BRPI0706988A2 - quinolonas substituìdas - Google Patents
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Abstract
Quinolonas substituídas. O presente invento se refere a quinolonas substituidas e a métodos para a sua preparação, bem como ao seu uso para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, especialmente para uso como agentes antivirais, particularmente contra citomegalovírus.
Description
Quinolonas substituídas.
Refere-se o presente invento a quinolonas substituídas eaos métodos para a sua preparação, bem como ao seu uso para a produção demedicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente para usocomo agentes antivirais, particularmente contra citomegalovírus.
O pedido de patente WO 00/040561 e a patenteUS 4 959 363 descrevem quinolonas tendo atividade contra vírus da família herpes. Apatente EP-A-612731 descreve quinolonas como agentes antivirais, particularmentecontra HIV. Os pedidos de patente WO 02/009758, WO 02/085886 e WO 03/050107reivindicam as quinolonas como antibióticos de amplo espectro. Os pedidos de patenteWO 97/004775 e WO 97/004779 descrevem quinolonas como inibidoras de PDE4 eTNFa, entre outros para o tratamento de doenças inflamatórias, HIV e HCMV. A patenteEP-A- 276700 descreve 8-cianoquinolonas como antibióticos. O pedido de patenteWO 02/026713 descreve quinolonas como compostos anti-parasíticos.
Há no mercado agentes estruturalmente diferentes tendoatividade antiviral cuja gama de aplicação é fortemente restringida por conta de um perfilpronunciado de efeitos colaterais e um possível desenvolvimento de resistência. Sãoportanto desejáveis novos agentes para uma terapia melhor e mais efetiva.
Um objetivo do presente invento é portanto o de provernovos compostos com atividade antiviral igual ou melhorada para o tratamento dedoenças infecciosas virais em humanos e animais.
Surpreendentemente, foi descoberto que as quinolonassubstituídas descritas no presente invento têm atividade antiviral.
O presente invento se refere a compostos de fórmula
em que
R1 representa hidrogênio, flúor, cloro ou trifluorometil,
R3 representa halogênio, hidroxi, C1-C4 alcóxi, ciano, trifluorometil, monofluorometóxi,difluorometoxi, trifluorometoxi ou etinil,
R4 representa CrC6 alquila ou C3-C8 cicloalquila,
em que a alquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C6 alcóxi, CrC6 alquilamino, Ci-C6 alquilcarbonil e Ci-C6alcoxicarbonil,e
em que a cicloalquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 alquilcarbonil eC1-C6 alcoxicarbonil,
ou
R3 e R41 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel através deum grupo de fórmula
em que
é o sítio de ligação ao átomo de carbono, e
# é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio,R7 e R8, independentemente um do outro, representam halogênio, hidróxi, amino, ciano,trifluorometil, monofluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C1-C3 alquil ou C1-C3 alcóxi,
e
R9 representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil,monofluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C1-C3 alquil ou C1-C3 alcóxi,
ou
R8 representa trifluorometóxi,
e
R7 e R9 representam hidrogênio,R10 representa um grupo de fórmula
em que
* é o sítio de ligação ao átomo de carbono,
R2 é ligado à posição 3 ou 4 e representa hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C3-C6 cicloalquilaminocarbonil ouopcionalmente C1-C6 alquilaminocarbonil,
em que a alquila é substituída com um substituinte, em que o substituinte éescolhido dentre o grupo que consiste de hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C4 alcoxicarbonil e 2-oxopirrolidin-1-il,
R5 e R6, independentemente um do outro, são ligados às posições 3, 4 ou 5 eindependentemente um do outro representam hidrogênio, hidróxi, metil ouetil,
e
Y representa um grupo metileno ou um átomo de oxigênio,e seus sais, seus solvatos, e os solvatos de seus sais.
Os compostos do presente invento são os compostos defórmulas (I) e (Ia) e seus sais, solvatos, e os solvatos de seus sais; e também oscompostos especificados abaixo como forma de realização de exemplo e abrangidospelas fórmulas (I) e (Ia) e seus sais, solvatos e solvatos de seus sais, enquanto oscompostos mencionados abaixo e abrangidos pela fórmulas (I) e (Ia) já não sejam sais,solvatos e solvatos dos sais.
Os compostos do invento podem, dependendo de suaestrutura, existir em formas estereoisoméricas (enantiômeros, diastereômeros). Ainvenção portanto se refere aos enantiômeros ou aos diastereômeros, e suas respectivasmisturas. A partir de tais misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros é possível isolaros constituintes estereoisomericamente puros, de uma forma conhecida.
Onde os compostos do presente invento puderem existir emformas tautoméricas, o presente invento abrange todas as formas tautoméricas.
Os sais preferidos para os propósitos da invenção são ossais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção. Também são incluídos,entretanto, os sais que eles mesmos não são adequados para aplicações farmacêuticasmas que podem ser usados, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos dopresente invento.
Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos dopresente invento incluem os sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidoscarboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácidotoluenosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido naftalenodisulfônico, ácido acético, ácidotrifluoroacético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico,ácido fumárico, ácido malêico, e ácido benzóico.
Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos dopresente invento também incluem os sais de bases usuais, tais como, por exemplo epreferencialmente, sais de metais alcalinos (por exemplo sais de sódio e potássio), saisde metais alcalino-terrosos (por exemplo sais de cálcio e magnésio) e sais de amônioderivados de amônia ou de aminas orgânicas tendo entre 1 e 16 átomos de carbono, taiscomo, por exemplo e preferencialmente, etilamina, dietilamina, trietilamina,etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina,dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina,etilenodiamina, N-metilpiperidina e colina.
Os solvatos para os fins do presente invento se referemàquelas formas dos compostos do presente invento que no estado sólido ou líquidoformam um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são umaforma específica de solvatos em que a coordenação ocorre com a água.
O presente invento também se estende adicionalmente àsprodrogas dos compostos do presente invento. O termo "prodrogas" abrange compostosque por si podem ser biologicamente ativos ou inativos mas que, durante seu tempo deresidência no corpo, são convertidos nos compostos do presente invento (por exemplo,pelo metabolismo ou hidrólise).
Para os fins do presente invento, os substituintes têm oseguinte significado, a menos que seja especificado de outra forma:
Alquil per se e "ale" e "alquil" em alcóxi, alquilamino,alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil, representa um radical alquila de cadeia linear ouramificada geralmente tendo de 1 a 6, preferencialmente de 1 a 4, maispreferencialmente de 1 a 3, átomos de carbono, por exemplo e preferencialmente metila,etila, n-propila, isopropila, t-butila, n-pentila e n-hexila.
Alcóxi, por exemplo e preferencialmente, representa metóxi,etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, t-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi.
Alquilamino representa um radical alquilamino tendo um oudois substituintes alquila (escolhidos independentemente um do outro), por exemplo epreferencialmente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, t-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-metil-N-n-butilamino,N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino. Alquilamino CrC3representa, por exemplo, um radical monoalquilamino tendo de 1 a 3 átomos de carbonoou um radical dialquilamino tendo de 1 a 3 átomos de carbono por substituinte alquila.
Alquilcarbonila, por exemplo e preferencialmente representaacetila e propanoíla.
Alcoxicarbonila, por exemplo e preferencialmente,representa metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, t-butoxicarbonila, n-pentoxicarbonila e n-hexoxicarbonila.Alquilaminocarbonila representa um radicalalquilaminocarbonila tendo um ou dois substituintes alquila (escolhidosindependentemente um do outro), por meio de exemplo e preferencialmentemetilaminocarbonila, etilaminocarbonila, n-propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila,t-butilaminocarbonila, n-pentilaminocarbonila, n-hexilaminocarbonila, N1N-dimetilaminocarbonila, Ν,Ν-dietilaminocarbonila, N-etil-N-metilaminocarbonila, N-metil-N-n-propilaminocarbonila, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonila, N-t-butil-N-metilaminocarbonila, N-etil-N-n-pentilaminocarbonila e N-n-hexil-N-metilaminocarbonila.
