MX2007010308A - Imidazoles sustituidos con heterociclilamida. - Google Patents

Imidazoles sustituidos con heterociclilamida.

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MX2007010308A
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David Brueckner
Kerstin Henninger
Ulrich Rosentreter
Martin Hendrix
Joerg Keldenich
Dieter Lang
Martin Radtke
Daniela Paulsen
Armin Kern
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Aicuris Gmbh & Co Kg
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Abstract

La invencion se refiere a imidazoles sustituidos con heterociclilamida y metodos para prepararlos, su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, y tambien su uso para la produccion de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular su uso como agentes antivirales, especialmente contra citomegalovirus.

Description

IMIDAZOLES SUSTITUIDOS CON H ETEROCICLI LAMÍ D A CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con imidazoles sustituidos con heterociclilamida y con métodos para su preparación, con su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, y también con su uso para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular para usarlos como agentes antivirales, especialmente contra citomegalovirus ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En WO 99/23091 se describen compuestos heterocíclicos aromáticos como agentes antnnflamatopos, que entre otros fines, también pueden ser apropiados para el tratamiento de infecciones virales En el mercado hay disponibles agentes con actividad antiviral que son diferentes desde el punto de vista estructural, sin embargo, las terapias actualmente disponibles con ganciclovir, valganciclovir, foscarnet y cidofovir están asociadas con efectos colaterales severos, por ejemplo, nefrotoxicidad, neutropenia o trombocitopenia Además, siempre es posible que se desarrolle resistencia Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes para una terapia efectiva SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por ende, un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que tienen una actividad antiviral igual o mejorada, para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales en seres humanos y animales Sorprendentemente, se ha descubierto que los imidazoles sustituidos que se describen en la presente invención tienen actividad antiviral.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula donde R1 representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, R4 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alquilo, CT-Cß-alcoxilo, hidroxicarbonilo, C?-C6-alcoxicarbonilo, amino, C?-C6-alquilamino, aminocarbonilo y CrC6-alquilaminocarbonilo, R5 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, C?-C6-alquilo, Ci-Cß- alcoxilo, hidroxicarbonilo, C C6-alcoxicarbonilo, amino, C?-C6- alquilamino, aminocarbonilo y y R6 y R7 independientemente representan hidrógeno, metilo o etilo, R2 representa Ci-Cß-alquilo, donde el alquilo puede estar sustituido con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en C3-C6- cicloalquilo, C6-C10-arilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el cicloalquilo, el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-Ce- alquilo, C?-C6-alcoxilo, hidroxicarbonilo, C?-C6-alcoxicarbonilo, amino, C?-C6-alquilamino, aminocarbonilo y C Cß-alquilaminocarbonilo, R3 representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, C^Ce-alquilo y d-Ce-alcoxilo, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales Los compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales, los compuestos abarcados por la formula (I) de las fórmulas mencionadas con anterioridad y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales, y también los compuestos abarcados por la fórmula (I) y mencionados más adelante como ejemplos de realizaciones, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales, siempre que los compuestos mencionados más adelante y abarcados por la fórmula (I) ya no sean sales, solvatos y solvatos de sales Dependiendo de su estructura, los compuestos de la invención pueden existir en formas estereoisomépcas (enantiómeros, diastereomeros) Por lo tanto, la invención se relaciona con los enantiómeros o los diastereómeros, y sus mezclas respectivas Los constituyentes estereoisomepcos puros pueden aislarse de forma conocida a partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros Cuando los compuestos de la invención puedan existir en formas tautomepcas, en la presente invención se incluirán todas estas formas tautoméricas Las sales preferidas para el propósito de la presente invención son sales aceptables para el uso fisiológico de los compuestos de la invención Sin embargo, también se incluyen las sales que en sí mismas no son apropiadas para aplicaciones farmacéuticas, pero que pueden usarse, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de la invención Las sales aceptables para el uso fisiológico de los compuestos de la invención incluyen sales de adición acida de ácidos minerales, ácidos carboxihcos y ácidos sulfonicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhidpco, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfonico, acido etansulfonico, acido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, acido naftalendisulfonico, ácido acético, ácido tpfluoroacetico, ácido propiónico, acido láctico, ácido tartárico, ácido ma co, acido cítrico, acido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico Las sales aceptables para el uso fisiológico de los compuestos de la invención también incluyen sales de bases usuales, tales como, a modo de ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino férreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas que tienen entre 1 y 16 átomos de carbono, tales como, a modo de ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, tnetilamina, etildnsopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, tpetanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaina, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, sina, etilendiamina y N-metilpipepdina Para el proposito de la presente invención, los solvatos hacen referencia a aquellas formas de los compuestos de la invención que en estado sólido o liquido forman un complejo por coordinación con moléculas de solvente Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua Además, la presente invención también se extiende a prodrogas de los compuestos de la invención El termino "prodrogas" abarca compuestos que por si mismos pueden presentar actividad biológica o no, pero que durante su periodo de residencia en el cuerpo se convierten en los compuestos de la invención (por ejemplo, por vía metabólica o hidrolitica) Para el proposito de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique lo contrario Alquilo per se y "alq" y "alquil" en alcoxilo. alquilamino. alcoxicarbonilo y alquilaminocarbomlo representan un radical alquilo de cadena recta o ramificada que generalmente tiene entre 1 y 6 ("Ci- C6-alqu?lo"), preferiblemente entre 1 y 4, en particular preferiblemente entre 1 y 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ter-butilo, n-peptilo y n-hexilo Alcoxilo, a modo de ejemplo y preferiblemente, representa metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, ter-butoxilo, n-pentoxilo y n-hexoxilo Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados de forma mutuamente independiente), a modo de ejemplo y preferiblemente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, ter-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, ?/,?/- /met?lam?no, ?/,?/-d?et?lam?no, ?/-et?l-?/-metilammo, ?-met?l-?/-n-prop?lam?no, ?/-?soprop?l-?/-n-prop?lam?no, ?/-t-but?l-?/-met?lam?no, ?/-et?l-?/-n-pentilamino y ?/-n-hex?l-?/-met?lam?no CrC3-alqu?lam?no representa, por ejemplo, un radical monoalquilamino que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono o un radical dialquilamino que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo Alcoxicarbonilo, a modo de ejemplo y preferiblemente, representa metoxicarbomlo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo Alquilaminoc a r b o n 11 o representa un radical alquilaminocarbonilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados de forma mutuamente independiente), a modo de ejemplo y preferiblemente metilaminocarbomlo, etilammocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbomlo, ter-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, ?/,?/-d?et?lam?nocarbon?lo, ?/-et?l-?/-met?lam?nocarbon?lo, ?/-met?l-?/-n-propilaminocarbonilo, ?/-?soprop?l-?/-n-prop?lam?nocarbon?lo, ?/-ter-but?l-?/-met?lam?nocarbon?lo, ?/-et?l-?/-n-pentilammocarbonilo y ?/-n-hex?l-/V-met?lam?nocarbon?lo C?-C3-alqu?lam?nocarbon?lo representa, por ejemplo, un radical monoalquilammocarbonilo que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono, o un radical dialquilaminocarbonilo que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo Aplo representa un radical carbociclico aromático mono o biciclico que comunmente tiene entre 6 y 10 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente fenilo y naftilo Para el propósito de la invención, un heteroaplo de 5 ó 6 miembros generalmente representa un radical aromático monocíchco que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, y hasta 4 heteroatoms del grupo que consiste en S, O y/o N El radical heteroaplo puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo Los siguientes radicales pueden mencionarse a modo de ejemplo y preferiblemente tiendo, fuplo, pirrolilo, ti azol i lo , oxazo lo, pirazo lo, imidazolilo, pipdilo, pipmidilo y pipdazmilo Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo que comunmente tiene entre 3 y 8, preferiblemente entre 3 y 6 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo Halógeno representa flúor, cloro, bromo e iodo Para el proposito de la presente invención, se prefieren los compuestos de formula (I), donde R1 representa un grupo de fórmula donde representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, R4 representa fenilo o heteroaplo de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo y el heteroaplo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, tpfluorometilo, difluorometilo, tpfluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, tpfluorometiltiol, C?-Cß-alqu?lo, 0,-06- alcoxilo, hidroxicarbonilo, Ct-06-alcox?carbon?lo, amino, C,- C6-alqu?lam?no, aminocarbonilo y C, -C6-alqu?lam?nocarbon?lo, R2 representa donde el alquilo puede estar sustituido con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en C3-C6- cicloalquilo y fenilo, donde el cicloalquilo y el fenilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, alcoxilo, hidroxicarbonilo, CrC6-alcoxicarbonilo, amino, C,-C6- alquilamino, aminocarbonilo y C?