RU2415851C2 - Гетероциклиламидозамещенные производные имидазола - Google Patents
Гетероциклиламидозамещенные производные имидазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2415851C2 RU2415851C2 RU2007135277/04A RU2007135277A RU2415851C2 RU 2415851 C2 RU2415851 C2 RU 2415851C2 RU 2007135277/04 A RU2007135277/04 A RU 2007135277/04A RU 2007135277 A RU2007135277 A RU 2007135277A RU 2415851 C2 RU2415851 C2 RU 2415851C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- substituted
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims abstract description 13
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- -1 trifluoromethoxy, difluoromethoxy Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 12
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 40
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(c1nc(NC(N*)=O)c[n]1C)=O Chemical compound CC(c1nc(NC(N*)=O)c[n]1C)=O 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N DBU Substances C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- YSVPLWXCZZORIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-nitro-1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC([N+]([O-])=O)=CN1 YSVPLWXCZZORIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- UIMMQXPHJWWFCQ-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-4-nitroimidazol-2-yl)-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound CCN1C=C([N+]([O-])=O)N=C1C(=O)N1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 UIMMQXPHJWWFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKPHJFMGUXPN-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methylpyridin-2-yl)piperazine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 QDRKPHJFMGUXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIHVPRBYYWPRTC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloro-2-methylphenyl)carbamoylamino]-1-(cyclopropylmethyl)imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NC(N=C1C(O)=O)=CN1CC1CC1 PIHVPRBYYWPRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- KPVMELMYELVKDI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(cyclopropylmethyl)-4-nitroimidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC([N+]([O-])=O)=CN1CC1CC1 KPVMELMYELVKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHCKQVOPBTOEG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzylimidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 IKHCKQVOPBTOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJKBXUFQNHUQST-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=NC(NC(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 NJKBXUFQNHUQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGTGFMLXIBQONB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-4-nitroimidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC([N+]([O-])=O)=CN1C QGTGFMLXIBQONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1 UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIODMZDSZZIKJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-chloro-2-methylphenyl)carbamoylamino]-1-(cyclopropylmethyl)imidazole-2-carboxylate Chemical compound C=1N(CC2CC2)C(C(=O)OCC)=NC=1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C BIODMZDSZZIKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEMDNSVTMUNWEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-(cyclopropylmethyl)imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(N)=CN1CC1CC1 GEMDNSVTMUNWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHFXKJLDMNBQRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-1-methylimidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(N)=CN1C HHFXKJLDMNBQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CFVAYMJNEFGOFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CFVAYMJNEFGOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DRTOOYXOZREXLK-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4-nitroimidazol-2-yl)-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)N=C1C(=O)N1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 DRTOOYXOZREXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GSYUYIOROOKTAN-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-3-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=O)=C1F GSYUYIOROOKTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJBNGGYLBVCJF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)piperazine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1N1CCNCC1 UBJBNGGYLBVCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAOJTXARNSWRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoropyridin-2-yl)piperazine Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 DTAOJTXARNSWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLUQPNNBGBDGO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxypyridin-2-yl)piperazine Chemical compound N1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 PXLUQPNNBGBDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVDHIOOGRIIBV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-2-(4-pyridin-2-ylpiperazine-1-carbonyl)imidazol-4-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound N1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)N(C)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SLVDHIOOGRIIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZRBLNFBFBNOMI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-2-[4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carbonyl]imidazol-4-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2N(C=C(NC(=O)NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)N=2)C)CC1 OZRBLNFBFBNOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REMMAUAFKLSLEY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazine-1-carbonyl]-1-methylimidazol-4-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2N(C=C(NC(=O)NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)N=2)C)CC1 REMMAUAFKLSLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMNVGLDMMFNMFY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazine-1-carbonyl]-1-ethylimidazol-4-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound N1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CC=2)N(CC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 AMNVGLDMMFNMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJFTTCRTPACEU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-[1-methyl-2-[4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carbonyl]imidazol-4-yl]urea Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2N(C=C(NC(=O)NC=3C=CC(OC(F)F)=CC=3)N=2)C)CC1 LGJFTTCRTPACEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDGDMWEUWTDCW-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-[[4-(difluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(CCCC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 IXDGDMWEUWTDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQXYWQQFYAVRI-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(CCCC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DFQXYWQQFYAVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUELXEUKGNGXDC-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(CCCC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PUELXEUKGNGXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISUHFBQGXRTNHB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(CC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ISUHFBQGXRTNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(N=C=O)C=C1 LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFUHCZRXNDNUMH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(C)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XFUHCZRXNDNUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZBOABSNMCETDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(C)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AZBOABSNMCETDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)N=C1 UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHFHWGOTXSVDET-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloro-2-methylphenyl)carbamoylamino]-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NC(N=C1C(O)=O)=CN1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UHFHWGOTXSVDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDNXGHFRJOUDD-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(difluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]-1-methylimidazole-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)N(C)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 FZDNXGHFRJOUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFNJNNRHKUQNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound C=1N(CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(C(=O)O)=NC=1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DFNJNNRHKUQNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZJLXIATZSKIL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-isocyanato-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N=C=O FTZJLXIATZSKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- DEMKNLXJQNYAFY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=N1 DEMKNLXJQNYAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 7-imino-n,n-dimethylphenothiazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2SC3=CC(=[N+](C)C)C=CC3=NC2=C1 NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N Iodofenphos Chemical class COP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(I)C=C1Cl LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VVRYUYMABGDVQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-4-nitroimidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC([N+]([O-])=O)=CN1CC VVRYUYMABGDVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GBPVMEKUJUKTBA-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trifluoroethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCC(F)(F)F GBPVMEKUJUKTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к гетероциклиламидозамещенным производным имидазола общей формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой R1 обозначает группу формулы где * обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой, R4 обозначает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил могут быть замещены одним заместителем, где заместитель выбран из группы, включающей галоид, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, (C1-С6)алкил и (С1-С6)алкоксигруппу, R6 и R7 обозначают водород, R2 обозначает (C1-С6)алкил, причем алкил может быть замещен заместителем, где заместитель выбран из группы, включающей (С3-С6)циклоалкил и (С6)арил, где арил может быть замещен трифторметильным заместителем, R3 обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 2, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, трифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и (С1-С6)алкил. Также изобретение относится к способам получения соединений формулы I, к лекарственному средству на основе соединения формулы I, к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства и к способу контроля цитомегаловирусной инфекции. Технический результат: получены новые производные имидазола, обладающие противовирусной активностью, в особенности против цитомегаловирусов. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл. ! ,
Description
Настоящее изобретение относится к гетероциклиламидозамещенным производным имидазола и способам их получения, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний, равно как и их применению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для применения в качестве противовирусных средств, в особенности против цитомегаловирусов.
В международной заявке на изобретение WO 99/23091 описаны ароматические гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных средств, которые, среди прочего, могут также быть пригодны для лечения вирусных инфекций.
Обладающие противовирусной активностью средства, отличные по своей структуре, присутствуют на рынке. Однако доступные в настоящее время способы терапии с помощью ганцикловира, валганцикловира, фоскарнета и цидофовира связаны с острыми побочными эффектами, например с нейротоксичностью, нейтропенией и тромбоцитопенией. Кроме того, всегда присутствует возможность развития резистентности. Вследствие этого желательны новые средства для эффективной терапии.
Поэтому одной из целей настоящего изобретения является выдвижение новых соединений, обладающих такой же или улучшенной противовирусной активностью, для лечения вирусных инфекционных заболеваний у людей и животных.
Как было неожиданно обнаружено, замещенные производные имидазола, описываемые в настоящем изобретении, обладают высокой противовирусной активностью.
Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы
в которых
R1 обозначает группу формулы
где
* обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой,
R4 обозначает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, причем фенил и гетероарил могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксикарбонильную группу, (С1-С6)алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, (С1-С6)алкиламиногруппу, аминокарбонильную группу и (С1-С6)алкиламинокарбонильную группу,
R5 обозначает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, причем фенил и гетероарил могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксикарбонильную группу, (С1-С6)алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, (С1-С6)алкиламиногруппу, аминокарбонильную группу и (С1-С6)алкиламинокарбонильную группу,
а R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил,
R2 обозначает (С1-С6)алкил, причем алкил может быть замещен заместителем, каковой заместитель выбран из группы, включающей (С3-С6)циклоалкил, (С6-С10)арил и 5- или 6-членный гетероарил, где циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксикарбонильную группу, (С1-С6)алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, (C1-С6)алкиламиногруппу, аминокарбонильную группу и (C1-С6)алкиламинокарбонильную группу,
R3 обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С1-С6)алкил и (С1-С6)алкоксигруппу, а также их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), а также их соли, сольваты и сольваты их солей, соединения, входящие в объем формулы (I) и отвечающие нижеприведенным формулам, а также их соли, сольваты и сольваты их солей, равно как и соединения, входящие в объем формулы (I) и упоминаемые ниже в качестве примеров осуществления настоящего изобретения, а также их соли, сольваты и сольваты их солей, если только упоминаемые ниже и входящие в объем формулы (I) соединения уже не являются солями, сольватами и сольватами солей.
Соединения по настоящему изобретению могут, в зависимости от их строения, существовать в форме стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). В связи с этим объектом настоящего изобретения являются энантиомеры или диастереомеры и соответствующие их смеси. Стереоизомерно чистые составляющие могут быть выделены из подобных смесей энантиомеров и/или диастереомеров известным образом.
В тех случаях, когда соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме таутомеров, настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы.
Соли, предпочтительные для целей настоящего изобретения, являются физиологически приемлемыми солями соединений по настоящему изобретению. Однако следует также включить и те соли, которые сами по себе непригодны для фармацевтического применения, но которые могут быть применены, например, для выделения или очистки соединений по настоящему изобретению.
Физиологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, карбоновых кислот и сульфокислот, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.
Физиологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению также включают соли распространенных оснований, такие как, в качестве примера и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и аммонийные соли, являющиеся производными аммиака или органических аминов, содержащих от 1 до 16 атомов углерода, таких как, в качестве примера и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.
Термин «сольваты» в соответствии с целями настоящего изобретения относится к тем формам соединений по настоящему изобретению, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс посредством координации с молекулами растворителя. Гидраты являются особой формой сольватов, в которой имеет место координация с молекулами воды.
Объектом настоящего изобретения также являются пролекарства соединений по настоящему изобретению. Термин «пролекарства» охватывает соединения, которые могут быть биологически активны или неактивны сами по себе, но которые преобразуются в соединения по настоящему изобретению во время своего нахождения в организме (например, в результате метаболизма или гидролиза).
В соответствии с целями настоящего изобретения заместители отвечают нижеприведенным значениям, если иное не оговорено специально.
Термин «алкил» сам по себе, а также «алк» и «алкил» в алкоксигруппе, алкиламиногруппе, алкоксикарбонильной группе и алкиламинокарбонильной группе обозначает неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, включающий в общем случае от 1 до 6 («(С1-С6)алкил»), предпочтительно, от 1 до 4, особенно предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода в качестве примера и предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Термин «алкоксигруппа», в качестве примера и предпочтительно, обозначает метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу и н-гексилоксигруппу.
Термин «алкиламиногруппа» обозначает алкиламинный радикал, включающий один или два алкильных заместителя (выбранных независимо друг от друга), в качестве примера и предпочтительно, метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, н-пентиламиногруппу, н-гексиламиногруппу, N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-н-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-н-пропиламиногруппу, N-трет-бутил-N-метиламиногруппу, N-этил-N-н-пентиламиногруппу и N-н-гексил-N-метиламигогруппу. Термин «(С1-С3)алкиламиногруппа» обозначает, например, моноалкиламинный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода или диалкиламинный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода на каждый алкильный заместитель.
Термин «алкоксикарбонильная группа», в качестве примера и предпочтительно, обозначает метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, н-пентоксикарбонильную группу и н-гексилоксикарбонильную группу.
Термин «алкиламинокарбонильная группа» обозначает алкиламинокарбонильный радикал, включающий один или два алкильных заместителя (выбранных независимо друг от друга), в качестве примера и предпочтительно, метиламинокарбонильную группу, этиламинокарбонильную группу, н-пропиламинокарбонильную группу, изопропиламинокарбонильную группу, трет-бутиламинокарбонильную группу, н-пентиламинокарбонильную группу, н-гексиламинокарбонильную группу, N,N-диметиламинокарбонильную группу, N,N-диэтиламинокарбонильную группу, N-этил-N-метиламинокарбонильную группу, N-метил-N-н-пропиламинокарбонильную группу, N-изопропил-N-н-пропиламинокарбонильную группу, N-трет-бутил-N-метиламинокарбонильную группу, N-этил-N-н-пентиламинокарбонильную группу и N-н-гексил-N-метиламинокарбонильную группу. Термин «(C1-С3)алкиламинокарбонильная группа» обозначает, например, моноалкиламинокарбонильный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода или диалкиламинокарбонильный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода на каждый алкильный заместитель.
Термин «арил» обозначает моно- или бициклический ароматический карбоциклический радикал, в общем случае включающий от 6 до 10 атомов углерода, в качестве примера и предпочтительно, фенил и нафтил.
В соответствии с целями настоящего изобретения термин «5- или 6-членный гетероарил» в общем случае обозначает ароматический моноциклический радикал, включающий 5 или 6 кольцевых атомов и до 4 гетероатомов из группы, включающей серу, кислород и/или азот. Гетероарильный радикал может быть присоединен по атому углерода или по гетероатому. В качестве примера и предпочтительно, могут быть упомянуты нижеследующие радикалы: тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил.
Термин «циклоалкил» обозначает циклоалкильную группу, обычно включающую от 3 до 8, предпочтительно, от 3 до 6, атомов углерода, в качестве примера и предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин «галоид» обозначает фтор, хлор, бром и иод.
В соответствии с целями настоящего изобретения, предпочтение отдается таким соединениям формулы (I), в которых
R1 обозначает группу формулы
где
* обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой,
R4 обозначает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, причем фенил и гетероарил могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксикарбонильную группу, (С1-С6)алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, (С1-С6)алкиламиногруппу, аминокарбонильную группу и (С1-С6)алкиламинокарбонильную группу,
R2 обозначает (С1-С6)алкил, причем алкил может быть замещен заместителем, каковой заместитель выбран из группы, включающей (С3-С6)пиклоалкил и фенил, где циклоалкил и фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксикарбонильную группу (С1-С6)алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, (С1-С6)алкиламиногруппу, аминокарбонильную группу и (С1-С6)алкиламинокарбонильную группу,
R3 обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, (С1-С6)алкил и (С1-С6)алкоксигруппу,
а также их соли, их сольваты и сольваты их солей.
В соответствии с целями настоящего изобретения предпочтение также отдается тем соединениям формулы (I), в которых
R1 обозначает группу формулы
где
* обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой,
R4 обозначает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, (С1-С4)алкил и (С1-С4)алкоксигруппу,
R2 обозначает метил, этил или н-бутил, причем метил, этил и н-бутил могут быть замещены заместителем, каковой заместитель выбран из группы, включающей циклопропил и фенил, где фенил может быть замещен трифторметильным заместителем,
R3 обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и метил,
а также их соли, их сольваты и сольваты их солей.
В соответствии с целями настоящего изобретения предпочтение также отдается тем соединениям формулы (I), в которых
R1 обозначает группу формулы
где
* обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой, а
R4 обозначает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, (С1-С4)алкил и (С1-С4)алкоксигруппу.
В соответствии с целями настоящего изобретения предпочтение также отдается тем соединениям формулы (I), в которых R3 обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 3, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и метил.
Помимо этого, объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I), в соответствии с которым, согласно способу [А], соединения формулы
в которых R1 и R2 принимают указанные выше значения, взаимодействуют на первой стадии с агентом-восстановителем, а на второй стадии, в присутствии производного карбоновой кислоты, с соединениями формулы
в которых R3 принимает указанные выше значения, или,
согласно способу [Б], соединения формулы (II) взаимодействуют на первой стадии с агентом-восстановителем, а на второй стадии с соединениями формулы
в которых R3 принимает указанные выше значения, или,
согласно способу [В], соединения формулы
в которых
R2 и R3 принимают указанные выше значения, а
R8 обозначает метил или этил,
взаимодействуют на первой стадии с основанием, а на второй стадии с соединениями формулы
в которых R1 принимает указанные выше значения, в присутствии дегидратирующих агентов.
Соединения формул (III), (IV) и (VI) являются известными или могут быть синтезированы известными способами исходя из соответствующих исходных веществ.
Нижеследующее относится к стадии 1 способов [А] и [Б].
Реакцию, как правило, осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно, в диапазоне температур от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником при давлении от атмосферного до 3 бар.
Агентами-восстановителями являются, например, палладий на угле и водород, муравьиная кислота/триэтиламин/палладий на угле, цинк, цинк/соляная кислота, железо, железо/соляная кислота, сульфат железа(II)/соляная кислота, сульфид натрия, дисульфид натрия, гидросульфит натрия, полисульфид аммония, боргидрид натрия/хлорид никеля, дихлорид олова, трихлорид титана или никель Ренея и водный раствор гидразина. Предпочтение отдается никелю Ренея и водному раствору гидразина, палладию на угле и водороду или муравьиной кислоте/триэтиламину/палладию на угле.
Инертными растворителями являются, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или фракции нефти, или другие растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил или пиридин, а в тех случаях, когда растворитель смешивается с водой, также и смеси перечисленного с водой. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, изопропанол или, в случае никеля Ренея и водного раствора гидразина, тетрагидрофуран.
Нижеследующее относится к стадии 2 способа [А].
Реакцию, как правило, осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно, в диапазоне температур от комнатной температуры до 40°С при атмосферном давлении.
Производными карбоновых кислот являются, например, N,N-карбонилдиимидазол, фосген, дифосген, трифосген, фениловый эфир хлормуравьиной кислоты или 4-нитрофениловый эфир хлормуравьиной кислоты. Предпочтение отдают N,N-карбонилдиимидазолу.
Инертными растворителями являются, например, галоидированные углеводороды, такие как хлористый метилен, трихлорметан, четыреххлористый углерод, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или фракции нефти, или другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, а в тех случаях, когда растворитель смешивается с водой, также и смеси перечисленного с водой. Предпочтение отдают диметилсульфоксиду.
Нижеследующее относится к стадии 2 способа [Б].
Реакцию, как правило, осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно, в присутствии основания, предпочтительно, в диапазоне температур от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником при атмосферном давлении.
Инертными растворителями являются, например, галоидированные углеводороды, такие как хлористый метилен, трихлорметан, четыреххлористый углерод, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или фракции нефти, или другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин. Предпочтение отдают тетрагидрофурану или хлористому метилену.
Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат натрия или карбонат калия, или трет-бутилат калия, или другие основания, такие как гидрид натрия, 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ДБУ), триэтиламин или диизопропилэтиламин, предпочтительно, триэтиламин.
Нижеследующее относится к стадии 1 способа [В].
Реакцию, как правило, осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно, в диапазоне температур от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником при атмосферном давлении.
Основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид калия, или карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат натрия или карбонат калия, предпочтительно, гидроксид натрия.
Инертными растворителями являются, например, галоидированные углеводороды, такие как хлористый метилен, трихлорметан, четыреххлористый углерод, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или фракции нефти, или другие растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, или смеси растворителей с водой. Предпочтительным растворителем является смесь этанола и воды.
Нижеследующее относится к стадии 2 способа [Б].
Реакцию, как правило, осуществляют в инертных растворителях, в необязательном присутствии основания, предпочтительно, в диапазоне температур от -70°С до 40°С при атмосферном давлении.
