BRPI0607995B1 - Composto de fórmula (I), método para preparar o composto de fórmula (I) e uso do composto de fórmula (I) - Google Patents

Abstract

imidazóis substituídos com heterociclamida. o presente invento se refere a imidazóis substituidos com heterociclamidas e métodos para a sua preparação, seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças bem como seu uso para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular para o uso como agentes antivirais, especialmente contra citomegalovírus.

Description

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COMPOSTO DE FÓRMULA (I), MÉTODO PARA PREPARAR O

COMPOSTO DE FÓRMULA (I) E USO DO COMPOSTO DE FÓRMULA (I) [001] Refere-se o presente invento a imidazóis substituídos com heterociclamida e métodos para a sua preparação, seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como ao seu uso para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular, para uso como agentes antivirais, especialmente, contra citolomegavirus [002] O pedido de patente internacional WO 99/23091 descreve compostos heterocíclicos aromáticos com agentes anti-inflamatórios que, entre outras coisas, também podem ser adequados para o tratamento de infecções virais.

[003] Agentes estruturalmente diferentes, tendo atividade antiviral, estão disponíveis no mercado, entretanto, as terapias atualmente disponíveis com ganciclovir, valganciclovr, foscarnet e cidofovir são associadas com efeitos colaterais graves, por exemplo, nefrotoxicidade, neutropenia ou trombocitopenia. Em adição, é sempre possível o desenvolvimento de resistência. São, portanto, desejáveis novos agentes para uma terapia efetiva. [004] Um objetivo do presente invento é, portanto, atividade antiviral

Um objetivo do presente prover novos compostos tendo a mesma uma atividade antiviral melhorada ou doenças infecciosas virais

O presente em humanos para o tratamento e em animais.

de [005] fórmula (I) refere a compostos de em

R¹ que representa invento se

ou •N em que representa o local de ligação ao grupo carbonila,

R⁴ membros, em representa que a fenila e a fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6

Petição 870190031722, de 02/04/2019, pág. 10/20

2/47 heteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que os substituirdes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila Ci-C_e, alcóxi Ci-C₆, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila Ci-C₆, amino, alquilamino Ci-C₆, aminocarbonila e alquilaminocarbonila CrCe,

R⁵ representa fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a fenila e a heteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo 10 que consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila CrC_e, alcóxi CrC₆₁ hidroxicarbonila, alcoxicarbonila Ci-C_e, amino, alquilamino CrCe. aminocarbonila e alquilaminocarbonila CrCe, e

R⁶ e R⁷ representam independentemente um do outro hidrogênio, metila ou etila,

R² representa alquila CrC₆. em que a alquila pode ser substituída com um substituinte, em que o substituinte é escolhido dentre o grupo que consiste de cicloalquila C₃-C₆, arila C₆-C₁₀ e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a cicloalquila, arila e heteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila Ci-C₆, alcóxi Ci-C_ô, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila CrC_e, amino, alquilamino C^C_6í aminocarbonila e alquilaminocarbonila Ci-C_Q,

R³ representa fenila, em que a fenila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, 25 em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila CrC_e, alcóxi Ci-C_ôl e seus sais, seus solvatos, e os solvatos de seus sais.

Os compostos do presente invento são os compostos de fórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais; os compostos abrangidos pela fórmula (I) das fórmulas mencionadas abaixo e seus sais, solvatos e solvatos de seus sais bem como os compostos abrangidos pela fórmula (!) e mencionados abaixo como formas de realização de exemplo e seus sais, solvatos e solvatos de seus sais, enquanto os compostos mencionados abaixo e abrangidos pela fórmula (I) já não forem sais, solvatos e solvatos dos sais.

Os compostos do presente invento podem, dependendo da suas estrutura, existir em forma estereoisoméricas (enantiômeros, diastereômeros). O

3/47 presente invento portanto se refere aos enantiômeros ou diastereômeros e suas respectivas misturas. Os constituintes estereoisomericamanete puros podem ser isolados de forma conhecida a partir de tais misturas de enantiômeros e/ou de diastereômeros.

Onde os compostos do presente invento puderem existir em 5 formas tautoméricas, o presente invento inclui todas as formas tautoméricas.

Os sais preferidos para a finalidade do presente invento são os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos do presente invento. São também incluídos, entretanto, os sais que eles mesmos não são adequados para aplicações farmacêuticas, mas que podem ser usados, por exemplo, para o isolamento ou 10 purificação dos compostos do presente invento.

Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos do presente invento incluem os sais de adição de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo sais de ácido hidroclórico, hidrobrômico, ácido sulfúríco, ácido fosfórico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido toluenosulfônico, 15 ácido benzenosulfônico, ácido naftalenodisulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido malêico e ácido benzóico.

Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos do presente invento também incluem os sais de bases usuais, tais como, por meio de . 20 exemplo e preferencialmente, sais de metais alcalinos (por exemplo sais de sódio e de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo sais de cálcio e de magnésio) e sais de amônio derivados de amônia ou de aminas orgânicas tendo de 1 a 16 átomos de carbono, tais como, por meio de exemplo e preferencialmente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, 25 dicíclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.

Solvatos, para os fins do presente invento, referem-se àquelas formas dos compostos do presente invento que no estado sólido ou líquido formam um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são uma 30 forma especial de solvatos em que a coordenação ocorre com a água.

O presente invento também se estende adicionalmente à pro-drogas dos compostos do presente invento. O termo pro-drogas abrange os compostos que são eles mesmos biologicamente ativos ou inativos mas que, durante seu tempo de residência no corpo, são convertidos nos compostos do presente invento (por 35 exemplo metabolicamente ou hidroliticamente).

Para os fins do presente invento, os substituintes têm o seguinte significado, a menos que seja especificado de outra forma:

Alquil per se e alc e alquil em alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil,

4/47 representa um radical alquila de cadeia linear ou ramificada geralmente tendo de 1 a 6 (alquila C_rC_e), preferencialmente de 1 a 4, particularmente preferencialmente de 1 a 3, átomos de carbono, por meio de exemplo e preferencialmente metila, etila, n-propila, isopropila, t-butila, n-pentila e n-hexila.

Alcóxi, por meio de exemplo e preferencialmente, representa metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butoxi, n-pentoxi e n-hexoxi.

Alquilamino representa um radical alquilamino tendo um ou dois substituintes alquila (escolhidos independentemente um do outro), por meio de exemplo e preferencialmente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, t-butilamino, n-pentilamino, n10 hexilamino, Ν,Ν-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-Nnpropilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino. Alquilamino CrC₃ representa, por exemplo, um radical t monoalquilamino tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou um radical dialquilamino tendo de 1 a 3 átomos de carbono por substituinte alquila.

Alcoxicarbonila, por meio de exemplo e preferencialmente, representa metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, t-butoxicarbonila, npentoxicarbonila e n-hexoxicarbonila.

Alquilaminocarbonila representa um radical alquilaminocarbonila tendo um ou dois substituintes alquila (escolhidos independentemente um do outro), por meio de exemplo e ,20 preferencialmente metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, n-propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, t-butila minocarbonila, n-pentilaminocarbonila, n- hexilaminocarbonila, N.N-dimetilaminocarbonila, Ν,Ν-dietilaminocarbonila, N-etil-Nmetilaminocarbonila, N-metil-N-n-propilaminocarbonila, N-isopropil-N-npropilaminocarbonila, N-t-butil-N-metilaminocarbonila, N-etil-N-n-pentilaminocarbonila e 25 N-n-hexil-N-metilaminocarbonila. Alquilaminocarbonila C^Ce representa, por exemplo, um radical mono-alquilaminocarbonila tendo de 1 a 3 [átomos de carbono ou um radical dialquilaminocarbonila tendo de 1 a 3 átomos de carbono por substituinte alquila.

Arila representa um radical carbocíciico aromático mono- ou bicíclico usualmente tendo de 6 a 10 átomos de carbono; por meio de exemplo e preferencialmente fenila e naftila.

Para a finalidade do presente invento, heteroarila de 5 ou 6 membros representa geralmente um radical monocíclico aromático tendo 5 ou 6 átomos no anel e até 4 heteroátomos a partir do grupo que consiste de S, O e/ou N, O radical heteroarila pode ser ligado via um átomo de carbono ou um heteroátomo. Os seguintes radicais podem ser mencionados por meio de exemplo e preferencíalmente: tienila, furila, pirrolila, 35 tiazolila, oxazolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila e piridazinila.

Cicloalquila representa um grupo cicloalquila tendo usualmente de 3 a 8, preferencialmente de 3 a 6 átomos de carbono, por meio de exemplo e preferencialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.

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Halogênio representa flúor, cloro, bromo e iodo.

Para a finalidade do presente invento, são preferidos os compostos de fórmula (I) em que

R¹ representa um grupo de fórmula

em que * representa o local de ligação ao grupo carbonila,

R⁴ representa fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a fenila e a heteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometíl, trífluorometoxi, dífluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila CrCe, alcoxi C^Ce, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila Ci-C₆, amino, alquilamino Ci-C₆, aminocarbonila e alquilaminocarbonila C_r C₆,

R² representa alquila Ci-C₆, em que a alquila pode ser substituída com um substituinte, em que o substituinte é escolhido dentre o grupo que consiste de cicloalquila C₃-C_e, arila C₆-C₁₀ e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a cicloalquila, arila e heteroarila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometíl, trífluorometoxi, dífluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila CrC_e, alcoxi C_rC_e, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila CrCe, amino, alquilamino CpCg, aminocarbonila e alquilaminocarbonila CrCe,

R³ representa fenila, em que a fenila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometíl, trífluorometoxi, dífluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila Ci-C₈, alcoxi CrC₆, e seus sais, seus solvatos, e os solvatos de seus sais.