-C6-alquilamínocarbonilo, R3 representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-Cß-alquilo y Ci-Cß-alcoxilo, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. Para el propósito de la presente invención, también se prefieren los compuestos de fórmula (I), donde R1 representa un grupo de fórmula donde representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, R representa fenilo o piridilo, donde el fenilo y el piridilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, CrC4- alquilo y C1-C4-alcoxilo, R2 representa metilo, etilo o n-butilo, donde el metilo, el etilo y el n-butilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo y fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo, R3 representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometiltio y metilo, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. Para el propósito de la presente invención, también se prefieren los compuestos de fórmula (I) donde R1 representa un grupo de fórmula donde * representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, y R4 representa fenilo o piridilo, donde el fenilo y el piridilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, tpfluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, C?-C -alqu?lo y C?-C4-alcox?lo Para el proposito de la presente invención, también se prefieren los compuestos de formula (I) donde R3 representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en flúor, cloro, tpfluorometoxilo, difluorometoxilo, tpfluorometiltio y metilo Ademas, la invención se relaciona con un método para preparar los compuestos de formula (I), donde de acuerdo con el método [A], en el primer paso se hacen reaccionar compuestos de formula donde R1 y R2 tienen el significado indicado con anterioridad, con un agente reductor, y en el segundo paso se los hace reaccionar en presencia de un derivado de ácido carbónico con compuestos de fórmula H2N— R3 (lll). donde R tiene el significado indicado con anterioridad, de acuerdo con el método [B], los compuestos de fórmula (II) se hacen reaccionar en el primer paso con un agente reductor, y en el segundo paso, con compuestos de formula OCN-R3 (IV), donde R3 tiene el significado indicado con anterioridad, o de acuerdo con el método [C], los compuestos de fórmula donde R2 y R3 tienen el significado indicado con anterioridad, y R8 representa metilo o etilo, se hacen reaccionar en el primer paso con una base, y en el segundo paso, con compuestos de fórmula R'-H (VI), donde R1 tiene el significado indicado con anterioridad, en presencia de reactivos de deshidratación. Los compuestos de las fórmulas (lll), (IV) y (VI) son conocidos o pueden sintetizarse a partir de los materiales iniciales correspondientes de acuerdo con métodos conocidos. Lo siguiente se aplica a los métodos [A] y [B], paso 1: La reacción generalmente tiene lugar en solventes inertes, preferiblemente en un rango de temperatura de entre 0°C y la temperatura de reflujo de los solventes, a una presión entre la presión atmosférica y 3 bar. Los agentes reductores son, por ejemplo, paladio sobre carbón e hidrógeno, ácido fórmico/trietilamina/paladio sobre carbón, cinc, cinc/ácido clorhídrico, hierro, hierro/ácido clorhídrico, sulfato de hierro(l I )/ácido clorhídrico, sulfuro de sodio, disulfuro de sodio, ditionita de sodio, pohsulfuro de amonio, borohidruro de sodio/cloruro de níquel, dicloruro de estaño, tpcloruro de titanio o níquel Raney, y una solución acuosa de hidrazina, se prefiere el níquel Raney y una solución acuosa de hidrazina, el paladio sobre carbón y el hidrógeno o el ácido formico/tpetilamina/paladio sobre carbón Los solventes inertes son, por ejemplo, éteres, tales como éter dieti co, éter de metil ter-butilo, 1 ,2-d?metox?etano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter de g I ico I o dimetil éter de dietilenghcol, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o ter-butanol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral u otros solventes, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitplo o pipdina, en el caso de los solventes miscibles en agua, también pueden usarse mezclas de éstos con agua, los solventes preferidos son metanol, etanol, isopropanol, o en el caso del níquel Raney y una solución acuosa de hidrazina, tetrahidrofurano Lo siguiente se aplica al método [A], paso 2 La reacción generalmente tiene lugar en solventes inertes, preferiblemente en un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y 40°C a presión atmosférica Los derivados de ácido carbónico son, por ejemplo, N,N-carbonildnmidazol, fosgeno, difosgeno, tpfosgeno, cloroformato de fenilo o cloroformato de 4-n?trofen?lo, se prefiere el N,N-carbon?ld??m?dazol Los solventes inertes son, por ejemplo, halohidrocarburos, tales como cloruro de metileno, tpclorometano, tetracloruro de carbono, tpcloroetano, tetracloroetano, 1 ,2-d?cloroetano o tpcloroetileno, éteres, tales como éter dieti co, éter de metil ter-butilo, 1 ,2-d?metox?etano, dioxano, tetrahidrofurano, di met 11 éter de g I ico I o dimetil éter de dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de aceites minerales, u otros solventes, tales como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o piridina, en el caso de los solventes miscibles con agua, también pueden usarse mezclas de éstos con agua; se prefiere el dimetil sulfóxido. Lo siguiente se aplica al método [B], paso 2: La reacción generalmente tiene lugar en solventes inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes, a presión atmosférica. Los solventes inertes son, por ejemplo, halohidrocarburos, tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tetracloroetano, 1 ,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales como éter dietílico, éter de metil ter-butilo, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter de glicol o dimetil éter de dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de aceites minerales, u otros solventes, tales como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o piridina; se prefiere el tetrahidrofurano o el cloruro de metileno. Las bases son, por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, o terbutóxido de potasio, u otras bases, tales como hidruro de sodio, DBU, trietilamina o diisopropiletilamina, preferiblemente trietilamina. Lo siguiente se aplica al método [C], paso 1: La reacción generalmente tiene lugar en solventes inertes, preferiblemente en un rango de temperatura de entre 0°C y la temperatura de reflujo de los solventes, a presión atmosférica. Las bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio, o carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, preferiblemente hidróxido de sodio. Los solventes inertes son, por ejemplo, halohidrocarburos, tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tetracloroetano, 1 ,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales como éter dietílico, éter de metil ter-butilo, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter de glicol o dimetil éter de dietilenglicol, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o ter-butanol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de aceites minerales, u otros solventes, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o piridina, o mezclas de solventes con agua; donde el solvente preferido es una mezcla de etanol y agua. Lo siguiente se aplica al método [C], paso 2: La reacción generalmente tiene lugar en solventes inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en un rango de temperatura de entre -70°C y 40°C, a presión atmosférica. En este caso, los reactivos de deshidratación apropiados incluyen, por ejemplo, carbodiimidas, tales como, por ejemplo, N,N'-dietil, N,N'-dipropil, N,N'-diisopropil- o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), N'-propiloximetil-poliestireno de N-cicIohexilcarbodiímida (PS-carbodiimida), o compuestos de carbonilo, tales como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio, tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1 ,2-oxazolio o perclorato de 2-ter-butil-5-metilisoxazolio, o compuestos de acilamino, tales como 2-etoxi-1 -etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina, o anhídrido propanfosfónico, o cloroformato de ¡sobutilo, o cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri (dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo- 1 -(2H )-pi ridi I )- 1 , 1 , 3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N, N,N', N'-tetrametiluronio (HATU), o 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitr¡s(dimetilamino)fosfonio (BOP), o mezclas de éstos con bases. Las bases son, por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio, o bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, o bases orgánicas, tales como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, o DBU, DBN, piridina; se prefiere la trietilamina. La condensación preferiblemente se efectúa usando carbonildiimidazol. Los solventes inertes son, por ejemplo, halohidrocarburos, tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tetracloroetano, 1 ,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales como éter dietílico, éter de metíl ter-butilo, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil éter de glicol o dimetil éter de dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de aceites minerales, u otros solventes, tales como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2- butanona, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o piridina, en el caso de los solventes miscibles con agua, también pueden usarse mezclas de éstos con agua; se prefiere la dimetilformamida. Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula donde R2 tiene el significado indicado con anterioridad, y R8 representa metilo o etilo, en el primer paso con una base, y en el segundo paso, con compuestos de fórmula (VI), en presencia de reactivos de deshidratación. La reacción tiene lugar como se describe en el método [C]. Los compuestos de fórmula (Vil) son conocidos o pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula donde R2 tiene el significado indicado con anterioridad, y R8 representa metilo o etilo, con ácido nítrico fumante, ácido nítrico concentrado, ácido nitrificante u otras relaciones de mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico, opcionalmente en anhídrido acético como solvente, preferiblemente en un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y 60°C, a presión atmosférica. Los compuestos de fórmula (V) son conocidos o pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (Vil) en el primer paso con un agente reductor, y en el segundo paso se los hace reaccionar en presencia de un derivado de ácido carbónico con compuestos de fórmula (lll), o también en el segundo paso, con compuestos de fórmula (IV). La reacción tiene lugar como se describe en los métodos [A] y [B].