Подходящие для этого дегидратирующие агенты включают, например, карбодиимиды, такие как, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил-, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида (ЭДК), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметилполистирол (ПС-карбодиимид), или карбонильные соединения, такие как карбонилдиимидазол, или 1,2-оксазолиевые соединения, такое как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или перхлорат 2-трет-бутил-5-метилизоксазолия, или ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфокислоты, или изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты, или бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, или гексафторфосфат бензотриазолилокситрис(диметиламино)фосфония, или гексафторфосфат 0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГБТУ), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТПТУ), или гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ), или 1-гидроксибензотриазол (ГБТ), или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (БОФ), или смеси вышеперечисленного в сочетании с основаниями.
Основания являются, например, карбонатами щелочных металлов, такими как, например, карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин (ДМАП) или диизопропилэтиламин, или ДБУ, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН), пиридин. Предпочтение отдают триэтиламину.
Реакцию конденсации предпочтительно осуществляют с помощью карбонилдиимидазола.
Инертными растворителями являются, например, галоидированные углеводороды, такие как хлористый метилен, трихлорметан, четыреххлористый углерод, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или фракции нефти, или другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, а в тех случаях, когда растворитель смешивается с водой, также и смеси перечисленного с водой. Предпочтение отдают диметилформамиду.
Соединения формулы (II) являются известными или могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы
в которых
R2 принимает указанные выше значения, а
R8 обозначает метил или этил,
на первой стадии с основанием, а на второй стадии с соединениями формулы (VI), в присутствии дегидратирующих агентов.
Реакцию осуществляют таким образом, как это описано в способе [В].
Соединения формулы (VII) являются известными или могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы
в которых
R2 принимает указанные выше значения, а
R8 обозначает метил или этил,
с дымящей азотной кислотой, концентрированной азотной кислотой, нитрующей смесью или смесью серной и азотной кислот в других соотношениях, необязательно в уксусном ангидриде в качестве растворителя, предпочтительно, в диапазоне температур от комнатной температуры до 60°С при атмосферном давлении.
Соединения формулы (V) являются известными или могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы (VII) на первой стадии с агентом-восстановителем, а на второй стадии с соединениями формулы (III) в присутствии производного карбоновой кислоты или на второй стадии с соединениями формулы (IV).
Реакцию осуществляют таким образом, как это описано в способах [А] и [Б].
Соединения формул (III), (IV), (VI) и (VIII) являются известными или могут быть получены известными способами исходя из соответствующих исходных веществ.
Схема синтеза 1
ТБТУ - тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
Схема синтеза 2
Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению демонстрируют непредвиденный, неожиданный спектр активности. Они обладают противовирусной активностью в отношении представителей группы Herpes viridae (вирусов герпеса), в особенности, в отношении цитомегаловирусов (ЦМВ), в частности, в отношении цитомегаловируса человека (ЦМВ человека). Вследствие этого они пригодны для лечения и профилактики заболеваний, в особенности вирусных инфекций, в частности вышеупомянутых вирусов, и вызываемых ими инфекционных заболеваний. Здесь и далее вирусную инфекцию следует понимать и как заражение вирусом, и как заболевание, вызванное заражением вирусом.
Благодаря некоторым своим свойствам соединения общей формулы (I) могут быть применены для изготовления лекарственных средств, пригодных для профилактики и/или лечения заболеваний, в частности вирусных инфекций.
Областями показаний, которые могут быть упомянуты в качестве примера, являются:
1) Лечение и профилактика инфекций ЦМВ человека у пациентов, больных СПИДом (ретинит, пневмонит, инфекции желудочно-кишечного тракта).
2) Лечение и профилактика инфекций цитомегаловируса у пациентов, перенесших пересадку костного мозга и органов, у которых развиваются зачастую являющиеся угрозой жизни ЦМВ-пневмонит или ЦМВ-энцефалит, а также ЦМВ-инфекции желудочно-кишечного тракта и системные ЦМВ-инфекции.
3) Лечение и профилактика инфекций ЦМВ человека у новорожденных и детей.
4) Лечение острых инфекций ЦМВ человека у беременных женщин.
5) Лечение инфекций ЦМВ человека у пациентов с подавлением иммунного ответа, связанным с раком и терапией рака.
6) Лечение ЦМВ-положительных больных раком с целью подавления развития опухоли, опосредованного ЦМВ человека (сравни J. Cinatl, и др., FEMC Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно применяют для изготовления лекарственных средств, пригодных для профилактики и/или лечения инфекций представителей группы Herpes viridae, в частности цитомегаловируса, в особенности цитомегаловируса человека.
В соответствии со своими фармакологическими свойствами соединения по настоящему изобретению могут применяться сами по себе и, если это требуется, также в сочетании с другими активными соединениями, в частности противовирусными активными соединениями, такими как, например, ганцикловир или ацикловир, для лечения и/или профилактики вирусных инфекций, в частности инфекций ЦМВ человека.
Объектом настоящего изобретения также является применение соединений по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно, вирусных инфекций, в частности инфекций цитомегаловируса человека (ЦМВ человека) или другого представителя группы Herpes viridae.
Объектом настоящего изобретения также является применение соединений по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности заболеваний, упомянутых выше.
Объектом настоящего изобретения также является применение соединений по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности заболеваний, упомянутых выше.
Объектом настоящего изобретения также является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности заболеваний, упомянутых выше, с помощью эффективного в противовирусном отношении количества соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут действовать системно и/или локально. С этой целью они могут быть введены подходящим путем, как-то, например, перорально, парентерально, внутрилегочно, интраназально, сублингвально, лингвально, трансбуккально, перректально, накожно, чрескожно, конъюнктивально или посредством ушного введения, или же в виде имплантата или эндопротеза сосуда.
Для данных путей введения возможно введение соединений по настоящему изобретению в соответствующих лекарственных формах.
Подходящими для перорального введения являются лекарственные формы, которые действуют в соответствии с известным уровнем техники и высвобождают соединения по настоящему изобретению быстро и/или в измененной форме и которые содержат соединения по настоящему изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, такие как, например, таблетки (таблетки без покрытия и с покрытием, например, имеющие кишечно-растворимые покрытия или покрытия, растворяющиеся с задержкой или являющиеся нерастворимыми и контролирующие высвобождение соединения по настоящему изобретению), таблетки или пленки/капсулы, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное введение может происходить без промежуточной стадии всасывания (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, интраспинально или интраперитонеально) или с участием всасывания (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Лекарственными формами, подходящими для парентерального введения, являются, среди прочего, препараты для инъекций и вливаний в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Примерами, подходящими для других путей введения, являются фармацевтические формы для ингаляции (среди прочего, порошковые и аэрозольные ингаляторы), капли для носа, растворы, спреи, таблетки, пленки/капсулы или капсулы для лингвального, сублингвального или трансбуккального введения, суппозитории, препараты для ушей или глаз, влагалищные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, чрескожные терапевтические системы, молоко, пасты, пены, пудры, имплантаты или эндопротезы сосудов.
Соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы в указанные лекарственные формы. Это может быть осуществлено способом, который известен сам по себе, посредством смешения с инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями. Данные наполнители включают, среди прочего, носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие или увлажняющие агенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа) и корригенты вкуса и/или запаха.
Объектом настоящего изобретения также являются лекарственные средства, включающие хотя бы одно соединение по настоящему изобретению, обычно совместно с одним или более инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, равно как и их применение в упомянутых выше целях.
Как правило, при внутривенном введении для достижения эффективных результатов показало себя полезным введение количеств приблизительно от 0,001 до 10 мг/кг, предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 5 мг/кг массы тела, при пероральном же введении дозировка составляет приблизительно от 0,01 до 25 мг/кг, предпочтительно, от 0,1 до 10 мг/кг массы тела.
Может, тем не менее, оказаться необходимым отклоняться в соответствующих случаях от упомянутых количеств в непосредственной зависимости от массы тела, пути введения, индивидуальной реакции на активное соединение, типа препарата и времени или периода, в течение которого происходит введение. Так, в некоторых случаях может оказаться достаточным применять количество, меньше упомянутого выше минимального, тогда как в других случаях необходимо превысить упомянутый выше максимальный предел. В случае введения больших количеств может быть рекомендовано разделить последние на большое число отдельных доз в течение суток.
Процентные данные в нижеприведенных испытаниях и примерах являются массовыми процентами, если иное не оговорено специально, а доли являются массовыми долями. Соотношения растворителей, разведение и данные о концентрации растворов жидкостей в жидкостях основываются во всех случаях на объемах.
Примеры
Использованные сокращения
водн. | водный |
БИНАФ | 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил |
CD3CN | пердейтероацетонитрил |
конц. | концентрированный |
ПХИ | прямая химическая ионизация |
(в масс-спектрометрии (МС)) | |
ДХМ | хлористый метилен |
ДИЭА | N,N-диизопропилэтиламин (основание Хюнига) |
разб. | разбавленный |
ДМАП | 4-N,N-диметиламинопиридин |
ДМФ | N,N-диметилформамид |
ДМСО | диметилсульфоксид |
ЭА | этилацетат |
ЭДКИ×HCl | гидрохлорид |
N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида | |
ЭУ | ионизация электронным ударом (в масс-спектрометрии) |
ИРЭП | ионизация распылением в электрическом поле |
(в масс-спектрометрии) | |
прим. | пример |
ч. | час |
ГАТУ | гексафторфосфат O- |
(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония | |
ГБТУ | гексафторфосфат |
O(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония | |
ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
ЖХ-МС | жидкостная хроматография в сочетании |
с масс-спектрометрией | |
ЛДА | диизопропиламид лития |
лит. | литературные данные (ссылка) |
tпл. | температура плавления |
МС | масс-спектрометрия |
ЯМР | спектроскопия ядерного магнитного резонанса |
ОФ-ВЭЖХ | обращенно-фазовая ВЭЖХ |
КТ | комнатная температура |
Rt | время удерживания (в ВЭЖХ) |
насыщ. | насыщенный |
р-р | раствор |
ТБТУ | тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'- |
тетраметилурония | |
ТГФ | тетрагидрофуран |
ТСХ | тонкослойная хроматография |
Методики ВЭЖХ и ЖХ-МС
Методика 1 (ЖХ-МС): Прибор: Micromass Platform LCZ с ВЭЖХ-хроматографом Agilent series 1100, колонка: Thermo HyPURITY Aquastar 3µ 50 мм × 2,1 мм, элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50% муравьиной кислоты, элюент Б: 1 л ацетонитрила +0,5 мл 50% муравьиной кислоты, градиент: 0,0 мин - 100% А → 0,2 мин - 100% А → 2,9 мин - 30% А → 3,1 мин - 10% А → 5,5 мин - 10% А, нагреватель: 50°С, скорость элюирования: 0,8 мл/мин, УФ-детекция: 210 нм.