Para a finalidade do presente invento, também são preferidos os compostos de fórmula (I) em que

R¹ representa um grupo de fórmula

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em que * representa o local de ligação ao grupo carbonila,

R⁴ representa fenila ou piridila, em que a fenila e a piridila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são 5 escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste de halogênio, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, alquila CrC₄, alcóxi CrC₄,

R² representa metila, etila ou n-butila, em que a metila, etila ou n-butila podem ser substituídas com um substituinte, em que o substituinte é escolhido dentre o grupo 10 que consiste de ciclopropila e fenila, em que a fenila pode ser substituída com um substituinte trifluorometila,

R³ representa fenila, em que a fenila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste de flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, 15 trífluorometiltio e metila, e seus sais, seus solvatos, e os solvatos de seus sais.

Para a finalidade do presente invento, também são preferidos os compostos de fórmula (I) em que R¹ representa um grupo de fórmula

em que * representa o local de ligação ao grupo carbonila, e

R⁴ representa fenila ou piridila, em que a fenila e a piridila podem ser substituídas com de 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste de halogênio, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, alquila C_rC₄₎ alcóxi C_rC₄.

Para a finalidade do presente invento, também são preferidos os compostos de fórmula (I) em que R³ representa fenila, em que a fenila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste de flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trífluorometiltio e metila.

O presente invento adicionalmente se refere a um método para a preparação dos compostos de fórmula (I) em que de acordo com o método [A], compostos de fórmula (II)

em que R¹ e R² têm o significado indicado acima, são reagidos na primeira etapa com um agente redutor e na segunda etapa na presença de um derivado de ácido carbônico com compostos de fórmula (III)

H₂N - R³ em que R³ tem o significado indicado acima, ou de acordo com o método [B] compostos de fórmula (II) são reagidos na primeira etapa com um agente redutor e na segunda etapa com compostos de fórmula (IV)

OCN - R³ em que R³ tem o significado indicado acima, ou de acordo com o método [C], compostos de fórmula (V)

em que

R² e R³ têm o significado indicado acima e

R⁸ representa metila ou etila, são reagidos na primeira etapa com uma base e na segunda etapa com compostos de fórmula (VI)

R¹ - H em que R¹ tem o significado indicado acima, na presença de reagentes desidratantes.

Os compostos de fórmulas (III), (IV) e (VI) são conhecidos ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos a partir dos materiais de partida correspondentes.

Para os métodos [A] e [B], etapa 1, aplica-se o seguinte:

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Α reação geralmente ocorre em solventes inertes, preferencialmente numa faixa de temperaturas de 0°C até o refluxo dos solventes sob pressão desde atmosférica até 3 bar.

Os agentes redutores são, por exemplo, paládio sobre 5 carbono e hidrogênio, ácido fórmico/trietilamina/paládio sobre carbono, zinco, zinco/ácido hidroclórico, ferro, ferro/ácido hidroclórico, sulfato de ferro (1l)/ácido hidroclórico, sulfeto de sódio, dissulfeto de sódio, ditionito de sódio, polisulfeto de amônio, borohidreto de sódio/cloreto de níquel, dicloreto de estanho, tricloreto de titânio ou níquel de Raney em uma solução aquosa de hidrazina; dá-se preferência a níquel de Raney e uma solução 10 aquosa de hidrazina, paládio sobre carbono e hidrogênio ou ácido fórmico/trietilamina/paládio sobre carbono.

Os solventes são, por exemplo, éteres tais como dietil éter, metil-t-butil éter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil éter ou dietilenoglicol-dimetil éter, álcoois tais como metanol, etanol, n-propanl, isopropanol, n15 butanol ou t-butanol, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano ou frações de óleos minerais, ou outros solventes, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrila ou piridina, no caso de solventes miscíveis em água também as misturas dos mesmos com água; os solventes preferidos são metanol, etanol, isopropanol ou, no caso do níquel de Raney e uma solução aquosa - 20 de hidrazina, tetrahidrofurano.

Para o método [A], etapa 2, aplica-se o seguinte:

* A reação geralmente ocorre em solventes inertes, preferencialmente na faixa de temperaturas da temperatura ambiente até 40°C sob pressão atmosférica.

Os derivados de ácido carbônico são, por exemplo, N,Ncarbonildiimidazol, fosgênio, difosgênio, trifosgênio, cloroformato de fenila ou cloroformato de 4-nitrofenila; dá-se preferência ao Ν,Ν-carbonÍldümidazol.

Os solventes inertes são, por exemplo, halohidrocarbonetos tais como cloreto de metileno, triclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetano, 30 tetracloroetano, 1,2-dicloroetano ou tricloroetano, éteres tais como dietil éter, metil-t-butil éter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil éter ou dietilenoglicoldimetil éter, álcoois tais como metanol, etanol, n-propanl, isopropanol, n-butanol ou tbutanol, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano ou frações de óleos minerais, ou outros solventes, tais como acetato de etila, acetona, 35 dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, no caso de solventes miscíveis em água também as misturas dos mesmos com água; dá-se preferência ao sulfóxido de dimetila.

Para o método [B], etapa 2, aplica-se o seguinte:

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A reação geralmente ocorre em solventes inertes, opcionalmente na presença de uma base, preferencialmente numa faixa de temperaturas desde a temperatura ambiente até o refluxo dos solventes sob pressão atmosférica.

O solventes inertes são, por exemplo, halohidrocarbonetos tais como cloreto de metileno, triclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano ou tricloroetano, éteres tais como dietil éter, metil-t-butil éter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil éter ou dietilenoglicoldimetil éter, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano ou frações de óleos minerais, ou outros solventes, tais como acetato de etila, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina; dá-se preferência ao tetrahidrofurano ou cloreto de metileno.

As bases são, por exemplo, carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou t-butóxido de potássio, ou outras bases, tais como hidróxido de sódio, DBU, trietiiamina ou 15 diisopropíletilamina, preferencialmente trietiiamina.

Para o método [C], etapa 1, aplica-se o seguinte: A reação geralmente ocorre em solventes inertes, preferencialmente numa faixa de temperaturas de 0°C até o refluxo dos solventes sob pressão atmosférica.

„20 As bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, preferencialmente hidróxido de sódio.

O solventes inertes são, por exemplo, halohidrocarbonetos tais como cloreto de metileno, triclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano ou tricloroetano, éteres tais como dietil éter, metil-t-butil éter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil éter ou dietilenoglícoldimetil éter, álcoois tais como metanol, etanol, n-propanl, isopropanol, n-butanol ou tbutanol, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano ou frações de óleos minerais, ou outros solventes, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas de solventes com água; o solvente preferido é uma mistura de etanol e água.

Para o método [C], etapa 2, aplica-se o seguinte:

A reação geralmente ocorre em solventes inertes, opcionalmente na presença de uma base, preferencialmente numa faixa de temperaturas de -70°C a 40°C sob pressão atmosférica.

Os reagentes desidratantes adequados incluem, por exemplo, carbodiimidas tais como, por exemplo, N,Ν'-dietil-, N,N'-dipropíl-, N,N'10/47 hg diisopropil-, Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloreto de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodÍimida-N’-propiloximetil-poliestireno (PScarbodiimida) ou compostos de carbono, tais como carbonildiimidazol ou compostos 1,2oxazolium, tais como sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolium ou perclorato de 2-t-butil-55 metilisoxazolium, ou compostos acilamino, tais como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2dihidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila, ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfônio_f ou hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1 -(2H)-piridil)-1,1,3,310 tetrametilurônio (TPTU) ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametilurônio (HATU), ou 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), ou misturas destes com bases.

As bases são, por exemplo, carbonatos de metais alcalinos tais como, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou bicarbonato de 15 sódio ou bicarbonato de potássio, ou bases orgânicas tais como trialquilaminas, por exemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou diisopropiletilamina, ou DBU, DBN, piridina; dá-se preferência a trietilamina.

A condensação é preferencialmente executada usando carbonildiimidazol.

.20

Os solventes inertes são, por exemplo, halohidrocarbonetos tais como cloreto de metileno, triclorometano, tetracloreto de carbono, tricloroetano, > tetracloroetano, 1,2-dicloroetano ou tricloroetano, éteres tais como dietil éter, metil-t-butil éter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil éter ou dietilenoglicoldimetil éter, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano ou 25 frações de óleos minerais, ou outros solventes, tais como acetato de etila, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, no caso de solventes miscíveis em água, também as misturas dos mesmos com água; dá-se preferência a dimetilformamida.

Os compostos de fórmula (II) são conhecidos ou podem ser preparados reagindo compostos de fórmula (VII)

em que

R² tem o significado indicado acima, e /47 <ΗΥ

R⁸ representa metila ou etila na primeira etapa com uma base e na segunda etapa com compostos de fórmula (VI), na presença de agentes desidratantes.

A reação ocorre como descrito no método [C].

Os compostos de fórmula (VII) são conhecidos ou podem ser preparados reagindo compostos de fórmula (VIII)

em que

R² tem o significado indicado acima, e

R⁸ representa metila ou etila, com ácido nítrico fumegante, ácido nítrico concentrado, ácido nítrante ou outras razões de mistura de ácido sulfúrico e ácido nítrico, opcionalmente em anidrido acético como solvente, preferencialmente numa faixa de temperaturas da temperatura ambiente até 60°C sob pressão atmosférica.

Os compostos de fórmula (V) são conhecidos ou podem ser preparados reagindo compostos de fórmula (VII) na primeira etapa com um agente redutor e na segunda etapa na presença de um derivado de ácido carbônico com compostos de fórmula (III) ou na segunda etapa com compostos de fórmula (IV).

A reação ocorre como descrito nos métodos [A] e [BJ.