Los compuestos de las fórmulas (lll), (IV), (VI) y (VIII) son conocidos o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos, a partir de los materiales iniciales correspondientes. Esquema de síntesis 1: Esquema de síntesis 2: 1)H2, Pd/C 2) OCN— (/ — CF, Los compuestos de fórmula general (I) de la invención presentan un espectro de actividad impredecible y sorprendente Presentan actividad a nt i vi ra I sobre virus representantes del grupo del herpes (virus de herpes), especialmente sobre citomegalovirus (CMV), en particular sobre el citomegalovirus humano (HCMV) Por ende, son apropiados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades, especialmente infecciones de virus, en particular el virus mencionado con anterioridad, y las enfermedades infecciosas causadas por él De aquí en adelante, una infección viral se interpretará como una infección de un virus y una enfermedad causada por una infección de un virus Debido a sus propiedades particulares, los compuestos de fórmula general (I) pueden usarse para la producción de medicamentos apropiados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades, en particular infecciones virales Las áreas de indicación que pueden mencionarse a modo de ejemplo son las siguientes 1) Tratamiento y profilaxis de infecciones de HCMV en pacientes con SIDA (retinitis, neumonitis, infecciones gastrointestinales) 2) Tratamiento y profilaxis de infecciones de citomegalovirus en pacientes con transplantes de medula ósea y órganos, que comunmente desarrollan neumonitis o encefalitis relacionadas con HCMV que amenazan su vida, e infecciones gastrointestinales y sistemicas de HCMV 3) Tratamiento y profilaxis de infecciones de HCMV en neonatos e infantes 4) Tratamiento de una infección aguda de HCMV en mujeres embarazadas 5) Tratamiento de una infección de HCMV en pacientes inmunosuppmidos con cáncer, y terapia del cáncer 6) Tratamiento de pacientes de cáncer positivos para HCMV, con el objeto de reducir la progresión de tumores mediados por HCMV (véase J Cinatl, et al , FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59- 77) Los compuestos de la invención preferiblemente se usan para la producción de medicamentos apropiados para la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones de representantes de los virus del grupo del herpes, en particular, un citomegalovirus, especialmente el citomegalovirus humano Debido a sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la invención pueden usarse solos, y de ser necesario, también pueden usarse en combinación con otros compuestos activos, en particular compuestos con actividad antiviral, tales como, por ejemplo, ganciclovir o aciclovir, para el tratamiento y/o la prevención de infecciones virales, en particular infecciones de HCMV Además, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferiblemente infecciones virales, en particular infecciones de citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante de los virus del grupo del herpes. Además, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas con anterioridad. Además, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas con anterioridad. Además, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas con anterioridad, en el que se usa una cantidad antiviral efectiva de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden actuar de forma sistémica y/o local. Para este propósito, pueden administrarse de una forma apropiada, tal como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva o ótica, o como un implante o un stent. Para estas rutas de administración, es posible administrar los compuestos de la invención en formas de administración apropiadas. Las formas de administración apropiadas para una administración oral son aquellas que funcionan de acuerdo con los antecedentes técnicos y liberan los compuestos de la invención rápidamente y/o en una forma modificada, y que comprenden los compuestos de la invención en una forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como, por ejemplo, tabletas (tabletas no recubiertas y recubiertas, por ejemplo, que tienen recubrimientos entéricos o recubrimientos que se disuelven con una demora, o que son insolubles y controlan la liberación del compuesto de la invención), tabletas o películas/bolos, que se desintegran rápidamente en la cavidad oral, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina duras o blandas), tabletas recubiertas con azúcar, granulos, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. La administración parenteral puede tener lugar evitando un paso de absorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o ¡ntralumbar) o con la inclusión de un paso de absorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración apropiadas para la administración parenteral son, entre otras, preparaciones para inyección e infusión bajo la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Los ejemplos apropiados para las otras rutas de administración son formas farmacéuticas para inhalación (entre otras, polvos, inhaladores, nebulizadores), gotas nasales, soluciones, rocíos; tabletas, películas/bolos o cápsulas, que se administran por vía lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para las orejas o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos, leche, pastas, espumas, polvos para espolvorear, implantes o stentes. Los compuestos de la invención pueden convertirse en las formas de administración mencionadas. Esto puede tener lugar de una manera conocida per se, mezclándolos con excipientes inertes no tóxicos, aceptables para el uso farmacéutico. Estos excipientes incluyen, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcrista na, lactosa, manitol), solventes (por ejemplo, po etilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecil sulfato de sodio, oleato de polioxisorbitan), aglutinantes (por ejemplo, polivmilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos, tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o el aroma Además, la presente invención se relaciona con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la invención, comúnmente junto con uno o más excipientes inertes no tóxicos aceptables para el uso farmacéutico, y su uso para los propósitos mencionados con anterioridad. En general, ha resultado ventajosa la administración por vía intravenosa de cantidades de entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y 5 mg/kg de peso corporal para obtener resultados efectivos, y la dosificación para la administración oral es de entre aproximadamente 0,01 y 25 mg/kg, preferiblemente entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal Aún asi, cuando sea apropiado, podrá ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas, específicamente dependiendo del peso corporal, la ruta de administración, la respuesta individual al compuesto activo, el tipo de preparación y el tiempo o el intervalo en el que tenga lugar la administración. Por consiguiente, en algunos casos podrá ser suficiente usar una cantidad menor que la cantidad mínima mencionada con anterioridad, mientras que en otros casos será necesario superar el límite máximo mencionado. En el caso en que se administren cantidades mayores, será aconsejable dividirlas en una pluralidad de dosis individuales durante el día. Los datos de porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique lo contrario, y las partes son partes en peso. En cada caso, los datos de relaciones entre los solventes, relaciones de dilución y concentración de soluciones de líquidos en líquidos estarán basados en volumen. A. Ejemplos Abreviaturas usadas: aqu. Acuoso BINAP 2,2,-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftílo CD3CN Deuteroacetonitrilo conc. Concentrado DCl Ionización química directa (en MS) DCM Diclorometano DIEA ?