Методика 2 (ЖХ-МС): Прибор: Micromass Quattro LCZ с ВЭЖХ-хроматографом Agilent series 1100, колонка: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 мм × 4 мм, элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50% муравьиной кислоты, элюент Б: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50% муравьиной кислоты, градиент: 0,0 мин - 90% А → 2,5 мин - 30% А → 3,0 мин - 5% А → 4,5 мин - 5% А, скорость элюирования: 0,0 мин - 1 мл/мин, 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин - 2 мл/мин, нагреватель: 50°С, УФ-детекция: 208-400 нм.
Методика 3 (ЖХ-МС): Прибор: Micromass Platform LCZ с ВЭЖХ-хроматографом Agilent series 1100, колонка: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 мм × 4 мм, элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50% муравьиной кислоты, элюент Б: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50% муравьиной кислоты, градиент: 0,0 мин - 90% А → 2,5 мин - 30% А → 3,0 мин - 5% А → 4,5 мин - 5% А, скорость элюирования: 0,0 мин - 1 мл/мин, 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин - 2 мл/мин, нагреватель: 50°С, УФ-детекция: 210 нм.
Методика 4 (ЖХ-МС): Тип масс-спектрометра: Micromass ZQ, тип хроматографа ВЭЖХ: Waters Alliance 2795, колонка: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 мм × 4 мм, элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50% муравьиной кислоты, элюент Б: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50% муравьиной кислоты, градиент: 0,0 мин - 90% А → 2,5 мин - 30% А → 3,0 мин - 5% А → 4,5 мин - 5% А, скорость элюирования: 0,0 мин - 1 мл/мин, 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин - 2 мл/мин, нагреватель: 50°С, УФ-детекция: 210 нм.
Методика 5 (ЖХ-МС): Тип масс-спектрометра: Micromass ZQ, тип хроматографа ВЭЖХ: HP 1100 series, УФ-детектор с диодной матрицей, колонка: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 мм × 4 мм, элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50% муравьиной кислоты, элюент Б: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50% муравьиной кислоты, градиент: 0,0 мин - 90% А → 2,5 мин - 30% А → 3,0 мин - 5% А → 4,5 мин - 5% А, скорость элюирования: 0,0 мин - 1 мл/мин, 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин - 2 мл/мин, нагреватель: 50°С, УФ-детекция: 210 нм.
Методика 6 (ЖХ-МС): Тип масс-спектрометра: Micromass ZQ, тип хроматографа ВЭЖХ: HP 1100 series, УФ-детектор с диодной матрицей, колонка: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 мм × 2 мм, 3,0 мкм, элюент А: вода + 500 мкл 50% муравьиной кислоты на литр, элюент Б: ацетонитрил + 500 мкл 50% муравьиной кислоты на литр, градиент: 0,0 мин - 0% Б → 2,9 мин - 70% Б → 3,1 мин - 90% Б → 4,5 мин - 90% Б, нагреватель: 50°С, скорость элюирования: 0,8 мл/мин, УФ-детекция: 210 нм.
Методика 7 (ЖХ-МС): Тип масс-спектрометра: Micromass ZQ, тип хроматографа ВЭЖХ: Waters Alliance 2795, колонка: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 мм × 4,6 мм, элюент А: вода + 500 мкл 50% муравьиной кислоты на литр, элюент Б: ацетонитрил + 500 мкл 50% муравьиной кислоты на литр, градиент: 0,0 мин - 10% Б → 3,0 мин - 95% Б → 4,0 мин - 95% Б, нагреватель: 35°С, скорость элюирования: 0,0 мин - 1,0 мл/мин → 3,0 мин - 3,0 мл/мин → 4,0 мин - 3,0 мл/мин, УФ-детекция: 210 нм.
Методика 8 (ЖХ-МС): Прибор: Micromass Quattro LCZ, с ВЭЖХ-хроматографом Agilent series 1100, колонка: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 мм × 2,0 мм, 3 мкм, элюент А: 1 л воды + 1 мл 50% муравьиной кислоты, элюент Б: 1 л ацетонитрила + 1 мл 50% муравьиной кислоты, градиент: 0,0 мин - 100% А → 0,2 мин - 100% А → 2,9 мин - 30% А → 3,1 мин - 10% А → 4,5 мин - 10% А, нагреватель: 55°С, скорость элюирования: 0,8 мл/мин, УФ-детекция: 208-400 нм.
Методика 9 (газовая хроматография - масс-спектрометрия (ГХ-МО):
Прибор: Micromass GCT, GC6890, колонка: Restek RTX-35MS, 30 м × 250 мкм × 0,25 мкм, постоянная скорость потока гелия: 0,88 мл/мин., нагреватель: 60°С, температура ввода: 250°С, градиент: 60°С (поддерживается в течение 0,30 мин), 50°С/мин → 120°С, 16°С/мин → 250°С, 30°С/мин → 300°С (поддерживается в течение 1,7 мин).
Методика 10 (аналитическая ВЭЖХ): колонка: Kromasil 100 RP-18, 60 мм × 2,1 мм, 3,5 мкм, элюент А: вода+0,5% хлорной кислоты (70%), элюент Б: ацетонитрил, градиент: 0 мин - 2% Б, 0,5 мин - 2% Б, 4,5 мин - 90% Б, 9 мин - 90% Б, 9,2 мин - 2% Б, 10 мин - 2% Б, скорость элюирования: 0,75 мл/мин, температура колонки: 30°С, детекция: УФ, 210 нм.
Исходные соединения
Пример 1А
Этиловый эфир 1-бензил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
148 г (936 ммолей) 1-бензил-1Н-имидазола суспендируют в 480 мл ацетонитрила и добавляют при температуре -20°С 120 мл (87,1 г, 860 ммолей) триэтиламина. Затем в течение 15 минут добавляют по каплям 211,2 мл (239 г, 2208 ммолей) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре -20°с в течение 10 минут. После нагревания до температуры от 15 до 20°С реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов, а затем концентрируют под вакуумом. К остатку добавляют воду, насыщенный раствор хлорида натрия и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и троекратно экстрагируют смесь этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и после высушивания над сульфатом магния концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают фракционной перегонке под высоким вакуумом (температура плавления от 173 до 181°С, давление от 1,7 до 1,2 мбар).
Выход: 122,6 г (46% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 4): Rt=1,71 мин.
МС (ИРЭП в режиме положительных ионов (ИРЭП+)): m/z=231 [М+Н+]
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=7,6 (s, 1H), 7,4-7,1 (m, 6H), 5,2 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,25 (tr, 3Н) м.д.
Пример 2А
Этиловый эфир имидазол-2-карбоновой кислоты
34,7 г (150,9 ммоля) этилового эфира 1-бензил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты растворяют в 1005 мл этанола и добавляют 34 г формиата аммония. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником около 6 часов. После этого добавляют малыми порциями 8 г 10% палладия на угле и 18 г формиата аммония. После охлаждения катализатор отфильтровывают и концентрируют фильтрат под вакуумом. Продукт, кристаллизующийся в ходе данной операции, растирают с 80 мл льда с водой и собирают посредством фильтрования на вакуум-фильтре.
Выход: 15,9 г (75% от теоретического).
МС (ИРЭП+): m/z=141 [M+H]+
1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6): δ=13,3 (s ушир., 1H), 7,4 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,3 (q, 2H), 1,3 (tr, 3Н) м.д.
Пример 3А
Этиловый эфир 4-нитро-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
16,08 г (114,7 ммоля) охлаждаемого льдом этилового эфира имидазол-2-карбоновой кислоты растворяют в 71,7 мл концентрированной серной кислоты. Затем добавляют по каплям 71,7 мл 100% дымящей азотной кислоты. Реакционный раствор перемешивают при температуре от 50 до 60°С в течение 3 часов, а затем, после перемешивания, выливают в 800 мл смеси льда с водой. Выпавшие в осадок кристаллы собирают посредством фильтрования на вакуум-фильтре и промывают 1500 мл льда с водой.
Выход: 15 г (70% от теоретического).
МС (ИРЭП+): m/z=186 [M+H]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=14,5 (s ушир., 1H), 8,5 (s, 1H), 4,4 (q, 2H), 1,35 (tr, 3Н), м.д.
Пример 4А
4-({[(4-Хлор-2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-1-(циклопропилметил)-1Н-имидазол-2-карбоновая кислота
Стадия 1
Этиловый эфир 1-(циклопропилметил)-4-нитро-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
15 г (81 ммолей) этилового эфира 4-нитро-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты перемешивают в атмосфере аргона с 13,13 г (97,2 ммоля) циклопропилметилбромида и 22,4 г (162 ммолей) карбоната калия в 165 мл ДМФ при температуре 80°С в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и четырехкратно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы однократно промывают водой и троекратно насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают с помощью сульфата магния и концентрируют под вакуумом. Кристаллический остаток непосредственно используют далее для следующей реакции.
Выход: 17,59 г (70% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 2): Rt=2,02 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=240 [M+H]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,2 (s, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,3 (d, 2H), 1,4 (m, 4H), 0,55 (q, 2H), 0,45 (q, 2H) м.д.
