ES2333249T3 - Imidazoles sustituidos con heterociclilamida. - Google Patents
Imidazoles sustituidos con heterociclilamida. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2333249T3 ES2333249T3 ES06706932T ES06706932T ES2333249T3 ES 2333249 T3 ES2333249 T3 ES 2333249T3 ES 06706932 T ES06706932 T ES 06706932T ES 06706932 T ES06706932 T ES 06706932T ES 2333249 T3 ES2333249 T3 ES 2333249T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- quad
- alkyl
- phenyl
- substituents
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- -1 trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims abstract description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims abstract description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 11
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 9
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 claims description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIHVPRBYYWPRTC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloro-2-methylphenyl)carbamoylamino]-1-(cyclopropylmethyl)imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NC(N=C1C(O)=O)=CN1CC1CC1 PIHVPRBYYWPRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- UIMMQXPHJWWFCQ-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-4-nitroimidazol-2-yl)-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound CCN1C=C([N+]([O-])=O)N=C1C(=O)N1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 UIMMQXPHJWWFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKPHJFMGUXPN-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methylpyridin-2-yl)piperazine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 QDRKPHJFMGUXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGABKSHUSXYRBU-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-4-nitroimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)CN1C(=NC(=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O KGABKSHUSXYRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEEBXPXPYKOARL-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 QEEBXPXPYKOARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFUHCZRXNDNUMH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(C)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XFUHCZRXNDNUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNSSFGNTOSJBG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-(cyclopropylmethyl)imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1N=C(N(C=1)CC1CC1)C(=O)O PFNSSFGNTOSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNPSXTPPQBEISL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 LNPSXTPPQBEISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- QGTGFMLXIBQONB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-4-nitroimidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC([N+]([O-])=O)=CN1C QGTGFMLXIBQONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHFXKJLDMNBQRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-methylimidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(N)=CN1C HHFXKJLDMNBQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 2
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- CFVAYMJNEFGOFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CFVAYMJNEFGOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DRTOOYXOZREXLK-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4-nitroimidazol-2-yl)-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)N=C1C(=O)N1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 DRTOOYXOZREXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GSYUYIOROOKTAN-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-3-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=O)=C1F GSYUYIOROOKTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAKIAQSNEITTNF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenyl)-3-[1-ethyl-2-(4-pyridin-2-ylpiperazine-1-carbonyl)imidazol-4-yl]urea Chemical compound N1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)N(CC)C=C1NC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 CAKIAQSNEITTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJBNGGYLBVCJF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)piperazine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1N1CCNCC1 UBJBNGGYLBVCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAOJTXARNSWRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoropyridin-2-yl)piperazine Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 DTAOJTXARNSWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLUQPNNBGBDGO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxypyridin-2-yl)piperazine Chemical compound N1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 PXLUQPNNBGBDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTWNWEGOZRRJJH-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound C=1N(CC2CC2)C(C(=O)O)=NC=1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 LTWNWEGOZRRJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVDHIOOGRIIBV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-2-(4-pyridin-2-ylpiperazine-1-carbonyl)imidazol-4-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound N1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)N(C)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SLVDHIOOGRIIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZRBLNFBFBNOMI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-2-[4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carbonyl]imidazol-4-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2N(C=C(NC(=O)NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)N=2)C)CC1 OZRBLNFBFBNOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REMMAUAFKLSLEY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazine-1-carbonyl]-1-methylimidazol-4-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2N(C=C(NC(=O)NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)N=2)C)CC1 REMMAUAFKLSLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSYBORDIVKTFN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-[(4-chloro-2-methylphenyl)carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(CCCC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C QSSYBORDIVKTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDGDMWEUWTDCW-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-[[4-(difluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(CCCC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 IXDGDMWEUWTDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQXYWQQFYAVRI-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(CCCC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DFQXYWQQFYAVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUELXEUKGNGXDC-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(CCCC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PUELXEUKGNGXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISUHFBQGXRTNHB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(CC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ISUHFBQGXRTNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNVMDWOLAEBAL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-nitroimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound CCN1C=C([N+]([O-])=O)N=C1C(O)=O CVNVMDWOLAEBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(N=C=O)C=C1 LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZBOABSNMCETDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(C)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AZBOABSNMCETDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIALQTZNSARKNP-UHFFFAOYSA-N 2-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCN=C=NC(C)CN(C)C LIALQTZNSARKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)N=C1 UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLRGKCNXOJGPY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,2$l^{5}-oxaphospholane 2-oxide Chemical compound OP1(=O)CCCO1 NTLRGKCNXOJGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFPHQHAADNTGN-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 ZQFPHQHAADNTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMVFKJGHWRWCA-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazol-4-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound CN(C)[P+](N(C)C)(N(C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 RXMVFKJGHWRWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHFHWGOTXSVDET-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloro-2-methylphenyl)carbamoylamino]-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NC(N=C1C(O)=O)=CN1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UHFHWGOTXSVDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDNXGHFRJOUDD-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(difluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]-1-methylimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(C)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 FZDNXGHFRJOUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFNJNNRHKUQNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound C=1N(CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)O)=NC=1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DFNJNNRHKUQNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- DEMKNLXJQNYAFY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=N1 DEMKNLXJQNYAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001512 anti-cytomegaloviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NJKBXUFQNHUQST-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=NC(NC(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 NJKBXUFQNHUQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVPLWXCZZORIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-nitro-1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC([N+]([O-])=O)=CN1 YSVPLWXCZZORIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- MJVXHGRPDSIPMQ-UHFFFAOYSA-N hydrazine;oxolane Chemical compound NN.C1CCOC1 MJVXHGRPDSIPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- XXGPJVZDKNCYDC-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 XXGPJVZDKNCYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004482 other powder Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Compuesto de fórmula ** ver fórmula** en la que R1 representa un grupo de fórmula ** ver fórmula** en la que * representa el punto de unión al grupo carbonilo, R 4 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C 1-C 6)-aminocarbonilo, R 5 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C 1-C 6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C 1-C 6, amino, alquilamino C 1-C 6, aminocarbonilo y (alquil C 1-C 6)-aminocarbonilo, y R 6 y R 7 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo, R 2 representa alquilo C1-C6, pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C1-C6)-aminocarbonilo, R 3 representa fenilo, pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
Description
Imidazoles sustituidos con
heterociclilamida.
La invención se refiere a imidazoles sustituidos
con heterociclilamida y a procedimientos para su preparación, a su
uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como
a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades, especialmente para uso como agentes
antivíricos, especialmente contra citomegalovirus.
El documento WO 99/23091 describe compuestos
aromáticos heterocíclicos como agentes antiinflamatorios que
también pueden ser adecuados, entre otras cosas, para el tratamiento
de infecciones víricas.
Aunque en el marcado están disponibles agentes
con acción antivírica estructuralmente distintos, sin embargo, las
terapias actualmente disponibles con ganciclovir, valganciclovir,
foscarnet y cidofovir están unidas a graves efectos secundarios,
por ejemplo, nefrotoxicidad, neutropenia o trombocitopenia. Además,
regularmente puede producirse un desarrollo de resistencia. Por
tanto, se desean nuevos agentes para una terapia eficaz.
Por tanto, un objetivo de la presente invención
es poner a disposición nuevos compuestos con acción antivírica
igual o mejorada para el tratamiento de enfermedades infecciosas
víricas en seres humanos y animales.
Se encontró de manera sorprendente que los
imidazoles sustituidos descritos en la presente invención tienen
alta actividad antivírica.
Son objeto de la presente invención compuestos
de fórmula
en la
que
- R^{1}
- representa un grupo de fórmula
- \quad
- en la que
- \quad
- \text{*} representa el punto de unión al grupo carbonilo,
- \quad
- R^{4} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1-}C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
- \quad
- R^{5} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, y
- \quad
- R^{6} y R^{7} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo,
- R^{2}
- representa alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en el que cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
- R^{3}
- representa fenilo,
- \quad
- pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6},
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención son los
compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales; los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de las
fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y
solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos por la
fórmula (I) mencionados a continuación como ejemplos de realización
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, en tanto que en el
caso de los compuestos mencionados a continuación comprendidos por
la fórmula (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las
sales.
Los compuestos según la invención pueden existir
en función de su estructura en formas estereoisómeras (enantiómeros,
diastereómeros). Por esto, la invención se refiere a los
enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas respectivas. A partir
de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse
de manera conocida los constituyentes estereoisoméricamente
homogéneos.
Si los compuestos según la invención pueden
presentarse en formas tautómeras, la presente invención comprende
todas las formas tautómeras.