/,?/-di¡sopropiletilamina (base de Hüníg) dil. Diluido DMAP 4-?, ?/-dimetilaminopirid¡na DMF N, ?/-dimetilformamida DMSO Dimetil sulfóxido EA Acetato de etilo EDCl x HCl Clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida El Ionización con impacto de electrones (in MS) ESI Ionización con chorro de electrones (in MS) Ex. Ejemplo h Hora HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -\\)-N,N,N',N'- tetrametiluronio HBTU Hexafluorofosfato de 0-(benzotr?azol-1 -\\)-N,N,N',N'- tetrametiluronio HPLC Cromatografía liquida de alto desempeño a presión elevada LC-MS Cromatografía liquida unida a espectroscopia de masa LDA Diisopropilamida de litio lit Literatura (referencia) m p Punto de fusión MS Espectroscopia de masa NMR Espectroscopia de resonancia magnética nuclear RP-HPLC HPLC de fase inversa RT Temperatura ambiente Rt Tiempo de retención (en HPLC) sat Saturado sol Solución TBTU Tetrafluoroborato de 0-(benzotr?azol-1 -?l)-N,N,N',N'- tetrametiluronio THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía en capa delgada Métodos de HPLC y LC-MS: Método 1 (LC-MS): Instrumento Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent serie 1100 columna Thermo HyPURlTY Aquastar 3µ 50 mm x 2,1 mm, eluyente A 1 I de agua + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico, eluyente B 1 I de acetonitplo + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico, gradiente 0,0 minutos de 100% de A - 0,2 minutos de 100% de A - 2,9 minutos de 30% de A - 3,1 minutos de 10% de A -) 5,5 minutos de 10% de A; horno- 50°C, velocidad de flujo 0,8 ml/minuto, detección UV 210 nm Método 2 (LC-MS): Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent serie 1100; columna: Fenomenex Synergy 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A - 2,5 minutos de 30% de A -> 3,0 minutos de 5% de A -* 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 minutos 1 ml/minuto, 2,5 minuto/3, 0 minuto/4, 5 minuto 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección UV: 208-400 nm. Método 3 (LC-MS): Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent serie 1100; columna: Fenomenex Synergy 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A 2,5 minutos de 30% de A -> 3,0 minutos de 5% de A -> 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 minutos 1 ml/minuto, 2,5 minuto/3, 0 minuto/4, 5 minutos 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Método 4 (LC-MS): Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Fenomenex Synergy 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A -> 2,5 minutos de 30% de A -> 3,0 minutos de 5% de A -" 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 minutos 1 ml/minuto, 2,5 minuto/3, 0 minuto/4, 5 minutos 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Método 5 (LC-MS): Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 serie; UV DAD; columna: Fenomenex Synergy 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de 50% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 minutos de 90% de A -) 2,5 minutos de 30% de A - 3,0 minutos de 5% de A -) 4,5 minutos de 5% de A; velocidad de flujo: 0,0 minutos 1 ml/minuto, 2,5 minuto/3, 0 minuto/4, 5 mín. 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección UV: 210 nm. Método 6 (LC-MS): Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: HP 1100 serie; UV DAD; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 µm; eluyente A: agua + 500 µl de 50% de ácido fórmíco/l, eluyente B: acetonitrílo + 500 µl de 50% de ácido fórmico/l; gradiente: 0,0 minutos 0%B -> 2,9 minutos de 70% de B -> 3,1 minutos de 90% de B -> 4,5 minutos de 90% de B; horno: 50°C; velocidad de flujo: 0,8 ml/minuto; detección UV: 210 nm. Método 7 (LC-MS): Tipo de instrumento de MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluyente A: agua + 500 µl de 50% de ácido fórmico/l; eluyente B: acetonitrilo + 500 µl de 50% de ácido fórmíco/l; gradiente: 0,0 minutos de 10% de B-> 3,0 minutos de 95% de B-> 4,0 minutos de 95% de B; horno: 35°C; velocidad de flujo: 0,0 minutos 1,0 ml/mínuto- 3,0 minutos 3,0 ml/minuto-" 4,0 minutos 3,0 ml/minuto; detección UV: 210 nm. Método 8 (LC-MS): Instrumento: Micromass Quattro LCZ, con HPLC Agilent serie 1100; columna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 µm; eluyente A: 1 I de agua + 1 ml de 50% de ácido fórmico, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 1 ml de 50% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 minutos de 100% de A ? 0,2 minutos de 100% de A - 2,9 minutos de 30% de A -» 3,1 minutos de 10% de A - 4,5 minutos de 10% de A; horno: 55°C; velocidad de flujo: 0,8 ml/minuto; detección UV: 208-400 nm. Método 9 (GC-MS): Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 µm x 0,25 µm; velocidad de flujo constante de helio: 0,88 ml/minuto; horno: 60°C; entrada: 250°C; gradiente: 60°C (mantenido por 0,30 minutos), 50°C/mínuto -" 120°C, 16°C/minuto -" 250°C, 30°C/minuto -» 300°C (mantenido por 1,7 minutos). Método 10 (analytical HPLC): Columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µm; eluyente A: agua + 0,5% ácido perclórico (70%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minutos de 2% de B, 0,5 minutos de 2% de B, 4,5 minutos de 90% de B, 9 minutos de 90% de B, 9,2 minutos de 2% de B, 10 minutos de 2% de B; velocidad de flujo: 0,75 ml/minuto; temperatura de la columna: 30°C; detección: UV a 210 nm. Compuestos iniciales Eiemplo 1 A 1 -bencil-1 H-imidazol-2-carboxilato de etilo Se suspenden 148 g (936 mmol) de 1 -bencil-1 H-imidazol en 480 ml de acetonitrilo y se agregan 120 ml (87,1 g; 860 mmol) de trietilamina a -20°C. Luego se agregan 211,2 ml (239 g; 2208 mmol) de cloroformato de etilo por goteo durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a -20°C por 10 minutos. Después de calentar a una temperatura de entre 15 y 20°C, la mezcla de reacción se agita por 18 horas, y luego se concentra al vacío. Al residuo se le agrega agua, una solución saturada de cloruro de sodio y una solución saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, y después de secar con sulfato de magnesio, se concentra al vacío. El residuo se somete a una destilación fraccionada bajo vacío elevado (punto de ebullición = entre 173 y 181°C, presión = entre 1J y 1,2 mbar). Rendimiento: 122,6 g (46% del teórico) LC-MS (Método 4): R, = 1,71 minutos. MS (ESI*): m/z = 231 [M + H] + ?-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 7,6 (s, 1H), 7,4 - 7,1 (m, 6H), 5,2 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,25 (tr, 3H) ppm. Eiemplo 2A lmidazol-2-carboxilato de etilo Se disuelven 34,7 g (150,9 mmol) de 1 -bencil-1 H-imidazol-2-carboxílato de etilo en 1005 ml de etanol, y se agregan 34 g de formato de amonio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo por aproximadamente 6 horas. Luego se agrega un total de 8 g de paladio sobre carbón al 10% y 18 g de formato de amonio en pequeñas porciones. Después de enfriar, se separa el catalizador por filtración y se concentra el filtrado al vacío. El producto que se separa por cristalización durante esta operación se tritura con 80 ml de agua helada y se recolecta por filtración con succión. Rendimiento: 15,9 g (75% del teórico) MS (EST): m/z = 141 [M + H] + ?-NMR (200MHz, DMSO-d6): d = 13,3 (s ancho, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,3 (q, 2H), 1,3 (tr, 3H) ppm. Eiemplo 3A 4-nitro- 1 H-imidazol-2-carboxilato de etilo Mientras se enfría en hielo, se disuelven 16,08 g (114,7 mmol) de imidazol-2-carboxilato de etilo en 71,7 ml de ácido sulfúrico concentrado.