Стадия 2
Этиловый эфир 4-амино-1-(циклопропилметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
3,89 г (16,26 ммоля) этилового эфира 1-(циклопропилметил)-4-нитро-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл ТГФ и добавляют никель Ренея на кончике шпателя. Реакционную смесь гидрируют водородом в аппарате для гидрирования при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают и концентрируют фильтрат под вакуумом. Остаток после концентрирования непосредственно используют далее для следующей реакции.
Выход: 3,46 г (100% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 3): Rt=1,21 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=210 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=6,55 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 4,1 (d, 2H), 1,25 (tr, 3Н), 1,2 (m, 1H), 0,5 (q, 2H), 0,3 (q, 2H) м.д.
Стадия 3
Этиловый эфир 4-({[(4-хлор-2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-1-(циклопропилметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
6 г (35,8 ммоля) 4-хлор-2-метилфенилизоцианата добавляют в атмосфере аргона к 7,49 г (35,8 ммоля) этилового эфира 4-амино-1-(циклопропилметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты в 18 мл ТГФ и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, растирают кристаллизующийся из смеси продукт с 40 мл этилацетата и собирают его посредством фильтрования на вакуум-фильтре.
Выход: 11,1 г (82% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 2): Rt=2,66 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=376 [M+H]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=9,45 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 4,3 (q, 2H), 4,25 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,3 (tr, 3H), 1,25 (m, 1H), 0,55 (q, 2H), 0,35 (q, 2H) м.д.
Стадия 4
4-({[(4-Хлор-2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-1-(циклопропилметил)-1Н-имидазол-2-карбоновая кислота
10,6 г (28,1 ммоля) этилового эфира 4-({[(4-хлор-2-метилфенил)амино]-карбонил}амино)-1-(циклопропилметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты суспендируют в 158 мл этанола. При охлаждении льдом добавляют 16,4 мл воды и 6 мл (112 ммолей) 50% водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрируют под вакуумом. Остаток переводят в 100 мл изопропанола и добавляют при охлаждении льдом 100 мл 1н. соляной кислоты. Кристаллы собирают посредством фильтрования на вакуум-фильтре и высушивают при температуре 40°С под вакуумом.
Выход: 9,85 г (100% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 4): Rt=1,74 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=349 [M+H]+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=9,4 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 0,55 (q, 2H), 0,35 (q, 2H) м.д.
Пример 5А
1-(Циклопропилметил)-4-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}карбонил)-амино]-1Н-имидазол-2-карбоновая кислота
Получение осуществляют по аналогии с примером 4А.
Выход: 10,2 г (93% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 4): Rt=1,87 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=385 [М+Н]+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,6 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 1,25 (m, 1H), 0,55 (q, 2H), 0,35 (q, 2H) м.д.
Пример 6А
1-Бутил-4-({[(4-хлор-2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-1Н-имидазол-2-карбоновая кислота
Получение осуществляют по аналогии с примером 4А.
Выход: 2,2 г (93% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 4): Rt=1,83 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=351 [M+H]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=9,35 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 4,35 (tr, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,7 (квинтет, 2Н), 1,25 (секстет, 2H), 0,9 (tr, 3H) м.д.
Пример 7А
1-Бутил-4-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]-1Н-имидазол-2-карбоновая кислота
Получение осуществляют по аналогии с примером 4А.
Выход: 2,05 г (96% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 4): Rt=1,96 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=387 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=9,0 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,35 (tr, 2H), 1,7 (квинтет, 2H), 1,25 (секстет, 2H), 0,9 (tr, 3Н) м.д.
Пример 8А
4-[({[4-(Трифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]-1-[4-(трифторметил)бензил]-1Н-имидазол-2-карбоновая кислота
Получение осуществляют по аналогии с примером 4А.
Выход: 15,2 г (100% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 2): Rt=2,46 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=489 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=9,15 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 5,7 (s, 2H) м.д.
Пример 9А
4-({[(4-Хлор-2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-1-[4-(трифторметил)бензил]-1Н-имидазол-2-карбоновая кислота
Получение осуществляют по аналогии с примером 4А.
Выход: 15,6 г (100% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 4): Rt=2,23 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=453 [M+H]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=9,5 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,75 (s, 2H), 2,25 (s, 3Н) м.д.
Пример 10А
Этиловый эфир 1-метил-4-нитро-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
6,80 г (36,7 ммоля) этилового эфира 4-нитро-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты растворяют в 140 мл ацетона и добавляют 11,2 г (80,8 ммоля) карбоната калия и 4,57 мл (73,5 ммоля) метилиодида. После этого смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 4 часов. Согласно данным ТСХ (циклогексан/этилацетат 2:1) происходит полное превращение исходного вещества. После охлаждения смесь фильтруют, остаток промывают хлористым метиленом и высвобождают фильтрат из растворителя. Получаемое таким образом твердое вещество высушивают под вакуумом.
Выход: 7,0 г (95% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 5): Rt=1,40 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=200 [М+Н]+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,64 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,99 (s, 3Н), 1,34 (t,3H).
Пример 11А
Этиловый эфир 4-амино-1-метил-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
0,50 г (2,5 ммоля) этилового эфира 1-метил-4-нитро-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты растворяют в 7,5 мл этанола, добавляют 0,13 г (0,13 ммоля) палладия на угле (10%) и гидрируют смесь при давлении 3 бар в течение 12 часов. После этого реакционный раствор фильтруют через кизельгур и концентрируют фильтрат. Остаток высушивают под вакуумом и подвергают дальнейшим взаимодействиям без дополнительной очистки.
Выход: 0,42 г (99% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 1): Rt=1,59 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=170 [M+H]+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=6,47 (s, 1H), 4,55 (ушир. s, 2H), 4,19 (q, 2Н), 3,80 (s, 3H), 1,28 (t, 3Н).
Пример 12А
Этиловый эфир 1-метил-4-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}карбонил)-амино]-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
1,46 г (7,21 ммоля) 4-(трифторметокси)фенилизоцианата добавляют в атмосфере аргона к 1,22 г (3,61 ммоля) этилового эфира 4-амино-1-метил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (получаемого по аналогии со стадией 3 примера 4А или также в соответствии с Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1607 и цитируемой там литературой) в 50 мл ТГФ и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют, концентрируют фильтрат под вакуумом и подвергают его хроматографической очистке.
Выход: 860 мг (62% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 5): Rt=2,41 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=373 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,98 (ушир. s, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,28 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
Пример 13А
1-Метил-4-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]-1H-имидазол-2-карбоновая кислота
835 мг (2,13 ммоля) этилового эфира 1-метил-4-[({[4-(трифторметокси)-фенил]амино}карбонил)амино]-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты суспендируют в 5 мл этанола и 12 мл тетрагидрофурана. Добавляют при охлаждении льдом 2 мл (25 ммолей) 50% водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем подкисляют при охлаждении льдом 1н. соляной кислотой. Раствор экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу концентрируют под вакуумом. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ.
Выход: 346 мг (44% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 4): Rt=1,62 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=345 [M+H]+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=9,33 (ушир. s, 1H), 8,98 (ушир. s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 3,90 (s, 3H),
Пример 14А
1-(5-Метилпиридин-2-ил)пиперазин
Стадия 1
1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин
2,50 г (19,6 ммоля) 2-метил-5-хлорпиридина и 4,38 г (23,5 ммоля) N-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина растворяют в атмосфере аргона в 50 мл абсолютированного толуола. Затем добавляют 2,26 г (23,5 ммоля) трет-бутилата натрия, 0,37 г (0,59 ммоля) БИНАФ и 0,36 г (0,39 ммоля) трис(дибензилиденацетон)дипалладия и нагревают смесь при температуре 70°С в течение 12 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир, смесь троекратно промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и отгоняют растворитель под вакуумом. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (циклогексан/этилацетат 9:1).
Выход: 5,27 г (97% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 4): Rt=1,26 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=278 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=8,02 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Стадия 2
1-(5-Метилпиридин-2-ил)пиперазин
3,47 г (12,5 ммоля) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазина растворяют в 10 мл диоксана и добавляют 31 мл (125 ммолей) хлористого водорода в диоксане (четырехмолярный раствор). Смесь перемешивают при КТ в течение 2 часов. Затем смесь концентрируют, остаток подщелачивают с помощью 1М водного раствора гидроксида натрия и несколько раз экстрагируют его хлористым метиленом. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия, концентрируют и высушивают под вакуумом.
Выход: 2,18 г (98% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 5): Rt=0,38 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=177 [M+H]+
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=8,02 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
Пример 15А
1-Этил-4-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]-1H-имидазол-2-карбоновая кислота
Получение осуществляют по аналогии с примером 13А.
Выход: 425 мг (91% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 5): Rt=1,94 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=359 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=10,3 (ушир. s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,45 (q, 2H), 1,33 (t, 3Н).
Пример 16А
1-Бутил-4-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-1Н-имидазол-2-карбоновая кислота
Получение осуществляют по аналогии с примером 13А.
Выход: 1,71 г (90% от теоретического)
ЖХ-МС (методика 2): Rt=2,13 мин
МС (ИРЭП+): m/z=371 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=9,30 (ушир. s, 1H), 9,03 (ушир. s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 4,35 (t, 2Н), 1,68 (квинтет, 2Н), 1,26 (секстет, 2Н), 0,89 (t, 3Н).
Пример 17А
1-(5-Фторпиридин-2-ил)пиперазин
500 мг (2,84 ммоля) 2-бром-5-фторпиридина и 1,22 г (14,2 ммоля) пиперазина нагревают при перемешивании при температуре 150°С в течение 24 часов. После охлаждения избыток пиперазина отгоняют под вакуумом (трубка с шаровым расширением (kugelrohr), 1,5 мбар, 120°С). Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (хлористый метилен/этанол/концентрированный раствор аммиака, 30:1:0,1).