Como sales se prefieren en el marco de la
presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos
según la invención. Pero también están comprendidas sales que por sí
mismas no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero pueden
usarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los
compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido
de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por
ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico,
ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención también comprenden sales de sales
habituales, como a modo de ejemplo y preferiblemente sales de
metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales
alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de
amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos
de C, como a modo de ejemplo y preferiblemente etilamina,
dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina,
dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina,
N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y
N-metilpiperidina.
Se denominan solvatos en el marco de la
invención a aquellas formas de los compuestos según la invención que
forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación
con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de
solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.
Además, la presente invención también comprende
profármacos de los compuestos según la invención. El término
"profármacos" comprende compuestos que por sí mismos pueden ser
biológicamente activos o inactivos, pero que durante su permanencia
en el cuerpo reaccionan para dar compuestos según la invención (por
ejemplo, metabólicamente o hidrolíticamente).
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes tienen, mientras que no se especifique lo contrario,
el siguiente significado:
\underbar{Alquilo por sí mismo y "alc" y
"alquil" en alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo y
alquilaminocarbonilo} represen-
tan un resto alquilo lineal o ramificado con generalmente 1 a 6 ("alquilo C_{1}-C_{6}"), preferiblemente 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3, átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
tan un resto alquilo lineal o ramificado con generalmente 1 a 6 ("alquilo C_{1}-C_{6}"), preferiblemente 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3, átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa a modo de ejemplo y
preferiblemente metoxi etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi y
n-hexoxi.
Alquilamino representa un resto
alquilamino con uno o dos sustituyentes alquilo (independientemente
seleccionados entre sí), por ejemplo y preferiblemente metilamino,
etilamino, n-propilamino, isopropilamino,
terc-butilamino, n-pentilamino,
n-hexilamino, N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino,
N-t-butil-N-metilamino,
N-etil-N-n-pentilamino y
N-n-hexil-N-metilamino. Alquilamino
C_{1}-C_{3} representa, por ejemplo, un resto
monoalquilamino con 1 a 3 átomos de carbono o representa un resto
dialquilamino con respectivamente 1 a 3 átomos de carbono por
sustituyente alquilo.
Alcoxicarbonilo representa a modo de
ejemplo y preferiblemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y
n-hexoxicarbonilo.
Alquilaminocarbonilo representa un resto
alquilaminocarbonilo con uno o dos sustituyentes alquilo
(independientemente seleccionados entre sí), a modo de ejemplo y
preferiblemente metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo,
n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo,
terc-butilaminocarbonilo,
n-pentilaminocarbonilo,
n-hexilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N,N-dietilaminocarbonilo,
N-etil-N-metilaminocarbonilo,
N-metil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo,
N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo
y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
(Alquil
C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo
representa, por ejemplo, un resto monoalquilaminocarbonilo con 1 a
3 átomos de carbono o representa un resto dialquilaminocarbonilo
con respectivamente 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente
alquilo.
Arilo representa un resto carbocíclico
aromático mono o bicíclico con generalmente 6 a 10 átomos de
carbono; a modo de ejemplo y preferiblemente representa fenilo y
naftilo.
Heteroarilo de 5 ó 6 miembros representa
en el marco de la invención en general un resto monocíclico
aromático con 5 ó 6 átomos de anillo y hasta 4 heteroátomos de la
serie S, O y/o N. El resto heteroarilo puede estar unido mediante
un carbono o heteroátomo. Por ejemplo y preferiblemente son de
mencionar: tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo,
pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo y piridazinilo.
Cicloalquilo representa un grupo
cicloalquilo con generalmente 3 a 8 átomos de carbono,
preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono, a modo de ejemplo y
preferiblemente representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la presente invención se
prefieren compuestos de fórmula (I)
en la que
- R^{1}
- representa un grupo de fórmula
- \quad
- en la que
- \quad
- \text{*} representa el punto de unión al grupo carbonilo,
- \quad
- R^{4} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
- R^{2}
- representa alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6} y fenilo,
- \quad
- en el que cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
- R^{3}
- representa fenilo,
- \quad
- pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6},
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la presente invención también se
prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
- R^{1}
- representa un grupo de fórmula
- \quad
- en la que
- \quad
- \text{*} representa el punto de unión al grupo carbonilo,
- \quad
- R^{4} representa fenilo o piridilo,
- \quad
- en el que fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4},
- R^{2}
- representa metilo, etilo o n-butilo,
- \quad
- pudiendo estar metilo, etilo y n-butilo sustituidos con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por ciclopropilo y fenilo,
- \quad
- en el que fenilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
- R^{3}
- representa fenilo,
- \quad
- pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio y metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la presente invención también se
prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} representa un
grupo de fórmula
en la
que
- \text{*}
- representa el punto de unión al grupo carbonilo, y
- R^{4}
- representa fenilo o piridilo,
- \quad
- en el que fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de la presente invención también se
prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa
fenilo, pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes,
seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del
grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi,
trifluorometiltio y metilo.
Además, es objeto de la invención un
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I)
haciendo reaccionar
según el procedimiento [A] compuestos de
fórmula
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen el significado
especificado anteriormente,
en la primera etapa con un agente reductor y en
la segunda etapa en presencia de un derivado de ácido carbónico con
compuestos de fórmula
(III),H_{2}N-R^{3}
en la
que
- R^{3}
- tiene el significado especificado anteriormente,
o
según el procedimiento [B] compuestos de fórmula
(II) en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda
etapa con compuestos de fórmula
(IV),OCN-R^{3}
en la
que
- R^{3}
- tiene el significado especificado anteriormente,
o
según el procedimiento [C] compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{2} y R^{3} tienen el significado
especificado anteriormente, y
- R^{8}
- representa metilo o etilo,
en la primera etapa con una base y en la segunda
etapa con compuestos de fórmula
(VI),R^{1}-H
\newpage
en la
que
- R^{1}
- tiene el significado especificado anteriormente,
en presencia de reactivos deshidratantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas (III), (IV) y (VI)
son conocidos o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos
a partir de los productos de partida correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el procedimiento [A] y [B], 1ª etapa,
rige:
La reacción se realiza en general en disolventes
inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 0ºC
hasta reflujo de los disolventes a de presión normal a 3 bar (0,3
MPa).
Los agentes reductores son, por ejemplo, paladio
sobre carbón activo e hidrógeno, ácido fórmico/trietilamina/
paladio sobre carbón activo, cinc, cinc/ácido clorhídrico, hierro, hierro/ácido clorhídrico, sulfato de hierro (II)/ácido clorhídrico, sulfuro de sodio, disulfuro de sodio, ditionito de sodio, polisulfuro de amonio, borohidruro de sodio/cloruro de níquel, dicloruro de estaño, tricloruro de titanio o níquel Raney y solución acuosa de hidracina, se prefiere níquel Raney y solución acuosa de hidracina, paladio sobre carbón activo e hidrógeno o ácido fórmico/trietilamina/paladio sobre carbón activo.
paladio sobre carbón activo, cinc, cinc/ácido clorhídrico, hierro, hierro/ácido clorhídrico, sulfato de hierro (II)/ácido clorhídrico, sulfuro de sodio, disulfuro de sodio, ditionito de sodio, polisulfuro de amonio, borohidruro de sodio/cloruro de níquel, dicloruro de estaño, tricloruro de titanio o níquel Raney y solución acuosa de hidracina, se prefiere níquel Raney y solución acuosa de hidracina, paladio sobre carbón activo e hidrógeno o ácido fórmico/trietilamina/paladio sobre carbón activo.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, éteres
como éter dietílico, éter
metil-terc-butílico,
1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, éter
dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, alcoholes
como metanol, etanol, n-propanol,
iso-propanol, n-butanol o
terc-butanol, hidrocarburos como benceno, xileno,
tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros
disolventes como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o
piridina, en caso de disolventes miscibles con agua también mezclas
de los mismos con agua, como disolvente se prefiere metanol,
etanol, iso-propanol o en el caso de níquel Raney y
solución acuosa de hidracina tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el procedimiento [A], 2ª etapa, rige:
La reacción se realiza en general en disolventes
inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de
temperatura ambiente a 40ºC a presión normal.
Los derivados de ácido carbónico son, por
ejemplo, N,N-carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno,
trifosgeno, éster fenílico de ácido clorofórmico o éster
4-nitrofenílico de ácido clorofórmico, se prefiere
N,N-carbonildiimidazol.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano,
tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como éter
dietílico, éter
metil-terc-butílico,
1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, éter
dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol,
hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o
fracciones de petróleo, u otros disolventes como acetato de etilo,
acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida,
2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o
piridina, en el caso de disolventes miscibles con agua también
mezclas de los mismos con agua, se prefiere dimetilsulfóxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el procedimiento [B], 2ª etapa, rige:
La reacción se realiza en general en disolventes
inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en
un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta reflujo de
los disolventes a presión normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano,
tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como éter
dietílico, éter
metil-terc-butílico,
1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, éter
dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol,
hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o
fracciones de petróleo, u otros disolventes como acetato de etilo,
acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida,
2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o
piridina, se prefieren tetrahidrofurano o cloruro de metileno.