Os compostos de fórmulas (lll), (IV), (VI) e (VIII) são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos a partir dos materiais de

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Esquema de síntese 1:

Esquema de síntese 2;

Os compostos de fórmula geral (I) do presente invento

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	exibem um espectro de atividade imprevisível surpreendente. Eles têm atividade antiviral sobre representantes do grupo de vírus da Herpes, especialmente sobre os citomegalovírus (CMV), em particular sobre o citomegalovírus humano (HCMV). Eles são assim adequados para o tratamento e profilaxia de doenças, especialmente de infecções
5	com vírus, em particular os vírus mencionados acima, e das doenças infecciosas causadas através deles. A seguir, uma infecção viral deve ser entendida como significando tanto uma infecção com um vírus como uma doença causada por uma infecção com um vírus. Devido às suas propriedades particulares, os compostos de
10 *	fórmula geral (I) podem ser usados para a produção de medicamentos adequados para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças, em particular de infecções virais. As áreas de indicação que podem ser mencionadas por meio de exemplo são: 1) Tratamento e profilaxia de infecções de HCMV em pacientes de AIDS (retinite,
15	pneumonite, infecções gastrointestinais). 2) Tratamento e profilaxia de infecções por citomegalovírus em pacientes de transplante de medula-óssea e de órgãos que freqüentemente desenvolvem pneumonite ou encefalite HCMV com risco de vida, e infecções HCMV gastrointestinais e sistêmicas. 3) Tratamento e profilaxia de infecções HCMV em neonatais e crianças.
-20	4) Tratamento de uma infecção aguda de HCMV em mulheres grávidas. 5) Tratamento de uma infecção HCMV em pacientes imunosuprimidos associados com câncer e com terapia de câncer. 6) Tratamento de pacientes de câncer HCMV positivo com o objetivo de reduzir a progressão do tumor mediada por HCMV (cf. J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology
25	Reviews, 2004, 28, 59-77). Os compostos do presente invento são preferencialmente usados para a produção de medicamentos adequados para a profilaxia e/ou o tratamento de infecções com um representante do grupo de vírus da Herpes, em particular de um citomegalovírus, especialmente o citomegalovírus humano.
30	Devido às suas propriedades farmacológicas, os compostos do presente invento podem ser usados sozinhos e, se necessário, também em combinação com outros compostos ativos, em particular compostos antivirais ativos, tais como, por exemplo, ganciclovir ou aciclovir, para o tratamento e/ou prevenção de infecções virais, em particular de infecções por HCMV.
35	O presente invento adicionalmente se refere ao uso dos compostos do presente invento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, preferencialmente de infecções virais, em particular de infecções com o citomegalovírus humano (HCMV) ou com um outro representante do grupo de vírus da Herpes.

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O presente invento adicionalmente se refere ao uso dos compostos do presente invento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular das doenças mencionadas acima.

O presente invento adicionalmente se refere ao uso dos 5 compostos do presente invento para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular das doenças mencionadas acima.

O presente invento adicionalmente se refere a um método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular das doenças mencionadas acima, usando uma quantidade antiviral efetiva dos compostos do presente invento.

Os compostos do presente invento podem atuar sistemicamente e/ou localmente. Para esta finalidade, eles podem ser administrados de forma adequada, tal como, por exemplo, pela via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dermal, transdermal, conjuntiva ou óptica, ou como um implante ou endoprótese expansível (stent).

Para estas rotas de administração, é possível administrar os compostos do presente invento em formas de administração adequadas.

Adequadas para a administração oral são as formas de administração que funcionam de acordo com o estado da técnica e liberam os compostos do presente invento rapidamente e/ou numa forma modificada, e que compreendem os ,20 compostos do presente invento numa forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, tal como, por exemplo, tabletes (tabletes revestidos ou não, por exemplo tendo * revestimentos entéricos ou revestimentos que se dissolvem com um retardo ou que são insolúveis e que controlam a liberação do composto do presente invento), wafers de tabletes ou filmes, que desintegram rapidamente na cavidade oral, filmes/liofilisados, 25 cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura ou mole), tabletes revestidos com açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.

A administração parenteral pode ocorrer evitando-se uma etapa de absorção (por exemplo administração intravenosa, intra-arterial, intra-espinal ou intralombar) ou com a inclusão de uma absorção (por exemplo administração 30 intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração adequadas para a administração parenteral são, entre outras, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilisados e pós esterilizados.

Exemplos adequados para outras rotas de administração 35 são as formas farmacêuticas para inalação (entre outras, inaladores em pó, nebulizadores), gotas nasais, soluções, sprays; tabletes, filmes/wafers ou cápsulas para serem administrados lingualmente, sublingualmente, ou bucalmente, supositórios, preparados para ouvidos e olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções,

15/47 misturas), suspensões lipofílicas, ungüentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos, leite, pastas, espumas, pós, implantes ou endopróteses expansíveis (stents).

Os compostos do presente invento podem ser convertidos 5 nas formas de administração mencionadas. Isto pode ocorrer de uma forma conhecida per se misturando com excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. Estes excipientes incluem, entre outros, suportes (por exemplo celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, poli(etilenoglicol) líquido), emulsificantes e dispersantes ou agentes umectantes (por exemplo dodecilsulfato de sódio, oleato de 10 polisorbitana), ligantes (por exemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo albumina), estabilizantes (por exemplo antioxidantes tais como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo pigmentos inorgânicos tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e modificadores de sabor e de odor.

O presente invento adicionalmente se refere a 15 medicamentos compreendendo pelo menos um componente de acordo com o presente invento, usualmente junto com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, e seu uso para os fins mencionados acima.

Em geral, provou-se ser vantajoso administrar em administração intravenosa quantidades de cerca de 0,001 a 10 mg/kg, preferencialmente 20 de cerca de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal para alcançar resultados efetivos, e a dosagem em administração oral é de cerca de 0,01 a 25 mg/kg, preferencialmente de 0,1 * a 10 mg/kg de peso corporal.

No entanto, pode ser necessário, onde apropriado, desviar das quantidades mencionadas, especificamente dependendo do peso corporal, da rota 25 de administração, da resposta individual ao composto ativo, tipo de preparação e tempo ou intervalo em que ocorre a administração. Assim, em alguns casos, pode ser suficiente fazer com menos que a quantidade mínima mencionada acima, enquanto que em outros casos, o limite superior mencionado deve ser excedido. No evento da administração de grandes quantidades, pode ser conveniente dividir a quantidade numa pluralidade de 30 doses individuais ao longo do dia.

Os dados percentuais nos testes e exemplos a seguir são percentagens em peso a menos que esteja indicado de outra forma. Partes são partes em peso. Razões de solventes, razões de diluição e dados de concentração de soluções Iíquido/líquido são em cada caso baseados em volume.

A. Exemplos

Abreviações usadas aqu. Aquoso

BINAP 2,2’-bis(dif enilfosf ino)-1,1 ’-bi naftil

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CD₃CN Deuteroacetonitrila conc. Concentrado

DCI lonização química direta (em MS)

DCM Diclorometano

DIEA N,N-Diisopropiletilamina (base de Hünig) dil. Diluído

DMAP 4-/\/_JM-Dimetilaminopiridina

DMF /V,/V-Dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxído

EA acetato de etila

EDCI x HCI Hidrocloreto de N’-(3-Dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida El lonização por impacto de elétron (em MS)

ESI lonização por spray de elétrons (em MS)

Ex. Exemplo h Hora

HATU Hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-/V,A/,/V’,/\/-tetrametilurônio

HBTU Hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-/V,/V,/v;/V'-tetrametilurônio

HPLC Cromatografia líquida de alta pressão, alto desempenho

LC-MS Cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa

LDA Diisopropilamida de lítio lit. Literatura (referência)

m.p. Ponto de fusão

MS Espectroscopia de massa

NMR Espectroscopia por ressonância magnética nuclear

RP-HPLC HPLC de fase reversa

RT Temperatura ambiente

Rt Tempo de retenção (em HPLC) sat Saturado sol. Solução

TBTU Tetrafluoroborato de 0-(Benzotriazol-1-il)-/V,W_f/\/;M-tetrametilurônio

TF Tetrahidrofurano

TLC Cromatografia de camada delgada

Métodos HPLC e LC-MS

Método 1 (LC-MS): Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent series

1100; coluna: Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm; eluente A: 1 L de água +

0.5 mL of 50% ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5 mL of 50% ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 100%A 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A

-> 5.5 min 10%A; forno: 50°C; fluxo: 0.8 mL/min; detecção UV: 210 nm.

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Método 2 (LC-MS): Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent series 1100;

coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0.5 mL de 50% ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5 mL de 50% ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4,5 min 5%A;

fluxo: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; forno: 50°C; Detecção UV: 208-400 nm.

Método 3 (LC-MS): Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent series 1100; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0.5 mL de 50% ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5 mL de 50% 10 ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A;

fluxo: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; forno: 50°C; Detecção UV: 210 nm.

Método 4 (LC-MS): Instrumento MS: Micromass ZQ; Instrumento HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0.5 mL de 50% ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5 mL de 50% ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A ·$ 4.5 min 5%A; fluxo: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mL/min; forno: 50°C; Detecção UV: 210 nm.

Método 5 (LC-MS): Instrumento MS: Micromass ZQ; Instrumento HPLC: HP 1100 series; £0 UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A:

L de água + 0.5 mL de 50% ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0.5 mL de - 50% ácido fórmico; gradiente: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A 4.5 min

5%A; fluxo: 0.0 min 1 mL/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 mL/min; forno: 50°C; Detecção UV: 210 nm.

