ES2562056T3 - Diaminopirimidinas como moduladores P2X3 y P2X2/3 - Google Patents

Diaminopirimidinas como moduladores P2X3 y P2X2/3 Download PDF

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ES2562056T3
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Alam Jahangir
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Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: X es -CH2-; -O-; -S(O)n-; o -NRc-, en la que n es de 0 a 2 y Rc es hidrógeno o alquilo; D es un oxígeno opcional; R1 es alquilo; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquenilo; halo; haloalquilo; o hidroxialquilo; R2, R3, R4 y R5 cada uno es independientemente hidrógeno; alquilo; aminosulfonilo; alquenilo; halo; amido; haloalquilo; alcoxi; hidroxi; haloalcoxi; nitro; amino; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxialcoxi; alquinilalcoxi; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; ciano; arilo; heteroarilo; heterociclilo; heterociclilalcoxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; fenoxi opcionalmente sustituido; -C≡C-Ra; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rb;-(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRc)n-Rb, en la que cada uno de m y n es independientemente 0 o 1, Z es O o NRc, Ra es hidrógeno; alquilo; arilo; aralquilo; heteroarilo; heteroaralquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; alquilsulfonilalquilo; aminoalquilo; cianoalquilo; alquilosililo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo; heterociclo; y heterociclilalquilo; Rb es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros que opcionalmente incluye uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S y N; o R2 y R3 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros que opcionalmente incluye uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, S y N; R6 es hidrógeno; alquilo; halo; haloalquilo; amino; o alcoxi; y uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es R9, o ambos R7 y R8 son R9: cada R9 es independientemente -(C>=O)-Rd; -(O>=)P(ORg)2; -S(>=O)2ORg; o un mono-, di- o tri-péptido, en la que Rd es alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, amino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heterocicliloxi, hidroxialquilo, -(CH2)p-C(>=O)-Re, -(CH>=CH)-C(>=O)-Re, o -CH(NH2)-Rf; en la que Re es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi o heterocicliloxi; p es 2 o 3; Rf es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, guanidinilalquilo, carboxialquilo, amidoalquilo, tioalquilo o imidazolalquilo; y Rg es hidrógeno, alquilo, un ion de un metal alcalino o un ion de un metal alcalinotérreo; con la condición de que cuando R1 es isopropilo, R2, R5 y R6 son hidrógeno, R3 es metoxi y R4 es metilo o metoxi, entonces Rd no es metilo.

Description

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"Heteroariloxi" significa un grupo de la fórmula -O-R en la que R es heteroarilo como se define en este documento.
"Heteroaralquiloxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-R" en la que R es alquileno y R' es heteroarilo como se define en este documento.
Los términos "halo", "halógeno" y "haluro", que se pueden usar indistintamente, se refieren a un sustituyente flúor, cloro, bromo, o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo como se define en este documento en el que uno o más hidrógenos han sido sustituidos por halógenos iguales o diferentes. Ejemplos de haloalquilos incluyen -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, y perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF3).
"Haloalcoxi" significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es un resto haloalquilo como se define en este documento. Un ejemplo de haloalcoxi es difluorometoxi.
"Heterocicloamino" significa un anillo saturado en el que al menos un átomo en el anillo es N, NH o N-alquilo y los átomos restantes en el anillo forman un grupo alquileno.
"Heterociclilo" significa un resto monovalente saturado, que consiste en uno a tres anillos, que incorporan uno, dos, o tres o cuatro heteroátomos (seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre). El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en este documento. Ejemplos de restos heterociclilo incluyen piperidinilo, piperacinilo, homopiperacinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituidos.
"Heterociclilalquilo" significa un resto de la fórmula -R-R' en la que R es alquileno y R' es heterociclilo como se define en este documento.
"Heterocicliloxi" significa un resto de la fórmula -OR en la que R es heterociclilo como se define en este documento.
"Heterociclilalcoxi" significa un resto de la fórmula -OR-R' en la que R es alquileno y R' es heterociclilo como se define en este documento.
"Hidroxialcoxi" significa un resto de la fórmula -OR en la que R es hidroxialquilo como se define en este documento.
