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾールアルキルであり;かつ
Rgは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン若しくはアルカリ土類金属イオンであるが;
ただしR1がイソプロピルであり、R2、R5及びR6が水素であり、R3がメトキシであり、かつR4がメチル又はメトキシであるとき、Rdは、メチルではない。
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンに置き換えられるか;又は有機若しくは無機塩基と配位して形成される塩を含む。許容し得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容し得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
(i)疾病状態の予防、即ち、疾病状態に暴露され得るか、若しくは罹りやすくなっているが、該疾病状態の症状を未だ体験し若しくは示していない対象における、該疾病状態の臨床症状を生じさせないこと、
(ii)疾病状態の抑制、即ち、疾病状態若しくはその臨床症状の発現を阻止すること、又は
(iii)疾病状態の軽減、即ち、疾病状態若しくはその臨床症状を、一時的若しくは永久に後退させることを含む。
式II:
式III:
式IV:
式V:
以下の製造例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実践できるように示されている。それらは、発明の範囲を限定していると見なすべきではなく、単に例示であり、また例示を代表するものと見なすべきである。
本実施例で使用される合成手順をスキームCに概説する。
THF 80mL中の1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(10.0g)の冷却溶液に、THF中のMeMgClの3M溶液46.4gを反応混合物の温度が25℃を超えないような速度で徐々に加えた。続いてMeMgCl溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次に撹拌溶液に、THF 4mLに懸濁した10%パラジウム担持炭(1.02g、50%湿潤)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に5psigで置いて、温度を約25℃に保つように冷却した。冷却混合物に濃HCl(20mL)を反応温度を25℃に保ちながら徐々に加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次に水45mLで処理し、セライトのベッドを通して濾過し、沈殿した触媒を除去した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、合わせた濾液を分離した。有機相を水で洗浄し、次に減圧下で濃縮して、2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール10.4g、MS(M+H)=167を得た。この生成物を2−ブタノン(20.4g)に溶解し、粗溶液を次の工程で直接使用した。
2−ブタノン85mL中のトルエン−4−スルホン酸シアノメチルエステル(13.0g)、炭酸カリウム(13.0g)および2−イソプロピル−4−メトキシフェノール(9.57g)の撹拌したスラリーを55〜60℃まで4日間加熱し、次に18時間加熱還流した。得られたスラリーを冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに再溶解した。トルエン溶液を1N KOHで抽出し、有機相を減圧下で濃縮して、トルエン中の(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリルの1:1(重量)溶液20.6gを得て、それを次の工程で直接使用した。この溶液のアリコート(0.967g)を濃縮乾固して、粗(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル0.509gを、MS(M+H)=206で得た。
トルエンおよび(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(ニトリル化合物10.6g)の1:1(重量)溶液を減圧下で濃縮し、残渣をtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(Bredrick's試薬)10.8gで処理した。得られた混合物をDMF 22mLに溶解し、溶液を110℃まで2時間加熱した。DMF溶液を冷却し、アニリン塩酸塩14.7gに移した。得られた混合物を120℃まで22時間加熱し、次に冷却し、トルエン25mLで、次に水70mLで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をDMF 25mLに移し、DMF溶液をグアニジン炭酸塩6.01gに移した。得られた混合物を120℃まで3日間加熱し、次に冷却し、EtOAc 10mLで希釈し、次に60℃まで再加熱した。水(75.1mL)を加え、得られた混合物を室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により回収し、イソプロパノールですすぎ、減圧下で50℃で乾燥させて、5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン9.62gを、融点170〜171℃、MS(M+H)=275で得た。