Luego se agregan 71,7 ml de ácido nítrico fumante al 100% por goteo. La reacción solución se agita a una temperatura de entre 50 y 60°C por 3 horas, y después de enfriar, se vierte en 800 ml de una mezcla de hielo/agua. Los cristales precipitados se recolectan por filtración con succión y se lavan con 1500 ml de agua helada. Rendimiento: 15 g (70% del teórico) MS (EST): m/z = 186 [M + H] + ?-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 14,5 (s ancho, 1H), 8,5 (s, 1H), 4,4 (q, 2H), 1,35 (tr, 3H), ppm. Eiemplo 4A Ácido 4-({[(4-cloro-2-metilfeníl)amino]carbonil}amino)-1-(ciclopropilmetíl)- 1H-imídazol-2-carboxílico Paso 1 1 -(ciclopropilmetil)-4-nitro-1 H-imidazol-2-carboxilato de etilo Bajo argón, se agitan 15 g (81 mmol) de 4-nitro-1 H-imidazol-2-carboxilato de etilo con 13,13 g (97,2 mmol) de bromuro de cíclopropilmetilo y 22,4 g (162 mmol) de carbonato de potasio en 165 ml de DMF a 80°C por 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con agua y tres veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio y se concentra al vacio. El residuo cristalino se usa directamente en la siguiente reacción. Rendimiento: 17,59 g (70% del teórico) LC-MS (Método 2): R, = 2,02 minutos. MS (ESI + ): m/z = 240 [M + H] + ?-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 8,2 (s, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 1,4 (m, 4H), 0,55 (q, 2H), 0,45 (q, 2H) ppm. Paso 2 4-amino-1 -(ciclopropilmetil)-l H-imidazol-2-carboxilato de etilo Se disuelven 3,89 g (16,26 mmol) de 1 -(ciclopropilmetil)-4-nitro-1 H-imidazol-2-carboxilato de etilo en 50 ml de THF, y se agrega una punta de espátula de níquel Raney La mezcla de reacción se hidrogena con hidrogeno a temperatura ambiente en un aparato de hidrogenación El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra al vacio. El residuo concentrado se usa directamente en la siguiente reacción Rendimiento 3,46 g (100% del teórico) LC-MS (Método 3) R, = 1,21 minutos MS (ESI*) m/z = 210 [M + H] + ?-NMR (300MHz, DMSO-d6) d = 6,55 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 4,1 (d, 2H), 1,25 (tr, 3H), 1,2 (m, 1H), 0,5 (q, 2H), 0,3 (q, 2H) ppm Paso 3 4-({[(4-cloro-2-met?lfen?l)am?no]carbon?l}am?no)-1-(c?cloprop?lmet?l)-1H-?m?dazol-2-carbox?lato de etilo Bajo argón, se agregan 6 g (35,8 mmol) de isocianato de 3-cloro-4-fenilo a 7,49 g (35,8 mmol) de 4-am?no-1 -(c?cloprop?lmet?l)-l H-?m?dazol-2-carboxilato de etilo en 18 ml de THF, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 4 horas La mezcla de reacción se concentra al vacío, y el producto que cristaliza a partir de la mezcla se tritura con 40 ml de acetato de etilo y se recolecta por filtración con succión Rendimiento 11,1 g (82% del teórico) LC-MS (Método 2) R, = 2,66 minutos MS (EST) m/z = 376 [M + H] + 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 9,45 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 4,3 (q, 2H), 4,25 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,3 (tr, 3H), 1,25 (m, 1H), 0,55 (q, 2H), 0,35 (q, 2H) ppm. Paso 4 Ácido 4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-2-carboxílico Se suspenden 10,6 g (28,1 mmol) de 4-({[(4-cloro-2-met¡lfenil)amino]carbonil}amino)-1-(c¡clopropilmetil)-1H-imidazol-2-carboxílato de etilo en 158 ml de etanol. Se agregan 16,4 ml de agua y 6 ml (112 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora, y luego se concentra al vacío. El residuo se toma en 100 ml de isopropanol y se agregan 100 ml de ácido clorhídrico 1 N con enfriamiento con hielo. Los cristales se recolectan por filtración con succión y se secan a 40°C al vacío. Rendimiento: 9,85 g (100% del teórico) LC-MS (Método 4): R, = 1,74 minutos. MS (ESI + ): m/z = 349 [M + H] + ?-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 9,4 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 0,55 (q, 2H), 0,35 (q, 2H) ppm.
Eiemplo 5A Ácido 1-(ciclopropilmetil)-4-[({[4- (trifluorometoxi)fenil]am¡no}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílíco La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 4A. Rendimiento: 10,2 g (93% del teórico) LC-MS (Método 4): R, = 1,87 minutos. MS (EST): m/z = 385 [M + H]* ?-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8,6 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 1,25 (m, 1H), 0,55 (q, 2H), 0,35 (q, 2H) ppm. Eiemplo 6A Ácido 1-butil-4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1H-?midazol-2-carboxílico La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 4A. Rendimiento: 2,2 g (93% del teórico) LC-MS (Método 4): R, = 1,83 minutos. MS (ESI*): m/z = 351 [M + H] + ?-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 9,35 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 4,35 (tr, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,7 (quinteto, 2H), 1,25 (sexteto, 2H), 0,9 (tr, 3H) ppm. Eiemplo 7A Ácido 1-butil-4-[({[4-(trífluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílico La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 4A. Rendimiento: 2,05 g (96% del teórico) LC-MS (Método 4): R, = 1,96 minutos. MS (ESI*): m/z = 387 [M + H] + ?-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 9,0 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,35 (tr, 2H), 1,7 (quinteto, 2H), 1,25 (sexteto, 2H), 0,9 (tr, 3H) ppm. Eiemplo 8A Ácido 4-[({[4-(Trifluorometoxi)fenil]amíno)carbonil)amino]-1-[4- (trifluorometíl)benc¡l]-1H-imidazol-2-carboxílico Preparación análoga al Ejemplo 4A. Rendimiento: 15,2 g (100% del teórico) LC-MS (Método 2): R, = 2,46 minutos. MS (ESI*): m/z = 489 [M + H]* ?-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 9,15 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 5J (s, 2H) ppm. Eiemplo 9A Ácido 4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1-[4- (trifluorometíl)bencil]-1H-imidazol-2-carboxílico Preparación análoga al Ejemplo 4A. Rendimiento: 15,6 g (100% del teórico) LC-MS (Método 4) R, = 2,23 minutos MS (ESI*) m/z = 453 [M + H]* ?-NMR (300MHz, DMSO-d6) d = 9,5 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7J5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5J5 (s, 2H), 2,25 (s, 3H) ppm Eiemplo 1 OA 1 -met?l-4-p?tro-1 H-?m?dazol-2-carbox?lato de etilo Se disuelven 6,80 g (36J mmol) de 4-n?tro-1 H-?m?dazol-2-carboxilato de etilo en 140 ml de acetona y se agregan 11,2 g (80,8 mmol) de carbonato de potasio y 4,57 ml (73,5 mmol) de lodometano La mezcla se agita posteriormente a 60°C por 4 horas De acuerdo con la TLC (ciclohexano/acetato de etilo 2 1), el material inicial se ha convertido por completo Después de enfriar, la mezcla se filtra, el residuo se lava con diclorometano y el filtrado se libera del solvente El sólido obtenido se seca al vacio Rendimiento 7,0 g (95% del teórico) LC-MS (Método 5) R, = 1,40 minutos MS (ESI*) m/z = 200 [M + H]* ?-NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 8,64 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,34 (t, 3H) Eiemplo 11 A 4-am?no- 1 -metil- 1 H-?m?dazol-2-carbox?lato de etilo Se disuelven 0,50 g (2,5 mmol) de 1 -metil-4-nitro-1 /-/-imidazol-2-carboxilato de etilo en 7,5 ml de etanol, se agregan 0,13 g (0,13 mmol) de paladio sobre carbón (10%) y se hidrogena la mezcla a 3 bar por 12 horas. La reacción solución se filtra posteriormente a través de gel de sílice y se concentra el filtrado. El residuo se seca al vacío y se somete a la reacción subsiguiente sin una purificación adicional. Rendimiento: 0,42 g (99% del teórico) LC-MS (Método 1): R, = 1,59 minutos. MS (ESI*): m/z = 170 [M + H]* ?-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 6,47 (s, 1H), 4,55 (bs, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,28 (t, 3H). Eiemplo 12A 1-metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]am¡no}carbon¡l)amino]-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo Bajo argón, se agregan 1,46 g (7,21 mmol) de isocianato de 4-(trifluorometoxi)fenilp a 1,22 g (3,61 mmol) de 4-amino-1-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (síntesis análoga al Ejemplo 4a, paso 3, o también de acuerdo con Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1607, y la literatura citada en dicha publicación) en 50 ml de THF, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se filtra la mezcla de reacción, se concentra el filtrado al vacío y se purifica por cromatografía. Rendimiento: 860 mg (62% del teórico) LC-MS (Método 5): R, = 2,41 minutos. MS (ESI*): m/z = 373 [M + H]* ?