"Hidroxialquilamino" significa un resto de la fórmula -NR-R' en la que R es hidrógeno o alquilo y R' es hidroxialquilo como se define en este documento.
"Hidroxialquilaminoalquilo" significa un resto de la fórmula -R-NR'-R" en la que R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo, y R" es hidroxialquilo como se define en este documento.
"Hidroxicarbonilalquilo" o "carboxialquilo" significa un grupo de la fórmula -R-(CO)-OH en la que R es alquileno como se define en este documento.
"Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" o "hidroxialcoxicarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C(O)-O-R-OH en el que cada R es alquileno y puede ser igual o diferente.
"Hidroxialquilo" significa un resto alquilo como se define en este documento, sustituido por uno o más, preferentemente uno, dos o tres grupos hidroxilo, a condición de que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Ejemplos representativos incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo.
"Hidroxicicloalquilo" significa un resto cicloalquilo como se define en este documento en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo se han sustituido por un sustituyente hidroxi. Ejemplos representativos incluyen 2-, 3-, y 4-hidroxiciclohexilo.
"Urea" o "ureido" significa un grupo de la fórmula -NR'-C(O)-NR"R"' en la que R', R" y R'" cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo. "Carbamato" significa un grupo de la fórmula -O-C(O)-NR'R" en la que R' y R" cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo.
"Carboxi" significa un grupo de la fórmula -O-C(O)-OH.
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"Sulfonamido" significa un grupo de la fórmula -SO2-NR'R" en la que R', R" y R'" cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo.
"Péptido" significa una amida derivada de dos o más aminoácidos por combinación del grupo amino de un ácido con el grupo carboxilo. "Monopéptido" significa un aminoácido individual, "dipéptido" significa un compuesto amida que comprende dos aminoácidos, "tripéptido" significa un compuesto amida que comprende tres aminoácidos, etc. El Ctérmino de un "péptido" puede estar unido a otro resto a través de una función éster.
"Opcionalmente sustituido", cuando se usa junto con "arilo”, fenilo”, "heteroarilo”, "cicloalquilo” o "heterociclilo”, significa un arilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo que está opcionalmente sustituido de forma independiente por uno a cuatro sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo (incluyendo hidroxialquilo), halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, -COR (en la que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R")n-COOR (en la que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R")n-CONRaRb (en la que n es un número entero entre 0 y 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo).
"Grupo saliente" significa el grupo con el significado asociado convencionalmente al mismo en química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o grupo que se puede desplazar en condiciones de reacción de sustitución. Ejemplos de grupo salientes incluyen halógeno, alcano-o arilensulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, y aciloxi.
"Modulador" significa una molécula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen agonista, y antagonista, como se define en este documento.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación puede, pero no es necesario que se produzca, y que la descripción incluye casos en los que el acontecimiento o circunstancia se produce y casos en los que no.
"Enfermedad" y "estado patológico" significan cualquier enfermedad, dolencia, síntoma, trastorno o indicación.
"Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones de la reacción junto con la que se describe, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,Ndimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, dietiléter, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano, y piridina. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que en general es segura, no tóxica, y tampoco es no deseable biológicamente o de otra forma e incluye que es aceptable para uso farmacéutico veterinario y humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, como se define en este documento, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Dichas sales incluyen:
sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido ptoluenosulfónico, y ácido trimetilacético; o sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de un metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, y trometamina. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio.
Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se definen en este documento, de la misma sal de adición de ácido.
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Los términos "pro-fármaco" y "profármaco", que pueden utilizarse indistintamente en el presente documento, se refieren a cualquier compuesto que libere un fármaco parental activo de acuerdo con la fórmula I in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de fórmula I se preparan modificando uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula I de tal manera que la(s) modificación(es) se pueda(n) escindir in vivo para liberar el compuesto parental. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula I en la que un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I está unido a cualquier grupo que se pueda escindir in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, o grupo sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato, y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi en compuestos de fórmula I, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo), bases de N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos amino funcionales, oximas, acetales, cetales y ésteres enólicos de grupos funcionales cetona y aldehído en compuestos de Fórmula I, véase Bundegaard "Design of Prodrugs" p1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985).