Método 6 (LC-MS): Instrumento MS: Micromass ZQ; Instrumento HPLC: HP 1100 series; UV DAD; coluna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μιη; eluente A: água + 500 pL de 50% ácido fórmico/L, eluente B: acetonitrila + 500 μL de 50% ácido fórmico/L; gradiente: 0.0 min 0%B -> 2.9 min 70%B -> 3.1 min 90%B -> 4.5 min 90%B; forno: 50°C; fluxo: 0.8 mL/min; Detecção UV: 210 nm.

Método 7 (LC-MS): Instrumento MS: Micromass ZQ; Instrumento HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; eluente A: água + 500 pL de 50% ácido fórmico/L; eluente B: acetonitrila + 500 pL de 50% ácido fórmico/L; gradiente: 0.0 min 10%B-> 3.0 min 95%B-> 4.0 min 95%B; forno: 35°C; fluxo: 0.0 min 1.0 mL/min-> 3.0 min 3.0 mL/min-> 4.0 min 3.0 mL/min; Detecção UV: 210 nm.

Método 8 (LC-MS): Instrumento: Micromass Quattro LCZ, com HPLC Agilent series 1100; coluna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 pm; eluente A: 1 L de água + 1 mL de 50% ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 1 mL de 50% ácido fórmico;

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3Μ gradiente: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A 2.9 min 30%A ·» 3.1 min 10%A -> 4.5 min 10%A; forno: 55°C; fluxo: 0.8 mL/min; Detecção UV: 208-400 nm.

Método 9 (GC-MS): Instrumento: Micromass GCT, GC6890; coluna: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 pm x 0.25 pm; fluxo constante de hélio: 0.88 mL/min; forno: 60°C; entrada: 250°C; gradiente: 60°C (mantido por 0.30 min), 50°C/min 120°C, 16°C/min » 250°C, 30°C/min -> 300°C (mantido por 1.7 min).

Método 10 (HPLC analítico): coluna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 pm; eluente A: água + 0.5% ácido perclórico (70%), eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min 2%B, 10 min 2%B; fluxo: 0.75 mL/min; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm.

Compostos de partida Exemplo 1A 1-benzil-1H-imidazol-2-carboxilato de etila

148 g (936 mmol) de 1-benzil-1-H-imidazol foram suspensos em 480 mL de acetonitrila e, a -20°C, 120 mL (87,1 g, 860 mmol) de trietiiamina foram adicionados. Por um período de 15 minutos, 211,2 mL (239 g, 2208 mmol) de cloroformato de etila foram então adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -20°C por 10 minutos. Após aquecer a de 15 a 20°C, a mistura de reação foi agitada por 18 h e então concentrada em vácuo. Água, uma solução saturada de cloreto de sódio e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio e, após secagem com sulfato de magnésio, concentrada em vácuo. O resíduo foi submetido a uma destilação fracionada sob alto vácuo (ponto de ebulição = 173 a 181°C, pressão = 1,7 a 1,2 mbar).

Rendimento: 122.6 g (46% da teoria) LC-MS (Método 4): R_t= 1.71 min.

MS (ESI⁺): m/z = 231 [M+H]^{+ 1}H-NMR (300MHz, DMSO-d₀): δ = 7.6 (s, 1H), 7.4 - 7.1 (m, 6H), 5.2 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.25 (tr, 3H) ppm.

Exemplo 2A lmidazol-2-carboxilato de etila

5Ó

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34,7 g (150,9 mmol) de etil-1-benzil-1H-imidazol-2carboxilato são dissolvidas em 1005 mL de etanol, e 34 g de formato de amônio sâo adicionados. A mistura de reação é aquecida sob refluxo por cerca de 6 h. Um total de 8 g de 10% paládio sobre carbono e 18 g de formato de amônio são adicionados em porções 5 pequenas. Após resfriamento, o catalisador é filtrado e o filtrado é concentrado em vácuo.

O produto que se cristaliza durante esta operação é triturado com 80 mL de gelo-água e coletado por filtração por sucção.

• Rendimento: 15.9 g (75% da teoria)

MS (ESI*): m/z =141 [M+H]* ¹H-NMR (200MHz, DMSO-d_e): δ = 13.3 (s amplo, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (tr, 3H) ppm.

Exemplo 3A

4-nitro-1H-imidazol-2-carboxilato de etila no₂

Em resfriamento sobre o gelo, 16,08 g (114,7 mmol) de 15 imídazol-2-carboxilato de etila são dissolvidos em 71,7 mL de ácido sulfúrico concentrado.

71,7 mL de 100% ácido nítrico fumegante são então adicionados gota a gota. A solução de reação é agitada a de 50 a 60°C por 3 h e, após o resfriamento, é vertida sobre 800 mL de uma mistura de gelo/água. Os cristais precipitados são coletados por filtração por sucção e lavados com 1500 mL de gelo-água.

Rendimento: 15 g (70% da teoria)

MS (ESI⁺): m/z = 186 [M+H]^{+ 1}H-NMR (300MHz, DMSO-d_ô): δ = 14.5 (s amplo, 1H), 8.5 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.35 (tr, 3H), ppm.

Exemplo 4A

Ácido 4-({[(4-cloro-2-metilfenll)amino]carbonil}amino)-1-ciclopropilmetil-1 H-imidazol-2carboxílico

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Etapa 1

1-(ciclopropilmetil)-4-nitro-1H-imÍdazol-2-carboxilato de etila

Sob argônio, 15 g (81 mmol) de 4-nitro-1H-imidazol-2- carboxilato de etila são agitados com 13,13 g (97,2 mmol) de brometo de ciclopropilmetila 5 e 22,4 g (162 mmol) de carbonato de potássio em 165 mL de DMF a 80°C por 1 h. Após o resfriamento, a mistura de reação é diluída com água e extraída quatro vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com água e três vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo cristalino é diretamente usado mais adiante para a 10 próxima reação.

Rendimento: 17.59 g (70% da teoria)

LC-MS (Método 2): R_t = 2.02 min.

MS (ESI*): m/z = 240 [M+Hf ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 8.2 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.3 (d, 2H), 1.4 (m, 4H), 0.55 (q, 2H), 0.45 (q,2H) ppm.

/47

Etapa 2

4-amino-1-(ciclopropilmetil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de etila

3,89 g (16,26 mmol) de 1-(ciclopropilmetil)-4-nitro-1Himidazol-2-carboxílato de etila são dissolvidos em 50 mL de THF, e uma ponta de 5 espátula de níquel de Raney é adicionada. Num aparelho de hidrogenação, a mistura de reação é hidrogenada com hidrogênio à temperatura ambiente. O catalisador é filtrado e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo de concentração é usado diretamente mais adiante para a próxima reação.

Rendimento: 3.46 g (100% da teoria)

LC-MS (Método 3): R_t = 1.21 min.

MS (ESI⁺): m/z =210[M+H]^{+ 1}H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 6.55 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.1 (d, 2H), 1.25 (tr, 3H), 1.2 (m, 1H), 0.5 (q, 2H), 0.3 (q, 2H) ppm.

Etapa 3

4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1 -(ciclopropilmetil)-1 H-imidazol-2carboxilato de etila

Sob argônio, 6 g (35,9 mmol) de isocianato de 3-cloro-4fenila são adicionados a 7,49 g (35,8 mmol) de 4-amino-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol· 2-carboxilato de etila em 18 mL de THF, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 20 4 h. A mistura de reação é concentrada em vácuo e o produto que cristaliza a partir da mistura é triturado com 40 mL de acetato de etila e coletado por filtração por sucção.

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Rendimento: 11.1 g (82% da teoria)

LC-MS (Método 2): R_t = 2.66 min.

MS (ESI⁺): m/z = 376 [M+H]^{+ 1}H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 9.45 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 5 (dd, 1H), 4.3 (q, 2H), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.3 (tr, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (q, 2H),

0.35 (q, 2H) ppm.

Etapa 4

Ácido 4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino)carbonil}amino)-1 -ciclopropilmetil-1 H-imidazol-2carboxílico

4-({[(4-cloro-2metilfenil)amino]carbonil}amino)-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-2-carboxilato de etila são suspensos em 158 mL de etanol. Com resfriamento em gelo, 16,4 mL de água e 6 mL (112 mmol) de uma solução aquosa 50% de hidróxido de sódio são adicionados. A mistura de reação é agitada á temperatura ambiente por 1 h e então é concentrada em vácuo. O resíduo é recolhido em 100 mL de isopropanol, e 100 mL de ácido hidroclórico 1N são adicionados com resfriamento em gelo. Os cristais são coletados por filtração por sucção e secados em vácuo a 40°C.

Rendimento: 9.85 g (100% da teoria)

LC-MS (Método 4): R_t = 1.74 min.

MS (ESI⁺): m/z = 349 [M+H]^{+ 1}H-NMR (400MHz, DMSO-d_e): δ = 9.4 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.

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Exemplo 5A

Ácido 1 -(ciclopropilmetil)-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-imidazol2-carboxílico

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 4A.

Rendimento: 10.2 g (93% da teoria)

LC-MS (Método 4): R_t = 1.87 min.

MS (ESI⁺): m/z = 385 [M+H]⁺

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d_e): δ = 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.25 (d, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.

Exemplo SA • Ácido 1 -butil-4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carboníl}amino)-1 H-imidazol-2-carboxílico

A preparação ocorre em analogia com o Exemplo 4A. Rendimento: 2.2 g (93% da teoria)

LC-MS (Método 4): R_t = 1.83 min.

MS (ESI⁺): m/z = 351 [M+H]^{+ 1}H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 9.35 (s, 1H),8.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H),7.25 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.35 (tr, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.7 (quinteto, 2H), 1.25 (sexteto, 2H), 0.9 (tr, 3H) ppm.

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Exemplo 7A

Ácido 1 -butil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-imidazol-2-carboxílico

A preparação ocorre em analogia com o Exemplo 4A.