Las basen son, por ejemplo, carbonatos alcalinos
como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, o
terc-butilato de potasio, u otras bases como hidruro
de sodio, DBU, trietilamina o diisopropiletilamina, preferiblemente
trietilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el procedimiento [C], 1ª etapa, rige:
La reacción se realiza en general en disolventes
inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 0ºC
hasta reflujo de los disolventes a presión normal.
Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos
como hidróxido de sodio, litio o potasio, o carbonatos alcalinos
como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio,
preferiblemente hidróxido de sodio.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano,
tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como éter
dietílico, éter
metil-terc-butílico,
1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, éter
dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, alcoholes
como metanol, etanol, n-propanol,
iso-propanol, n-butanol o
terc-butanol, hidrocarburos como benceno, xileno,
tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros
disolventes como dimetilformamida, dimetilacetamida,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes
con agua, como disolvente se prefiere una mezcla de etanol y
agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el procedimiento [C], 2ª etapa, rige:
La reacción se realiza en general en disolventes
inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en
un intervalo de temperatura de -70ºC a 40ºC a presión normal.
Como reactivos deshidratantes son adecuados en
este caso por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo,
N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-,
N,N'-diisopropil-,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
N-(3-dimetil-aminoisopropil)-N-etilcarbodiimida
(EDC),
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno
(PS-carbodiimida) o compuestos de carbonilo como
carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio
como 3-sulfato de
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
o perclorato de
2-terc-butil-5-metil-isoxazolio,
o compuestos de acilamino como
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
o anhídrido de ácido propanofosfónico, o cloroformiato de
isobutilo, o cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo
o hexafluorofosfato de
benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio,
o hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TPTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio
(BOP), o mezclas de éstos, con bases.
Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos
como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o
potasio, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo,
trietilamina, N-metilmorfolina,
N-metilpiperidina,
4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, o
DBU, DBN, piridina, se prefiere trietilamina.
La condensación se realiza preferiblemente con
carbonildiimidazol.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano,
tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres como éter
dietílico, éter
metil-terc-butílico,
1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, éter
dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol,
hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o
fracciones de petróleo, u otros disolventes como acetato de etilo,
acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida,
2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o
piridina, en caso de disolventes miscibles con agua también mezclas
de los mismos con agua, se prefiere dimetilformamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o
pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{2}
- tiene el significado especificado anteriormente, y
- R^{8}
- representa metilo o etilo,
en la primera etapa con una base y en la segunda
etapa con compuestos de fórmula (VI) en presencia de reactivos
deshidratantes.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realiza como se describe en el
procedimiento [C].
Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos o
pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{2}
- tiene el significado especificado anteriormente, y
- R^{8}
- representa metilo o etilo,
con ácido nítrico fumante, ácido nítrico
concentrado, ácido nitrante u otras relaciones de mezcla de ácido
sulfúrico y ácido nítrico, opcionalmente en anhídrido acético como
disolvente, preferiblemente en un intervalo de temperatura de
temperatura ambiente a 60ºC a presión normal.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (V) son conocidos o
pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VII)
en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda etapa en
presencia de un derivado de ácido carbónico con compuestos de
fórmula (III) o en la segunda etapa con compuestos de fórmula
(IV).
La reacción se realiza como se describe en el
procedimiento [A] y [B].
Los compuestos de fórmulas (III), (IV), (VI),
(VIII) son conocidos o pueden sintetizarse según procedimientos
conocidos a partir de los productos de partida correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de síntesis
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de síntesis
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención de fórmula
general (I) muestran un sorprendente espectro de acción no
previsible. Muestran una acción antivírica frente a representantes
del grupo de los herpesvirus (virus del herpes), sobre todo frente
a citomegalovirus (CMV), especialmente frente al citomegalovirus
humano (CMVH). Por tanto, son adecuados para el tratamiento y la
profilaxis de enfermedades, sobre todo de infecciones por virus,
especialmente de los virus previamente mencionados, y las
enfermedades infecciosas causadas por éstos. Por una infección
vírica se entiende a continuación tanto una infección por un virus
como una enfermedad causada por una infección por un virus.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
usarse, debido a sus propiedades especiales, para la preparación de
fármacos que son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades, especialmente infecciones víricas.
\vskip1.000000\baselineskip
Como campos de indicación pueden mencionarse,
por ejemplo:
- 1)
- Tratamiento y profilaxis de infecciones por CMVH en pacientes con SIDA (retinitis, neumonitis, infecciones gastrointestinales).
- 2)
- Tratamiento y profilaxis de infecciones por citomegalovirus en pacientes con trasplante de médula ósea y órganos que frecuentemente enferman de forma potencialmente mortal de una neumonitis, encefalitis por CMVH, así como de infecciones por CMVH gastrointestinales y sistémicas.
- 3)
- Tratamiento y profilaxis de infecciones por CMVH en recién nacidos y niños pequeños.
- 4)
- Tratamiento de una infección por CMVH aguda en embarazadas.
- 5)
- Tratamiento de infección por CMVH en pacientes inmunodeprimidos durante el cáncer y la terapia del cáncer.
- 6)
- Tratamiento de pacientes con cáncer positivos a CMVH con el objetivo de disminuir la progresión tumoral mediada por CMVH (véase J. Cinatl y col., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención se usan
preferiblemente para la preparación de fármacos que son adecuados
para la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones con un
representante del grupo de los herpesvirus, en particular de un
citomegalovirus, especialmente del citomegalovirus humano.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse, debido a sus propiedades farmacológicas, solos y, en
caso de necesidad, también en combinación con otros principios
activos, especialmente principios activos antivíricos como, por
ejemplo, ganciclovir o aciclovir para el tratamiento y/o la
prevención de infecciones víricas, especialmente de infecciones por
HCMV.
Otro objeto de la revelación es la utilización
de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades, preferiblemente de infecciones víricas,
especialmente de infecciones por el citomegalovirus humano (HCMV) u
otro representante del grupo de los herpesvirus.
Otro objeto de la revelación es el uso de los
compuestos según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis
de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente
mencionadas.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de los compuestos según la invención para la preparación de un
fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades,
especialmente de las enfermedades previamente mencionadas.
Otro objeto de la revelación es un procedimiento
para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente
de las enfermedades previamente mencionadas, usando una cantidad
eficazmente antivírica de los compuestos según la invención.
Los compuestos según la invención pueden actuar
sistémica y/o localmente. Para este objetivo pueden administrarse
de forma adecuada, como por ejemplo oral, parenteral, pulmonar,
nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica,
conjuntiva, ótica, tópica o como implante o prótesis
endovascular.
Para estas vías de administración, los
compuestos según la invención pueden administrarse en formas de
administración adecuadas.
Para la administración por vía oral son
adecuadas formas de administración que funcionan según el estado de
la técnica que liberan los compuestos según la invención de forma
rápida y/o modificada que contienen los compuestos según la
invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como por
ejemplo comprimidos (comprimidos sin recubrir o recubiertos, por
ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que
se disuelven de forma retardada o insolubles, que controlan la
liberación del compuesto según la invención), comprimidos o
películas/obleas que se desintegran rápidamente en la cavidad bucal,
películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina
dura o blanda), comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, pellas,
polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones.
La administración parenteral puede producirse
evitando una etapa de resorción (por ejemplo, intravenosa,
intraarterial, intracárdica, intraespinal o intralumbar) o
incluyendo una resorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea,
intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración
parenteral son adecuadas como formas de administración, entre
otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de
disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos
estériles.
Para las otras vías de administración son
adecuadas, por ejemplo, formas farmacéuticas para inhalación (entre
otras inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, disoluciones,
aerosoles nasales; comprimidos, películas/obleas o cápsulas que van
a administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, supositorios,
preparaciones para el oído o los ojos, cápsulas vaginales,
suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones
lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos,
leche, pastas, espumas, polvos para extender sobre la piel,
implantes o prótesis endovasculares.
Los compuestos según la invención pueden
convertirse en las formas de administración citadas. Esto puede
producirse de una manera conocida en sí mediante mezclado con
coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Entre
estos coadyuvantes figuran, entre otros, vehículos (por ejemplo
celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por
ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulgentes y dispersantes o
humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de
polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona),
polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina),
estabilizadores (por ejemplo antioxidantes, como por ejemplo ácido
ascórbico), tintes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como, por
ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o el olor.