"Grupo protector" o "grupo de protección" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional tal que una reacción química pueda llevarse a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el sentido asociado convencionalmente a éste en química sintética. Ciertos procesos de esta invención dependen de grupos protectores para bloquear átomos reactivos de nitrógeno y/u oxígeno presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a aquellos grupos orgánicos destinados a proteger el átomo de nitrógeno contra reacciones no deseadas durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), pmetoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, y ter-butoxicarbonilo (BOC). El experto en la materia sabrá cómo elegir un grupo en función de la facilidad para su eliminación y de su capacidad para soportar las siguientes reacciones.
"Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H2O, esa combinación que es capaz de formar uno o más hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase mamíferos incluidos los seres humanos; primates no humanos tales como chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluidos roedores, tales como ratas, ratones y cobayas. Ejemplos de no mamíferos incluyen aves. El término "sujeto" no denota edad o sexo particular.
"Trastornos del tracto urinario" o "uropatía" que se utilizan indistintamente con "síntomas del tracto urinario" se refiere a cambios patológicos en el tracto urinario. Los ejemplos de trastornos del tracto urinario incluyen incontinencia, hipertrofia prostática benigna (HPB), prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, incontinencia de urgencia, uretritis, prostatodinia, cistitis, e hipersensibilidad idiopática de la vejiga.
"Estados patológicos asociados al tracto urinario" o "estados patológicos del tracto urinario" o "uropatía" que se utilizan indistintamente con "síntomas del tracto urinario" se refieren a cambios patológicos en el tracto urinario, o disfunción del músculo liso de la vejiga urinaria o de su inervación que provoca un almacenamiento o vaciamiento urinario desordenados. Los síntomas del tracto urinario incluyen vejiga hiperactiva (también conocida como hiperactividad del detrusor), obstrucción de la salida, insuficiencia de salida, e hipersensibilidad pélvica.
"Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad del detrusor" incluye los cambios manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia, capacidad alterada de la vejiga, incontinencia, umbral de micción, contracciones inestables de la vejiga, espasticidad del esfínter, hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica), e inestabilidad del detrusor.
"Obstrucción de la salida" incluye hipertrofia prostática benigna (HPB), enfermedad de estenosis uretral, tumores, caudales bajos, dificultad para iniciar la micción, urgencia y dolor suprapúbico.
"Insuficiencia de la salida" incluye hipermovilidad uretral, deficiencia intrínseca del esfínter, incontinencia mixta, e incontinencia de esfuerzo.
"Hipersensibilidad pélvica" incluye dolor pélvico, cistitis intersticial (celular), prostatodinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia y vejiga hiperactiva.
"Trastorno o enfermedad respiratoria" se refiere a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma y broncoespasmo.
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En ciertas realizaciones de fórmula I, R3 es alcoxi y R4 es halo, alquilsulfonilo, heteroarilo o -C≡C-Ra. En ciertas realizaciones de fórmula I, cada Rd es independientemente alquilo, alcoxi o -CH(NH2)-Rf. En ciertas realizaciones de fórmula I, cada Rd es independientemente alquilo o alcoxi. En ciertas realizaciones de fórmula I, R7 es hidrógeno, R8 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo o alcoxi. En ciertas realizaciones de fórmula I, R8 es hidrógeno, R7 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo o alcoxi. En ciertas realizaciones de fórmula I, R7 y R8 son R9, R9 es -(C=O)-Rd, y cada Rd es independientemente alquilo o
alcoxi. En ciertas realizaciones de fórmula I, R7 es hidrógeno, R8 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heteroarilo. En ciertas realizaciones de fórmula I, R8 es hidrógeno, R7 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heteroarilo. Heteroarilos
preferidos en dichas realizaciones incluyen piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo o furanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones de fórmula I, R7 y R8 son R9, R9 es -(C=O)-Rd, y cada Rd es heteroarilo. En ciertas realizaciones de fórmula I, R7 es hidrógeno, R8 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heterociclilo. En ciertas realizaciones de fórmula I, R8 es hidrógeno, R7 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heterociclilo.