Alquilaminocarbonila C1-C3 representa, por exemplo, um radical mono-alquilaminocarbonila tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou um radicaldialquilaminocarbonila tendo de 1 a 3 átomos de carbono por substituinte alquila.
Cicloalquila representa um grupo cicloalquila tendousualmente de 3 a 8, preferencialmente de 3 a 5 átomos de carbono, Os exemplospreferidos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ecicloheptila.
Cicloalquilaminocarbonila representa um grupo cicloalquilausualmente tendo de 3 a 6 átomos de carbono que é ligado via um grupo aminocarbonila.Os exemplos preferidos de cicloalquilaminocarbonila incluem ciclopropilaminocarbonila,ciclobutilaminocarbonila, ciclopentilaminocarbonila e ciclohexilaminocarbonila.
Halogênio representa flúor, cloro, bromo e iodo,preferencialmente flúor e cloro.
Na fórmula do grupo que pode representar R3 e R4, o pontoextremo da linha adjacente à qual está um * ou # não representa um átomo de carbonoou um grupo CH2 mas é sim um componente da ligação ao átomo ao qual o R3 e R4 estãoligados.
Na fórmula do grupo que pode representar R10, o pontoextremo da linha adjacente à qual está um * não representa um átomo de carbono ou umgrupo CH2 mas é sim um componente da ligação ao átomo ao qual o R10 está ligado.
Dá-se preferência a compostos de fórmula (I) que estão emconformidade com a fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R1 representa hidrogênio, flúor, cloro ou trifluorometil,representa halogênio, hidroxi, C1-C4 alcóxi, ciano, trifluorometil, monofluorometóxi,difluorometoxi, trifluorometoxi ou etinil,representa C1-C6 alquila ou C3-C8 cicloalquila,
em que a alquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C6 alcóxi, Ci-C6 alquilamino, C1-C6 alquilcarbonil e C1-C6alcoxicarbonil,e
em que a cicloalquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 alquilcarbonil eC1-C6 alcoxicarbonil,
R41 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel através deum grupo de fórmula
em que
é o sítio de ligação ao átomo de carbono, e
é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio,
R8, independentemente um do outro, representam halogênio, hidróxi, amino, ciano,trifluorometil, monofluorometóxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C1-C3 alquil ou C1-C3 alcóxi,
representa um grupo de fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
é o sítio de ligação ao átomo de carbono,
é ligado à posição 3 ou 4 e representa hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C3-C6 cicloalquilaminocarbonil ouopcionalmente C 1-Ce alquilaminocarbonil,
em que a alquila é substituída com um substituinte, em que o substituinte éescolhido dentre o grupo que consiste de hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil, CrC4 alcoxicarbonil e 2-oxopirrolidin-1-il,
R5 e R61 independentemente um do outro, são ligados às posições 3, 4 ou 5 eindependentemente um do outro representam hidrogênio, hidróxi, metil ouetil,
e
Y representa um grupo metileno ou um átomo de oxigênio,e seus sais, seus solvatos, e os solvatos de seus sais.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia) em que
R1 representa hidrogênio, flúor ou cloro,
R3 representa halogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, trifluorometil, monofluorometóxi,difluorometoxi ou trifluorometoxi,
R4 representa CrC6 alquila ou C3-C8 cicloalquila,
em que a alquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil e C1-C4 alcóxi,
e
em que a cicloalquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil, C1-C4 alquil e C1-C4alcóxi,
ou
R3 e R41 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel através deum grupo de fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
* é o sítio de ligação ao átomo de carbono, e
# é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio,R7 e R81 independentemente um do outro, representam halogênio, ciano, trifluorometil,monofluorometóxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C1-C3 alquil ou C1-C3 alcóxi,
R10 representa um grupo de fórmula<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
* é o sítio de ligação ao átomo de carbono,
R2 é ligado à posição 3 ou 4 e representa hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil, Ci-C4 alquil, ou C1-C4 alcoxicarbonil,
em que a alquila é substituída com um substituinte, em que o substituinte éescolhido dentre o grupo que consiste de hidroxicarbonil e C1-C4alcoxicarbonil,
R5 e R61 independentemente um do outro, são ligados às posições 3, 4 ou 5 eindependentemente um do outro representam hidrogênio, hidróxi, metil ouetil,
e
Y representa um grupo metileno ou um átomo de oxigênio,e seus sais, seus solvatos, e os solvatos de seus sais.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia) em que
R1 representa hidrogênio ou flúor,
R3 representa cloro, hidróxi, metóxi, etóxi, ciano, trifluorometil, monofluorometóxi,difluorometoxi ou trifluorometoxi,
R4 representa C1-C6 alquila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila,em que a alquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, trifluorometil e C1-C4 alcóxi,e
em que a ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila podem ser substituídas com de 1 a3 substituintes, em que os substituintes são escolhidos independentemente um dooutro dentre o grupo que consiste de halogênio, trifluorometil, metil, etil, metóxi eetóxi,
ou
R3 e R41 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel através deum grupo de fórmula<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
* é o sítio de ligação ao átomo de carbono, e
# é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio,
R7 e R81 independentemente um do outro, representam cloro, bromo, trifluorometil,monofluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metil ou metóxi,
R10 representa um grupo de fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
é o sítio de ligação ao átomo de carbono,
R2 é ligado à posição 3 ou 4 e representa hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil, metil, etil, ou Ci-C4 alcoxicarbonil,em que a metila e etila são substituídas com um substituinte, em que osubstituinte é escolhido dentre o grupo que consiste de hidroxicarbonil eC1-C4 alcoxicarbonil,
R5 é ligado à posição 3 e representa hidrogênio, hidróxi ou metil,
R6 é ligado à posição 5 e representa hidrogênio, hidróxi ou metil,
e
Y representa um grupo metileno ou um átomo de oxigênio,e seus sais, seus solvatos, e os solvatos de seus sais.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas
(I) e (Ia) em que
R1 representa flúor,
R3 representa cloro, hidróxi, metóxi ou etóxi,
R4 representa C1-C3 alquila, ciclopropila ou ciclobutila,
em que a alquila pode ser substituída com de 1 a 2 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de flúor e trifluorometil,e
em que a ciclopropila e ciclobutila podem ser substituídas com de 1 a 3substituintes de flúor,
R7 e R81 independentemente um do outro, representam cloro, trifluorometil, trifluorometóxiou metil,
em que
* é o sítio de ligação ao átomo de carbono,
R2 é ligado à posição 3 ou 4 e representa hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil, metil ou etil,
em que a metila e etila são substituídas com um substituintehidroxicarbonil,
R5 é ligado à posição 3 e representa hidrogênio ou metil,R6 é ligado à posição 5 e representa hidrogênio ou metil,e
Y representa um grupo metileno,e seus sais, seus solvatos, e os solvatos de seus sais.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R1 representa flúor.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R2 é ligado à posição 3 ou 4 e representa hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil ou metil, em que a metila é substituída com um substituinte hidroxicarbonil.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R2 representa hidroxicarbonil ou hidroxicarbonilmetil.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R3 representa halogênio, hidróxi, C1-C3 alcóxi, ciano, trifluorometil,monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi ou etinil.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R3 representa halogênio, ciano, metóxi, trifluorometil, monofluorometoxi,difluorometoxi, trifluorometoxi ou etinil.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R3 representa halogênio, ciano, metóxi, trifluorometil, monofluorometoxi,difluorometoxi ou trifluorometoxi.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R3 representa cloro, ciano, metóxi, trifluorometil, monofluorometoxi,difluorometoxi ou trifluorometoxi.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R3 representa cloro, metóxi, trifluorometil ou difluorometoxi.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R3 representa cloro ou metóxi.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R3 representa cloro, hidróxi, metóxi ou etóxi.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R4 representa ciclopropil ou 2-fluorocicloprop-1-il.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R4 representa 2,2,2-trifluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2-fluoroetil, 1-fluoroprop-2-il ou 1,1,1 -trifluoroprop-2-il.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R4 representa 2,2,2-trifluoroetil.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R5 e R6 representam hidrogênio ou metil.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R7 e R81 independentemente um do outro, representam halogênio,monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metil ou metóxi e R9 representahidrogênio ou metil.