氷酢酸mL中の5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(6.50g)の溶液に、酢酸8mL中のICl(一塩化ヨウ素)9.205gの溶液を加え、添加は得られた混合物の温度が24℃を超えないような速度で行った。水(11.0mL)を加え、得られた混合物を25℃で42時間撹拌した。過剰量のIClを、重亜硫酸ナトリウムの水溶液(3.5mL)を反応混合物の温度が20℃を超えないような速度で加えて分解した。水(40mL)を加え、沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥させて、粗5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン8.86gを得た。水90mL中の粗生成物の懸濁液を、50%NaOHを加えて塩基性化し、得られた溶液を温かいEtOAcに抽出した。合わせた有機層を濾過し、EtOAcをイソプロパノールで蒸留により置き換えた。高温のイソプロパノール溶液に6N HCl 3.4mLを加え、得られた混合物を15℃までゆっくりと冷却した。得られたHCl塩の結晶を濾過により単離し、イソプロパノールですすぎ、減圧下で70℃で乾燥させて、5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩6.08g(58.8%)を、融点=262.0〜263.0℃、MS(M+H)=401で得た。
無水THFに溶解した5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(1g、2.50mmol)に、TEA(0.38mL、2.75mmol)および塩化イソブチリル(0.29mL、2.75mmol)を加えた。30分間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(100mL)に溶解し、DCM層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。96/4/0.1 DCM/メタノール/水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−[4−アミノ−5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−イソブチルアミド634mg(54%)を淡黄色の固体として、MS(M+H)=471で得た。
無水THFに溶解したN−[4−アミノ−5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−イソブチルアミド(386mg、0.82mmol)に、TEA(0.13mL、0.90mmol)および塩化イソブチリル(0.09mL、0.90mmol)を加えた。1時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。濃縮物をDCM(50mL)に溶解し、DCM層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取TLCプレート(98/2/0.5 DCM/メタノール/水酸化アンモニウム)により精製して、N−[5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−4−イソブチリルアミノ−ピリミジン−2−イル]−イソブチルアミド96mg(22%)を白色の固体として、MS(M+H)=541で得た。
様々な経路で送達される医薬製剤は、下の表に示すように製剤化する。表中で使用する「活性成分」又は「活性化合物」は、一種又はそれ以上の式Iの化合物を意味する。
鼻腔内噴霧製剤として、約0.025〜0.5%の活性化合物を含有する数種の水性縣濁剤を調製する。製剤は、場合により、例えば微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、右旋糖等の不活性成分を含有する。塩酸を加えてpHを調整してもよい。鼻腔内噴霧製剤は、一般に作動毎に製剤約50〜100マイクロリットルを供給する鼻腔内定量噴霧器により送達し得る。一般的な投与計画は、4〜12時間毎に2〜4回噴霧である。