Выход: 267 мг (52% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 9): Rt=8,07 мин.
МС (ПХИ): m/z=182 [М+Н]+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,07 (d, 1H), 7,48 (td, 1H), 6,82 (dd, 1H), 3,32 (t, 4H), 2,78 (t, 4H).
Пример 18А
1-(5-Бромпиридин-2-ил)пиперазин
Получение осуществляют по аналогии с примером 17А.
Выход: 827 мг (81% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 1): Rt=2,02 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=242 [M+H]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,15 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,74 (m, 4H).
Пример 19А
1-(5-Метоксипиридин-2-ил)пиперазин
Получение осуществляют по аналогии с примером 14А.
Выход: 91 мг (90% от теоретического).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7,94 (d, 1Н), 7,15 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,00 (m, 4H).
Пример 20А
4-[({[4-(Дифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]-1-метил-1Н-имидазол-2-карбоновая кислота
Получение осуществляют по аналогии с примером 13А.
Выход: 964 мг (81% от теоретического).
ВЭЖХ (методика 10): Rt=3,57 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=327 [М+H]+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=8,9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 7,5 (d, 2Н), 7,3 (s, 2Н), 7,1 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 3,9 (s, 3H).
Пример 21А
1-[(1-Этил-4-нитро-1H-имидазол-2-ил)карбонил]-4-(пиридин-2-ил)пиперазин
Смесь 1,23 г (5,06 ммоля) этилового эфира 1-этил-4-нитро-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (получаемого по аналогии с примером 10А) и 2,48 г (15,2 ммоля) N-(пиридин-2-ил)пиперазина перемешивают при температуре 100°С в течение ночи. В качестве окончательной обработки получаемую таким образом неочищенную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Получают 0,724 г (43% от теоретического выхода) продукта.
ВЭЖХ (методика 10): Rt=3,19 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=331 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,7 (s, 1Н), 8,1 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 1,4 (t, 3H).
Пример 22А
4-[({[4-(Дифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]-1-бутил-1Н-имидазол-2-карбоновая кислота
Получение осуществляют по аналогии с примером 13А.
Выход: 1,06 г (71% от теоретического).
ВЭЖХ (методика 10): Rt=4,046 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=369 [М+Н]+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13): δ-11,1 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,05 (m, 3H), 4,5 (t, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
Пример 23А
1-[(1-Метил-4-нитро-1H-имидазол-2-ил)карбонил]-4-(пиридин-2-ил)пиперазин
Получение осуществляют по аналогии с примером 21 А.
Выход: 4 г (72% от теоретического).
ВЭЖХ (методика 10): Rt=2,99 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=317 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,6 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,7 (dd, 1H), 3,9 (m, 5H), 3,8 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 4H).
Пример 24А
1-Метил-4-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-1H-имидазол-2-карбоновая кислота
Получение осуществляют по аналогии с примером 13А.
Выход: 168 мг (99% от теоретического).
ВЭЖХ (методика 4): Rt=1,57 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=329 [M+H]+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=9,80 (ушир. s, 1H), 9,18 (ушир. s, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 3,92 (s, 3Н).
Примеры осуществления изобретения
Пример 1
N-{1-Метил-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]-1H-имидазол-4-ил}-N'-[4-(трифторметокси)фенил]мочевина
1,50 г (4,36 ммолей) продукта примера 13А растворяют в 30 мл ДМФ и добавляют 1,82 г (5,66 ммоля) тетрафторбората O-(бензотриазол-1-ил)-N',N'N',N'-тетраметилурония (ТБТУ) и 266 мг (2,18 ммоля) 4-диметил-аминопиридина. Затем добавляют 925 мг (5,66 ммоля) 1-(пиридин-2-ил)пиперазина и перемешивают смесь при КТ в течение 4 часов. Реакционную смесь очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ.
Выход: 1,79 г (83% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 2): Rt=1,83 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=490 [M+H]+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,89 (ушир. s, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,02 (ушир. s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (ушир. s, 2H), 3,58 (ушир. s, 4H).
Пример 2
N-(1-Метил-2-{[4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1H-имидазол-4-ил)-N'-[4-(трифторметокси)фенил]мочевина
100 мг (0,29 ммоля) продукта примера 13А растворяют в 2 мл ДМФ и добавляют 139 мг (0,44 ммоля) тетрафторбората O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ТБТУ) и 53 мг (0,44 ммоля) 4-диметил-аминопиридина. Затем добавляют 103 мг (0,58 ммоля) продукта примера 14А и перемешивают смесь при КТ в течение 4 часов. Реакционную смесь очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ.
Выход: 103 мг (70% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 5): Rt=2,01 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=504 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,92 (ушир. s, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,54 (m, 2Н), 7,42 (dd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,00 (ушир. s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (ушир. s, 2H), 3,51 (ушир. s, 4H), 2,16 (s, 3H).
Пример 3
N-(2-{[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1-этил-1Н-имидазол-4-ил)-N'-[4-(трифторметокси)фенил]мочевина
Получение осуществляют по аналогии с примером 2.
Выход: 55 мг (68% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 5): Rt=2,76 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=538 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,97 (ушир. s, 1H), 8,92 (ушир. s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,97 (ушир. s, 2H), 3,72 (ушир. s, 2H), 3,59 (ушир. s, 4H), 1,32 (t, 3H).
Пример 4
N-(2-{[4-(4-Метоксифенил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-N'-[4-(трифторметокси)фенил]мочевина
Получение осуществляют по аналогии с примером 2.
Выход: 35 мг (58% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 4): Rt=2,24 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=519 [М+Н]+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,89 (ушир. s, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,28 (m, 2Н), 7,19 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,05 (ушир. s, 2H), 3,75 (m, 5H), 3,69 (s, 3Н), 3,08 (ушир. s, 4H).
Пример 5
N-[4-(Дифторметокси)фенил]-N'-(1-метил-2-{[4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1H-имидазол-4-ил)мочевина
Получение осуществляют по аналогии с примером 2 исходя из продукта примера 20А.
Выход: 17 мг (29% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 5): Rt=1,70 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=486 [M+H]+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,84 (ушир. s, 1H), 8,77 (ушир. s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 4,01 (ушир. s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (ушир. s, 2H), 3,50 (ушир. s, 4H), 2,16 (s, 3H).
Примеры, приведенные в таблице 1, получают по аналогии с примером 2.
Пример 40
N-{1-Циклопропилметил)-2-пиридин[(4-илпиперазин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]1H-имидазол-4-ил}-N'-[4-(трифторметокси)фенил]мочевина
57,6 мг (0,15 ммоля) продукта примера 5А растворяют в 0,5 мл ДМФ и добавляют 59,5 мг (0,15 ммоля) гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГБТУ) и 15 мг (0,15 ммоля) триэтиламина. Затем добавляют 49 мг (0,3 ммоля) N-(2-пиридил)пиперазина и перемешивают смесь при КТ в течение 16 часов. Реакционную смесь очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ.
Выход: 46 мг (58% от теоретического).
ЖХ-МС (методика 5): Rt=2,08 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=530 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,9 (s, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,6-7,5 (m, 3Н), 7,25 (m, 3Н), 6,85 (d, 1H), 6,7 (dd, 1H), 4,05 (d, 2H), 4,00 (ушир. s, 2H), 3,75 (ушир. s, 2H), 3,6-3,5 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 0,5 (q, 2H), 0,35 (q, 2H).
Примеры, приведенные в таблице 2, получают по аналогии с примером 40.
Пример 52
N-(3,5-Дифторфенил)-N'-{1-этил-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1H-ил)карбонил]-1Н-имидазол-4-ил}мочевина
Вначале к раствору 50 мг (0,15 ммоля) 1-[(1-этил-4-нитро-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]-4-(пиридин-2-ил)пиперазина в 6 мл абсолютированного ТГФ добавляют никель Ренея на кончике шпателя, а затем 11 мг (0,23 ммоля) гидразингидрата, после чего смесь перемешивают в течение 1 часа. К неочищенному раствору добавляют сульфат натрия, а затем фильтруют раствор через кизельгур и промывают осадок на фильтре хлористым метиленом. Фильтрат концентрируют под вакуумом и снова переводят в 6 мл ТГФ, добавляют 28 мг (0,18 ммоля) дифторфенилизоцианата и 2 мг 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана и перемешивают смесь при комнатной температуре. По прошествии 1 часа отгоняют растворитель на роторном испарителе и подвергают остаток очистке с помощью препаративной ВЭЖХ. Получают 20 мг (29% от теоретического выхода) продукта.
ВЭЖХ (методика 10): Rt=3,94 мин.
МС (ИРЭП+): m/z=456 [М+Н]+
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,5 (2s, 2Н), 8,1 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,9-6,65 (m, 3H), 4,2 (q, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 1,3 (t, 3H).
Примеры, приведенные в таблице 3, получают по аналогии с примером 52, кроме примера 57, который получают по аналогии с примером 2.
Б. Исследование физиологической активности
Активность соединений по настоящему изобретению in vitro может быть показана с помощью следующих анализов.
Исследования цитопатогенности в отношении ЦМВ человека (цитомегаловируса человека)
Исследуемые соединения используют в виде 50-миллимольных (мМ) растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО). В качестве веществ для сравнения используют ганцикловир, фоскарнет и цидофовир. После добавления в каждом случае по 2 мкл 50, 5, 0,5 и 0,05 мМ исходного раствора в ДМСО к 98 мкл порциям среды для клеточных культур в ячейки А-Н ряда 2 96-ячеечного планшета с целью осуществления параллельных определений, производят разбавления 1:2 с помощью 50 мкл порций среды плоть до ряда 11. Каждая из ячеек в рядах 1 и 12 содержит 50 мкл среды. После этого в каждую ячейку добавляют с помощью пипетки по 150 мкл суспензии 1×104 клеток (фибробласты крайней плоти человека (NHDF)) (ряд 1 - клеточный контроль), а в рядах 2-12 также смесь инфицированных ЦМВ человека и неинфицированных клеток NHDF (отношение число вирусных частиц к числу клеток (M.O.I.) 0,001-0,002), т.е. 1-2 инфицированные клетки на 1000 неинфицированных. Ряд 12 (без вещества) служит в качестве вирусного контроля. Окончательные исследуемые концентрации составляют 250-0,0005 мкМ. Планшеты инкубируют при температуре 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2 в течение 6 суток, т.е. до тех пор, пока все клетки в ячейках вирусного контроля не подвергнутся инфицированию (100% цитопатогенный эффект (СРЕ)). После этого клетки фиксируют и окрашивают посредством добавления смеси формалина и красителя Гимза (30 минут), промывают бидистиллированной водой и высушивают в сушильном шкафу при температуре 50°С. После этого осуществляют визуальный анализ планшетов с помощью микроскопа (Plaque Multiplier компании Technomara).