(I) e (Ia), em que R7 representa cloro ou metil e R8 representa cloro, trifluorometil outrifluorometoxi.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R9 representa hidrogênio.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulas(I) e (Ia), em que R10 representa um grupo de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que * é o sítio de ligação ao átomo de carbono.
As definições de radicais mencionadas especificamente nassuas respectivas combinações e combinações preferidas também são substituídas comodesejado por definições de radicais de uma outra combinação, sem relação com acombinação particular dos radicais que são especificados.
Dá-se preferência também àqueles compostos de fórmulasÉ dada uma preferência muito particular a combinações deduas ou mais das faixas preferidas mencionadas acima.
O presente invento adicionalmente se refere a um métodopara a preparação dos compostos de fórmula (I), em que[A] compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1, R3, R4 e R10 tem o significado indicado acima, são reagidos com compostosde fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R71 R8 e R9 têm o significado indicado acimaou
[B] compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R11 R3, R4, R71 R8 e R9 têm o significado indicado acima, são reagidos comcompostos de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R tem o significado indicado acima,ou
[C] compostos que são formados pelo processo [A] ou [B] e carregam qualquer grupoéster no radical R10 são hidrolisados com uma base para formar o ácido correspondente(o grupo éster pode mas não deve corresponder à definição de R10).
A reação do método [A] ocorre em geral em solventesinertes, na presença de um agente desidratante, onde apropriado na presença de umabase, preferencialmente numa faixa de temperaturas de -30°C a 50°C sob pressãoatmosférica.
Exemplos de solventes inertes incluem hidrocarbonetoshalogenados tais como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos tais comobenzeno, nitrometano, dioxano, dimetilformamida ou acetonitrila. Também é possível usarmisturas dos solventes. São de particular preferência o diclorometano ou adimetilformamida.
Exemplos de bases incluem carbonatos de metais alcalinos,tais como carbonato ou hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio, ou bases orgânicastais como trialquilaminas, p.ex., trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou diisopropiletilamina.
Exemplos de reagentes desidratantes adequados incluemaqui carbodiimidas tais como Ν,Ν'-dietil-, Ν,Ν'-dipropil-, Ν,Ν'-diisopropil-, N1N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloreto de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida(EDC)1 N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) oucompostos de carbonila, tais como carbonildiimidazol ou compostos 1,2-oxazolium, taiscomo sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolium ou perclorato de 2-t-butil-5-metilisoxazolium,ou compostos acilamino, tais como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, ouanidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila, ou hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU) ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), ou 1-hidroxibenzotriazol (HOBt)1 ou hexafluorofosfato debenzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP)1 ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitri(pirrolidino)fosfônio (PyBOP), ou N-hidroxisuccinamida, ou misturas destes combases.
Preferencialmente, a condensação é executada com HATU,hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitri(pirrolidino)fosfônio (PyBOP), ou com EDC napresença de HOBt.
Alternativamente, a reação de acordo com o método [A]pode ocorrer via uma ativação do ácido na fórmula (II) e um cloreto ácido ou anidridomisturado.
A reação do método [B] pode ser executada pelos métodosdescritos em A. Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza, M. Couri, Current MedicinalChemistry, 2003, 10, 21-39.
A hidrólise do método [C] ocorre em geral em água ou emsolventes inertes ou em misturas de água e solventes inertes, na presença de uma base,preferencialmente numa faixa de temperaturas de -30°C a 100°C sob pressãoatmosférica.
Exemplos de solventes inertes são hidrocarbonetoshalogenados tais como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos tais comobenzeno ou outros solventes tais como nitrometano, dioxano, metanol, tetrahidrofurano,dimetilformamida ou acetonitrila. Também é possível usar misturas dos solventes. São departicular preferência o dioxano, o metanol, o diclorometano ou a dimetilformamida.
Exemplos de bases incluem hidróxidos ou carbonatos demetais alcalinos, tais como hidróxido de sódio, de potássio ou de lítio, carbonato de sódioou de potássio, ou hidrogenocarbonato.
Os compostos de fórmulas (III) e (V) são conhecidos oupodem ser sintetizados por métodos conhecidos a partir dos correspondentes materiaisde partida.
Os compostos de fórmula (II) são conhecidos ou podem serpreparados pela reação de compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R11 R3 e R4 têm o significado indicado acima,com compostos de fórmula (V) de acordo com o método [B].
Nos compostos de fórmula (VI), onde apropriado, antes dareação com os compostos de fórmula (V), o grupo ácido carboxílico é ativado pelaformação de um éster de boro.
Os compostos de fórmula (VI) são conhecidos ou podem sersintetizados por métodos conhecidos a partir dos correspondentes materiais de partida,como descrito por exemplo em A. Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza, M. Couri,Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 21-39.
Os compostos de fórmula (IV) são conhecidos ou podem serpreparados reagindo compostos de fórmula (VI) com compostos de fórmula (III) deacordo com o método [A],
A preparação dos compostos do presente invento pode serilustrada pelo seguinte esquema de síntese.<formula>formula see original document page 16</formula>
Os compostos do presente invento exibem uma faixasurpreendente de efeitos que não poderia ser prevista. Eles exibem atividade antiviralcontra representantes do grupo Herpesviridae (vírus herpes), em particular contracitomegalovírus (CMV) e especialmente contra o citomegalovírus humano (HCMV).
As áreas de indicação que podem ser mencionadas pormeio de exemplo são:
1) Tratamento e profilaxia de infecções de HCMV em pacientes de AIDS (retinite,pneumonite, infecções gastrointestinais).
2) Tratamento e profilaxia de infecções de citomegalovírus em pacientes de transplantede medula óssea e órgãos que desenvolvem freqüentemente pneumonite ouencefalite por HCMV, com risco de vida, e infecções gastrointestinais e sistêmicaspor HCMV.
3) Tratamento e profilaxia de infecções por HCMV em recém-nascidos e bebês.
4) Tratamento de uma infecção aguda por HCMV em mulheres grávidas.
5) Tratamento de uma infecção HCMV em pacientes imunossuprimidos associados comcâncer ou terapia contra câncer.
6) Tratamento de pacientes de câncer positivos para HCMV com auxílio de redução deprogressão de tumor mediada por HCMV (cf. J. Cinatl , et al., FEMS MicrobiologyReviews 2004, 28, 59-77).
O presente invento adicionalmente se refere ao uso doscompostos do presente invento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, emparticular de infecções com vírus, especialmente os vírus mencionados acima, e dasdoenças infecciosas causadas por eles. Uma infecção viral significa daqui em diantetanto uma infecção com um vírus como uma doença causada por uma infecção com umvírus.
O presente invento adicionalmente se refere ao uso doscompostos do presente invento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças,especialmente das doenças mencionadas acima.
O presente invento adicionalmente se refere ao uso doscompostos do presente invento para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou profilaxia de doenças, especialmente das doenças mencionadas acima.
Os compostos do presente invento são preferencialmenteusados para a produção de medicamentos que são adequados para a profilaxia e/ou otratamento de infecções com um representante do grupo Herpesviridae1 particularmenteum citomegalovírus, em particular o citomegalovírus humano.
O presente invento adicionalmente se refere a um métodopara o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente as doenças mencionadasacima, usando uma quantidade antiviral efetiva dos compostos do presente invento.
O presente invento adicionalmente se refere amedicamentos compreendendo pelo menos um composto do presente invento e pelomenos um ou mais ingredientes ativos adicionais, em particular para o tratamento e/ouprofilaxia das doenças mencionadas acima. Os ingredientes ativos adequados emcombinação que podem ser mencionados por meio de exemplo, e preferencialmente,são: ingredientes ativos antivirais tais como valganciclovir, ganciclovir, aciclovir, cidofovirou foscarnet.