Rendimento: 2.05 g (96% da teoria)

LC-MS (Método 4): R_t = 1.96 min.

MS (ESI*): m/z = 387 [M+Hf ’Η-NMR (300MHz, DMSO-d_e): δ = 9.0 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.35 (tr, 2H), 1.7 (quinteto, 2H), 1.25 (sexteto, 2H), 0.9 (tr, 3H) ppm.

Exemplo 8A

Ácido 4-[({[4-(Trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1-[4-(trifluorometíl)benzil]-1Himidazol-2-carboxílico

A preparação ocorre em analogia com o Exemplo 4A. Rendimento: 15.2 g (100% da teoria)

LC-MS (Método 2): R_t = 2.46 min.

MS (ESl·): m/z = 489 [M+H]^{+ 1}H-NMR (300MHz, DMSO-d_e): δ = 9.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H),

7.45 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.7 (s, 2H) ppm.

Exemplo 9A

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Ácido 4-({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)-1 -[4-(trifluorometil)benzil]-1 H· imidazol-2-carboxílico

A preparação ocorre em analogia com o Exemplo 4A.

Rendimento: 15.6 g (100% da teoria)

LC-MS (Método 4): R_t = 2.23 min.

MS (ESl·): m/z = 453 [M+H]^{+ 1}H-NMR (300MHz, DMSO-d_e): δ = 9.5 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.

Exemplo 10A o 1 -metil-4-nitro-1 H-imidazol-2-carboxilato de etila

6,80 g (36,7 mmol) de 4-nitro-1H-imidazol-2-carboxilato de etila são dissolvidos em 140 mL de acetona, e 11,2 g (80,8 mmol) de carbonato de potássio e 4,57 mL (73,5 mmol) de iodometano são adicionados. A mistura é então agitada a 60°C por 4 h. De acordo com a TLC (ciclohexano/acetato de etila, 2:1), o 15 material de partida foi completamente convertido. Após o resfriamento, a mistura é filtrada, o resíduo é lavado com diclorometano e o filtrado é liberado do solvente. O sólido obtido é secado em vácuo.

Rendimento: 7.0 g (95% da teoria)

26/47

LC-MS (Método 5): R_t - 1.40 min.

MS (ESI⁺): m/z = 200 [M+Hf ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 8.64 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.34 (t. 3H).

Exemplo 11A

4-amino-1 -metil-1 F/-imidazol-2-carboxilato de etila

0,50 g (2,5 mmol) de 1-metil-4-nitro-1H-ímidazol-2carboxilato de etila são dissolvidos em 7,5 mL de etanol, 0,13 g (0,13 mmol) de paládio sobre carbono (10%) são adicionados e a mistura é hidrogenada a 3 bar por 12 h. A solução de reação é então filtrada através de kieselguhr e o filtrado é concentrado. O resíduo é secado em vácuo e reagido mais adiante sem purificação adicional. Rendimento: 0.42 g (99% da teoria) LC-MS (Método 1): R_t = 1.59 min.

MS (ESI*): m/z = 170 [M+H]* ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d_e): δ = 6.47 (s, 1H), 4.55 (bs, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.80 (s, 3H),

1.28 (t, 3H).

Exemplo 12A

-metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-imidazol-2-carboxiIato de

1,46 g (7,21 mmol) de isocianato de 41,22 g (3,61 mmol) de 4-amino-1-metil-1HSob argônio, (trifluorometoxi)fenila são adicionados a imidazol-2-carboxilato de etila (síntese em analogia ao Exemplo 4A, etapa 3, ou também de acordo com Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1607, e na literatura ali citada) em 50 mL de THF, e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é concentrado em vácuo e purificado via cromatografia. Rendimento: 860 mg (62% da teoria) /47 <α3

LC-MS (Método 5): R_t = 2.41 min.

MS (ESI*): m/z = 373 [M+H]* ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_e): δ = 8.98 (bs, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (m, 2H),

4.28 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).

Exemplo 13A

Ácido 1 -metil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-imidazol-2-carboxílÍco

835 mg (2,13 mmol) de 1 -metil-4-[({[4(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)‘amino]-1/-/-imidazol-2-carboxilato de etila são suspensos em 5 mL de etanol e 12 mL de tetrahidrofurano. Com resfriamento por gelo, 2 10 mL (25 mmol) de uma solução aquosa 50% de hidróxido de sódio são adicionados. A mistura de reação é agitada á temperatura ambiente de um dia para o outro e então, com resfriamento por gelo, é acidificada com 1N ácido hidroclórico. A solução é extraída com diclorometano. A fase orgânica é concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por ’ HPLC preparativa.

Rendimento: 346 mg (44% da teoria).

LC-MS (Método 4): R_t = 1.62 min,

MS (ESI*): m/z = 345 [M+H]^{+ 1}H-NMR (400MHz, DMSO-d_e): δ = 9.33 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.30 (s, 1H),

7.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H),

Exemplo 14A

1-(5-metilpiridin-2-il)piperazina

Etapa 1

28/47

Sob uma atmosfera de argônio, 2,50 g (19,6 mmol) de 2metil-5-cloropiridina e 4,38 g (23,5 mmol) de N-(t-butiloxicarbonil)piperazina são dissolvidos em 50 mL de tolueno absoluto. 2,26 g (23,5 mmol) de t-butóxido de sódio, 0,37 g (0,59 mmol) de BINAP e 0,36 g (0,39 mmol) de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio são então adicionados, e a mistura é aquecida a 70°C por 12 h. Após o resfriamento, o dietil éter é adicionado à mistura de reação, a mistura é lavada três vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio e o solvente é removido em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash (ciclohexano/acetato de etila, 9:1).

Rendimento: 5.27 g (97% da teoria). LC-MS (Método 4): R_t = 1.26 min.

MS (ESI⁺): m/z = 278 [M+Hf ¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 8.02 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.55 (m, 4H),

3.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

Etapa 2

1-(5-metilpiridin-2-il)piperazina

3,47 g (12,5 mmol) de 1-(t-butiloxicarbonil)-4-(5-metilpiridin2-il)piperazina são dissolvidos em 10 mL de dioxano, e 31 mL (125 mmol) de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 M) são adicionados. A mistura é agitada em RT por 2 h. A mistura é então concentrada e o resíduo é tornado alcalino usando uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e é extraída várias vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, concentradas e secadas em vácuo.

Rendimento: 2.18 g (98% da teoria). LC-MS (Método 5): R_t = 0.38 min.

MS (ESI*): m/z = 177 [M+Hf ¹H-NMR (300MHz, CDCI₃): δ = 8.02 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.45 (m, 4H),

3.00 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).

29/47

Exemplo 15A

Ácido 1 -etil-4-[({[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-imidazol-2-carboxílico

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 13A.

Rendimento: 425 mg (91% da teoria).

LC-MS (Método 5): R_t = 1.94 min.

MS (ESI*): m/z = 359 [M+Hf ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 10.3 (bs, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (m, 2H),

4.45 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).

Exemplo 16A

Ácido 1-butil-4-[({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-1H-imidazol-2-carboxílico

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 13A.

Rendimento: 1.71 g (90% da teoria)

LC-MS (Método 2): R_t = 2.13 min.

MS (ESI⁺): m/z = 371 [M+Hf ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_e): δ = 9.30 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.36 (s, 1H),

4.35 (t. 2H), 1.68 (quinteto, 2H), 1.26 (sexteto, 2H), 0.89 (t, 3H).

Exemplo 17A

1-(5-fluoropiridin-2-il)piperazina

F

30/47 (½

Sob agitação, 500 mg (2,84 mmol) de 2-bromo-5fluoropiridina e 1,22 g (14,2 mmol) de piperazina são aquecidos a 150°C por 24 h. Após o resfriamento, o excesso de piperazina é destilado em vácuo (Kugelrohr, 1,5 mbar, 120°C). O resíduo é purificado por cromatografia flash (diclorometano/etanol/sol. conc. amônia, 5 30:1:0,1).

Rendimento: 267 mg (52% da teoria).

LC-MS (Método 9): R_t = 8.07 min.

MS (DCI): m/z = 182 [M+Hf ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₀): δ = 8.07 (d, 1H), 7.48 (td, 1H), 6.82 (dd, 1H), 3.32 (t, 4H),

2.78 (t,4H).

Exemplo 18A

1-(5-bromopiridin-2-il)piperazina

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 17A.

Rendimento: 827 mg (81% da teoria).

LC-MS (Método 1): R_t = 2.02 min.

MS (ESI*): m/z = 242 [M+Hf ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d_e): δ = 8.15 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.38 (m, 4H), 2.74 (m, 4H).

Exemplo 19A

1-(5-metoxipiridin-2-il)piperazina

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 14A.

Rendimento: 91 mg (90% da teoria).

¹H-NMR (400MHz, CDCI₃): δ = 7.94 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 3.00 (m, 4H).

Α

Exemplo 20Α

Ácido 4-[({[4-(Difluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxílico /47

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 13A.

Rendimento: 964 mg (81% da teoria).

HPLC (Método 10): R_t = 3.57 min.

MS (ESl·): m/z = 327 [M+H]^{+ 1}H-NMR (400MHz, CDCI₃): δ = 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (s, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 3.9 (s, 3H).

Exemplo 21A

-[(1 -etil-4-η itro-1 H-imidazol-2-il)carbonil]-4-(piridin-2-il)piperazina

Uma mistura de 1,23 g (5,06 mmol) de 1-etil-4-nitro-1Himidazol-2-carboxilato de etila (preparado em analogia ao Exemplo 10A) e 2,48 g (15,2 mmol) de N-(piridin-2-il)piperazina é agitada a 100°C de um dia para o outro. Para o desenvolvimento, a mistura bruta obtida é purificada por HPLC preparativa. 0,724 g (43% da teoria) de produto são obtidos.