Otro objeto de la presente invención son
fármacos que contienen al menos un compuesto según la invención,
normalmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no tóxicos y
farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines
previamente mencionados.
En general, en la administración por vía
intravenosa ha demostrado ser ventajoso administrar cantidades de
aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferiblemente aproximadamente
0,01 a 5 mg/kg de peso corporal, para lograr resultados eficaces, y
en la administración por vía oral la dosificación asciende a
aproximadamente de 0,01 a 25 mg/kg, preferiblemente 0,1 a 10 mg/kg
de peso corporal.
No obstante, dado el caso puede ser necesario
apartarse de las cantidades mencionadas y concretamente en función
del peso corporal, vía de administración, comportamiento individual
frente al principio activo, modo de preparación y momento o
intervalo en el que o con el que se realiza la administración. Así,
en algunos casos puede ser suficiente arreglárselas con menos de la
cantidad mínima previamente mencionada, mientras que en otros casos
debe superarse el límite superior mencionado. En caso de
administración de cantidades más grandes puede ser recomendable
distribuir éstas en varias dosis individuales a lo largo del
día.
Los datos en porcentaje en las siguientes
pruebas y ejemplos son, siempre y cuando no se especifique lo
contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las
relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de
concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren
respectivamente al volumen.
- BINAP
- 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
- ej.
- ejemplo
- CD_{3}CN
- deuterocloroformo
- CCF
- cromatografía en capa fina
- DCI
- ionización química directa (en EM)
- DCM
- diclorometano
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig)
- DMAP
- 4-N,N-dimetilaminopiridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- d. t.
- del teórico
- EDCI x HCl
- clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
- AE
- acetato de etilo (éster etílico de ácido acético)
- EI
- ionización por impacto electrónico (en EM)
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- Pf.
- punto de fusión
- sat.
- saturada
- h
- hora
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HBTU
- hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución
- a. v.
- a vacío
- conc.
- concentrado
- EM-CL
- espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de líquidos
- LDA
- diisopropilamida de litio
- lit.
- cita
- disol.
- solución
- EM
- espectroscopía de masas
- RMN
- espectroscopía de resonancia nuclear
- porc.
- en porcentaje
- RP-HPLC
- HPLC en fase inversa
- TA
- temperatura ambiente
- R_{t}
- tiempo de retención (en HPLC)
- P.f.
- punto de fusión
- TBTU
- tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- THF
- tetrahidrofurano
- dil.
- diluido
- ac.
- acuoso
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 1 (EM-CL):
instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100;
columna: Thermo HyPURITY Aquastar 3 \mu 50 mm x 2,1 mm; eluyente
A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30%
de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 5,5 min 10% de A;
horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 2 (EM-CL):
instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100;
columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP
Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min
30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de
A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min;
horno: 50ºC; detección UV: 208- 400 nm.
Procedimiento 3 (EM-CL):
instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100;
columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP
Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min
30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de
A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min;
horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4 (EM-CL):
tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de
HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu
Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5
min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 5 (EM-CL):
tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de
HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu
Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de
A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5
min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210
nm.
Procedimiento 6 (EM-CL):
tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de
HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Grom-Sil 120
ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 \mum; eluyente A: agua
+ 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo +
500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 0% de B
\rightarrow 2,9 min 70% de B \rightarrow 3,1 min 90% de B
\rightarrow 4,5 min 90% de B; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min;
detección UV: 210 nm.
Procedimiento 7 (EM-CL):
tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de
HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith Speed ROD
RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluyente A: agua + 500 \mul
de ácido fórmico al 50%/l; eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de
ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 10% de B \rightarrow
3,0 min 95% de B \rightarrow 4,0 min 95% de B; horno: 35ºC; flujo:
0,0 min 1,0 ml/min \rightarrow 3,0 min 3,0 ml/min \rightarrow
4,0 min 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 8 (EM-CL):
instrumento: Micromass Quattro LCZ, con HPLC Agilent Serie 1100;
columna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50
mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido
fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido
fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min
100% de A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10%
de A \rightarrow 4,5 min 10% de A; horno: 55ºC; flujo: 0,8
ml/min; detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento 9 (EM-CG):
instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek
RTX-35MS, 30 m x 250 \mum x 0,25 \mum; flujo
constante con helio: 0,88 ml/min; horno: 60ºC; entrada: 250ºC;
gradiente: 60ºC (se mantiene 0,30 min), 50ºC/min \rightarrow
120ºC, 16ºC/min \rightarrow 250ºC, 30ºC/min \rightarrow 300ºC
(se mantiene 1,7 min).
Procedimiento 10 (HPLC analítica):
columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5
\mum; eluyente A: agua + 0,5% de ácido perclórico (al 70%),
eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B, 0,5 min 2% de B,
4,5 min 90% de B, 9 min 90% de B, 9,2 min 2% de B, 10 min 2% de B;
flujo: 0,75 ml/min; temperatura de la columna: 30ºC; detección: UV
210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 148 g (936 mmol) de
1-bencil-1H-imidazol
en 480 ml de acetonitrilo y a 20ºC se mezclan con 120 ml (87,1 g;
860 mmol) de trietilamina. Entonces, en el plazo de 15 minutos se
añaden gota a gota 211,2 ml (239 g; 2208 mmol) de éster etílico de
ácido clorofórmico. La mezcla de reacción se agita 10 minutos a
-20ºC. Después de calentarse hasta de 15 a 20ºC, la mezcla de
reacción se agita 18 h y luego se concentra a vacío. El residuo se
mezcla con agua, solución saturada de cloruro sódico y solución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución
saturada de cloruro sódico y después de secarse con sulfato de
magnesio se concentran por evaporación a vacío. El residuo se
destila fraccionadamente a alto vacío (punto de ebullición = 173 a
181ºC, presión = 1,7 a 1,2 mbar (1,7 a 1,2 hPa).
Rendimiento: 122,6 g (46% d. t.)
EM-CL (procedimiento 4): R_{t}
= 1,71 min
EM (ESI^{+}): m/z = 231 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,6 (s, 1H),
7,4-7,1 (m, 6H), 5,2 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,25
(tr, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 34,7 g (150,9 mmol) de éster
etílico de ácido
1-bencil-1H-imidazol-2-carboxílico
en 1005 ml etanol y se mezclan con 34 g de formiato de amonio. La
mezcla de reacción se calienta aproximadamente 6 h a reflujo.
Simultáneamente se añaden en pequeñas porciones 8 g en total de 10%
de paladio sobre carbón activo y 18 g de formiato de amonio.
Después de enfriarse, el catalizador se separa por filtración y el
filtrado se concentra a vacío. El producto cristalizado en esto se
agita en 80 ml de agua con hielo y se filtra con succión.
Rendimiento: 15,9 g (75% d. t.)
EM (ESI^{+}): m/z =141 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,3 (s ancho, 1H), 7,4
(s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,3 (q, 2H), 1,3 (tr, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 16,08 g (114,7 mmol) de éster
etílico de ácido
imidazol-2-carboxílico con
enfriamiento en hielo en 71,7 ml de ácido sulfúrico concentrado.
Luego se añaden gota a gota 71,7 ml de ácido nítrico fumante al
100%. La solución de reacción se agita 3 h a de 50 a 60ºC y después
de enfriarse se vierte en 800 ml de mezcla hielo/agua. Los
cristales precipitados se filtran con succión y se lavan con 1500 ml
de agua con hielo.
Rendimiento: 15 g (70% d. t.)
EM (ESI^{+}): m/z = 186 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 14,5 (s ancho, 1H), 8,5
(s, 1H), 4,4 (q, 2H), 1,35 (tr, 3H), ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se agitan 15 g (81 mmol) de éster etílico de
ácido
4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico
bajo argón junto con 13,13 g (97,2 mmol) de bromuro de
ciclopropilmetilo y 22,4 g (162 mmol) de carbonato de potasio en 165
ml de DMF 1 h a 80ºC. Después de enfriarse, la mezcla de reacción
se diluye con agua y se extrae cuatro veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas reunidas se lavan una vez con agua y tres veces
con solución saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato de
magnesio y se concentran por evaporación a vacío. El residuo
cristalino se usa a continuación directamente para la siguiente
reacción.
Rendimiento: 17,59 g (70% d. t.)
EM-CL (procedimiento 2): R_{t}
= 2,02 min
EM (ESI^{+}): m/z = 240 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,2 (s, 1H), 4,4 (q, 2H),
4,3 (d, 2H), 1,4 (m, 4H), 0,55 (q, 2H), 0,45 (q, 2H) ppm.