En ciertas realizaciones de fórmula I, R7 y R8 son R9, R9 es -(C=O)-Rd, y cada Rd es heterociclilo. En ciertas realizaciones de fórmula I, X es O o -CH2-, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo y R2, R5 y R6 son hidrógeno.
En ciertas realizaciones de fórmula I, X es O o -CH2-, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo, R2, R5 y R6 son hidrógeno, y R3 y R4 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, heteroarilo, ciano, o -C≡C-Ra.
En ciertas realizaciones de fórmula I, X es O o -CH2-, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo, R2, R5 y R6 son hidrógeno, R3 es hidrógeno, halo, alcoxi, hidroxi o haloalcoxi, y R4 es halo, heteroarilo, alquilsulfonilo, ciano; o C≡C-Ra.
En ciertas realizaciones de fórmula I, X es O o -CH2-, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo, R2, R5 y R6 son hidrógeno, R3 es hidrógeno, halo, alcoxi, hidroxi o haloalcoxi, R4 es halo, heteroarilo, alquilsulfonilo, ciano; o C≡C-Ra, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo, alcoxi o -CH(NH2)-Rf.
En ciertas realizaciones de fórmula I, X es O, R1 es isopropilo, yodo o etinilo, R2, R5 y R6 son hidrógeno, R3 es
metoxi, R4 es yodo o -C≡CH, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo o alcoxi. En ciertas realizaciones de fórmula I, X es O, R1 es isopropilo, yodo o etinilo, R2, R5 y R6 son hidrógeno, R3 es metoxi, R4 es yodo o -C=CH, R7 y R8 son R9, R9 es -(C=O)-Rd, y cada Rd es independientemente alquilo o alcoxi.
En ciertas realizaciones de fórmula I, X es O, R1 es isopropilo, R2, R5 y R6 son hidrógeno, R3 es metoxi, R4 es yodo o -C≡CH, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo, alcoxi, heteroarilo o heterociclilo.
En ciertas realizaciones de fórmula I, X es O, R1 es isopropilo, R2, R5 y R6 son hidrógeno, R3 es metoxi, R4 es yodo o
-C=CH, R7 y R8 son R9, R9 es -(C=O)-Rd, y cada Rd es independientemente alquilo, alcoxi, heteroarilo o heterociclilo. En ciertas realizaciones de fórmula I, X es O, R2, R5 y R6 son hidrógeno, R3 es alcoxi, R4 es halo o -C≡CH, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo, alcoxi, heteroarilo o heterociclilo.
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en la que X, R1, R3, R4, R7 y R8 son como se define en este documento.
En muchas realizaciones de fórmula II, X es -O-o -CH2-. En algunas de esas realizaciones, X es -O-.
5 En ciertas realizaciones de fórmula II, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo. En dichas realizaciones R1 puede ser isopropilo, yodo o etinilo.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R3 y R4 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, heteroarilo, ciano; o -C≡C-Ra.
10 En ciertas realizaciones de fórmula II, R3 y R4 cada uno es independientemente hidrógeno, halo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, heteroarilo, alquilsulfonilo o -C≡C-Ra.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R3 y R4 cada uno es independientemente halo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, 15 alquilsulfonilo heteroarilo o -C≡C-Ra.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R3 es alcoxi y R4 es halo, alquilsulfonilo, heteroarilo o -C≡C-Ra.
En ciertas realizaciones de fórmula II, cada Rd es independientemente alquilo, alcoxi o -CH(NH2)-Rf. 20 En ciertas realizaciones de fórmula II, cada Rd es independientemente alquilo o alcoxi.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R7 es hidrógeno, R8 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo o alcoxi.
25 En ciertas realizaciones de fórmula II, R8 es hidrógeno, R7 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo o alcoxi.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R7 y R8 son R9, cada R9 es -(C=O)-Rd, y cada Rd es independientemente alquilo o alcoxi.
30 En ciertas realizaciones de fórmula II, X es O o -CH2-y R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo.
En ciertas realizaciones de fórmula II, X es O o -CH2-, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo y R3 y R4 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, heteroarilo, ciano, o -C≡C-Ra.
35 En ciertas realizaciones de fórmula II, X es O o -CH2-, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo, R3 es hidrógeno, halo, alcoxi, hidroxi o haloalcoxi, y R4 es halo, heteroarilo, alquilsulfonilo, ciano, o -C≡C-Ra.