CHO−K1細胞に、クローン化ラットP2X3又はヒトP2X2/3受容体サブユニットをトランスフェクトし、フラスコ内で継代した。FLIPR実験の18〜24時間前、細胞をそれらのフラスコから解放し、遠心分離し、2.5x105細胞/mlにて栄養培地中に再懸濁した。細胞を黒壁96−ウェルプレート内に、密度50,000細胞/ウェルでアリコートし、5%CO2中にて37℃で一夜インキュベートした。実験当日、細胞をFLIPR緩衝液(カルシウム−及びマグネシウム−フリーHankバランス塩溶液、10mM HEPES、2mM CaCl2、2.5mMプロベニシド;FB)中で洗浄した。各ウェルは、FB 100μl及び蛍光色素Fluo−3 AM 100μl[最終濃度2μM]を受容した。37℃での1時間の色素負荷インキュベーションの後、細胞をFBで4回洗浄し、最終的な75μl/ウェルFBを、各ウェル内に残留させた。試験化合物(10mMでDMSOに溶解し、FBで連続的に希釈)又はビヒクルを各ウェル(4X溶液25μl)に加え、室温で20分間平衡化させた。次に、プレートをFLIPR内に配置し、ベースライン蛍光測定(488nmで励起、510〜570nmで発光)を、100μl/ウェルの作動薬又はビヒクル添加前に10秒間得た。作動薬は、最終濃度1μM(P2X3)又は5μM(P2X2/3)を生成するα,β−meATPの2X溶液であった。作動薬の添加後、蛍光発光を1秒間隔にて更に2分間測定した。FLIPR試験プレートの各ウェルにイオノマイシン(最終濃度5μM)の最終添加を行って、細胞生存率及び色素−結合細胞質カルシウムの最大蛍光発光を確立した。α,β−meATPの添加に応答したピーク蛍光発光(試験化合物の不在及び存在下)を測定し、非線形回帰を用いて阻害曲線を生成した。標準的なP2X拮抗薬であるPPADを、正の対照として使用した。
BALb/cJマウスを、標準的な免疫プロトコールにより免疫する。即ち、0日目及び14日目に、マウス(N=8/グループ)を、ミョウバン中のオボアルブミン(OVA;10μg)によりi.p.で免疫する。次に、マウスを21日目及び22日目に、エアゾル化したOVA(5%)でチャレンジする。動物は、ビヒクル(p.o.)又は本発明の化合物(100mg/kg p.o.)を、全て20日目に開始して受容する。23日目に、Buxcoシステムを用いて、エアゾルメタコリンチャレンジに応答するPenHを測定することにより、肺機能を評価する。次に、マウスを安楽死させ、試験の終わりに血漿サンプルを収集する。
雌のSprague−Dawleyラット(200〜300g)にウレタン(1.5g/kg、sc)で麻酔をかけた。動物の気管を切開し、血圧測定及び薬物投与のために、各々、頚動脈及び大腿静脈にカニューレを挿入した。開腹術を実施し、尿管を結紮し、結紮部の近位を切断した。外尿道口を絹縫合糸により結紮し、生理食塩水注入及び膀胱圧測定のために、ドームを介して膀胱にカニューレを挿入した。15〜30分間の安定化期間の後、連続的な容積誘導による膀胱収縮(VIBC)が観察されるまで、膀胱にRT生理食塩水を100μl/分で注入した。次に、注入速度を、膀胱から排出されるまで30分間3〜5μl/分に低下させ、30分間休止させた。後に続く全注入は、より低い注入速度を30分間ではなく15分間のみ維持した以外は、指示したように行った。閾値容積(TV;最初の排尿膀胱収縮が誘発されるのに要する容積)の変動が、2つの連続するベースラインに関して10%未満となるまで、また、より遅い注入速度の後、収縮頻度が10分間で2収縮以内となるまで、膀胱充填及び排出周期を反復した。再現可能なTV及びVIBCが確立されたら、膀胱から排出させ、予定された次の注入開始の3分前に、動物に薬物又はビヒクル(0.5ml/kg、i.v.)を投与した。
雄のSprague Dawleyラット(180〜220g)を個々のプレキシガラスシリンダー内に入れ、試験環境に30分間順応させる。ビヒクル、薬物又は陽性対照(モルヒネ2mg/kg)を5ml/kgにて皮下投与する。投与から15分後、26−ゲージ針を置用して、ホルマリン(50μl中5%)を右後足の足底面に注入する。ラットを直ちに観察チャンバ内に戻す。チャンバの周囲に配置した鏡により、ホルマリン注入した足は、妨げられずに観察できる。各動物の生体防御(nociphensive)行動の継続時間を、盲検観察者により自動化行動タイマーを使用して記録する。後足の舐め及び震え/持ち上げを、5分瓶にて別々に、合計で60分間記録する。時間0〜5分の間に舐め又は震えに費やした、秒で表す時間の合計を初期段階と考慮し、一方15〜40分の間に舐め又は震えに費やした秒の合計は、後期段階として考慮する。血漿サンプルを収集する。
成人の雄Sprague−Dawleyラット(350〜425g;Harlan, Indianapolis, IN)を、動物ケア施設内のケージ毎に1〜2匹にて収容する。腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム(45mg/kg)により、ラットに深い麻酔をかける。筋電図(EMG)記録のために、電極を外腹斜筋系内に配置しかつ固定する。電極鉛を皮下的にトンネリングし、今後のアクセスのために、首のうなじにおいて露出する。手術後、ラットを別々に収容し、試験前の4〜5日間回復させる。可撓性チューブの周囲に括った7〜8cm長の可撓性ラテックスバルーンの圧力制御による膨張により、下行結腸及び直腸を膨満させる。バルーンを円滑にし、肛門を経由して結腸内に挿入し、バルーンカテーテルを尾の基部にテープで貼ることにより固定する。結腸直腸膨満(CRD)は、ソレノイドゲートを、定圧空気だめに開放して達成される。結腸内圧を圧力制御装置により制御し及び連続的に監視する。応答を、内臓運動応答(VMR)、腹部及び後肢筋肉組織の収縮として定量化する。外腹斜筋組織の収縮により生成するEMG活動を、Spike2ソフトウエア(Cambridge Electronic Design)を使用して定量化する。各膨満試験は60秒間継続し、EMG活動を膨満前に20秒間(ベースライン)、膨満中に20秒間、膨満後に20秒間定量化する。ベースラインを超える、膨満中に記録された総カウント数の増加を、応答として定義する。CRDに対する安定なベースライン応答(10、20、40及び80mmHg、20秒間、4分毎)は、任意の処置前に、意識のある非鎮静化ラットにて得る。