Etapa
2
Se disuelven 3,89 g (16,26 mmol) de éster
etílico de ácido
1-(ciclopropilmetil)-4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico
en 50 ml de THF y se mezclan con una punta de espátula de níquel
Raney. La mezcla de reacción se hidrogena en un aparato de
hidrogenación a temperatura ambiente con hidrógeno. El catalizador
se separa por filtración y el filtrado se concentra por evaporación
a vacío. El residuo de evaporación se usa a continuación
directamente para la siguiente reacción.
Rendimiento: 3,46 g (100% d. t.)
EM-CL (procedimiento 3): R_{t}
= 1,21 min
EM (ESI^{+}): m/z = 210 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 6,55 (s, 1H), 4,55 (s,
2H), 4,2 (q, 2H), 4,1 (d, 2H), 1,25 (tr, 3H), 1,2 (m, 1H), 0,5 (q,
2H), 0,3 (q, 2H) ppm.
Etapa
3
Se mezclan 7,49 g (35,8 mmol) de éster etílico
de ácido
4-amino-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
en 18 ml de THF bajo argón con 6 g (35,8 mmol) de
3-cloro-4-fenilisocianato
y se agita 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentra a vacío y el producto cristalizado en esto se agita en 40
ml de acetato de etilo y se filtra con succión.
Rendimiento: 11,1 g (82% d. t.)
EM-CL (procedimiento 2): R_{t}
= 2,66 min
EM (ESI^{+}): m/z= 376 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,45 (s, 1H), 8,0 (d, 1H),
7,35 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 4,3 (q, 2H), 4,25 (d, 2H),
2,25 (s, 3H), 1,3 (tr, 3H), 1,25 (m, 1H), 0,55 (q, 2H), 0,35 (q, 2H)
ppm.
Etapa
4
Se suspenden 10,6 g (28,1 mmol) de éster etílico
de ácido
4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-2-carboxílico
en 158 ml de etanol. Con enfriamiento en hielo se añaden 16,4 ml de
agua y 6 ml (112 mmol) de solución acuosa de solución cáustica al
50%. La mezcla de reacción se agita 1 h a temperatura ambiente y
luego se concentra a vacío. El residuo se recoge en 100 ml de
isopropanol y con enfriamiento en hielo se mezcla con 100 ml de
ácido clorhídrico 1 N. Los cristales se filtran con succión y se
secan a vacío a 40ºC.
Rendimiento: 9,85 g (100% d. t.)
EM-CL (procedimiento 4): R_{t}
= 1,74 min
EM (ESI^{+}): m/z = 349 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,4 (s, 1H), 8,0 (d, 1H),
7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,25 (s,
3H), 1,25 (m, 1H), 0,55 (q, 2H), 0,35 (q, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 4A.
Rendimiento: 10,2 g (93% d. t.)
EM-CL (procedimiento 4): R_{t}
= 1,87 min
EM (ESI^{+}): m/z = 3 85
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,6 (s, 1H), 8,4 (s, 1H),
7,55 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 1,25 (m,
1H), 0,55 (q, 2H), 0,35 (q, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 4A.
Rendimiento: 2,2 g (93% d. t.)
EM-CL (procedimiento 4): R_{t}
= 1,83 min
EM (ESI^{+}): m/z = 351 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,35 (s, 1H), 8,0 (d, 1H),
7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 4,35 (tr, 2H), 2,25 (s,
3H), 1,7 (quintuplete, 2H), 1,25 (sextuplete, 2H), 0,9 (tr, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 4A.
Rendimiento: 2,05 g (96% d. t.)
EM-CL (procedimiento 4): R_{t}
= 1,96 min
EM (ESI^{+}): m/z = 387 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,0 (s, 1H), 8,9 (s, 1H),
7,55 (d, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,35 (tr, 2H), 1,7
(quintuplete, 2H), 1,25 (sextuplete, 2H), 0,9 (tr, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análoga al ejemplo 4A.
Rendimiento: 15,2 g (100% d. t.)
EM-CL (procedimiento 2): R_{t}
= 2,46 min
EM (ESI^{+}): m/z = 489 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,15 (s, 1H), 9,05 (s,
1H), 7,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25
(d, 2H), 5,7 (s, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análoga al ejemplo 4A.
Rendimiento: 15,6 g (100% d. t.)
EM-CL (procedimiento 4): R_{t}
= 2,23 min
EM (ESI^{+}): m/z = 453 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,5 (s, 1H), 7,95 (d, 1H),
7,75 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d,
1H), 5,75 (s, 2H), 2,25 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 6,80 g (36,7 mmol) de éster etílico
de ácido
4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico
en 140 ml de acetona y se mezclan con 11,2 g (80,8 mmol) de
carbonato de potasio, así como 4,57 ml (73,5 mmol) de yodometano. A
continuación se deja agitar 4 h a 60ºC. Según CCF
(ciclohexano/acetato de etilo 2:1), el producto de partida ha
reaccionado completamente. Después de enfriarse se filtra, el
residuo se lava con diclorometano y el filtrado se libera del
disolvente. El sólido obtenido se seca a vacío.
Rendimiento: 7,0 g (95% d. t.)
EM-CL (procedimiento 5): R_{t}
= 1,40 min
EM (ESI^{+}): m/z = 200 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,64 (s, 1H), 4,35 (q,
2H), 3,99 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,50 g (2,5 mmol) de éster etílico
de ácido
1-metil-4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico
en 7,5 ml de etanol, se mezclan con 0,13 g (0,13 mmol) de paladio
sobre carbón activo (10%) y se hidrogena 12 h a 3 bar (0,3 MPa). A
continuación, la solución de reacción se filtra sobre tierra de
infusorios y el filtrado se concentra. El residuo se seca a vacío y
se le hace reaccionar más adelante sin más purificación.
Rendimiento: 0,42 g (99% d. t.)
EM-CL (procedimiento 1): R_{t}
= 1,59 min
EM (ESI^{+}): m/z = 170 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 6,47 (s, 1H), 4,55 (sa,
2H), 4,19 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 1,22 g (3,61 mmol) de éster etílico
de ácido
4-amino-1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico
(síntesis análoga al ejemplo 4ª, etapa 3, o también según
Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1607 y la bibliografía allí citada) en
50 ml de THF bajo argón con 1,46 g (7,21 mmol) de
4-(trifluorometoxi)fenilisocianato y se agita durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, el
filtrado se concentra a vacío y se purifica
cromatográficamente.
Rendimiento: 860 mg (62% d. t.)
EM-CL (procedimiento 5): R_{1}
= 2,41 min
EM (ESI^{+}): m/z = 373 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,98 (sa, 2H), 7,55 (m,
2H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,28 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,30
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 835 mg (2,13 mmol) de éster etílico
de ácido
1-metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílico
en 5 ml de etanol y 12 ml de tetrahidrofurano. Con enfriamiento en
hielo se añaden 2 ml (25 mmol) de solución acuosa de solución
cáustica al 50%. La mezcla de reacción se agita durante la noche a
temperatura ambiente y luego se acidifica con ácido clorhídrico 1 N
con enfriamiento en hielo. La solución se extrae con diclorometano.
La fase orgánica se concentra a vacío. El residuo se purifica
mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 346 mg (44% d. t.).
EM-CL (procedimiento 4): R_{t}
= 1,62 min
EM (ESI^{+}): m/z = 345 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,33 (sa, 1H), 8,98 (sa,
1H), 7,55 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Bajo una atmósfera de argón se disuelven 2,50 g
(19,6 mmol) de
2-metil-5-cloropiridina
y 4,38 g (23,5 mmol) de
N-(terc-butiloxicarbonil)-piperazina
en 50 ml de tolueno absoluto. A continuación se añaden 2,26 g (23,5
mmol) de terc-butilato de sodio, 0,37 g (0,59 mmol)
de BINAP y 0,36 g (0,39 mmol) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio y se calienta 12 h
hasta 70ºC. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se
mezcla con éter dietílico, se lava tres veces con solución saturada
de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de sodio y se libera a
vacío del disolvente. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (ciclohexano/acetato de etilo 9:1).
Rendimiento: 5,27 g (97% d. t.).
EM-CL (procedimiento 4): R_{t}
= 1,26 min
EM (ESI^{+}): m/z = 278 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,02 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,45 (m,
4H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Etapa
2
Se disuelven 3,47 g (12,5 mmol) de
1-(terc-butiloxicarbonil)-4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina
en 10 ml de dioxano y se mezclan con 31 ml (125 mmol) de cloruro de
hidrógeno en dioxano (4 molar). Se deja agitar 2 h a TA. A
continuación se concentra, el residuo se alcaliniza con solución
cáustica 1 M y se extrae varias veces con diclorometano. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y
se secan a vacío.