-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 8,98 (bs, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,28 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,30 (t, 3H). Eiemplo 13A Ácido 1-metil-4-[({[4-(trífluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1/--imidazol-2-carboxílíco Se suspenden 835 mg (2,13 mmol) de 1 -metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo en 5 ml de etanol y 12 ml de tetrahidrofurano. Se agregan 2 ml (25 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y luego se acidifica con ácido clorhídrico 1 N con enfriamiento con hielo. La solución se extrae con diclorometano. La fase orgánica se concentra al vacío. El residuo se purifica por HPLC preparativa. Rendimiento: 346 mg (44% del teórico). LC-MS (Método 4): R, = 1,62 minutos. MS (ESI*): m/z = 345 [M + H]* 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 9,33 (bs, 1H), 8,98 (bs, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), Eiemplo 14A 1-(5-metilpirid¡n-2-il)piperazina Paso 1 1-(ter-butiloxicarbonil)-4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina Bajo una atmósfera de argón, se disuelven 2,50 g (19,6 mmol) de 2-metil-5-cloropiridina y 4,38 g (23,5 mmol) de N-(ter-butiloxicarbon¡l)piperazina en 50 ml de tolueno absoluto. Luego se agregan 2,26 g (23,5 mmol) de ter-butóxido de sodio, 0,37 g (0,59 mmol) de BINAP y 0,36 g (0,39 mmol) de tris(díbencilidenacetona)dipaladio, y la mezcla se calienta a 70°C por 12 horas. Después de enfriar, se agrega éter dietílico a la mezcla de reacción, la mezcla se lava tres veces con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, y se elimina el solvente al vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (ciclohexano/acetato de etilo 9:1). Rendimiento: 5,27 g (97% del teórico). LC-MS (Método 4): R, = 1,26 minutos. MS (ESI*): m/z = 278 [M + H]* ?-NMR (300MHz, CDCI3): d = 8,02 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Paso 2 1-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)p?peraz?na Se disuelven 3,47 g (12,5 mmol) de 1 -(ter-but?lox?carbon?l)-4-(5-met?lp?r?d?n-2-?l)p?peraz?na en 10 ml de dioxano y se agregan 31 ml (125 mmol) de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 molar) La mezcla se agita a RT por 2 horas Luego se concentra la mezcla y se alca niza el residuo usando una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, y se extrae varias veces con diclorometano Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se concentra y se seca al vacío Rendimiento 2,18 g (98% del teórico) LC-MS (Método 5) R, = 0,38 minutos MS (ESI*) m/z = 177 [M + H]* ?-NMR (300MHz, CDCI3) d = 8,02 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,20 (s, 3H). Eiemplo 15A Ácido 1-et?l-4-[({[4-(tr?fluorometox?)fen?l]am?no}carbonil)amino]-1H-?m?dazol-2-carboxíl?co La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 13A Rendimiento 425 mg (91% del teórico) LC-MS (Método 5) R, = 1,94 minutos MS (ESI*): m/z = 359 [M + H]* 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 10,3 (bs, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,45 (q, 2H), 1,33 (t, 3H). Eiemplo 16A Ácido 1-butil-4-[({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílico La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 13A. Rendimiento: 1,71 g (90% del teórico) LC-MS (Método 2): R, = 2,13 minutos. MS (ESI*): m/z = 371 [M + H]* 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 9,30 (bs, 1H), 9,03 (bs, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 1,68 (quinteto, 2H), 1,26 (sexteto, 2H), 0,89 (t, 3H). Eiemplo 17A 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperazina Con agitación, se calientan 500 mg (2,84 mmol) de 2-bromo-5-fluoropiridina y 1,22 g (14,2 mmol) de piperazina a 150°C por 24 horas. Después de enfriar, se elimina el exceso de piperazina por destilación al vacío (dispositivo Kugeirohr, 1,5 mbar, 120°C) El residuo se purifica por cromatografía instantánea (diclorometano/etanol/solución concentrada de amoniaco, 30 1 0,1) Rendimiento 267 mg (52% del teórico) LC-MS (Método 9) R, = 8,07 minutos MS (DCl) m/z = 182 [M + H]* ?-NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 8,07 (d, 1H), 7,48 (td, 1H), 6,82 (dd, 1H), 3,32 (t, 4H), 2J8 (t, 4H) Eiemplo 18A 1-(5-bromop?r?d?n-2-?l)p?peraz?na La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 17A Rendimiento 827 mg (81% del teórico) LC-MS (Método 1) R, = 2,02 minutos MS (ESI*) m/z = 242 [M + H]* 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) d = 8,15 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H¡ 3,38 (m, 4H), 2,74 (m, 4H) Eiemplo 19A 1-(5-metox?p?r?d?n-2-?l)p?peraz?na La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 14A Rendimiento 91 mg (90% del teórico) ?-NMR (400MHz, CDCI3) d = 7,94 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,00 (m, 4H) Eiemplo 20A Ácido 4-[({[4-(difluorometox¡) fe nil]amino}carbonil)amino]-1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxilico La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 13A. Rendimiento: 964 mg (81% del teórico). HPLC (Método 10): R, = 3,57 minutos. MS (ESI*): m/z = 327 [M + H]* ?-NMR (400MHz, CDCI3): d = 8,9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (s, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 3,9 (s, 3H). Eiemplo 21 A 1-[(1-etil-4-nitro-1 -/-imidazol-2-il)carbonil]-4-(piridin-2-il)piperazina Se agita una mezcla de 1,23 g (5,06 mmol) de 1 -eti l-4-nitro- 1 H-imidazol-2-carboxilato de etilo (preparada de forma análoga al Ejemplo 10A) y 2,48 g (15,2 mmol) de N-(piridin-2-il)piperazina a 100°C durante la noche. Para el procesamiento posterior, la mezcla en bruto obtenida se purifica por HPLC preparativa. Se obtienen 0,724 g (43% del teórico) de producto. HPLC (Método 10): R, = 3,19 minutos.
MS (ESI*): m/z = 331 [M + H]* 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 8,7 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 1,4 (t, 3H). Eiemplo 22A Ácido 4-[({[4-(difluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1-butil-1 -/- ¡midazol-2-carboxílico La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 13A. Rendimiento: 1,06 g (71% del teórico). HPLC (Método 10): R, = 4,046 minutos. MS (ESI*): m/z = 369 [M + H]* ?-NMR (400MHz, CDCI3): d = 11,1 (s, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,05 (m, 3H), 4,5 (t, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,9 (t, 3H). Eiemplo 23A 1-[(1-metil-4-nitro-1/--imidazol-2-il)carbonil]-4-(pirídin-2-¡l)piperaz¡na La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 21A Rendimiento 4 g (72% del teórico) HPLC (Método 10) R, = 2,99 minutos MS (ESI*) m/z = 317 [M + H]* ?-NMR (300MHz, DMSO-d6) d = 8,6 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6J (dd, 1H), 3,9 (m, 5H), 3,8 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 4H) Eiemplo 24A Acido 1-met?l-4-[({[4-(tr?fluoromet?l)fen?l]am?no}carbon?l)am?no]-1/-/-?m?dazol-2-carbox?l?co La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 13A Rendimiento 168 mg (99% del teórico) HPLC (Método 4) Rt = 1,57 minutos MS (ESI*) m/z = 329 [M + H]* 'H-NMR (400MHz, CDCI3) d = 9,80 (bs, 1H), 9,18 (bs, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 3,92 (s, 3H) Eiemplos de realizaciones Eiemplo 1 N-{1-met?l-2-[(4-p?r?d?n-2-?lp?peraz?n-1-?l)carbon?l]-1H-?m?dazol-4-?l}-N'-[4-(tr?fluorometox?)fen?l]urea Se disuelven 1,50 g (4,36 mmol) del Ejemplo 13A en 30 ml de DMF, y se agregan 1,82 g (5,66 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(benzotr¡azol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y 266 mg (2,18 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Después de agregar 925 mg (5,66 mmol) de 1-(pirid¡n-2-¡l)piperazina, la mezcla se agita a RT por 4 horas. La mezcla de reacción se purifica por RP-HPLC. Rendimiento: 1,79 g (83% del teórico). LC-MS (Método 2): R, = 1,83 minutos. MS (ESI*): m/z = 490 [M + H]* ?-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8,89 (bs, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,02 (bs, 2H), 3J7 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3,58 (bs, 4H). Eiemplo 2 N-(1-metil-2-{[4-(5-metilp¡ridin-2-¡l)piperazin-1-il]carbonil}-1/-/-imidazol-4-il)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea Se disuelven 100 mg (0,29 mmol) del Ejemplo 13A en 2 ml de DMF, y se agregan 139 mg (0,44 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(benzotr¡azol- 1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y 53 mg (0,44 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Después de agregar 103 mg (0,58 mmol) del Ejemplo 14A, la mezcla se agita a RT por 4 horas. La mezcla de reacción se purifica por RP-HPLC. Rendimiento: 103 mg (70% del teórico). LC-MS (Método 5): R, = 2,01 minutos. MS (ESI*): m/z = 504 [M + H]* 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 8,92 (bs, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,00 (bs, 2H), 3J7 (s, 3H), 3J2 (bs, 2H), 3,51 (bs, 4H), 2,16 (s, 3H). Eiemplo 3 N-(2-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-N'-[4-(trifluorometoxi)fenil]urea La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 2. Rendimiento: 55 mg (68% del teórico). LC-MS (Método 5): R, = 2J6 minutos. MS (ESI*): m/z = 538 [M + H]* ?-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 8,97 (bs, 1H), 8,92 (bs, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,97 (bs, 2H), 3J2 (bs, 2H), 3,59 (bs, 4H), 1,32 (t, 3H). Eiemplo 4 N-(2-{[4-(4-metoxifeníl)piperazin-1-il]carbonil}-1 -metil-1 H-imidazol-4-¡l)-N'. [4. (trifluorometoxi) fe nil]urea La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 2. Rendimiento: 35 mg (58% del teórico). LC-MS (Método 4): R, = 2,24 minutos. MS (ESI*): m/z = 519 [M + H]* ?-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8,89 (bs, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,05 (bs, 2H), 3J5 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 3,08 (bs, 4H). Eiemplo 5 N-[4-(difluorometoxi)fenil]-N'-(1-metil-2-{[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]-carbonil}-1 -/-imidazol-4-íl)urea La preparación tiene lugar de forma análoga al Ejemplo 2, a partir del Ejemplo 20A. Rendimiento: 17 mg (29% del teórico).