本発明の化合物の冷感異痛に対する効果を、ラットの神経因性疼痛の絞扼性神経損傷(CCI)モデルを用いて測定し、ここで冷感異痛は、金属プレート床、及び深さ1.5〜2.0cm、温度3〜4℃の水を用いて、冷水浴内で測定する(Gogas et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8)。詳細には、CCIラットに麻酔をかけ;坐骨神経の分岐部の位置を定め、4つの結紮糸(4−0、又は5−0クロミックガット)を、分岐部近位の坐骨神経の周囲に配置する。次に、ラットを手術から回復させる。手術後4〜7日目に、最初に、ラットを個別にて冷水浴内に配置し、損傷した足の持ち上げの総数を1分間記録することにより、該動物の低温誘導による異痛を評価する:損傷した足は、水中から持ち上げる。歩行運動又は身体再配置に関連した足の持ち上げは、記録しない。手術から4〜7日目、1分間に5回又はそれ以上の持ち上げを示したラットは、冷感異痛を呈すると考慮し、続く試験に使用する。急性試験においては、試験の30分間前に、ビヒクル、参照化合物、又は本発明の化合物を皮下(s.c.)投与する。冷感異痛に対する本発明の化合物の反復投与の効果は、以下の投与計画の最終経口投与から14、20又は38時間後に測定する:ビヒクル、参照化合物、又は本発明の化合物を、〜12時間間隔(BID)で7日間経口(p.o.)投与する。
本発明の化合物の骨疼痛に対する効果を、C3H/HeJマウスの大腿遠位内に2472肉腫細胞を髄内注入した後、7〜18日目の間にて測定する。
体重200〜250gの雄のCrl:WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover- Wistar)ラットにカニューレを挿入した。実験化合物の各用量レベルに関して、3匹のラットからなるグループを使用し、1匹のカニューレ非挿入ラットをビヒクル対照として使用した。実験中、動物を通常通り、固形飼料及び水にアクセスさせた。プロドラッグ(N−[4−アミノ−5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−ブチルアミド)を水溶液又は水性縣濁液として調製し、(0.127mmol)と等価の用量を経管栄養により経口投与した。0.5、1、2、3、4、6及び8時間後、頸部カニューレを介して処置ラットから血液サンプル(0.3ml)を収集した。投与から3時間後、未処置動物から少なくとも0.3mlの血液サンプルを引き抜いた。投与から24時間後、処置及び対照動物の全部から、血液を可能な限り収集した。試料採取手順の間氷上に保管していたサンプルに、シュウ酸カリウム/NaFを加えた。サンプルを、できる限り早く、冷蔵した遠心分離器内にて−4℃で回転させ、遠心分離直後に血漿サンプルを−20℃で保管し、その後分析時まで−80℃の冷凍庫に移した。プロドラッグ及び親化合物(5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン)の濃度を、hplcにより測定した。上記の手順を用いて、プロドラッグに関してCmax 0ng/ml及びAUC 0ng.h/mlを測定し、親化合物に関してCmax 61.9ng/ml、AUC 200ng.h/mlを測定した。
Claims (11)
- 式I:
(式中、
Xは、−CH2−;−O−;−S(O)n−;又は−NRc−であり、ここでnは0〜2であり、かつRcは水素又はアルキルであり;
Dは、場合により酸素であり;
R1は、アルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;ハロ;ハロアルキル;又はヒドロキシアルキルであり;
R2、R3、R4及びR5は、各々独立して、水素;アルキル;アミノスルホニル;アルケニル;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;アミノ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−C≡C−Ra;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rb;−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRc)n−Rbであり、ここで
m及びnは、各々独立して0又は1であり、
Zは、O又はNRCであり、