Rendimiento: 2,18 g (98% d. t.).
EM-CL (procedimiento 5): R_{t}
= 0,38 min
EM (ESI^{+}): m/z = 177 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,02 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,00 (m,
4H), 2,20 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 13A.
Rendimiento: 425 mg (91% d. t.).
EM-CL (procedimiento 5): R_{t}
= 1,94 min
EM (ESI^{+}): m/z = 359 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,3 (sa, 1H), 7,67 (m,
2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,45 (q, 2H), 1,33 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 13A.
Rendimiento: 1,71 g (90% d. t.)
EM-CL (procedimiento 2): R_{t}
= 2,13 min
EM (ESI^{+}): m/z = 371 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,30 (sa, 1H), 9,03 (sa,
1H), 7,64 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 1,68 (quint, 2H),
1,26 (sext, 2H), 0,89 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan 500 mg (2,84 mmol) de
2-bromo-5-fluoropiridina
y 1,22 g (14,2 mmol) de piperazina con agitación 24 h hasta 150ºC.
Después del enfriamiento se separa por destilación la piperazina en
exceso a presión reducida (aparato Kugelrohr, 1,5 mbar (1,5 hPa),
120ºC). El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida
(diclorometano/etanol/solución conc. de amoniaco, 30:1:0,1).
Rendimiento: 267 mg (52% d. t.).
EM-CL (procedimiento 9): R_{t}
= 8,07 min
EM (DCI): m/z = 182 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,07 (d, 1H), 7,48 (td,
1H), 6,82 (dd, 1H), 3,32 (t, 4H), 2,78 (t, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 17A.
Rendimiento: 827 mg (81% d. t.).
EM-CL (procedimiento 1): R_{t}
= 2,02 min
EM (ESI^{+}): m/z = 242 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,15 (d, 1H), 7,65 (dd,
1H), 6,79 (d, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,74 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 14A.
Rendimiento: 91 mg (90% d. t.).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,94 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (m,
4H), 3,00 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 13A.
Rendimiento: 964 mg (81% d. t.).
HPLC (procedimiento 10): R_{t} = 3,57 min
EM (ESI^{+}): m/z = 327 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (s, 2H), 7,1 (t, 1H),
7,09 (d, 2H), 3,9 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de 1,23 g (5,06 mmol) de
éster etílico de ácido
1-etil-4-nitro-1H-imidazol-2-carboxílico
(preparado análogamente al ejemplo 10A) y 2,48 g (15,2 mmol) de
N-(piridin-2-il)piperazina
durante la noche a 100ºC. Para el procesamiento, la mezcla bruta
obtenida se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 0,724 g
(43% d. t.) del producto.
HPLC (procedimiento 10): R_{t} = 3,19 min
EM (ESI^{+}): m/z = 331 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,7 (s, 1H), 8,1 (m, 1H),
7,55 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 (m, 4H),
3,65 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 1,4 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 13A.
Rendimiento: 1,06 g (71% d. t.).
HPLC (procedimiento 10): R_{t} = 4,046 min
EM (ESI^{+}): m/z = 369 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
11,1 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,05 (m, 3H), 4,5 (t, 2H),
1,7 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 21A.
Rendimiento: 4 g (72% d. t.)
HPLC (procedimiento 10): R_{t} = 2,99 min
EM (ESI^{+}): m/z = 317 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,6 (s, 1H), 8,15 (m, 1H),
7,55 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,7 (dd, 1H), 3,9 (m, 5H), 3,8 (m, 2H),
3,7-3,5 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 13A.
Rendimiento: 168 mg (99% d. t.).
HPLC (procedimiento 4): R_{t} = 1,57 min
EM (ESI^{+}): m/z = 329 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
9,80 (sa, 1H), 9,18 (sa, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 3,92 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,50 g (4,36 mmol) del ejemplo 13A
en 30 ml de DMF y se mezclan con 1,82 g (5,66 mmol) de
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) y 266 mg (2,18 mmol) de
4-dimetilaminopiridina. Después de la adición de
925 mg (5,66 mmol) de
1-(piridin-2-il)-piperazina
se deja agitar 4 h a TA. La mezcla de reacción se purifica mediante
RP-HPLC.
Rendimiento: 1,79 g (83% d. t.).
EM-CL (procedimiento 2): R_{t}
= 1,83 min
EM (ESI^{+}): m/z = 490 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,89 (sa, 2H), 8,12 (d,
1H), 7,55 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,68
(dd, 1H), 4,02 (sa, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (sa, 2H), 3,58 (sa,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 100 mg (0,29 mmol) del ejemplo 13A
en 2 ml de DMF y se mezcla con 139 mg (0,44 mmol) de
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) y 53 mg (0,44 mmol) de
4-dimetilaminopiridina. Después de la adición de
103 mg (0,58 mmol) del ejemplo 14A se deja agitar 4 h a TA. La
mezcla de reacción se purifica mediante
RP-HPLC.
Rendimiento: 103 mg (70% d. t.).
EM-CL (procedimiento 5): R_{t}
= 2,01 min
EM (ESI^{+}): m/z = 504 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,92 (sa, 2H), 7,99 (d,
1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,80
(d, 1H), 4,00 (sa, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (sa, 2H), 3,51 (sa, 4H),
2,16 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 2.
Rendimiento: 55 mg (68% d. t.).
EM-CL (procedimiento 5): R_{t}
= 2,76 min
EM (ESI^{+}): m/z= 538 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,97 (sa, 1H), 8,92 (sa,
1H), 8,14 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,24
(s, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,97 (sa, 2H), 3,72 (sa, 2H),
3,59 (sa, 4H), 1,32 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 2.
Rendimiento: 35 mg (58% d. t.).
EM-CL (procedimiento 4): R_{t}
= 2,24 min
EM (ESI^{+}): m/z = 519 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,89 (sa, 2H), 7,53 (m,
2H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,05
(sa, 2H), 3,75 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 3,08 (sa, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 2 a partir del ejemplo 20A.
Rendimiento: 17 mg (29% d. t.).
EM-CL (procedimiento 5): R_{t}
= 1,70 min
EM (ESI^{+}): m/z = 486 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,84 (sa, 1H), 8,77 (sa,
1H), 7,98 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11
(t, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 4,01 (sa, 2H), 3,77 (s, 3H),
3,71 (sa, 2H), 3,50 (sa, 4H), 2,16 (s, 3H).
Los ejemplos de la Tabla 1 se preparan
análogamente al ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 57,6 mg (0,15 mmol) del ejemplo 5A
en 0,5 ml de DMF y se mezclan con 59,5 mg (0,15 mmol) de
hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) y 15 mg (0,15 mmol) de trietilamina. Después de la adición
de 49 mg (0,3 mmol) de
N-(2-piridil)piperazina se deja agitar 16 h a
TA. La mezcla de reacción se purifica mediante
RP-HPLC.
Rendimiento: 46 mg (58% d. t.).
EM-CL (procedimiento 5): R_{t}
= 2,08 min
EM (ESI^{+}): m/z = 530 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,9 (s, 2H), 8,15 (d, 1H),
7,6-7,5 (m, 3H), 7,25 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,7
(dd, 1H), 4,05 (d, 2H), 4,00 (sa, 2H), 3,75 (sa, 2H),
3,6-3,5 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 0,5 (q, 2H), 0,3 5
(q, 2H).
Los ejemplos de la Tabla 2 se preparan
análogamente al ejemplo 40.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 50 mg (0,15 mmol) de
1-[(1-etil-4-nitro-1H-imidazol-2-il)carbonil]-4-(piridin-2-il)piperazina
en 6 ml de THF absoluto se mezcla inicialmente con una punta de
espátula de Ni Raney y a continuación con 11 mg (0,23 mmol) de
hidracina hidratada y a continuación se agita posteriormente 1 h. A
la solución bruta se añade sulfato de sodio y a continuación se
filtra sobre tierra de infusorios y se lava posteriormente con
cloruro de metileno. El filtrado se concentra a vacío y se recoge de
nuevo en 6 ml de THF y se mezcla con 28 mg (0,18 mmol) de
difluorofenilisocianato y 2 mg de
1,4-diazabiciclo(2.2.2)octano y se
agita a temperatura ambiente. Después de 1 h, el disolvente se
elimina en rotavapor y el residuo se purifica mediante HPLC
preparativa. Se obtienen 20 mg (29% d. t.) del producto.
HPLC (procedimiento 10): R_{t} = 3,94 min
EM (ESI^{+}): m/z = 456 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,5 (2s, 2H), 8,1 (m, 1H),
7,55 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), /,15 (m, 2H), 6,9-6,65
(m, 3H), 4,2 (q, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 1,3
(t, 3H).