HPLC (Método 10): R_t = 3.19 min.

MS (ESI⁺): m/z = 331 [M+H]^{+ 1}H-NMR (300MHz, DMSO-d_e): δ = 8.7 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.2 (q, 2H). 3.8 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 1.4 (t, 3H).

Exemplo 22A

Ácido 4-[({[4-(difluorometoxi)fenil]amino}carbonil)amino]-1-butil-1H-imidazol-2-carboxílico

32/47

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 13A. Rendimento: 1.06 g (71% da teoria).

HPLC (Método 10): R_t = 4.046 min. MS (ESI⁺): m/z = 369 [M+H]⁺ ê . ¹H-NMR (400MHz, CDCI₃): δ = 11.1 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.05 (m, 3H), 4.5 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).

Exemplo 23A

1-[(1-metil-4-nitro-1A/-imidazol-2-il)carbonil]-4-(piridin-2-il)piperazina

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 21A.

Rendimento: 4 g (72% da teoria)

HPLC (Método 10): R_t = 2.99 min.

MS (ESI⁺): m/z = 317 [M+H]^{+ 1}H-NMR (300MHz, DMSO-d_e): δ = 8.6 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.55 (m, 1H)_t 6.9 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 3.9 (m, 5H), 3.8 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 4H).

Exemplo 24A

Ácido 1 -metil-4-[({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-1 H-imidazol-2-carboxílico

33/47

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 13A. Rendimento: 168 mg (99% da teoria).

HPLC (Método 4): R_t = 1.57 min.

MS (ESI⁺): m/z = 329 [M+H]^{+ 1}H-NMR (400MHz, CDCI₃): δ = 9.80 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).

Formas de realização de exemplo

Exemplo. 1

N-{1-metil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-imidazol-4-il}-N'-[4-(trifluorometoxi)10 feniljuréia

1,50 g (4,36 mmol) do Exemplo 13A são dissolvidos em 30 mL de DMF, e 1,82 g (5,66 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N₎N’,N'tetrametilurônio (TBTU) e 266 mg (2,18 mmol) de 4-dimetilaminopiridina são adicionados. . Após a adição de 925 mg (5,66 mmol) de 1-(piridin-2-il)piperazina, a mistura é agitada a 15 RT por 4 h. A mistura de reação é purificada por RP-HPLC.

* Rendimento: 1.79 g (83% da teoria).

LC-MS (Método 2): R_t = 1.83 min.

MS (ESI⁺): m/z = 490 [M+H]^{+ 1}H-NMR (400MHz, DMSO-d_e): δ = 8.89 (bs, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 20 7.20 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.02 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3.58 (bs, 4H).

Exemplo 2

N-(1-metil-2-{[4-(5-metilpiridin-2-il)pÍperazin-1-il]carbonil}-1H-imidazol-4-ÍI)-N’[4-(trifluorometoxi)fenil]uréia

100 mg (0,29 mmol) do Exemplo 13A são dissolvidos em 2 mL de DMF, e 139 mg (0,44 mmol) de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'

34/47

ΊΟ tetrametilurônio (TBTU) e 53 mg (0,44 mmol) de 4-dimetilaminopiridina são adicionados. Após a adição de 103 mg (0,58 mmol) do Exemplo 14A, a mistura é agitada à RT por 4 h. A mistura de reação é purificada por RP-HPLC.

Rendimento: 103 mg (70% da teoria).

LC-MS (Método 5): R_t = 2.01 min.

MS (ESl·): m/z = 504 [M+H]^{+ 1}H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 8.92 (bs, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.80 (d, 1H). 4.00 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H), 3.51 (bs, 4H), 2.16 (s, 3H).

Exemplo 3

N-(2-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]carbonil}-1-etil-1H-imidazol-4-il)-N’-[4-(trifluorometoxi)fenil]uréia

Cl

CH₃

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 2.

Rendimento: 55 mg (68% da teoria).

LC-MS (Método 5): R_t = 2.76 min.

MS (ESI⁺): m/z = 538 [M+H]^{+ 1}H-NMR (300MHz, DMSO-d₈); δ = 8.97 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.97 (bs, 2H), 3.72 (bs, 2H), 3.59 (bs, 4H), 1.32 (t, 3H).

Exemplo 4

N(2-([4-(4-metoxifenil)pÍperazin-1 -il]carbonil}-1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-N’-[4(trifluorometoxi)fenil]uréia

CH

35/47

Ύ1

Α preparação ocorre em analogia ao Exemplo 2.

Rendimento: 35 mg (58% da teoria).

LC-MS (Método 4): R_t = 2.24 min.

MS (ESI⁺): m/z = 519 [M+H]^{+ 1}H-NMR (400MHz, DMSO-d₀): δ = 8.89 (bs, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.05 (bs, 2H), 3.75 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (bs, 4H).

Exemplo 5

N-[4-(difluorometoxi)fenil]-N’-(1-metil-2-{[4-(5-metÍlpiridin-2-il)piperazin-1-il]-carbonil}-1Himidazol-4-il)uréia

A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 2 a partir do Exemplo 20A.

Rendimento: 17 mg (29% da teoria).

LC-MS (Método 5): R_t = 1.70 min.

MS (ESI*): m/z = 486 [M+H]^{+ 1}H-NMR (400MHz, DMSO-d_e): δ = 8.84 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.80 (d, 1H),4.01 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3.50 (bs, 4H), 2.16 (s, 3H).

Os exemplos da Tabela 1 são preparados em analogia ao Exemplo 2.

Tabela 1

Ex. No.	Estrutura	Massa molar	MS (ESI) [M+H]+	LC-MS Rt [min] (método)	Composto de partida	Rend. (% da teoria)
6	V	531.536	532	2.00 (4)	Exemplo 7A	67

36/47

Ex. No.	Estrutura	Massa molar	MS (ESI) [M+H]+	LC-MS Rt [min] (método)	Composto de partida	Rend. (% da teoria)
7	7 CH,	560.574	561	2.60 (4)	Exemplo 7A	72
8	7 CH,	556.546	557	2.70 (2)	Exemplo 7A	60
9	X 7 CK,	599.533	600	3.00 (5)	Exemplo 7A	57
10	Ck X’ ’ 7η,	565.981	566	2.94 (5)	Exemplo 7A	72
11	X CZja ° < 7	555.558	556	2.77 (2)	Exemplo 7A	62
12	%X> 7 H,C	564.993	565	3.06 (5)	Exemplo 7A	51
13	H,CS °X 7 7 CH,	545.563	546	2.16 (5)	Exemplo 7A	42

37/47

Εχ. Νο.	Estrutura	Massa molar	MS (ESI) [M+H]+	LC-MS Rt [min] (método)	Composto de partida	Rend. (% da teoria)
14	_Λ7~θ~% Α/ ‘ Λ CH,	561.562	562	2.55 (5)	Exemplo 7A	72
15	0 \ CH,	549.526	550	2.65 (4)	Exemplo 7A Exemplo 17A	40
16	8\__- CL· Η ÍL·/^	609.444	609	2.88 (4)	Exemplo 7A	77
17	^CH,	610.432	610	2.78 (4)	Exemplo 7A	81
18	h,A	503.483	504	1.72 (4)	Exemplo 15A	47
19	n,<r	532.52	533	2.36 (4)	Exemplo 15A	72
20	Α-χ Η*-ο-ν °rV ” χ'	517.509	518	1.94 (5)	Exemplo 15A	22
21	^CH,	571.48	572	2.80 (5)	Exemplo 15A	28

38/47

Ex. No.	Estrutura	Massa molar	MS (ESI) [M+H]+	LC-MS Rt [min] (método)	Composto de partida	Rend. (% da teoria)
22	0 A,	528.493	529	2.55 (5)	Exemplo 15A	70
23	0 CH,	557.453	558	2.75 (5)	Exemplo 13A	79
24	X MO-v	523.901	524	2.67 (5)	Exemplo 13A	50
25	\x°> 0 CH,	514.466	515	2.45 (5)	Exemplo 13A	74
26	ΑχΑ	567.364	567	2.58 (4)	Exemplo 13A	52
27		507.446	508	2.26 (4)	Exemplo 13A Exemplo 17A	37
28	Αχ^ 0 CH,	568.352	568	2.46 (4)	Exemplo 13A	71
29	CH,	519.482	520	2.18 (5)	Exemplo 13A	72
30	Q -JWB, PpPX	563.966	564	2,65 (4)	Exemplo 5A	50

39/47

Εχ. No.	Estrutura	Massa molar	MS (ESI) [M+H]+	LC-MS Rt [min] (método)	Composto de partida	Rend. (% da teoria)
31	°0· Λ	597.518	598	2.94 (5)	Exemplo 5A	48
32	H,C °0·	543.547	544	2.11 (5)	Exemplo 5A	59
33	° Sz	554.531	555	2.66 (5)	Exemplo 5A	51
34	°/ζ· ·	547.51	548	2.49 (4)	Exemplo 5 A Exemplo 17A	37
35	0 \z	608.417	608	2.69 (4)	Exemplo 5 A	86
36	Q „ /-/“w 0rt‘^ Ύ CH,	515.537	516	2.13 (2)	Exemplo 16A	79
37	N 7 CH3	540.547	541	2.69 (2)	Exemplo 16A	65
38	A.	487.49	488	1.90 (5)	Exemplo 24 A	71

40/47

Ex. No.	Estrutura	Massa molar	MS (ESI) [M+Hf	LC-MS Rt [min] (método)	Composto de partida	Rend. (% da teoria)
39	θ Ji-ryy ° CH,	498.47	499	2.50 (5)	Exemplo 24A	43

Exemplo 40

N-{1-(ciclopropilmetil)-2-[(4-piridin-2-ilpÍperazin-1-il)carbonil]-1 H-tmidazol-4-il}-N’· [4-(trifluorometoxi)fenil]uréia

57,6 mg (0,15 mmol) do Exemplo 5A são dissolvidos em 0,5 mL de DMF, e 59,5 mg (0,15 mmol) de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)N,N,N\N'-tetrametilurônío (HBTU) e 15 mg (0,15 mmol) de trietilamina são adicionados. Após a adição de 49 mg (0,3 mmol) de N-(2-piridil)piperazina, a mistura é agitada a RT por 16 h. A mistura de reação é purificada por RP-HPLC.