En ciertas realizaciones de fórmula II, X es O o -CH2-, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo, R3 es 40 hidrógeno, halo, alcoxi, hidroxi o haloalcoxi, R4 es halo, heteroarilo, alquilsulfonilo, ciano; o -C≡C-Ra, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo o alcoxi.
En ciertas realizaciones de fórmula II, X es O, R1 es isopropilo, yodo o etinilo, R3 es metoxi, R4 es yodo o -C≡CH, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo o alcoxi.
45 En ciertas realizaciones de fórmula II, X es O, R1 es isopropilo, R3 es metoxi, R4 es yodo o -C≡CH, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo, alcoxi, heteroarilo o heterociclilo.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R7 es hidrógeno, R8 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heteroarilo. 50 En ciertas realizaciones de fórmula II, R8 es hidrógeno, R7 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heteroarilo.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R7 y R8 son R9, R9 es -(C=O)-Rd, y cada Rd es heteroarilo.
55 En ciertas realizaciones de fórmula II, R7 es hidrógeno, R8 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heterociclilo.
En ciertas realizaciones de fórmula II, R8 es hidrógeno, R7 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heterociclilo. En ciertas realizaciones de fórmula II, R7 y R8 son R9, R9 es -(C=O)-Rd, y cada Rd es heterociclilo.
60 En ciertas realizaciones los compuestos de la invención son de fórmula III
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en la que R1, R3, R4, R7 y R8 son como se define en este documento.
5 En ciertas realizaciones de fórmula III, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo. En dichas realizaciones R1 puede ser isopropilo, yodo o etinilo. Preferentemente, R1 es isopropilo.
En ciertas realizaciones de fórmula III, R3 y R4 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, heteroarilo, ciano; o -C≡C-Ra.
10 En ciertas realizaciones de fórmula III, R3 y R4 cada uno es independientemente hidrógeno, halo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, heteroarilo, alquilsulfonilo o -C≡C-Ra.
En ciertas realizaciones de fórmula III, R3 y R4 cada uno es independientemente halo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, 15 alquilsulfonilo heteroarilo o -C≡C-Ra.
En ciertas realizaciones de fórmula III, R3 es alcoxi y R4 es halo, alquilsulfonilo, heteroarilo o -C≡C-Ra. En ciertas realizaciones de fórmula III, cada Rd es independientemente alquilo, alcoxi o -CH(NH2)-Rf.
20 En ciertas realizaciones de fórmula III, cada Rd es independientemente alquilo o alcoxi.
En ciertas realizaciones de fórmula III, R7 es hidrógeno, R8 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo o alcoxi.
En ciertas realizaciones de fórmula III, Ra es hidrógeno, R7 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo o alcoxi.
25 En ciertas realizaciones de fórmula III, R7 y R8 son R9, cada R9 es -(C=O)-Rd, y cada Rd es independientemente alquilo o alcoxi.
En ciertas realizaciones de fórmula III, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo y R3 y R4 cada uno es 30 independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, alquilsulfonilo, heteroarilo, ciano, o -C≡C-Ra.
En ciertas realizaciones de fórmula III, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo, R3 es hidrógeno, halo, alcoxi, hidroxi o haloalcoxi, y R4 es halo, heteroarilo, alquilsulfonilo, ciano, o -C≡C-Ra.
35 En ciertas realizaciones de fórmula III, R1 es etilo, isopropilo, yodo, etinilo o ciclopropilo, R3 es hidrógeno, halo, alcoxi, hidroxi o haloalcoxi, R4 es halo, heteroarilo, alquilsulfonilo, ciano, o -C≡C-Ra, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo o alcoxi.
40 En ciertas realizaciones de fórmula III, R1 es isopropilo, yodo o etinilo, R3 es metoxi, R4 es yodo o -C≡CH, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es alquilo o alcoxi.
En ciertas realizaciones de fórmula III, R1 es isopropilo, R3 es metoxi, R4 es yodo o -C≡CH, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heteroarilo.