Los ejemplos de la Tabla 3 se preparan
análogamente al ejemplo 52, con excepción del ejemplo 57, que se
prepara análogamente al ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto in vitro de los
compuestos según la invención puede mostrarse en los siguientes
ensayos:
Los compuestos de prueba se utilizan como
disoluciones 50 milimolar (mM) en dimetilsulfóxido (DMSO).
Ganciclovir, foscarnet y cidofovir sirven de compuestos de
referencia. Después de la adición de respectivamente 2 \mul de
las disoluciones madre de DMSO 50, 5, 0,5 y 0,05 mM a cada 98 \mul
de medio de cultivo celular en la fila 2 A-H en
determinación doble se realizan diluciones 1:2 cada vez con 50
\mul de medio hasta la fila 11 de la placa de 96 pocillos. Los
pocillos en las filas 1 y 12 contienen cada uno 50 \mul de medio.
Entonces, en cada pocillo se pipetean 150 \mul de una suspensión
de 1 x 10^{4} células (fibroblastos de prepucio humano [NHDF])
(fila 1 = control de células) o en las filas 2-12
una mezcla de células de NHDF infectadas con CMVH y sin infectar
(M.O.I. = 0,001-0,002), es decir,
1-2 células infectadas en 1000 células no infectar.
La fila 12 (sin sustancia) sirve de control del virus. Las
concentraciones de prueba finales se encuentran a
250-0,0005 \muM. Las placas se incuban durante 6
días a 37ºC/5% de CO_{2}, es decir, hasta que todas las células
estén infectadas en los controles de virus (100% de efecto
citopatogénico [ECP]). Entonces, los pocillos se fijan y se tiñen
mediante la adición de una mezcla de formalina y colorante de Giemsa
(30 minutos), se lavan con agua bidestilada y se secan en una
estufa de secado a 50ºC. Después de evalúan visualmente las placas
con un microscopio superior (Plaque Multiplier de la empresa
Technomara).
\vskip1.000000\baselineskip
De las placas de prueba de determinaron los
siguientes datos:
CC_{50} (NHDF) = máxima concentración de
sustancia en \muM a la que no puede reconocerse ningún efecto
citostático visible en las células en comparación con controles de
células sin tratar;
CE_{50} (CMVH) = concentración de sustancia en
\muM que inhibe el 50% el ECP (efecto citopático) en comparación
con controles de virus sin tratar;
IS (índice de selectividad) = CC_{50}
(NHDF)/CE_{50} (CMVH).
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla A se reproducen los datos de acción
in vitro representativos para los compuestos según la
invención:
La idoneidad de los compuestos según la
invención para el tratamiento de infecciones por CMVH puede
mostrarse en el siguiente modelo animal:
Se compran ratones inmunodeficientes hembra de
3-4 semanas de edad (16-18 g), Fox
Chase SCID o Fox Chase SCID-NOD o
SCID-beige, de criadores comerciales (Bomholtgaard,
Jackson). Los animales se mantienen en condiciones estériles
(incluyendo la paja y el pienso) en aisladores.
El citomegalovirus humano (CMVH), cepa Davis, se
cultiva in vitro en fibroblastos de prepucio
embrionario humano (células de NHDF). Después de la infección de
las células de NHDF con una multiplicidad de la infección (M.O.I)
de 0,01, las células infectadas por el virus se recogen
5-7 días después y se conservan en presencia de
medio mínimo esencial (MEM), suero bovino fetal (SBF) al 10% con
DMSO al 10% a -40ºC. Después de la dilución seriada en etapas de
diez de las células infectadas por el virus, la determinación de los
títulos se realiza en placas de 24 pocillos de células de NHDF
confluentes después de la tinción vital con rojo neutro o la
fijación y tinción con una mezcla de
formalina-Giemsa (como se describe
anteriormente).
Esponjas de colágeno de 1x1x1 cm de tamaño
(Gelfoam®; empresa Peasel & Lorey, nº de catálogo 407534; K.T.
Chong y col., Abstracts of 39th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, pág. 439; P.M. Kraemer
y col., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827) se
humedecen inicialmente con solución salina tamponada con fosfato
(PBS), las burbujas de aire incluidas se eliminan mediante
desgasificación y luego se conservan en MEM + SBF al 10%. 1 x
10^{6} células de NHDF infectadas por el virus (infección con
M.O.I de Davis de CMVH = 0,01) se desprenden 3 horas después de la
infección y se añaden gota a gota en 20 \mul de MEM, SBF al 10%
sobre una esponja húmeda. Opcionalmente, después de
12-13 horas, sobre las esponjas infectadas se
aplican 5 ng/\mul de factor de crecimiento de fibroblastos básico
(bFGF) en 25 \mul de PBS/BSA al 0,1%/DTT 1 mM y se incuba 1 hora.
Para el trasplante, los ratones inmunodeficientes se anestesian con
avertina o con una mezcla de acepromazina-xilazina
y ketamina, se retira la piel de la espalda con ayuda de una
cuchilla seca, la epidermis se abre 1-2 cm, se
retira y las esponjas húmedas se trasplantan debajo de la piel de la
espalda. La herida de la operación se cierra con pegamento para
tejidos. 24 horas después del trasplante, los ratones se tratan
peroralmente con sustancia durante un periodo de tiempo de 8 días
tres veces al día (7:00 horas y 14:00 horas y 19:00 horas), dos
veces al día (8:00 horas y 17:00 horas) o una vez al día (14:00
horas). La dosis diaria asciende a 3 ó 10 ó 30 ó 60 ó 100 mg/kg de
peso corporal, el volumen de administración a 10 ml/kg de peso
corporal. La formulación de las sustancias se realiza en forma de
una suspensión de tilosa al 0,5% opcionalmente con 2% de DMSO. 9
días después del trasplante y 16 horas después de la última
administración de sustancia, los animales se sacrifican de forma
indolora y se extrae la esponja. Las células infectadas por el
virus se liberan de la esponja mediante digestión con colagenasa
(330 U/ 1,5 ml) y se conservan en presencia de MEM, 10% de suero
bovino fetal, 10% de DMSO a -140ºC. La evaluación se realiza después
de la dilución seriada en etapas de diez de las células infectadas
por el virus mediante la determinación de los títulos en placas de
24 pocillos de células de NHDF confluentes después de la tinción
vital con rojo neutro o después de la fijación y tinción con una
mezcla de formalina-Giemsa (como se describe
anteriormente). Se determina el número de partículas víricas
infecciosas después del tratamiento con la sustancia en comparación
con el grupo de control tratado con placebo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención pueden
convertirse en preparaciones farmacéuticas de la siguiente
manera:
100 mg del compuesto del ejemplo 1, 50 mg de
lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg
de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen,
Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio
de curvatura 12 mm.
La mezcla del principio activo, lactosa y
almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua. El
gránulo se mezcla después del secado con el estearato de magnesio
durante 5 min. Esta mezcla se prensa con una prensa de comprimidos
habitual (forma de los comprimidos, véase anteriormente). Como valor
de consigna para la compresión se usa una fuerza de compresión de
15 kN.
\vskip1.000000\baselineskip
1000 mg del compuesto del ejemplo 1, 1000 mg de
etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de la empresa FMC,
Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto según la
invención se corresponde con 10 ml de suspensión oral.
El Rhodigel se suspende en etanol, el principio
activo se añade a la suspensión. Con agitación se realiza la
adición del agua. Hasta terminar el hinchamiento del Rhodigel se
agita aproximadamente 6 h.
1 mg del compuesto de ejemplo 1, 15 g de
polietilenglicol 400 y 250 g de agua para fines de inyección.
El compuesto según la invención se disuelve
junto con polietilenglicol 400 en el agua con agitación. La solución
se esteriliza por filtración (diámetro de poro 0,22 \mum) y se
envasa en condiciones asépticas en botellas de infusión
esterilizadas por calor. Éstas se cierran con tapones de infusión y
tapas rebordeadas.