Rendimento: 46 mg (58% da teoria).

LC-MS (Método 5): R_t = 2.08 min.

MS (ESF): m/z = 530 [M+Hf ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₀): δ = 8.9 (s, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.6-7.5 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.05 (d, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.6-3.5 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 0.5 (q, 2H), 0.35 (q, 2H).

Os exemplos da Tabela 2 são preparados em analogia ao

Exemplo 40.

41/47

Tabela 2

Ex. No.	Estrutura	Massa molar	MS (El) [M+Hf	LC-MS Rt [min] (método)	Composto de partida	Rend. [mg] (% da teoria)
41	XV Cl \ N CH,	527.458	527	2.9 (2)	Exemplo 4 A	43.6 (49)
42	Vo v XX CH,	519.01	519	2.55 (2)	Exemplo 4A	23.3 (30)
43	r V	542.566	543	2.88 (2)	Exemplo 5A	21.6 (24)
44	XAo VqX	573.536	574	2.75 (2)	Exemplo 5 A	24.4 (26)
45	y« ~Lc4	546.529	547	2.8 (2)	Exemplo 5A	28.5 (33)
46	o rN ^Nvv Vo-Γ ^ci	562.984	563	2.95 (2)	Exemplo 5 A	42.4 (47)
47	fVw Vq7	553.549	554	2.7 (2)	Exemplo 5A	9.2 (9)
48	V <7^0 X kv “+Q- a- CH,	642.042	642	2.93 (2)	Exemplo 9A	25.2 (21)

42/47

Η

Ex. No.	Estrutura	Massa molar	MS (El) [M+H]*	LC-MS Rt [min] (método)	Composto de partida	Rend. [mg] (% da teoria)
49	Cj O CHj	612.06	612	2.3 (2)	Exemplo 9A	2.1 (2)
50	F	646.598	647	3.09 (2)	Exemplo 8A	36.4 (38)
51	% νΥΊ □ xrN ϊ·	677.568	678	2.97 (2)	Exemplo 8A	16.3 (15)

Exemplo 52

N-(3,5-difluorofenil)-N’-{1-ethil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]-1 H-imidazol· 4-il}uréia

Primeiramente, uma ponta de espátula de níquel de Raney e então 11 mg (0,23 mmol) de hidrato de hidrazina são adicionados a uma solução de 50 mg (0,15 mmol) de 1 -[(1-etil-4-nitro-1 H-imidazol-2-il)carbonil]-4-(piridin-2-il)piperazina em mL de THF absoluto, e a mistura é então agitada por 1 h, O sulfato de sódio é adicionado à solução bruta, que é então filtrada através de kieselguhr, e o bolo de filtro é lavado com cloreto de metileno. O filtrado é concentrado em vácuo e recolocado em 6 mL de THF, 28 mg (0,18 mmol) de isocianato de difluorofenila e 2 mg de 1,410

43/47 diazabiciclo[2.2.2]octano são adicionados e a mistura é agitada à temperatura ambiente. Após 1 h, o solvente é removido num evaporador rotatório, e o resíduo é purificado por HPLC preparativa. 20 mg (29% da teoria) de produto são obtidos.

HPLC (Método 10): R_t = 3.94 min.

MS (ESl·): m/z = 456 [M+H]^{+ 1}H-NMR (300MHz, DMSO-d_e): δ = 8.5 (2s, 2H), 8.1 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.9-6.65 (m, 3H), 4.2 (q, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 1.3 (t, 3H).

Os exemplos da Tabela 3 são preparados em analogia ao 10 Exemplo 52, exceto pelo Exemplo 57 que é preparado em analogia ao Exemplo 2.

Tabela 3

Ex. No.	Estrutura	Massa molar	MS (ESl) [M+H]	HPLC Rt [min] (mótodo 10)	Composto de partida	Rend. [mg] (%da teoria)
53	0 ó	487.48	488	4.118	Exemplo 21A	40 (51)
54	WtVyyV w	503.48	504	4.175	Exemplo 21A	45 (57)
55	çy ° <AC1 d	453.93	454	3.937	Exemplo 21A	43 (63)
56	d	517.51	518	4.182	Exemplo 21A	35 (45)
57	o < V/ CH> Γ	538.56	539	4.588	Exemplo 22A	40 (82)
58	wrVn M*c 4 CÍ	473.46	474	4.014	Exemplo 23A	40 (53)

44/47

Ex. No.	Estrutura	Massa molar	MS (ESI) [M+Hf	HPLC Rt [min] (método 10)	Composto de partida	Rend. [mg] (% da teoria)
59	z-HrYTX Ο ά	484.36	484	3.899	Exemplo 23A	51 (66)
60	p..r &	505.52	506	4.260	Exemplo 23A	57 (70)

B. Avaliação da atividade fisiológica

A atividade in vitro dos compostos do presente invento podem ser mostradas nos seguintes ensaios:

Testes de citopatogenlcldade anti-HCMV (anti-citomegalovírus humano)

Os compostos de teste são empregados como soluções 50 milimolar (mM) em sulfóxido de dimetila (DMSO). Ganciclovir, foscarnet ecidofovir são usados como compostos de referência. Após a adição em cada caso de 2 pL das soluções de 50. 5. 0.5 e 0,05 mM de DMSO nas porções de 98 pL de meio de cultura celular na linha 2A - H para determinações em duplicata, são executadas diluições 1:2 com porções de 50 pL de meio até a linha 11 da placa de 96 cavidades. As cavidades nas linhas 1 e 12 contêm cada 50 μΐ_ de meio. Então, 150 pL de uma suspensão de 1 x 10“ células (fibroblastos do prepúcio humano [NHDF]) são pipetadas em cada uma das cavidades (linha 1 = células de controle) e, nas linhas de 2 a 12, uma mistura de células NHDF infectadas com HCMV e não infectadas (M.O.I. = 0,001 - 0,002), i.e., de 1 a 2 células infectadas por 1000 células não infectadas. A linha 12 (sem substância) serve como controle de virus. As concentrações finais do teste são de 250 a 0,0005 mM. A placa foi incubada a 37°C/5% CO2 por 6 dias, i.e., até que todas as células nos controles de vírus estejam infectadas (100% de efeito citopatogénico [CPE]). As cavidades são então fixadas e manchadas pela adição de uma mistura de formalina e corante de Giemsa (30 minutos), lavadas com água duplamente destilada e secados num forno de secagem a 50°C. As placas são então avaliadas visualmente usando um microscópio elevado (Plaque Muftíplíer, de Technomara).

Os seguintes dados podem ser obtidos a partir das placas de teste:

CC_M (NHDF) = concentração máxima de substância em pM em que nenhum efeito citostático visível está evidente nas células em comparação com 0 controle celular não tratado.

EC₅₀ (HCMV) = concentração de substância em nM que inibe 0 CPE (efeito citopático) em 50% em comparação com o controle de virus não tratado.

/ 47

SI (índice de seletividade) = CC_5o (NHDF) / EC₅₀ (HCMV).

Os dados de atividade in vitro representativos dos compostos do presente invento são mostrados na Tabela A.

Tabela A

Exemplo No.	NHDF CCM [μΜ)	HCMV ECM [nM]	SI HCMV
1	43.5	3.0	14500
2	10.9	0.75	14530
25	12.5	4.8	2600
29	34.0	0.95	35790
32	5.3	0.85	6240

A adequação dos compostos do presente invento para o tratamento de infecções por HCMV pode ser mostrada nos seguintes modelos animais:

Modelo HCMV Xenograft Golfoam*

Animais

Camundongos fêmeas imunodeficientes, de 3 a 4 semanas de idade (16 a 18 g), Fox Chase SCID ou Fox Chase SCID-NOD ou SCID bege, foram comprados de criadores comerciais (Bomholtgaard, Jackson). Os animais foram mantidos sob condições estéreis (incluindo acomodações e alimentação) em isoladores. Crescimento do vírus

O citomegalovírus humano (HCMV), cepa Davis, cresceu in vitro em fibroblastos do prepúcio embriônico humano (células NHDF). Após as células NHDF terem sido infectadas com uma multiplicidade de infecção (M.O.I.) de 0,01, as células infectadas com virus são colhidas de 5 a 7 dias mais tarde e armazenadas na presença de um meio essencial mínimo (MEM), 10% de soro fetal de bezerro (FCS) com 10% de DMSO a -40°C. Após uma série de dez diluições das células infectadas com vírus, a concentração é determinada em 24 cavidades da placa de células NHDF confluentes após manchamento vital com Vermelho Neutro, ou fixação e manchamento com a mistura formalina/Giemsa (como descrito acima).