45 En ciertas realizaciones de fórmula III, R1 es isopropilo, R3 es metoxi, R4 es yodo o -C=CH, uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heterociclilo. En ciertas realizaciones de fórmula III, R7 es hidrógeno, R8 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heteroarilo.
50 En ciertas realizaciones de fórmula III, R8 es hidrógeno, R7 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heteroarilo.
En ciertas realizaciones de fórmula III, R7 y R8 son R9, R9 es -(C=O)-Rd, y cada Rd es heteroarilo. En ciertas realizaciones de fórmula III, R7 es hidrógeno, R8 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heterociclilo.
55 En ciertas realizaciones de fórmula III, R8 es hidrógeno, R7 es R9, R9 es -(C=O)-Rd, y Rd es heterociclilo.
En ciertas realizaciones de fórmula III, R7 y R8 son R9, R9 es -(C=O)-Rd, y cada Rd es heterociclilo.
En ciertas realizaciones de la invención los compuestos en cuestión son de fórmula IV
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en la que D, X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define en este documento, el método que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
En la que cualquiera de R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, o Rh es alquilo o contiene un resto alquilo, dicho alquilo que preferentemente es alquilo inferior, es decir, alquilo C1-C6, y más preferentemente alquilo C1-C4.
En realizaciones de la invención en las que Rd es heterociclilo, heterociclilos preferidos incluyen tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Heterociclilos particularmente preferidos incluyen tetrahidropiran-4-ilo, 1-metil-piperidin-4ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-(N,N-dimetil)-piperidin-1-ilo, 1-acetilpirrolidin-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, 4-metil-piperacin-1-ilo, y 1-acetil-piperidin-4-ilo.
En realizaciones de la invención en las que Rd es heteroarilo, heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo o furanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Heteroarilos particularmente preferidos incluyen piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 5-metilpirazin-2-ilo, piridazin-4-ilo, imidazol-4-ilo, 1-metil-pirazol-2-ilo y furan-2-ilo.
En realizaciones en las que Ra es heteroarilo o Ra es heteroarilo, dicho heteroarilo preferentemente es tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En dichas realizaciones R4 y Ra pueden ser heteroarilo seleccionado entre tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo o tiazolilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. En otras de esas realizaciones, R4 y Ra pueden ser heteroarilo seleccionado entre tienilo, imidazolilo y oxazolilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
La invención también proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad mediada por un antagonista del receptor P2X3, un antagonista del receptor P2X3/3, o ambos, el método que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (VIII). La enfermedad puede ser enfermedad genitourinaria o enfermedad del tracto urinario. En otros casos la enfermedad puede ser una enfermedad asociada al dolor. La enfermedad del tracto urinario puede ser: reducción de la capacidad de la vejiga; micción frecuente; incontinencia de urgencia; incontinencia de esfuerzo; hiperreactividad de la vejiga; hipertrofia prostática benigna; prostatitis; hiperreflexia del detrusor; frecuencia urinaria; nocturia; urgencia urinaria; vejiga hiperactiva; hipersensibilidad pélvica; uretritis; síndrome de dolor pélvico; prostatodinia; cistitis; o hipersensibilidad idiopática de la vejiga. La enfermedad asociada al dolor puede ser: dolor inflamatorio; dolor quirúrgico; dolor visceral; dolor dental; dolor premenstrual; dolor central; dolor debido a quemaduras; migraña o dolor de cabeza; lesión del nervio; neuritis; neuralgias; envenenamiento; lesión isquémica; cistitis intersticial; dolor por cáncer; infección viral, parasitaria o bacteriana; lesiones postraumáticas; o dolor asociado al síndrome del intestino irritable. La enfermedad puede ser un trastorno respiratorio, tal como trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), asma o broncoespasmo, o un trastorno gastrointestinal (GI) tal como síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria del intestino (EII), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, SII con predominio de diarrea, dolor asociado a distensión gastrointestinal.
En la tabla 1 se muestran compuestos representativos de acuerdo con los métodos de la invención.