Os compostos do presente invento podem atuarsistemicamente ou localmente. Eles podem, para este fim, ser administrados de umaforma adequada, tal como, por exemplo, oral, parenteral, pulmonária, nasal, sublingual,lingual, bucal, retal, dermal, transdermal, conjuntiva, ótica ou tópica, ou como umimplante ou endoprótese expansível (stent).
Para estas rotas de administração, os compostos dopresente invento podem ser administrados em formas de administração adequadas.
Adequadas para a administração oral são as formas deadministração que funcionam de acordo com o estado da técnica e entregam oscompostos do presente invento rapidamente e/ou de forma modificada, quecompreendem os compostos do presente invento na forma cristalina e/ou amorfa e/oudissolvida, tais como por exemplo, tabletes (revestidos ou não, por exemplo tendorevestimentos que são resistentes ao suco gástrico ou que se dissolvem com um retardoou que são insolúveis e controlam a liberação do composto do presente invento), tabletesou filmes/wafers que desintegram rapidamente na cavidade oral, filmes/liofilisados,cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura ou mole), tabletes revestidos comaçúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.
A administração parenteral pode ocorrer evitando-se umaetapa de absorção (por exemplo administração intravenosa, intra-arterial, intra-cardíaca,intra-espinal ou intralombar) ou com a inclusão de uma absorção (por exemploadministração intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). Asformas de administração adequadas para a administração parenteral são, entre outras,preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões,Iiofilisados e pós esterilizados.
Exemplos adequados para outras rotas de administraçãosão as formas farmacêuticas para inalação (entre outras, inaladores em pó,nebulizadores), gotas nasais, soluções, sprays; tabletes, filmes/wafers ou cápsulas paraserem administrados lingualmente, sublingualmente, ou bucalmente, supositórios,preparados para ouvidos e olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções,misturas), suspensões lipofílicas, ungüentos, cremes, sistemas terapêuticostransdérmicos, leite, pastas, espumas, pós, implantes ou endopróteses expansíveis(stents).
Os compostos do presente invento podem ser convertidosnas formas de administração mencionadas. Isto pode ocorrer de uma forma conhecidaper se misturando com excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.
Estes excipientes incluem, entre outros, suportes (por exemplo celulose microcristalina,lactose, manitol), solventes (por exemplo, poli(etilenoglicol) líquido), emulsificantes edispersantes ou agentes umectantes (por exemplo dodecilsulfato de sódio, oleato depolisorbitana), Iigantes (por exemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais(por exemplo albumina), estabilizantes (por exemplo antioxidantes tais como, porexemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo pigmentos inorgânicos tais como, porexemplo, óxidos de ferro) e modificadores de sabor e de odor.O presente invento adicionalmente se refere amedicamentos compreendendo pelo menos um componente de acordo com o presenteinvento, usualmente junto com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos,farmaceuticamente aceitáveis, e seu uso para os fins mencionados acima.
Em geral, provou-se ser vantajoso administrar emadministração intravenosa quantidades de cerca de 0,001 a 10 mg/kg, preferencialmentede cerca de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal para alcançar resultados efetivos, e adosagem em administração oral é de cerca de 0,01 a 25 mg/kg, preferencialmente de 0,1a 10 mg/kg de peso corporal.
No entanto, pode ser necessário, onde apropriado, desviardas quantidades mencionadas, especificamente dependendo do peso corporal, da rotade administração, da resposta individual ao composto ativo, tipo de preparação e tempoou intervalo em que ocorre a administração. Assim, em alguns casos, pode ser suficientefazer com menos que a quantidade mínima mencionada acima, enquanto que em outroscasos, o limite superior mencionado deve ser excedido. No evento da administração degrandes quantidades, pode ser conveniente dividir a quantidade numa pluralidade dedoses individuais ao longo do dia.
Os dados percentuais nos testes e exemplos a seguir sãopercentagens em peso a menos que esteja indicado de outra forma. Partes são partesem peso. Razões de solventes, razões de diluição e dados de concentração de soluçõeslíquido/líquido são em cada caso baseados em volume.
A. Exemplos
Abreviações:
BOC f-butoxicarbonil
CDCI3 deuteroclorofórmio
DCI ionização química direta (em MS)
DIEA A/,A/-diisopropiletilamina
DMSO dimetilsulfóxido
DMF /V./V-dimetilformamida
EDC hidrocloreto /V-(3-dimetilaminoisopropil)-A/'-etilcarbodiimida
El ionização de impacto de elétron (em MS)
ESI ionização de spray de elétrons (em MS)
h hora
HPLC cromatografia líquida de alta performance, alta pressão
HV alto vácuo
LC-MS cromatografia líquida acoplada com espectroscopia de massa
LDA diisopropilamida de lítio
min minutos<table>table see original document page 20</column></row><table>
Métodos gerais LC-MS e HPLC:
Método 1 (LC-MS): Instrumento: Micromass Quattro LCZcom HPLC Agilent serie 1100; Coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm χ 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico 50%, eluente B: 1 L deacetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 min 90%A -> 2,5 min 30%A ->3,0 min 5%A -> 4,5 min 5%A; velocidade de fluxo: 0,0 min 1 mL/min, 2,5 min/3,0 min/4,5min 2 mL/min; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm.
Método 2 (LC-MS): Tipo de instrumento MS: Micromass ZQ;Tipo de instrumento HPLC: Waters Alliance 2795; Coluna: Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20 χ 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico 50%,eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 min 90%A ->2,5 min 30%A-> 3,0 min 5%A-> 4,5 min 5%A; velocidade de fluxo: 0,0 min 1 mL/min, 2,5min/3,0 min/4,5 min 2 mL/min; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm.
Método 3 (LC-MS): Tipo de instrumento MS: Micromass ZQ;Tipo de instrumento HPLC: HP serie 1100; UV DAD; Coluna: Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico50%, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 mL de ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 min90%A -> 2,5 min 30%A -> 3,0 min 5%A -> 4,5 min 5%A; velocidade de fluxo: 0,0 min 1mL/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 mL/min; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm.
Método 4 (LC-MS): Instrumento: Micromass Platform LCZcom HPLC agilent serie 1100; Coluna: Thermo Hypersilo GOLD-3p 20 χ 4 mm; eluente A:1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico 50%, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,5 mL deácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 min 100%A à 0,2 min 100%A à 2,9 min 30%A à 3,1 min10%A à 5,5 min 10%A; forno: 50°C; velocidade de fluxo: 0,8 mL/min; detecção UV: 210nm.
Método 5 (HPLC preparativa, ácido fórmico): coluna: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μιτι, SN: 3331, 250 mm χ 30 mm. Eluente A: ácido fórmico 0,1% emágua, eluente Β: acetonitrila; taxa de fluxo: 50 mL/min. programa: 0-2 min 10%B, 3-43min: gradiente para 100%B, 43,01-45 min: 100%B.
Método 6 (HPLC preparativa, ácido hidroclórico): coluna:Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μηη, SN: 3331, 250 mm χ 30 mm. Eluente A: ácidohidroclórico 0,1% em água, eluente B: acetonitrila; taxa de fluxo: 50 mL/min. programa: 0-2 min 10%B1 3-43 min: gradiente para 100%B, 43,01-45 min: 100%B.
Método 7 (HPLC analítica): Instrumento: HP 1100 comdetecção DAD; Coluna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm χ 2,1 mm, 3,5 μm; eluente A: 5 mLde ácido perclórico (70%)/L de água, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2%B, 0,5min 2%B, 4,5 min 90%B, 6,5 min 90%B, 9,2 min 2%B, 10 min 2%B; velocidade de fluxo:0,75 mL/min; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm.