Preparação de esponjas, transplante, tratamento e avaliação

Esponjas de coiágeno de 1 x 1 x 1 cm (Gelfoam®; Peasel & Lorey, order No. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapi, 1999, p. 439; P.M. Kraemer et al., Câncer Research 1983, (43): 4822-4827) são inicialmente umedecidas com tampão salino de fosfato (PBS), as bolhas de ar internas são removidas por desgaseificação, e então são armazenadas em MEM + 10% FCS. 1 x 10⁶ células NHDF infectadas por virus (infecções com HCMV Davis M.O.I. = 0,01) são descoladas 3 horas após a infecção e adicionadas gota a gota em 2.0 pL de MEM, 10% FCS, sobre uma esponja umedecida. Após 12 a 13 horas, 5 ng/pL de fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF) em 25 pL de

46/47 $4

PBS/0,1% BSA/1 mM DTT são opcionalmente adicionados às esponjas e as esponjas são incubadas por 1 hora. Para o transplante, os camundongos imunodeficientes são anestesiados com avertin ou uma mistura de azepromazina-xilazina e cetamina, os pelos das costas são removidos usando um barbeador, a epiderme é aberta de 1 a 2 cm, e as esponjas úmidas e não tensionadas são transplantadas sob a pele dorsal. O ferimento cirúrgico é fechado com cola de tecido. 24 horas após o transplante, os camundongos são tratados com substâncias peroralmente três vezes ao dia (7:00h, 14:00h e 19:00h), duas vezes ao dia (8:00h e 17:00h) ou uma vez ao dia (14:00h) por um período de 8 dias. A dose é de 3, ou 10, ou 30 ou 100 mg/kg de peso corporal, o volume administrado é de 10 mL/kg de peso corporal. As substâncias são formuladas na forma de uma suspensão 0,5% em Tylose, opcionalmente contendo 2% DMSO. 9 dias após o transplante e 16 horas após a última administração da substância, os animais são sacrificados sem dor e a esponja é removida. As células infectadas por vírus são liberadas da esponja por digestão de colagenase (330 U/1,5 mL) e armazenadas na presença de MEM, 10% FCS, 10% DMSO a -140°C. A avaliação ocorre após uma série de dez diluições das células infectadas com vírus para determinar a concentração nas placas de 24 cavidades das células NHDF confluentes após marcação vital com Vermelho Neutro ou após fixação e marcação com mistura de formalina/Giemsa (como descrito acima), É determinado o número de partículas infecciosas de vírus após o tratamento com a substância em comparação com um grupo tratado com placebo.

C. Formas de realização de composições farmacêuticas de exemplos

Os compostos do presente invento podem ser convertidos em preparações farmacêuticas das seguintes maneiras:

Tablete

Composição:

100 mg do composto do Exemplo 1, 50 mg de lactose (monohidratada), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP

25) (BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.

Peso do tablete 212 mg. Diâmetro 8mm, raio de curvatura mm.

Produção:

A mistura do componente ativo, lactose e amido é granulada com uma solução 5% (m/m) do PVP em água. Após secagem, os grânulos são misturados com estearato de magnésio por 5 min. Esta mistura é comprimida usando uma prensa convencional de tabletes (vide acima o formato do tablete). Uma linha de guia para a força compressiva usada para a compressão é de 15 kN.

Suspensão que pode ser administrada oralmente

Composição:

47/47

1000 mg do composto do Exemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodlgel (goma xantana de FMC, Pennsylvania, USA) e 99 g de água.

mL de suspensão oral são equivalentes a uma única dose de 100 mg do composto do presente invento.

⁵ Produção:

O Rhodigel é suspenso em etanol, e o composto ativo é adicionado á suspensão. A água é adicionada sob agitação. A mistura é agitada por cerca de 6 h até que o inchaço do Rhodigel esteja completo.

Solução que pode ser administrada intravenosamente

Composição:

mg de composto do Exemplo 1, 15 g de polietílenoglicol 400 e 250 g de água para injeção.

Produção:

O composto do presente invento é dissolvido juntamente 15 com polietilenoglicol 400 na água com agitação. A solução é esterilizada por filtração (diâmetro de poro de 0,22 μιτι) e dispensada sob condições assépticas em garrafas de infusão termo-esterilizadas. Estas últimas são fechadas com rolhas de infusão e tampas dobradas.

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   1 .

   COMPOSTO representa grupo

   em que * representa o local de ligação ao grupo carbonila, R⁴ representa fenila ou uma heteroarila de 5 ou

   6 membros, compreendendo um radical monociclico aromático tendo 5 ou 6 átomos no anel e até 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de S, O e/ou N, em que o radical heteroarila pode ser ligado via um átomo de carbono ou um heteroátomo, em que a fenila e a heteroarila não são substituídas ou são substituídas por 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trif luorometiltio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6,

   Petição 870190031722, de 02/04/2019, pág. 11/20
2. 2/7

   R⁵ representa fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros compreendendo um radical monocíclico aromático tendo 5 ou 6 átomos no anel e até 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de S, O e/ou N, em que o radical heteroarila pode ser ligado via um átomo de carbono ou um heteroátomo, em que a fenila e a heteroarila não são substituídas ou são substituídas por 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6, e

   R⁶ e R⁷ representam independentemente um do outro hidrogênio, metila ou etila,

   R² representa alquila C1-C6, em que a alquila não é substituída ou é substituída por um substituinte, em que o substituinte é escolhido dentre o grupo que consiste de cicloalquila C3C6, arila C6-C10 e heteroarila de 5 ou 6 membros compreendendo um radical monocíclico aromático tendo 5 ou 6 átomos no anel e até 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste S, O e/ou N, em que o radical heteroarila pode ser ligado via um átomo de carbono ou um heteroátomo, em que a cicloalquila, arila e heteroarila não são substituídas ou são substituídas por 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil, trifluorometoxi,

   Petição 870190031722, de 02/04/2019, pág. 12/20
3. 3/7 difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila

   C1-C6 alcóxi

   C1-C6 hidroxicarbonila, alcoxicarbonila

   C1-C6 amino, alquilamino

   C1-C6 aminocarbonila alquilaminocarbonila

   C1-C6

   R³ representa fenila, em que a fenila não substituída ou é substituída por 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, ou um de seus sais, seus hidratos, ou os hidratos de seus sais.

   2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por

   R¹ representa um grupo de fórmula — N N—R⁴ \ / em que * representa o local de ligação ao grupo carbonila,

   R⁴ representa fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros compreendendo um radical monocíclico aromático tendo 5 ou 6 átomos no anel e até 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste S, O e/ou N, em que o radical heteroarila pode ser ligado via um átomo de carbono ou um heteroátomo, em que a fenila e a heteroarila não são substituídas ou são substituídas por 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil,

   Petição 870190031722, de 02/04/2019, pág. 13/20
4. 4/7 trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila

   C1-C6 alcóxi

   C1-C6 hidroxicarbonila, alcoxicarbonila C1-C6 amino, alquilamino

   C1-C6 aminocarbonila e alquilaminocarbonila C1-C6

   R² representa alquila C1-C6, em que a alquila não substituída ou é substituída com um substituinte, em que substituinte é escolhido dentre o grupo que consiste de cicloalquila

   C3-C6 e fenila, em que a cicloalquila e a fenila não são substituídas ou são substituídas por 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste halogênio, hidróxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila

   C1-C6 alcóxi

   C1-C6 hidroxicarbonila, alcoxicarbonila

   C1-C6 amino, alquilamino

   C1-C6 aminocarbonila alquilaminocarbonila

   C1-C6 _R3 representa fenila, em que a fenila não substituída ou é substituída por 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste halogênio, hidróxi, trifluorometil, difluorometíl, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6.

   3. COMPOSTO, de acordo com as reivindicações 1 ou

   2, caracterizado por _R1 representa um grupo de fórmula

   N—R⁴ em que representa o local de ligação ao grupo carbonila,

   Petição 870190031722, de 02/04/2019, pág. 14/20
5. 5/7

   R⁴ representa fenila ou piridila, em que a fenila e a piridila não são substituídas ou são substituídas por 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste halogênio, nitro, ciano, trifluorometil, difluorometil, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, alquila C1-C4, alcóxi C1C4,

   R² representa metila, etila ou n-butila, em que a metila, etila ou n-butila não são substituídas ou são substituídas com um substituinte, em que o substituinte é escolhido dentre o grupo que consiste ciclopropila e fenila, em que a fenila não substituída é ou é substituída com um substituinte trifluorometila,

   R³ representa fenila, em que a fenila não é substituída ou é substituída por 1 a 3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um do outro a partir do grupo que consiste flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio e metila.

   4. MÉTODO PARA PREPARAR O COMPOSTO DE FÓRMULA (I), conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por um composto de fórmula (II) (II) em que R¹ e R² têm o significado indicado na reivindicação 1, reagir na primeira etapa com um agente redutor e na segunda etapa na presença de um derivado de ácido carbônico com um composto de fórmula (III)

   Petição 870190031722, de 02/04/2019, pág. 15/20 em que R^{1 * 3}
6. 6/7

   H2N - R³ (III), tem o significado indicado na reivindicação

   1, ou um composto de fórmula (II) reage na primeira etapa com um agente redutor e na segunda etapa com um composto de fórmula (IV)

   OCN

   R³ (IV), em que R³ tem o significado indicado na reivindicação 1, ou um composto de fórmula

   V)

   O

   X 3

   R³ em que

   R²

   R³ têm

   V) significado indicado na reivindicação 1 e

   R⁸ representa metila ou etila, reagir na primeira etapa com uma base e na segunda etapa com um composto de fórmula (VI)

   R¹ - H

   VI), em que

   R¹ tem o significado indicado na reivindicação

   1, na presença de reagentes desidratantes.

   5. MEDICAMENTO, caracterizado por compreender composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 em combinação com pelo menos um excipiente inerte não tóxico farmaceuticamente aceitável.

   6. USO DO COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por ser para

   Petição 870190031722, de 02/04/2019, pág. 16/20
7. 7/7 a produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular, infecções virais.

   7. USO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a infecção viral ser uma infecção com o 5 citomegalovírus humano (HCMV) ou um outro representante do grupo de vírus da Herpes.