С планшетов для исследования могут быть получены следующие данные.
СС50 (NHDF) - максимальная концентрация вещества в мкМ, при которой отсутствуют заметные цитостатические эффекты в отношении клеток по сравнению с необработанными ячейками клеточного контроля.
ЕС50 (ЦМВ человека) - концентрация вещества в мкМ, которая обеспечивает ингибирование СРЕ (цитопатогенного эффекта) на 50% по сравнению с необработанными ячейками вирусного контроля.
ПС (показатель селективности) = СС50 (NHDF) / ЕС50 (ЦМВ человека).
Характерные данные в отношении активности соединений по настоящему изобретению in vitro приведены в таблице А.
Таблица А | |||
Номер примера | NHDF СС50 [нМ] | ЦМВ человека ЕС50 [нМ] | ПС ЦМВ человека |
1 | 43,5 | 3,0 | 14500 |
2 | 10,9 | 0,75 | 14530 |
25 | 12,5 | 4,8 | 2600 |
29 | 34,0 | 0,95 | 35790 |
32 | 5,3 | 0,85 | 6240 |
Пригодность соединений по настоящему изобретению для лечения инфекций ЦМВ человека может быть показана с помощью следующей экспериментальной модели на животном.
Экспериментальная модель для ЦМВ человека с ксенотрансплантатом Gelfoam®
Животные
3-4-недельных самок мышей с иммунной недостаточностью (16-18 г) линий Fox Chase SCID (тяжелый комбинированный иммунодефицитный синдром), или Fox chase SCID-NOD (тяжелый комбинированный иммунодефицитный синдром - страдающие диабетом без ожирения), или SCID beige (бежевые), приобретают у коммерческих производителей (Bomholtgaard, Jackson). Животных содержат в стерильных условиях (включая подстилку и кормление) в изоляторах.
Вирусный рост
Цитомегаловирус человека (ЦМВ человека), штамм Davis, выращивают in vitro на эмбриональных фибробластах крайней плоти человека (клетки NHDF). Через 5-7 дней после инфицирования клеток NHDF плотностью инфицирования (M.O.I.) 0,01, инфицированные вирусом клетки собирают и хранят в присутствии минимально обогащенной среды (MEM), 10% околоплодной сыворотки теленка (FCS) с 10% ДМСО при температуре -40°С. После последовательных десятикратных разведений инфицированных вирусом клеток определяют титр на 24-ячеечных планшетах с конфлюэнтным слоем клеток NHDF после прижизненного окрашивания нейтральным красным или фиксации и окрашивания смесью формалин/Гимза (как описано выше).
Изготовление губок, трансплантация, обработка и оценка
Коллагеновые губки размером 1×1×1 см (Gelfoam®, Peasel & Lorey, номер заказа 407534, K.Т.Chong и др., тезисы 39-й межнаучной конференции по противомикробным агентам и химиотерапии, 1999, стр.439, P.M.Kraemer и др., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827) вначале смачивают забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS), удаляя захваченные пузырьки воздуха посредством обезгаживания, а затем хранят в MEM+10% FCS. 1×106 инфицированных вирусом клеток NHDF (инфицированных ЦМВ человека, штамма Davis, M.O.I.=0,01), отделяют через 3 часа после инфицирования и добавляют по каплям в 20 мкл MEM, 10% FCS на влажную губку. По прошествии 12-13 часов добавляют 5 нг/мкл базового фактора роста фибробластов (bFGF) в 25 мкл PBS /0,1% бычьего сывороточного альбумина (BSA)/1 мм дитиотреитола (DTT) необязательно добавляют к губкам и инкубируют губки в течение 1 часа. Для трансплантации мышей с иммунной недостаточностью анестезируют авертином или смесью ацепромазин-ксилазин и кетамином, удаляют шерсть на спине с помощью электробритвы, раскрывают эпидермис на 1-2 см без натяжения и трансплантируют влажные губки под кожу спины. Хирургическую рану закрывают с помощью тканевого клея. Через 24 часа после трансплантации мышам перорально вводят вещество три раза в сутки (7.00 ч, 14.00 ч и 19.00 ч), два раза в день (8.00 ч и 17.00 ч) или один раз в день (14.00 ч) в течение восьмисуточного периода. Доза составляет 3, или 10, или 30, или 100 мг/кг массы тела, вводимый объем составляет 10 мл/кг массы тела. Вещества приготовляют в форме состава, представляющего собой 0,5% суспензию в Тилозе, необязательно содержащую 2% ДМСО. Через 9 суток после трансплантации и 1 6 часов после последнего введения вещества животных безболезненно умерщвляют и удаляют губку. Инфицированные вирусом клетки высвобождают из губки посредством коллагеназного расщепления (330 ед./1,5 мл) и хранят в присутствии MEM, 10% околоплодной телячьей сыворотки, 10% ДМСО при температуре -140°С. Оценку осуществляют после последовательных десятикратных разведений инфицированных вирусом клеток посредством определения титра на 24-ячеечных планшетах с конфлюэнтным слоем клеток NHDF после прижизненного окрашивания нейтральным красным или фиксации и окрашивания смесью формалин/Гимза (как описано выше). Определяют число инфекционных вирусных частиц после введения вещества по сравнению с контрольной группой, которой вводили плацебо.
В. Примеры осуществления изобретения в отношении фармацевтических композиций
Соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы в фармацевтические препараты следующими способами.
Таблетка
Состав: 100 мг соединения согласно примеру 1, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала (природного), 10 мг поливинилпирролидона (PVP 25) (BASF, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.
Масса таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус кривизны 12 мм.
Изготовление: смесь активного соединения, лактозы и крахмала гранулируют с 5% раствором (масс./масс.) PVP в воде. После высушивания гранулы смешивают со стеаратом магния в течение 5 минут. Получаемую таким образом смесь спрессовывают с помощью общепринятого пресса для таблеток (форма таблеток указана выше). Рекомендуется использовать для прессования сдавливающее усилие 15 кН.
Суспензия, которая может вводиться перорально
Состав: 1000 мг соединения согласно примеру 1, 1000 мг этанола (96%), 400 мг Rhodigel (ксантановая камедь компании FMC, Пенсильвания, США) и 99 г воды.
10 мл суспензии для перорального применения эквивалентны единичной дозе 100 мг соединения по настоящему изобретению.
Изготовление: Rhodigel суспендируют в этаноле и добавляют к получаемой таким образом суспензии активное соединение. Затем добавляют воду при перемешивании. Смесь перемешивают в течение около 6 часов до завершения набухания Rhodigel.
Раствор, который может вводиться внутривенно:
Состав: 1 мг соединения согласно примеру 1, 15 г полиэтиленгликоля 400 и 250 г воды для инъекций.
Изготовление: соединение по настоящему изобретению растворяют совместно с полиэтиленгликолем 400 в воде при перемешивании. Раствор стерилизуют посредством фильтрования (диаметр пор 0,22 мкм) и разливают в асептических условиях в термически стерилизованные флаконы для вливаний. Последние закупоривают пробками для флаконов для вливаний и обжимными колпачками.
Claims (10)
1. Соединение формулы
,
в котором
R1 обозначает группу формулы
где * обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой,
R4 обозначает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил могут быть замещены одним заместителем, где заместитель выбран из группы, включающей галоид, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, (C1-С6)алкил и (С1-С6)алкоксигруппу,
R6 и R7 обозначают водород,
R2 обозначает (С1-С6)алкил, причем алкил может быть замещен заместителем, где заместитель выбран из группы, включающей (С3-С6)циклоалкил и (С6)арил, где арил может быть замещен трифторметильным заместителем,
R3 обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 2, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, трифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и (С1-С6)алкил,
или его фармацевтически приемлемые соли.
,
в котором
R1 обозначает группу формулы
где * обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой,
R4 обозначает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил могут быть замещены одним заместителем, где заместитель выбран из группы, включающей галоид, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, (C1-С6)алкил и (С1-С6)алкоксигруппу,
R6 и R7 обозначают водород,
R2 обозначает (С1-С6)алкил, причем алкил может быть замещен заместителем, где заместитель выбран из группы, включающей (С3-С6)циклоалкил и (С6)арил, где арил может быть замещен трифторметильным заместителем,
R3 обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 2, каковые заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, трифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и (С1-С6)алкил,
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R1 обозначает группу формулы
,
где * обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой,
R4 обозначает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил могут быть замещены заместителем, который выбран из группы, включающей галоид, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, (С1-С6)алкил и (C1-С6)алкоксигруппу,
R2 обозначает (С1-С6)алкил, причем алкил может быть замещен заместителем, который выбран из группы, включающей (С3-С6)циклоалкил и фенил, где фенил может быть замещен трифторметильным заместителем,
R3 обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 2, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, трифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и (С1-С6)алкил.