Método 8 (HPLC analítica): Instrumento: HP 1100 comdetecção DAD; Coluna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm χ 2,1 mm, 3,5 μιτι; eluente A: 5 mLde ácido perclórico (70%)/L de água, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2%B, 0,5min 2%B, 4,5 min 90%B, 6,5 min 90%B, 6,7 min 2%B, 7,5 min 2%B; velocidade de fluxo:0,75 mL/min; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm.
Compostos de partida
Exemplo 1A
2-bromo-4-clorobenzonitrila
<formula>formula see original document page 21</formula>
588 mg (2,5 mmol) de ácido 2-bromo-4-clorobenzóico e 300mg de uréia foram dissolvidos em diclorometano/metanol e concentrados em 364 mg dealumina (neutra) em um evaporador rotatório. O resíduo foi posto em microondas a 150°Cpor um tempo total de 60 min. Após esfriar, o resíduo foi agitado com acetato de etila eágua, filtrado e a fase aquosa foi separada. A fase orgânica foi lavada com solução dehidrogenocarbonato de sódio, secada sobre sulfato de sódio, concentrada em umevaporador rotatório e então secada sob alto vácuo. O produto (383 mg, 80% puro, 57%da teoria) foi reagido sem purificação adicional.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H)7.42 (dd, 1H).
Exemplo 2A
trifluorometilsulfonato de 2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenila<formula>formula see original document page 22</formula>
4,00 g de 2-cloro-4-trifluorometoxifenol em 50 mL de toluenoe 50 mL de uma solução aquosa 30% de fosfato de potássio são providos a O0C1 3,82 mLde anidrido trifluorometanosulfônico são adicionados lentamente e a mistura é agitada àtemperatura ambiente por 1,5 h. A fase aquosa é separada e a fase orgânica é lavadacom água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto (6,2 g) éreagido no exemplo 3Asem purificação adicional.
12 mL de DMF desgaseificado com 2,04 g de cianeto de zinco e 1,00 g detetraquis(trifenilfosfina)paládio e a solução é aquecida sob argônio a 120°C por 2 h. Apósesfriar, a mistura de reação é diluída com acetato de etila e extraída por agitação duasvezes com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e então com umasolução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio econcentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (ciclohexano/acetatode etila 10:1). Foram obtidos 880 mg (44% da teoria) do composto do título.
Exemplo 3A
2-cloro-4-trifluorometoxibenzonitríla
3,00 g do componente do Exemplo 2A são dissolvidos emH NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 7.62 (dd, 1H), 7.95 (d,1H), 8.18 (d, 1H).
Exemplo 4A
2-metil-4-(trifluorometoxi)benzamida
<formula>formula see original document page 22</formula>
795 mg (3,61 mmol) de ácido 2-metil-4-(trifluorometoxi)benzóico são aquecidos sob refluxo com 4 mL (54,8 mmol) de cloreto detionila e uma gota de DMF por 30 minutos. Após esfriar, a solução de reação élentamente introduzida gota a gota numa solução aquosa de amônia concentradaresfriada em gelo. O precipitado resultante é coletado por filtração por sucção, removidoem 30 mL de água e secado a 60°C por 1 h. A mistura é deixada a esfriar e o sólido écoletado por filtração e secado sob vácuo. Rendimento de 562 mg (71% da teoria).
LC-MS (método 2): Rt = 1.61 min.
MS (ESI+): m/z = 220 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (bs, 1H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
Exemplo 5A
2-metil-4-(trifluorometoxi)benzilamina
<formula>formula see original document page 23</formula>
18,8 mL (18,8 mmol) de complexo de borana-TF (1M) sãoprovidos sob argônio com resfriamento em gelo. Uma solução de 823 mg (3,76 mmol) de2-metil-4-(trifluorometoxi)benzamida (Exemplo 4A) em 80 mL de TF é adicionada gota agota e então a mistura é agitada sob refluxo por 8 h. Com resfriamento por gelo, 80 mLde ácido hidroclórico 1N são adicionados gota a gota (até parar a evolução de gás) e amistura é aquecida sob refluxo por 1 h. A mistura de reação é então tornada alcalina comuma solução de hidróxido de sódio 1N e extraída três vezes com diclorometano, as fasesorgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sobvácuo. Isto produz um óleo que é reagido sem purificação adicional. Rendimento: 732 mg(95% da teoria).
LC-MS (método 3): Rt = 1.41 min.
MS (ESI+): m/z = 206 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.32-7.40 (m, 1H), 6.99-7.11(m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
Adicionar um excesso de HCI em dioxano (4N) e remover oscomponentes voláteis em um evaporador rotatório produz o hidrocloreto correspondente
Exemplo 6A
2-Bromo-4-clorobenzilamina
<formula>formula see original document page 23</formula>13,9 mL (13,9 mmol) de complexo borana-TF (1M) sãoprovidos com resfriamento em gelo. Lentamente, uma solução de 604 mg (2,8 mmol) de2-bromo-4-clorobenzonitrila (Exemplo 1A) em 60 mL de TF é adicionada. Após isso, amistura de reação é aquecida sob refluxo por 1 h, resfriada, e 20 mL de ácido hidroclóricosão adicionados gota a gota com resfriamento em gelo. Para o desenvolvimento, asolução é tornada alcalina com uma solução 1N de hidróxido de sódio e extraída comdiclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e concentrada numevaporador rotatório. O produto bruto (450 mg, cerca de 73% puro) é reagido mais tardesem purificação.
1H NMR (300 MHz1 CDCI3): δ = 3.89 (s, 2H), 7.35-7.45 (m[ABM], 2H), 7.55 (d, 1H).
Exemplo 7 A
Hidrocloreto de 2-cloro-4-trifluorometoxibenzilamina
<formula>formula see original document page 24</formula>
A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 6A a partir docomposto do Exemplo 3A com um subseqüente tratamento com ácido hidroclórico 4N emdioxano e remoção dos componentes voláteis em um evaporador rotatório.
1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 4.15 (s, 2H), 7.52 (d, 1H),7.70 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.56 (bs, 3H).
Exemplo 8A
hidrocloreto de 2,4-dicloro-6-metilbenzilamina
<formula>formula see original document page 24</formula>
A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 6A a partir de2,4-dicloro-6-metilbenzonitrila com um subseqüente tratamento com ácido hidroclórico 4Nem dioxano e remoção dos componentes voláteis em um evaporador rotatório.
1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 2.5 (s, 3H), 4.10 (s, 2H),7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.40 (bs, 3H).
LC-MS (método 4): Rt= 2.44 min, MS (ES+) = 190 (M+H)+.
Exemplo 9Ahidrocloreto de 2-metil-4-trifluorometil-benzilamina<formula>formula see original document page 25</formula>
A preparação ocorre em analogia ao Exemplo 6A a partir de2-metil-4-trifluorometilbenzonitrila com um subseqüente tratamento com ácido hidroclórico4N em dioxano e remoção dos componentes voláteis em um evaporador rotatório.
1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3H), 4.09 (s, 2H),7.63 (s, 3H), 8.56 (br. s, 3H).
Exemplo 10A
(todo-cis)-N-benzil-3,5-dimetil-4-hidroxipiperidina
<formula>formula see original document page 25</formula>
200 mg (0,60 mmol) do sal TFA de N-benzil-3,5-dimetilpiperidin-4-ona (para a preparação, vide: Journal of Medicinal Chemistry (1964), 7(6), 726-728) são providos em 2 mL de etanol à temperatura ambiente, 46 mg (1,21mmol) de borohidreto de sódio são adicionados e a mistura é agitada de um dia para ooutro. 2 mL de água são adicionados e a mistura é extraída por agitação entre acetato deetila e uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase aquosa é novamente extraídacom acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato desódio. A remoção do solvente num evaporador rotatório produz 130 mg (98% da teoria)do composto do título, que é reagido diretamente mais tarde.