LC-MS (Método 5): R, = 1J0 minutos. MS (ESI*): m/z = 486 [M + H]* ?-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8,84 (bs, 1H), 8J7 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 4,01 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3,50 (bs, 4H), 2,16 (s, 3H). Los ejemplos de la Tabla 1 se preparan de forma análoga al Ejemplo 2. Tabla 1: N-{1-(c?cloprop?lmet?l)-2-[(4-p?r?d?n-2-?lp?peraz?n-1-?l)carbon?l]-1H-?m?dazol-4-?l}-N'-[4-(tr?fluorometox?)fen?l]urea Se disuelven 57,6 mg (0,15 mmol) del Ejemplo 5A en 0,5 ml de DMF, y se agregan 59,5 mg (0,15 mmol) de hexafluorofosfato de O-(benzotpazol-1-?l)-?/,?/,?/',?/'-tetramet?luron?o (HBTU) y 15 mg (0,15 mmol) de tpetilamina Después de agregar 49 mg (0,3 mmol) de N-(2-p?r?d?l)p?peraz?na, la mezcla se agita a RT por 16 horas. La mezcla de reacción se purifica por RP-HPLC Rendimiento 46 mg (58% del teórico) LC-MS (Método 5) R, = 2,08 minutos MS (ESI*) m/z = 530 [M + H]* 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d = 8,9 (s, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,6-7,5 (m, 3H), 7,25 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,7 (dd, 1H), 4,05 (d, 2H), 4,00 (bs, 2H), 3,75 (bs, 2H), 3,6-3,5 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 0,5 (q, 2H), 0,35 (q, 2H). Los ejemplos de la Tabla 2 se preparan de forma análoga al Ejemplo 40. Tabla 2: N-(3,5-d¡ fluoro fe níl)-N'-{1-etil-2-[(4-pirid¡n-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-imidazol-4-¡l}urea Primero se agrega una punta de espátula de níquel Raney, y luego se agregan 11 mg (0,23 mmol) de hidrato de hidrazina a una solución de 50 mg (0,15 mmol) de 1 -[( 1 -et il-4-n itro- 1 H-imidazol-2-il)carbonil]-4- (p?r?d?n-2-?l)p?peraz?na en 6 ml de THF absoluto, y después se agita la mezcla por 1 hora Se agrega sulfato de sodio a la solución en bruto, que luego se filtra a través de gel de sílice, y la torta de filtro se lava con cloruro de metileno El filtrado se concentra al vacío y se toma nuevamente en 6 ml de THF, se agregan 28 mg (0,18 mmol) de isocianato de difluorofenilo y 2 mg de 1 ,4-d?azab?c?clo[2,2,2]octano, y se agita la mezcla a temperatura ambiente Después de 1 hora, el solvente se elimina en un evaporador rotativo y el residuo se purifica por HPLC preparativa Se obtienen 20 mg (29% del teórico) de producto HPLC (Método 10) R, = 3,94 minutos MS (ESI*) m/z = 456 [M + H]* ?-NMR (300MHz, DMSO-d6) d = 8,5 (2s, 2H), 8,1 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 1,15 (m, 2H), 6,9-6,65 (m, 3H), 4,2 (q, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 1,3 (t, 3H) Los ejemplos de la Tabla 3 se preparan de forma análoga al Ejemplo 52, excepto por el ejemplo 57, que se prepara de forma análoga al Ejemplo 2 Tabla 3: La actividad m vitro de los compuestos de la invención puede demostrarse en los siguientes ensayos Pruebas de citopatogenicidad anti-HCMV (anti-citomeqalovirus humano) Los compuestos de prueba se emplean como soluciones 50 mi molares (mM) en dimetil sulfoxido (DMSO) Se usa ganciclovir, foscarnet y cidofovir como compuestos de referencia Después de agregar en cada caso 2 µl de las soluciones madre en DMSO 50, 5, 0,5 y 0,05 mM a porciones de 98 µl de medio de cultivo para células en la hilera 2 A-H para las determinaciones por duplicado, se realizan diluciones al 1 2 con porciones de 50 µl de medio hasta la hilera 11 de la placa de 96 cavidades Cada una de las cavidades en las hileras 1 y 12 contiene 50 µl de medio Después se pipetean 150 µl de una suspensión de 1 x 104 células (fibroblastos de prepucio humano [NHDF]) en cada una de las cavidades (hilera 1 = células control), y en las hileras 2-12 se pipetea una mezcla de células NHDF infectadas con HCMV y no infectadas (M O I = 0 001-0,002), es decir, 1-2 células infectadas por cada 1000 células no infectadas La hilera 12 (sin sustancia) sirve como control para el virus Las concentraciones finales de prueba son 250-0,0005 µM Las placas se incuban a 37°C/5% de C02 por 6 días, es decir, hasta que todas las células en los controles para el virus están infectadas (100% de efecto citopatogénico [CPE]) Después, las cavidades se fijan y se colorean agregando una mezcla de forma na y colorante Giemsa (30 minutos), se lavan con agua doblemente destilada y se secan en un horno de secado a 50°C Posteriormente, las placas se evalúan en forma visual usando un microscopio colocado sobre ellas (Plaque Multip er from Technomara) Los siguientes datos pueden adquirirse a partir de las placas de prueba CC5o (NHDF) = concentración máxima de la sustancia en µM para la cual no hay efectos citostáticos visibles evidentes en las células, en comparación con el control con células sin tratar; EC50 (HCMV) = concentración de la sustancia en µM que inhibe el CPE (efecto citopático) en 50%, en comparación con el control con virus sin tratar; SI (índice de selectividad) = CC50 (NHDF)/EC50 (HCMV). Los datos representativos de actividad in vitro de los compuestos de la invención se presentan en la Tabla A: Tabla A La idoneidad de los compuestos de la invención para el tratamiento de infecciones de HCMV puede demostrarse en el siguiente modelo en animales: Modelo de xenoinierto de HCMV Gelfoam® Animales: Se adquieren ratones inmunodeficientes hembra de 3-4 semanas de edad (16-18 g) Fox Chase SCID, Fox Chase SCID-NOD o SCID beige en criadores comerciales (Bomholtgaard, Jackson). Los animales se mantienen bajo condiciones estériles (incluyendo el alojamiento y la alimentación) en seccionadores Cultivo del virus Se cultivan citomegalovirus humanos (HCMV) cepa Davis, in vitro en fibroblastos de prepucio embrionario humano (células NHDF) Una vez que las células NHDF han sido infectadas con una multiplicidad de infección (M O I ) de 0,01, las células infectadas con virus se cosechan 5-7 después y se almacenan en presencia de medio mínimo esencial (MEM), con 10% de suero fetal de ternero (FCS) y 10% de DMSO a -40°C Después de realizar diluciones al décimo en serie de las células infectadas con virus, se determina la titulación de las células NHDF confluentes en placas de 24 cavidades, una vez aplicada una coloración vital con rojo neutro, o después de fijar y colorear con una mezcla de formalma/Giemsa (como se describió con anterioridad) Preparación de las esponias. transplante, tratamiento y evaluación Inicialmente se humedecen esponjas individuales de colágeno con un tamaño de 1x1x1 cm (Gelfoam®, Peasel & Lorey, orden N° 407534, K T Chong et al , Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p 439, P M Kraemer et al , Cáncer Research 1983, (43) 4822-4827) con solución salina amortiguada con fosfato (PBS), las burbujas de aire atrapadas se retiran por desgasificación, y luego se almacenan las esponjas en MEM + 10% FCS Se despegan 1 x 106 células NHDF infectadas con virus (infección con HCMV Davis, M O I = 0,01) 3 horas después de la infección, y se las agrega por goteo en 20 µl de MEM, 10% de FCS, en una esponja húmeda Después de 12-13 horas, se agregan opcionalmente 5 ng/µl de factor de crecimiento básico para fibroblastos (bFGF) en 25 µl de PBS/0,1% BSA/DTT 1 mM a las esponjas, y dichas esponjas se incuban por 1 hora Para el transplante, los ratones inmunodeficientes se anestesian con avertma o una mezcla de azepromazina-xilazina y ketamina, se retira la piel de su espalda usando una afeitadora seca, se abre la epidermis 1-2 cm, se retira la tensión y se transplantan las esponjas húmedas bajo la piel dorsal La lesión quirúrgica se cierra con pegamento para tejido 24 horas después del transplante, los ratones se tratan con la sustancia por vía peroral tres veces por día (7 00 horas y 14 00 horas y 19 00 horas), dos veces por día (8 00 horas y 17 00 horas) o una vez por día (14 00 horas) durante un periodo de 8 días La dosis es de 3, 10, 30 ó 100 mg/kg de peso corporal, el volumen administrado es de 10 ml/kg de peso corporal Las sustancias se formulan en forma de una suspensión en 0,5% de Tylose, que opcionalmente contiene 2% de DMSO 9 días después del transplante y 16 horas después de la ultima administración de sustancia, se sacrifican los animales sin dolor y se retira la