TABLA 1
N.º
Nombre (Autonom™) Pf (ºC)/M+H
1
2-amino-N-[4-amino-(4-metoxi-fenoxi 5-yodo-2-isopropil-)-pirimidin-2-il]-3-metilbutiramida 500
2
Ácido N-[pirimidin-2-il 4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)] succinámico 501
3
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-3-metilbutiramida 485
4
Ácido [4-amino-5-il-2-pirimidin (5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)]-amida pentanoico 485
5
Ácido [5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-4-pentanoilamino-pirimidin-2-il]amida pentanoico 569
6
N-[5-(5-Yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-4-(3-metilbutirilamino)-pirimidin-2-il]-3metil-butiramida 569
7
N-[5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-4-isobutirilo-amino-pirimidin-2-il]isobutiramida 541
8
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-butiramida 471
9
N-[4-butirilamino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-butiramida 541
10
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-isobutiramida 471
N.º
Nombre (Autonom™) Pf (ºC)/M+H
11
Éster etílico del ácido [2-etoxicarbonilamino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxifenoxi) pirimidin-4-il] carbámico 545
12
Éster etílico del ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi-pirimidin2-il)] carbámico 473
13
N-[4-acetilamino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-acetamida 485
14
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-acetamida 192,0-194,1 ºC
15
N-[4-amino-5-(5-etinil-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-acetamida 205,1-206,8 ºC
16
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il] nicotinamida 506
17
N-[2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzamida 505
18
N-[4-amino-5 -(-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetilpropionamida 585
19
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-benzamida 213,0-213,9 ºC
20
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida pirazin-2-carboxílico Desde 221 hasta 223 ºC
21
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida pirazin-2-carboxílico 232-234 ºC
22
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida 5metil-pirazin-2-carboxílico 235-238 ºC
23
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida 5metil-pirazin-2-carboxílico 521
24
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida piridin-2-carboxílico 506
25
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida piridin-2-carboxílico 506
26
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il] isonicotinamida 506
27
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida tetrahidro-piran-4-carboxílico 140-145ºC
28
Éster isobutílico del ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxipirimidin-2-il)] carbámico 205-207 ºC
29
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-2-piridin-3-ilacetamida 175,0-176,5 ºC
30
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida piridazin-4-carboxílico 204,9-206,6 ºC
31
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida 1metil-1H-pirrol-2-carboxílico 508
32
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida 3Himidazol-4-carboxílico 595
33
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida 3Himidazol-4-carboxílico 595
34
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida 1metil-piperidin-4-carboxílico 526
35
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida 1metil-piperidin-4-carboxílico 526
36
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida morfolin-4-carboxílico 514
37
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida bismorfolina-4-carboxílico 627
38
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida pirrolidin-2-carboxílico 498
39
N-[4-amino-5-pirimidin-2-il (5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)]-2-metoxiacetamida 155-156 ºC
40
N-[2-amino-5-(5-etinil-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-butiramida 163,0-164,3 ºC
41
N-[4-amino-5-(5-etinil-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-butiramida 169,0-171,1 ºC
42
N-[2-amino-5-(5-etinil-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-3,3-dimetilbutiramida 98,0-100,0 ºC
43
N-[4-amino-5-(5-etinil-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-3,3-dimetilbutiramida 131,5-133,5 ºC
44
N-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-5-(5-etinil-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-propionamida 100,1-103,7 ºC
45
N-[2-amino-5-(5-etinil-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-benzamida 403
46
N-[4-amino-5-(5-etinil-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-benzamida 171,9-173,3 ºC
47
Ácido [2-amino-5-(5-etinil-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida 1metil-1H-pirrol-2-carboxílico 72,2-82,3 ºC
N.º
Nombre (Autonom™) Pf (ºC)/M+H
48
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-2-(2-metoxietoxi) acetamida 144,0-145,9 ºC
49
N-[2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-2-(2-metoxietoxi) acetamida 173,0-174,3 ºC
50
éster metílico del ácido [2-(2-acetoxi-acetilamino)-5-(5-yodo-2-isopropil-4metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilcarbamoil] acético 143-148 ºC
51
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-isobutiramida 173,0-175,5 ºC
52
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-2-metilbutiramida 191,1-193,3 ºC
53
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida furan-2-carboxílico 202-205 ºC
54
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida furan-2-carboxílico 180-183 ºC
55
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetilpropionamida 131,5-133,5 ºC
56
N-[2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-2,2-dimetilpropionamida 98,0-100,0 ºC
57
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida 3Himidazol-4-carboxílico 260-263 ºC
58
Éster metílico del ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)pirimidin-2-ilcarbamoil] acético 209-210 ºC
59