Exemplo 11A
hidrocloreto de (todo-cis)-3,5-dimetil-4-hidroxipiperidina
<formula>formula see original document page 25</formula>
130 mg do composto do Exemplo 10A são hidrogenadosusando 10% de Pd sobre carbono como catalisador em 10 mL de metanol e 0,5 mL deuma solução 4M de cloreto de hidrogênio em dioxano sob pressão atmosférica por 24 h.
O catalisador é filtrado e o filtrado é liberado dos solventes sob vácuo. O resíduo ésecado sob alto vácuo. Isto produz 98 mg (quantitativo) do composto de título, que éusado sem purificação adicional.
MS (DCI (NH3)): m/z = 147 (27) [M+NH4]+, 130 (100) [M+H]+.
Exemplo 12A
hidrocloreto de (4-hidroxipiperidin-4-il)acetato de etila
<formula>formula see original document page 26</formula>
3,01 mL (6,02 mmol) de uma solução 2M de LDA em TF sãodiluídos em 7 mL de TF e resfriados a -78°C. 540 μl (5,52 mmol) de acetato de etila sãoadicionados e a solução é agitada a -78°C por 30 min. Uma solução de 1,00 g (5,01mmol) de N-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ona em 10 mL de TF é adicionada gota a gota. Amistura é agitada a -78°C por mais 1 h e então é aquecida lentamente até a temperaturaambiente de um dia para o outro. Uma solução saturada de cloreto de amônio éadicionada e o produto é extraído com diclorometano. A remoção do solvente produz o(N-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)acetato de etila. Este produto bruto écromatografado por HPLC (método 6), pelo que o grupo protetor t-butoxicarbonil é clivadopelo ácido hídroclórico no eluente. 478 mg (42% da teoria) do composto do título sãoobtidos.
1H NMR (400 MHz) DMSOd6): δ = 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H),1.69-1.86 (m, 4H), 2.48 (s, 2H), 2.96-3.18 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.05 (br. s, 1H).
Exemplo 13A
hidrocloreto de 3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano
<formula>formula see original document page 26</formula>
O composto do título foi obtido com rendimento quantitativotratando 310 mg (1,22 mmol) de 8-t-butoxicarbonil-3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano (paraa preparação, vide: Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(19), 3772-3780) com 8 mLde uma solução 4M de cloreto de hidrogênio em dioxano à temperatura ambiente por 2 he então removendo os componentes voláteis em um evaporador rotatório sob alto vácuo.
MS (ES+): m/z = 155 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz1 DMSOd6): δ = 1.71 (t, J = 7.1 Hz1 3H),2.13 (s, 2Η), 2.95-3.11 (m, 4Η), 3.09 (s, 2Η), 7.60 (br. s, 1H), 8.78 (br. s, 2H).
Exemplo 14A
8-benzil-2-oxa-4,8-diazaspiro[4,5]decan-3-ona
<formula>formula see original document page 27</formula>
1,04 g (4,72 mmol) de 4-amino-1-benzil-4-hidroximetilpiperidina (para a preparação, vide: Eur. J. Med. Chim. Ter. (1974) 9, 424-433)são suspensos em 16 mL de diclorometano e 842 mg (5,2 mmol) de carbodiimidazol sãoadicionados. Enquanto a reação progride, forma-se uma solução, que após a reação sercompletada é diluída com diclorometano e lavada primeiro com água e então com umasolução 5% de bicarbonato de sódio e novamente com água. A fase orgânica é secadasobre sulfato de sódio e liberada do solvente em um evaporador rotatório. 1,04 g docomposto do título é obtido como um produto bruto, que é reagido mais tarde como tal.hidrogenados usando 10 mg de Pd (10% sobre carbono) em metanol e 100 μί de cloretode hidrogênio 4N em dioxano sob pressão atmosférica à temperatura ambiente de um diapara o outro. O catalisador é filtrado e o filtrado é liberado do solvente num evaporadorrotatório. A base livre não pode ser purificada por extração entre acetato de etila e umasolução de bicarbonato de sódio. Portanto, a fase aquosa é concentrada em umevaporador rotatório e secada e o resíduo é agitado com metanol. Os sais são removidospor filtração. A remoção do solvente do filtrado produz 360 mg de produto bruto, que éusado sem purificação adicional.
MS (DCI (NH3)): m/z = 174 (M+NH4)+, 157 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1.68-1.80 (m, 4H), 2.73 (m,2H), 2.90 (m, 2H), 4.19 (s, 2H).
Exemplo 16A
500 mg (1,61 mmol) do composto do Exemplo 14A são(S)-(1-fe/t-butoxicarbonilpiperidin-3-il)acetato de etila
<formula>formula see original document page 28</formula>
1 g (5,84 mmol) de piperidin-3-il-acetato de etila racêmicosão providos em diclorometano e 1,4 g de (6,42 mmol) de dicarbonato de di-t-butila sãoadicionados. A solução é agitada à temperatura ambiente até terminar a evolução de gás,e liberada do solvente num evaporador rotatório. Os dois enantiômeros são separadospor meio de HPLC quiral (Daicel Chirapak AD-H, 5 μηι, 250 mm χ 20 mm, eluenteisohexane/2-propanol 95:5). O produto eluído primeiro (Rt = 5,10 min) é o enantiômero-(S) (Exemplo 16A) (311 mg, 20% da teoria). O produto eluído mais tarde (Rt = 5,34 min) éo enantiômero-(R) (Exemplo 17A) (290 mg, 18% da teoria). A estereoquímica absoluta foiatribuída subseqüentemente através da estrutura de raios-X do Exemplo 73.
Exemplo 17A(7RJ-(1-terf-butoxicarbonilpiperidin-3-il)acetato de etila
o
Preparação: vide Exemplo 16A.
Exemplo 18A
hidrotrifluoroacetato de (SJ-piperidin-S-ilacetato de etila
<formula>formula see original document page 28</formula>
280 mg (1,03 mmol) de CSM1-ferí-butoxicarbonilpiperidin-3-il)acetato de etila (Exemplo 16A) são agitados com 2 mL de diclorometano e 2 mL deácido trifluoroacético à temperatura ambiente por 1 h. Os componentes voláteis sãoremovidos em um evaporador rotatório e o resíduo é secado sob alto vácuo. O óleoresultante (290 mg, 99% da teoria) é reagido mais tarde como tal.
MS (ES+): m/z = 172 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.28 (t, 3H), 1.30 (m, 1H),1.80-2.00 (m, 3H), 2.28-2.35 (m, 3H), 2.70 (br.q, 1H), 2.87 (br.q, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.51 (d,1H), 4.13 (q, 2H), 8.50 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H).
Exemplo 19Ahidrotrifluoroacetato de (RJ-piperidin-3-ilacetato de etila<formula>formula see original document page 29</formula>
290 mg (1,07 mmol) de (7?j-(1-terí-butoxicarbonilpiperidin-3-il)acetato de etila (Exemplo 17A) são agitados com 2 mL de diclorometano e 2 mL deácido trifluoroacético à temperatura ambiente. Os componentes voláteis são removidosem um evaporador rotatório e o resíduo é secado sob alto vácuo. O óleo resultante (301mg, 99% da teoria) é reagido mais tarde como tal.
MS (ES+): m/z = 172 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 1.28 (t, 3H), 1.30 (m, 1H),1.80-2.00 (m, 3H), 2.32 (br s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.50 (d, 1H),4.13 (q,2H), 8.72 (br s, 1H), 9.30 (brs, 1H).