esponja Las células infectadas con virus se liberan de la esponja con una digestión con colagenasa (330 U/1, 5 ml) y se almacenan en presencia de MEM, 10% de suero fetal de ternero, 10% de DMSO a -140°C La evaluación tiene lugar después de realizar diluciones en serie al décimo de las células infectadas con virus, determinando la titulación en placas de 24 cavidades de células NHDF confluentes, una vez aplicada una coloración vital con rojo neutro, o después de fijar y colorear con una mezcla de formalina/Giemsa (como se describió con anterioridad) Se determina la cantidad de partículas de virus infecciosos después del tratamiento con la sustancia, en comparación con el grupo control tratado con placebo C. Ejemplos de realizaciones de composiciones farmacéuticas Los compuestos de la invención pueden convertirse en preparaciones farmacéuticas de las siguientes maneras Tableta: Composición: 100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso de la tableta: 212 mg. Diámetro: 8 mm, radio de curvatura: 12 mm. Producción: La mezcla de compuesto activo, lactosa y almidón se granula con una solución de PVP en agua al 5% (m/m). Después del secado, los granulos se mezclan con el estearato de magnesio por 5 minutos. Esta mezcla se comprime usando una prensa para tabletas convencional (véase el formato de la tableta citado con anterioridad). Un valor sugerido para la fuerza de compresión usada es de 15 kN. Suspensión que puede administrarse por vía oral: Composición: 1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de FMC, Pensilvania, EEUU) y 99 g de agua. 10 ml de suspensión oral son equivalentes a una dosis única de 100 mg del compuesto de la invención. Producción: Se suspende el Rhodigel en etanol y se agrega el compuesto activo a la suspensión. El agua se agrega mientras se agita. La mezcla se agita por aproximadamente 6 horas hasta que se completa la dilatación del Rhodigel. Solución que puede administrarse por vía intravenosa: Composición: 1 mg del compuesto del Ejemplo 1, 15 g de polietilenglicol 400 y 250 g de agua para propósitos de inyección. Producción: El compuesto de la invención se disuelve con el polietilenglicol 400 en agua con agitación. La solución se esteriliza por filtración (diámetro de poro: 0,22 µm) y se coloca baja condiciones de asepsia en botellas de infusión esterilizadas con calor. Estas últimas se cierran con tapones de infusión y tapas a presión.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula donde R1 representa un grupo de fórmula donde representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, representa fenílo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxílo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-Cß-alquilo, CT-Cß-alcoxilo, hidroxicarbonilo, C?-C6- alcoxicarbonilo, amino, CT-Ce-alquilamino, amínocarbonilo y C?-C6-alquilaminocarbonilo, representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo y el heteroaplo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, dífluorometoxílo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-Cß-alquilo, d-C6-alcoxilo, hidroxicarbonilo, C C6- alcoxicarbonilo, amino, d-C6-alquilamino, aminocarbonilo y C C6-alquilam¡nocarbonilo, R6 y R7 independientemente representan hidrógeno, metilo o etilo, R2 representa d-C6-alqu¡lo, donde el alquilo puede estar sustituido con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en C3-C6-cicloalquilo, C6-C10-arilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el cicloalquilo, el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independíente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, C?-C6-alquilo, C,- C6-alcoxilo, hidroxicarbonilo, d-C6-alcoxicarbonilo, amino, d-C6-alquilam¡no, aminocarbonilo y C?-C6- alquilaminocarbonilo, R3 representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tpfluorometilo, difluorometilo, tpfluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, tpfluorometiltiol, d-C6- alquilo y d -C6-alcox?lo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo de fórmula donde representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, R4 representa fenilo o heteroaplo de 5 ó 6 miembros, donde el fenilo y el heteroaplo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, tpfluorometilo, difluorometilo, tpfluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, tpfluorometiltiol, d-C6-alqu?lo, Cr C6-alcox?lo, hidroxicarbonilo, d-C6-alcox?carbon?lo, amino, C?-C6-alqu?lam?no, aminocarbonilo y d-C6- alquilaminocarbonilo, representa d-C6-alqu?lo, donde el alquilo puede estar sustituido con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en C3-C6-c?cloalqu?lo y fenilo, donde el cicloalquilo y el fenilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxílo, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alquilo, d-C6-alcox¡lo, hidroxicarbonilo, C C6- alcoxicarbonilo, amino, d-C6-alqu¡lamino, aminocarbonilo y C C6-alquilaminocarbonilo, R3 representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, hídroxilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, trifluorometiltiol, d-C6-alquilo y d-C6-alcoxilo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 representa un grupo de fórmula / \ N YA N— R donde representa el sitio de enlace con el grupo carbonilo, R4 representa fenilo o piridilo, donde el fenilo y el piridilo pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, tpfluorometilo, difluorometilo, tpfluorometoxilo, difluorometoxilo, monofluorometoxilo, C1-C -alqu?lo y C1-C4-alcox?lo, R2 representa metilo, etilo o n-butilo, donde el metilo, el etilo y el n-butilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo y fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con un sustituyente tpfluorometilo, R3 representa fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan de forma mutuamente independiente del grupo que consiste en flúor, cloro, tpfluorometoxilo, difluorometoxilo, tpfluorometiltio y metilo Un método para preparar un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque de acuerdo con el método [A], en el primer paso se hace reaccionar un compuesto de formula donde R1 y R2 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con un agente reductor, y en el segundo paso se lo hace reaccionar en presencia de un derivado de ácido carbónico con un compuesto de fórmula H2N— R3 (lll), donde R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, o de acuerdo con el método [B], un compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar en el primer paso con un agente reductor, y en el segundo paso, con un compuesto de fórmula OCN-R3 (IV), donde R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, de acuerdo con el método [C], un compuesto de fórmula donde R2 y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y R8 representa metilo o etilo, se hace reaccionar en el primer paso con una base, y en el segundo paso, con un compuesto de fórmula R'-H (VI), donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de reactivos de deshidratación. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades. Un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos un excipiente inerte no tóxico aceptable para el uso farmacéutico. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones virales. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque la infección viral es una infección de citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante de los virus del grupo del herpes. 9. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones virales. 10 . Un método para controlar infecciones vírales en seres humanos y animales, que comprende administrar una cantidad antiviral efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 o un medicamento obtenido de acuerdo con la reivindicación 7 o 8. R E S U M E N La invención se refiere a imidazoles sustituidos con heterociclilamida y métodos para prepararlos, su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, y también su uso para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular su uso como agentes antivirales, especialmente contra citomegalovirus.
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