Éster 1-metílico del ácido 1-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)pirimidin-2-ilcarbamoil] acético 158-160ºC
60
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida piperidin-1-carboxílico 195,0-196,0 ºC
61
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-2,2-dimetilbutiramida 181,0-182,3 ºC
62
N-[2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-2,2-dimetilbutiramida 161,0-163,3 ºC
63
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-2-hidroxi-2metil-propionamida 487
64
N-[4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-2-hidroxiacetamida 169-170 ºC
65
1-acetil-pirrolidin-2-carboxílico [4-amino-5-(5-yodo-2-iso-propil-4-metoxi-fenoxi)pirimidin-2-il]-amida 150,0-152,5 ºC
66
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-iso-propil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida tetrahidro-furan-2-carboxílico 220-222 ºC
67
Ácido [5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-2-(5-metoxi-pentanoilamino)pirimidin-4-il]-amida tetrahidro-furan-2-carboxílico 146-147 ºC
68
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-iso-propil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida 4acetil-ciclohexanocarboxílico 191-192 ºC
69
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-iso-propil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida tetrahidro-furan-2-carboxílico 499
70
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-fenoxi-inetoxi)-pirimidin-4-il]-amida bis-1acetil-piperidin-4-carboxílico 146-150 ºC
71
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-iso-propil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida 2amino-3-metil-pentanoico 116,0-118,3 ºC
72
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida 2amino-3-metil-pentanoico 97,8-101,9 ºC
73
Ácido [2-amino-5-(5-yodo-2-iso-propil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amida 1acetil-piperidin-4-carboxílico 143-145 ºC
74
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-iso-propil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida 2amino-3,4-dimetil-pentanoico 101,9-106,9 ºC
75
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-iso-propil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida 4metil-piperidin-1-carboxílico 526
76
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-iso-propil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida 4metil-piperazina-1-carboxílico 527
77
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amida 4hidroxi-piperidin-1-carboxílico 178,2-180,0 ºC
78
Ácido [4-amino-5-(5-yodo-2-isopropil-4-fenoxi-metoacil)-pirimidin-2-il]-amida 4dimetilamino-piperidin-1-carboxílico 179,0-181,6 ºC
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25
35
45
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65
deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente de aproximadamente uno (1) hasta aproximadamente el setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, y manteca de cacao. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está asociado al mismo. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas pueden ser formas sólidas adecuadas para su administración por vía oral.
Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma sólida que están destinadas a su conversión poco antes de su uso en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones se pueden preparar en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga. Las soluciones acuosas se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, estabilizantes, y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión muy conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, y agentes solubilizantes.
Los compuestos de la invención se pueden formular para su administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, bolo de inyección o infusión continua) y se pueden presentar en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en recipientes de dosis múltiples con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos aceitosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución para su constitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos.
Los compuestos de la invención se pueden formular para su administración tópica en la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como parche transdérmico. Los ungüentos y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o agentes gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes espesantes, agentes colorantes, o agentes de suspensión. Las formulaciones adecuadas para su administración por vía tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Los compuestos de la invención se pueden formular para su administración como supositorios. Primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, y se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la invención se pueden formular para su administración por vía vaginal. En la técnica se conocen, por ser apropiados, los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que además del principio activo contienen dichos vehículos.
Los compuestos se pueden formular para su administración por vía nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, esto lo puede conseguir el paciente administrando un volumen predeterminado apropiado de solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto se puede conseguir, por ejemplo mediante una bomba de pulverización dosificadora de atomización.
Los compuestos de la invención se pueden formular para su administración en aerosol, particularmente en el tracto respiratorio e incluye la administración por vía intranasal. El compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de cinco (5) µm o menos. Dicho tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. El principio activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol convenientemente también puede contener un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco se puede controlar
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