Claims (10)
1. Compuesto de fórmula
en la
que
- R^{1}
- representa un grupo de fórmula
- \quad
- en la que
- \quad
- \text{*} representa el punto de unión al grupo carbonilo,
- \quad
- R^{4} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
- \quad
- R^{5} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1-}C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
- \quad
- y
- \quad
- R^{6} y R^{7} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo,
- \quad
- R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en el que cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
- R^{3}
- representa fenilo,
- \quad
- pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6},
o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos
de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque
- R^{1}
- representa un grupo de fórmula
- \quad
- en la que
- \quad
- \text{*} representa el punto de unión al grupo carbonilo,
- \quad
- R^{4} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
- R^{2}
- representa alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6} y fenilo,
- \quad
- en el que cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo y (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo,
- R^{3}
- representa fenilo,
- \quad
- pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque
- R^{1}
- representa un grupo de fórmula
- \quad
- en la que
- \quad
- \text{*} representa el punto de unión al grupo carbonilo,
- \quad
- R^{4} representa fenilo o piridilo,
- \quad
- en el que fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4},
- R^{2}
- representa metilo, etilo o n-butilo,
- \quad
- pudiendo estar metilo, etilo y n-butilo sustituidos con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por ciclopropilo y fenilo,
- \quad
- en el que fenilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
- R^{3}
- representa fenilo,
- \quad
- pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio y metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se hace reaccionar
según el procedimiento [A] un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen los significados
especificados en la reivindicación 1,
en la primera etapa con un agente reductor y en
la segunda etapa en presencia de un derivado de ácido carbónico con
un compuesto de fórmula
(III),H_{2}N-R^{3}
en la
que
R^{3} tiene el significado especificado en la
reivindicación 1,
o
según el procedimiento [B] un compuesto de
fórmula (II) en la primera etapa con un agente reductor y en la
segunda etapa con un compuesto de fórmula
(IV),OCN-R^{3}
en la
que
R^{3} tiene el significado especificado en la
reivindicación 1,
o
según el procedimiento [C] un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{2} y R^{3} tienen los significados
especificados en la reivindicación 1, y
R^{8} representa metilo o etilo,
en la primera etapa con una base y en la segunda
etapa con un compuesto de fórmula
(VI),R^{1}-H
en la
que
R^{1} tiene el significado especificado en la
reivindicación 1,
en presencia de reactivos deshidratantes.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
6. Fármaco que contiene un compuesto según una
de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos un
coadyuvante inerte no tóxico y farmacéuticamente adecuado.
7. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un fármaco para el
tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.
8. Uso según la reivindicación 7,
caracterizado porque la infección vírica es una infección por
el citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante del grupo de
los herpesvirus.
9. Fármaco según la reivindicación 6 para el
tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.
10. Uso de una cantidad eficazmente antivírica
de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3,
de un fármaco según la reivindicación 6 o de un fármaco obtenido
según la reivindicación 7 u 8 para la preparación de un fármaco
para combatir infecciones víricas en seres humanos y animales.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005008183A DE102005008183A1 (de) | 2005-02-23 | 2005-02-23 | Heterocyclylamid-substituierte Imidazole |
DE102005008183 | 2005-02-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2333249T3 true ES2333249T3 (es) | 2010-02-18 |
Family
ID=36675125
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06706932T Active ES2333249T3 (es) | 2005-02-23 | 2006-02-14 | Imidazoles sustituidos con heterociclilamida. |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7919489B2 (es) |
EP (1) | EP1853582B1 (es) |
JP (1) | JP5208522B2 (es) |
KR (1) | KR101276003B1 (es) |
CN (1) | CN101128455B (es) |
AR (1) | AR053141A1 (es) |
AT (1) | ATE446292T1 (es) |
AU (1) | AU2006218276C1 (es) |
BR (1) | BRPI0607995B8 (es) |
CA (1) | CA2598521C (es) |
DE (2) | DE102005008183A1 (es) |
DK (1) | DK1853582T3 (es) |
ES (1) | ES2333249T3 (es) |
GT (1) | GT200600077A (es) |
HK (1) | HK1110857A1 (es) |
HN (2) | HN2006007774A (es) |
IL (1) | IL185050A (es) |
MX (1) | MX2007010308A (es) |
MY (1) | MY140543A (es) |
NO (1) | NO338997B1 (es) |
NZ (1) | NZ560811A (es) |
PE (2) | PE20100233A1 (es) |
PL (1) | PL1853582T3 (es) |
PT (1) | PT1853582E (es) |
RU (1) | RU2415851C2 (es) |
TW (1) | TWI388553B (es) |
UY (1) | UY29387A1 (es) |
WO (1) | WO2006089664A2 (es) |
ZA (1) | ZA200707412B (es) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004015007A1 (de) | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Imidazole |
DE102005008183A1 (de) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclylamid-substituierte Imidazole |
DE102011101446A1 (de) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Herstellung von "Dense Bodies" (DB) |
DE102011113749A1 (de) * | 2011-09-14 | 2013-03-14 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole |
CN104610160A (zh) * | 2013-11-04 | 2015-05-13 | 南京大学 | 含哌嗪环的5-硝基咪唑类衍生物及其制备与在抗菌药物中的应用 |
CN104016925B (zh) * | 2014-06-17 | 2016-03-30 | 遵义医学院 | 4-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法 |
KR20180028456A (ko) * | 2015-06-22 | 2018-03-16 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 1,4-디치환 이미다졸 유도체 |
JP6507976B2 (ja) * | 2015-09-30 | 2019-05-08 | 東レ株式会社 | イミダゾール−2−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法 |
CN116120238B (zh) * | 2023-03-01 | 2023-09-22 | 山东梅奥华卫科技有限公司 | 一种咪唑衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6342501B1 (en) | 1994-02-25 | 2002-01-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents |
JP4344960B2 (ja) * | 1997-05-23 | 2009-10-14 | バイエル、コーポレイション | アリール尿素によるp38キナーゼ活性の阻害 |
US6080763A (en) | 1997-11-03 | 2000-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds and their use as anti-inflammatory agents |
AU2353900A (en) | 1998-12-09 | 2000-06-26 | Wyeth | Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group |
DE10257358A1 (de) | 2002-12-09 | 2004-07-08 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrole |
DE102004015007A1 (de) * | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Imidazole |
AU2005245399A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Schering Corporation | CXCR1 and CXCR2 chemokine antagonists |
DE102005008183A1 (de) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclylamid-substituierte Imidazole |
-
2005
- 2005-02-23 DE DE102005008183A patent/DE102005008183A1/de not_active Ceased
-
2006
- 2006-02-14 PL PL06706932T patent/PL1853582T3/pl unknown
- 2006-02-14 AT AT06706932T patent/ATE446292T1/de active
- 2006-02-14 DE DE502006005182T patent/DE502006005182D1/de active Active
- 2006-02-14 EP EP06706932A patent/EP1853582B1/de active Active
- 2006-02-14 DK DK06706932.8T patent/DK1853582T3/da active
- 2006-02-14 CN CN2006800056123A patent/CN101128455B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 ZA ZA200707412A patent/ZA200707412B/xx unknown
- 2006-02-14 NZ NZ560811A patent/NZ560811A/en unknown
- 2006-02-14 RU RU2007135277/04A patent/RU2415851C2/ru active
- 2006-02-14 BR BRPI0607995A patent/BRPI0607995B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-14 WO PCT/EP2006/001325 patent/WO2006089664A2/de active Application Filing
- 2006-02-14 AU AU2006218276A patent/AU2006218276C1/en not_active Ceased
- 2006-02-14 JP JP2007556526A patent/JP5208522B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 KR KR1020077021862A patent/KR101276003B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-14 MX MX2007010308A patent/MX2007010308A/es active IP Right Grant
- 2006-02-14 CA CA2598521A patent/CA2598521C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 ES ES06706932T patent/ES2333249T3/es active Active
- 2006-02-14 PT PT06706932T patent/PT1853582E/pt unknown
- 2006-02-16 GT GT200600077A patent/GT200600077A/es unknown
- 2006-02-20 UY UY29387A patent/UY29387A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-21 HN HN2006007774A patent/HN2006007774A/es unknown
- 2006-02-21 MY MYPI20060736A patent/MY140543A/en unknown
- 2006-02-22 TW TW095105843A patent/TWI388553B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-02-22 PE PE2010000032A patent/PE20100233A1/es active IP Right Grant
- 2006-02-22 PE PE2006000214A patent/PE20061141A1/es active IP Right Grant
- 2006-02-22 AR ARP060100637A patent/AR053141A1/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-08-06 IL IL185050A patent/IL185050A/en active IP Right Grant
- 2007-08-20 US US11/894,307 patent/US7919489B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-19 NO NO20074780A patent/NO338997B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-09 HK HK08105221.2A patent/HK1110857A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-18 HN HN2010000128A patent/HN2010000128A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2333249T3 (es) | Imidazoles sustituidos con heterociclilamida. | |
JP5255455B2 (ja) | 抗ウイルス剤としての置換アリールスルホンアミド類 | |
ES2366970T3 (es) | Quinolonas sustituidas iii. | |
US7767704B2 (en) | Antiviral 4-aminocarbonylamino-substituted imidazole compounds | |
JP4783738B2 (ja) | 置換ジヒドロキナゾリンii | |
ES2518966T3 (es) | Tiazoles, pirroles y tiofenos sustituidos con heterociclilamida |