Exemplo 20A
3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-2-(2,4,5-trifluoro-3-metoxibenzoil) acrilato de etila (Ε + Z)
<formula>formula see original document page 29</formula>
2,00 g (5,79 mmol) de 3-oxo-3-(2,4,5-trifluoro-3-metoxifenil)propanoato de etila (para a preparação, vide Journal of Medicinal Chemistry(1995), 38 (22), 4478-87) são agitados sob refluxo em 3,8 mL (4.14 g, 40.55 mmol) deanidrido acético e 4,82 mL (4.29 g, 28.96 mmol) de ortoformato de trietila por 2 h. Osolvente é então removido completamente em um evaporador rotatório e o resíduo édissolvido em 10 mL de etanol. 1,03 g (10,43 mmol) de 2,2,2-trifluoro-1-aminoetano sãoadicionados gota a gota à solução resfriada com gelo. A mistura é trazida à temperaturaambiente e é agitada naquela temperatura de um dia para o outro. Para odesenvolvimento, o solvente é removido e o resíduo é reagido mais tarde como umproduto bruto, sem etapas de purificação (rendimento assumido como quantitativo).
LC-MS (método 2): Rt= 2.37 min, MS (ES+) = 386 (M+H)
Os seguintes Exemplos de 21A a 25A são preparados emanalogia ao Exemplo 20A a partir das aminas correspondentes.<table>table see original document page 30</column></row><table>
Exemplo 26A
6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoro^ de etilaSob uma atmosfera de argônio e com resfriamento comgelo, 0,32 g (8,11 mmol) de hidreto de sódio 60% são providos em 5 mL detetrahidrofurano, e uma solução de 2,23 g (5,79 mmol) do composto do Exemplo 20A em15 mL de tetrahidrofurano são adicionados lentamente gota a gota. A mistura ésubseqüentemente aquecida até a temperatura ambiente, agitada naquela temperaturapor 2 h e deixada a repousar de um dia para o outro. Para o desenvolvimento, 2 mL deácido acético são adicionados gota a gota, a mistura é agitada por 5 min, diluída comacetato de etila, lavada várias vezes com água e uma vez com uma solução saturada dehidrogenocarbonato de sódio, a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio efiltrada, e o solvente é completamente removido em um evaporador rotatório. O produtobruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel 60 (eluente:diclorometano/metanol 100/1 -> 100/2). Para purificação fina, metade do produto bruto épurificado por HPLC preparativa (método 5) (0,83 g de produto puro). A outra metade écristalizada a partir de acetonitrila (1,02 g). O rendimento global é portanto de 1,85 g(87% da teoria).
HPLC (método 8): R,= 4.34 min
MS (DCI (NH3)) = 366 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz1 CDCI3): δ = 1.41 (t, 3H), 4.15 (s, 3H),4.41 (q, 2H), 5.23 (q, 2H), 8.11 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H).
Os Exemplos de 27A a 31A listados na tabela abaixo sãopreparados em analogia ao Exemplo 26A.
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
Exemplo 32A
ácido 6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilico800 mg (2,19 mmol) do composto do Exemplo 26A sãoprovidos numa mistura de 25 mL de ácido acético-água-ácido sulfúrico 12:8:1 e agitadossob refluxo de um dia para o outro. Para o desenvolvimento, o solvente é removido emum evaporador rotatório, o resíduo é ajustado para um pH de 3, cuidadosamente, comuma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com resfriamento com gelo, asuspensão é diluída com água e o precipitado é coletado por filtração por sucção. Apóssecagem do resíduo filtrado sob alto vácuo, 575 mg do composto do título são obtidos.
LC-MS (método 3): Rt= 2.41 min, MS (ES+) = 338 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 4.21 (s, 3H), 5.37 (q, 2H),8.11 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 14.05 (bs, 1H).
Os seguintes Exemplos de 33A até 37A são preparados emanalogia ao Exemplo 32A.
<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>
Exemplo 38A
difluoroborato de [6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-d.ihidroquinolin-3-iljcarbonila
<formula>formula see original document page 34</formula>
1,45 g (4,30 mmol) do composto do Exemplo 32A sãoprovidos em 10mL de tetrahidrofurano, subseqüentemente 6,81 ml_ (7,63 g, 53,75 mmol)de complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico são adicionados e a mistura é agitada deum dia para o outro a 70°C. Para o desenvolvimento, a mistura de reação é resfriada atéa temperatura ambiente e 50 mL de éter dietílico são adicionados, a mistura é agitada por20 min e o precipitado resultante é coletado por filtração por sucção. A secagem do sólidosob vácuo produzi 1150 mg do composto de título, que é reagido sem purificaçãoadicional.
HPLC (método 7): Rt= 4.25 min.
MS (DCI (NH3)) = 402 (M+NH4)+.
1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 4.21 (s, 3H), 6.12 (q, 2H),8.38 (dd, 1H), 9.66 (s, 1H).Os seguintes Exemplos de 39A a 43A são preparados emanalogia ao Exemplo 38A.
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Exemplo 44A
difluoroborato de [6,7-Difluoro-1-{(1R,2S)-2-fluorociclopropilamino}-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-il]carbonilaA partir de 750 mg (2,39 mmol) de ácido 6,7-difluoro-1-{(1 R,2S)-2-fluorociclopropilamino}-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (paraa preparação, vide o pedido de patente WO 96/01262) e 4,08 g (29 mmo) de eterato deBF3, em analogia ao Exemplo 38A, 582 mg do composto do título foram obtidos.
Hz, 1H), 5.01 (dm, J = 63 Hz1 1H), 4.43 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.00-1.75 (m, 3H).
Exemplo 45A
difluoroborato de 8,9-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carbonila
dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxílico (para a preparação, vide Journal ofMedicinal Chemistry 1992, 35 (4), 611) e 1,51 g (3 eq.) de eterato de BF3, pelo mesmométodo descrito para o Exemplo 38A, 1,0 g (85% da teoria) do composto do título foiisolado.
MS (ESI pos): m/z = 330 (M+H)\
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.64 (s, 1H), 8.15 (dd, J =7.5, 10.0 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.5 Hz, 1.8 Hz11H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Exemplo 46A
ácido 7-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-3-carboxílico
LC-MS (método 2): Rt = 1.74 min.MS (ES+): m/z = 362 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 9.17 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.5
A partir de 1,0 g de ácido 8,9-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-155 mg (0,38 mmol) de difluoroborato de 6,7-difluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-il]-carbonila (para a preparação, videEP0241206) e 120 mg (0,76 mmol, 2 eq.) de piperidin-4-carboxilato de etila são agitadosem 3 mL de acetonitrila a 50°C por 3 h. O solvente é removido em um evaporadorrotatório e 0,56 mL de etanol e 0,53 mL de trietilamina são adicionados ao resíduo. Estasolução é aquecida em refluxo por 2 h. Os solventes são removidos em um evaporadorrotatório e o resíduo é tomado em um pouco de DMSO e separado por HPLC preparativa(método 5). A concentração das frações correspondentes em um evaporador rotatório e asecagem sob alto vácuo produzem 100 mg (59% da teoria) do composto do título.
LC-MS (método 2): Rt = 2.30 min, MS (ES+) : m/z = 439(M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 14.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H),7.98 (d, J = 12.1 Hz1 1H), 4.83 (dt, J = 25.6, 4 Hz1 2H), 4.71 (dt, J = 47 Hz, 4 Hz, 2H), 4.19(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (br. d, J = 12 Hz1 2H), 3.23 (br. t, J = 12 Hz1 2H),2.54 (m, 1H), 2.05 (br. d, J = 10 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz1 3H).
Exemplo 47A
ácido 7-(4-etoxicarbonilpiperidin-1 -il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
De acordo com o mesmo método do Exemplo 46A, a partirde 800 mg (2,08 mmol) de difluoroborato de [6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-il]carbonila (Exemplo 38A) e 653 mg (4,15 mmol) depiperidin-4-carboxilato de etila, 625 mg (63% da teoria) do composto do título são obtidos.
HPLC (método 8): Rt = 4.97 min.MS (ES+): m/z = 475 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 14.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),7.93 (d, J = 12.1 Hz1 1H), 5.31 (q, J = 7.9 Hz1 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz1 2H), 3.86 (s, 3H),3.53 (br. d, J = 12.5 Hz1 2H), 3.23 (br. t, J = 12 Hz1 2H), 2.54 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H),1.97-1.85 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz1 3H).