R1 обозначает группу формулы
,
где * обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой,
R4 обозначает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил могут быть замещены заместителем, который выбран из группы, включающей галоид, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, (С1-С6)алкил и (C1-С6)алкоксигруппу,
R2 обозначает (С1-С6)алкил, причем алкил может быть замещен заместителем, который выбран из группы, включающей (С3-С6)циклоалкил и фенил, где фенил может быть замещен трифторметильным заместителем,
R3 обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 2, которые независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, трифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и (С1-С6)алкил.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что
R1 обозначает группу формулы
,
где * обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой,
R4 обозначает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, (С1-С4)алкил и (C1-С4)алкоксигруппу,
R2 обозначает метил, этил или н-бутил, причем метил, этил и н-бутил могут быть замещены заместителем, каковой заместитель выбран из группы, включающей циклопропил и фенил, где фенил может быть замещен трифторметильным заместителем,
R3 обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 2, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и метил.
R1 обозначает группу формулы
,
где * обозначает положение, по которому осуществляется связывание с карбонильной группой,
R4 обозначает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, (С1-С4)алкил и (C1-С4)алкоксигруппу,
R2 обозначает метил, этил или н-бутил, причем метил, этил и н-бутил могут быть замещены заместителем, каковой заместитель выбран из группы, включающей циклопропил и фенил, где фенил может быть замещен трифторметильным заместителем,
R3 обозначает фенил, причем фенил может быть замещен заместителями в количестве от 1 до 2, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и метил.
4. Способ получения соединения формулы (I) согласно п.1, заключающийся в том, что соединение формулы (II),
,
в котором R1 и R2 принимают значения, указанные в п.1, взаимодействует на первой стадии с агентом-восстановителем, а на второй стадии с соединением формулы
,
в котором R3 принимает значения, указанные в п.1.
,
в котором R1 и R2 принимают значения, указанные в п.1, взаимодействует на первой стадии с агентом-восстановителем, а на второй стадии с соединением формулы
,
в котором R3 принимает значения, указанные в п.1.
5. Способ получения соединения формулы (I) согласно п.1, заключающийся в том, что соединение формулы (V),
,
в котором
R2 и R3 принимают значения, указанные в п.1, а
R8 обозначает метил или этил,
взаимодействует на первой стадии с основанием, а на второй стадии с соединением формулы (VI),
,
в котором R1 принимает значения, указанные в п.1, в присутствии дегидратирующих агентов.
,
в котором
R2 и R3 принимают значения, указанные в п.1, а
R8 обозначает метил или этил,
взаимодействует на первой стадии с основанием, а на второй стадии с соединением формулы (VI),
,
в котором R1 принимает значения, указанные в п.1, в присутствии дегидратирующих агентов.
6. Соединение по любому из пп.1-3 для использования при лечении и/или профилактике вирусных инфекций.
7. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных инфекций, содержащее соединение согласно любому из пп.1-3 в сочетании с по меньшей мере одним инертным нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем.
8. Применение соединения согласно любому из пп.1-3 при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных инфекций.
9. Применение по п.8, отличающееся тем, что вирусная инфекция является инфекцией цитомегаловируса человека (ЦМВ человека) или другим представителем группы Herpes viridae.
10. Способ контроля цитомегаловирусной инфекции у человека и животных посредством введения эффективного в противовирусном отношении количества соединения согласно любому из пп.1-3 или лекарственного средства согласно п.7.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005008183.5 | 2005-02-23 | ||
DE102005008183A DE102005008183A1 (de) | 2005-02-23 | 2005-02-23 | Heterocyclylamid-substituierte Imidazole |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007135277A RU2007135277A (ru) | 2009-03-27 |
RU2415851C2 true RU2415851C2 (ru) | 2011-04-10 |
Family
ID=36675125
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007135277/04A RU2415851C2 (ru) | 2005-02-23 | 2006-02-14 | Гетероциклиламидозамещенные производные имидазола |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7919489B2 (ru) |
EP (1) | EP1853582B1 (ru) |
JP (1) | JP5208522B2 (ru) |
KR (1) | KR101276003B1 (ru) |
CN (1) | CN101128455B (ru) |
AR (1) | AR053141A1 (ru) |
AT (1) | ATE446292T1 (ru) |
AU (1) | AU2006218276C1 (ru) |
BR (1) | BRPI0607995B8 (ru) |
CA (1) | CA2598521C (ru) |
DE (2) | DE102005008183A1 (ru) |
DK (1) | DK1853582T3 (ru) |
ES (1) | ES2333249T3 (ru) |
GT (1) | GT200600077A (ru) |
HK (1) | HK1110857A1 (ru) |
HN (2) | HN2006007774A (ru) |
IL (1) | IL185050A (ru) |
MX (1) | MX2007010308A (ru) |
MY (1) | MY140543A (ru) |
NO (1) | NO338997B1 (ru) |
NZ (1) | NZ560811A (ru) |
PE (2) | PE20100233A1 (ru) |
PL (1) | PL1853582T3 (ru) |
PT (1) | PT1853582E (ru) |
RU (1) | RU2415851C2 (ru) |
TW (1) | TWI388553B (ru) |
UY (1) | UY29387A1 (ru) |
WO (1) | WO2006089664A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200707412B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10807945B2 (en) | 2015-06-22 | 2020-10-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | 1,4-disubstituted imidazole derivative |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004015007A1 (de) | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Imidazole |
DE102005008183A1 (de) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclylamid-substituierte Imidazole |
DE102011101446A1 (de) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Herstellung von "Dense Bodies" (DB) |
DE102011113749A1 (de) * | 2011-09-14 | 2013-03-14 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole |
CN104610160A (zh) * | 2013-11-04 | 2015-05-13 | 南京大学 | 含哌嗪环的5-硝基咪唑类衍生物及其制备与在抗菌药物中的应用 |
CN104016925B (zh) * | 2014-06-17 | 2016-03-30 | 遵义医学院 | 4-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法 |
JP6507976B2 (ja) * | 2015-09-30 | 2019-05-08 | 東レ株式会社 | イミダゾール−2−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法 |
CN116120238B (zh) * | 2023-03-01 | 2023-09-22 | 山东梅奥华卫科技有限公司 | 一种咪唑衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6342501B1 (en) | 1994-02-25 | 2002-01-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents |
DE69826695T2 (de) * | 1997-05-23 | 2006-02-02 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen |
WO1999023091A1 (en) | 1997-11-03 | 1999-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
KR20010086091A (ko) | 1998-12-09 | 2001-09-07 | 이곤 이 버그 | 치환된 페닐렌디아민 그룹을 함유하는 허프스 바이러스의헤테로사이클릭 카복사미드-함유 티오우레아 억제제 |
DE10257358A1 (de) | 2002-12-09 | 2004-07-08 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrole |
DE102004015007A1 (de) | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Imidazole |
MXPA06013118A (es) * | 2004-05-12 | 2007-02-28 | Schering Corp | Antagonistas de cxcr1 y cxcr2 de quimocina. |
DE102005008183A1 (de) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclylamid-substituierte Imidazole |
-
2005
- 2005-02-23 DE DE102005008183A patent/DE102005008183A1/de not_active Ceased
-
2006
- 2006-02-14 AT AT06706932T patent/ATE446292T1/de active
- 2006-02-14 DK DK06706932.8T patent/DK1853582T3/da active
- 2006-02-14 ZA ZA200707412A patent/ZA200707412B/xx unknown
- 2006-02-14 EP EP06706932A patent/EP1853582B1/de active Active
- 2006-02-14 JP JP2007556526A patent/JP5208522B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 NZ NZ560811A patent/NZ560811A/en unknown
- 2006-02-14 WO PCT/EP2006/001325 patent/WO2006089664A2/de active Application Filing
- 2006-02-14 ES ES06706932T patent/ES2333249T3/es active Active
- 2006-02-14 BR BRPI0607995A patent/BRPI0607995B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-14 CN CN2006800056123A patent/CN101128455B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 PL PL06706932T patent/PL1853582T3/pl unknown
- 2006-02-14 PT PT06706932T patent/PT1853582E/pt unknown
- 2006-02-14 RU RU2007135277/04A patent/RU2415851C2/ru active
- 2006-02-14 AU AU2006218276A patent/AU2006218276C1/en not_active Ceased
- 2006-02-14 KR KR1020077021862A patent/KR101276003B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-14 CA CA2598521A patent/CA2598521C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 DE DE502006005182T patent/DE502006005182D1/de active Active
- 2006-02-14 MX MX2007010308A patent/MX2007010308A/es active IP Right Grant
- 2006-02-16 GT GT200600077A patent/GT200600077A/es unknown
- 2006-02-20 UY UY29387A patent/UY29387A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-21 HN HN2006007774A patent/HN2006007774A/es unknown
- 2006-02-21 MY MYPI20060736A patent/MY140543A/en unknown
- 2006-02-22 PE PE2010000032A patent/PE20100233A1/es active IP Right Grant
- 2006-02-22 PE PE2006000214A patent/PE20061141A1/es active IP Right Grant
- 2006-02-22 TW TW095105843A patent/TWI388553B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-02-22 AR ARP060100637A patent/AR053141A1/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-08-06 IL IL185050A patent/IL185050A/en active IP Right Grant
- 2007-08-20 US US11/894,307 patent/US7919489B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-19 NO NO20074780A patent/NO338997B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-09 HK HK08105221.2A patent/HK1110857A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-18 HN HN2010000128A patent/HN2010000128A/es unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10807945B2 (en) | 2015-06-22 | 2020-10-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | 1,4-disubstituted imidazole derivative |
RU2741000C2 (ru) * | 2015-06-22 | 2021-01-22 | Сумитомо Дайниппон Фарма Ко., Лтд. | Производное 1,4-дизамещенного имидазола |
US11661397B2 (en) | 2015-06-22 | 2023-05-30 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 1,4-disubstituted imidazole derivative |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2415851C2 (ru) | Гетероциклиламидозамещенные производные имидазола | |
WO2004052852A1 (de) | 3-pyrrolyl-harnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel | |
EP1732901B1 (de) | 4-aminocarbonylamino-substitutierte imidazolverbindungen mit antiviraler wirkung | |
RU2425829C2 (ru) | Замещенные гетероциклиламидом тиазолы, пирролы и тиофены |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 10-2011 |