Raは、水素;アルキル;アリール;アラルキル;ヘテロアリール;ヘテロアラルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルキルスルホニルアルキル;アミノアルキル;シアノアルキル;アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル;ヘテロシクリル;及びヘテロシクリルアルキルであり;
Rbは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ
各Rcは、独立して水素又はアルキルであるか;
あるいはR3とR4は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環を形成してもよく;
あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5員環又は6員環を形成してもよく;
R6は、水素;アルキル;ハロ;ハロアルキル;アミノ;又はアルコキシであり;かつ
R7及びR8の一方は水素であり、かつ他方はR9であるか、又はR7とR8の両方がR9であり:
各R9は、独立して−(C=O)−Rd;−(O=)P(ORg)2;−S(=O)2ORg;又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ペプチドであり、ここでRdは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、−(CH2)p−C(=O)−Re、−(CH=CH)−C(=O)−Re又は−CH(NH2)−Rfであり;ここでReは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ又はヘテロシクリルオキシであり;pは、2又は3であり;Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合により置換されたフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾールアルキルであり;かつRgは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであるが;
ただしR1がイソプロピルであり、R2、R5及びR6が水素であり、R3がメトキシであり、R4がメチル又はメトキシであるとき、Rdはメチルではない)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - Xが−O−又は−CH2−である、請求項1記載の化合物。
- XがOであり、R2、R5及びR6が水素であり、R3がアルコキシであり、R4がハロ又は−C≡CHであり、R7及びR8の一方が水素で、かつ他方がR9であり、R9が−(C=O)−Rdであり、かつRdがアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項1記載の化合物。
- XがOであり、R2、R5及びR6が水素であり、R3がアルコキシであり、R4がハロ又は−C≡CHであり、R7が水素であり、R8がR9であり、R9が−(C=O)−Rdであり、かつRdがアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項1記載の化合物。
- XがOであり、R2、R5及びR6が水素であり、R3がアルコキシであり、R4がハロ又は−C≡CHであり、R8が水素であり、R7がR9であり、R9が−(C=O)−Rdであり、かつRdがアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項1記載の化合物。
- 薬学的に許容し得る担体、及び請求項1記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 膀胱容量の減少、頻繁な排尿、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、又は突発性膀胱過敏症から選択されるP2X3又はP2X2/3受容体拮抗薬により仲介される尿路疾病;炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛若しくは群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス、寄生虫、若しくは細菌感染、外傷後損傷、又は過敏性腸症候群に関連した疼痛から選択される疼痛状態;慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患;過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胆石疝痛、腎疝痛、下痢優性なIBS、及び胃腸膨満に関連した疼痛から選択される胃腸疾患の処置方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む方法。
- P2X3又はP2X2/3受容体拮抗薬により仲介される疾病の処置用の医薬の製造のための、請求項1記載の化合物の使用。
- 上記に記載したような発明。
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