Processos alternativos para quantidades maiores: 15,5 g(40,3 mmol) do composto do Exemplo 38A e 12,66 g (80,52 mmol) de piperidin-4-carboxilato de etila são agitados em 290 mL de acetonitrila a 50°C de um dia para o outro.
O solvente é removido completamente em um evaporador rotatório e o resíduo é agitadosob refluxo com uma mistura de 250 mL de etanol e 125 mL de trietilamina por 1 h. Osolvente é removido em um evaporador rotatório e o resíduo é dissolvido em metanol.Esta solução é agitada em 1000 mL de ácido hidroclórico 1N. O produto precipitado écoletado por filtração por sucção e secado sob alto vácuo. Isto produz 19,1 g (74% dateoria do composto do título.
Os seguintes Exemplos de 48A a 54A são preparados emanalogia às instruções do Exemplo 46A. Se nenhum material de partida for indicado paraa porção piperidina, a piperidina substituída empregada está disponível no mercado.
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 55A
ácido 7-[(3S)-3-(2-etoxi-2-oxoetil)piperidin-1 -il]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
290 mg (1,05 mmol) do composto do Exemplo 18A(enantiômero S) são providos em 8 mL de acetonitrila à temperatura ambiente, e 177 μίde Ν,Ν-diisopropiletilamina (1,1 eq.) e subseqüentemente 356 mg (0,92 mmol) docomposto de Exemplo 38A são adicionados. A mistura é agitada a 50°C. Após uma hora,80 μΙ_ de Ν,Ν-diisopropiletilamina (0,5 eq.) e após 2 horas mais 80 pL de Ν,Ν-diisopropil-etilamina (0,5 eq.) são adicionados. A mistura é deixada agitando a 50°C de um dia parao outro, então é liberada dos componentes voláteis em um evaporador rotatório. Oresíduo é fervido com 1,4 mL de etanol e 1,4 mL de trietilamina por 2 h e a solução éresfriada até RT. Após a remoção dos componentes voláteis em um evaporador rotatório,o resíduo é tomado em DMSO e separado por HPLC preparativa (método 5). 243 mg(52% da teoria) do composto do título são obtidos.
LC-MS (método 2): R, = 2.65 min.
MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 14.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H),7.92 (d, J = 12 Hz1 1H), 5.31 (dq, J = 2.5, 7.9 Hz1 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz1 2H), 3.84 (s,3H), 3.50 (br. d, J = 12.1 Hz1 2H), 3.23 (br. d, J = 12.7 Hz1 2H), 3.14 (br. t, J = 11 Hz1 1H),2.90 (br. t, J - 11 Hz1 1H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.96 (br. d, J ~ 8 Hz1 1H), 1.85-1.70 (m, 2H),1.26 (t, J = 7.1 Hz1 3H).
Exemplo 56A
ácido 7-[(3f?)-3-(2-etoxi-2-oxoetil)piperidin-1 -il]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
300 mg (1,05 mmol) do composto de Exemplo 19A ÍR-enantiômero) são providos em 8 mL de acetonitrila a RT1 e 183 μί de N1N-diisopropiletilamina (1,1 eq.) e subseqüentemente 368 mg (0,96 mmol) do composto deExemplo 38A são adicionados. A mistura é agitada a 50°C. Após uma hora, 83 μί de N1N-diisopropiletilamina (0,5 eq.) e após 2 horas mais 83 μί_ de Ν,Ν-diisopropiietilamina (0,5eq.) são adicionados. A mistura é deixada agitando a 50°C de um dia para o outro, entãoé liberada dos componentes voláteis em um evaporador rotatório. O resíduo é fervidocom 1,4 mL de etanol e 1,4 mL de trietilamina por 2 h e a solução é resfriada até RT. Apósa remoção dos componentes voláteis em um evaporador rotatório, o resíduo é tomadoem DMSO e separado por HPLC preparativa (método 5). 243 mg (52% da teoria) docomposto do título são obtidos.
LC-MS (método 2): R, = 2.65 min.
MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 14.44 (s, 1H), 8.53 (s, 1H),7.92 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.31 (dq, J = 2.5, 7.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz1 2H), 3.84 (s,3H), 3.50 (br. d, J = 12.1 Hz1 2H), 3.23 (br. d, J = 12.7 Hz1 2H), 3.14 (br. t, J = 11 Hz1 1H),2.90 (br. t, J ~ 11 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.96 (br. d, J ~ 8 Hz1 1H), 1.85-1.70 (m, 2H),1.26 (t, J = 7.1 Hz1 3Η).
Exemplo S7A
ácido 7-[4-(2-Etoxi-2-oxoetil)piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
1100 mg (2,86 mmol) de difluoroborato de 6,7-difluoro-8-metoxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-il]carbonila (Exemplo 38A) e 979mg (5,71 mmol, 2 eq.) de piperidin-4-ilacetato de etila são agitados em 20,6 mL deacetonitrila a 50°C por 3 h. O solvente é removido em um evaporador rotatório e 14 mLde etanol e 28 mL de trietilamina são adicionados ao resíduo. Esta solução é aquecidaem refluxo por 1 h. O solventes são removidos em um evaporador rotatório e o resíduo étomado em DMSO/acetonitrila e separado por HPLC preparativa (método 5). Aconcentração das frações correspondentes em um evaporador rotatório e a secagem sobalto vácuo produz 358 mg (26% da teoria) do composto do título.
LC-MS (método 2): Rt = 2.64 min.
MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 14.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),7.90 (d, 1H), 5.32 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (br. d, 2H), 3.22 (br. d, J = 12.7Hz1 2H), 2.32 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (br. d, 2H), 1.49 (dq, 2H), 1.28 (t, 3H).
Exemplo 58A
ácido 7-(4-Aminocarbonilpiperidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
800 mg (2,08 mmol) do composto do Exemplo 38A e 533 mgde 4-aminocarbonilpiperidina (4,16 mmol) são agitados em 15 mL de acetonitrila a 50°Cde um dia para o outro. O solvente é removido em um evaporador rotatório e o resíduo éfervido com 20 mL de etanol e 10 mL de trietilamina por 1 h. Após resfriamento, oscomponentes voláteis são removidos em um evaporador rotatório. O resíduo é agitadocom acetonitrila e o sólido é coletado por filtração, lavado com acetonitrila e secado sobHV. 655 mg do composto do título (71% da teoria) são obtidos.
LC-MS (método 1): Rt = 1.90 min.
MS (ES+): m/z = 446 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 9.01 (s, 1H), 7.81 (d, J =12.2 Hz1 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.78 (q, J = 8.7 Hz1 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (br. d,J ~ 12.4 Hz1 2H), 3.16 (br. t, J = 12.2 Hz1 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 4H).
Exemplo 59A
ácido 1 -ciclopropil-7-(4-etoxicarbonilpiperidin-1 -il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico
Uma solução de 275 mg (1,75 mmol) de piperidin-4-carboxilato de etila e 250 mg (0,73 mmol) de difluoreto de (T-4)-(1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxilato-03,04)boro (para a preparação, vide:Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(22), 4478-87) em 5 mL de acetonitrila é agitadaa 50°C de um dia para o outro. O solvente é removido em um evaporador rotatório e oresíduo é tomado em 5 mL de trietilamina e 50 mL de etanol e aquecido em refluxo por 4h. Após resfriamento, a solução é concentrada em um evaporador rotatório e o produto épurificado por RP-HPLC (método 6). 214 mg (68% da teoria) do composto do título sãoobtidos.
1H NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ =1.00-1.06 (m, 2H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.96 (br d, J = 11 Hz1 2H), 2.59(m, 1H), 3.22 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3.48 (br. d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.10 (q, J =7.1 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 14.95 (s, 1H).
Pelo mesmo método do Exemplo 59A, a partir do mesmomaterial de partida e das piperidinas correspondentemente substituídas, são preparadosos seguintes Exemplos de 60A a 62A. Se nenhum número de exemplo for especificadona porção de piridina, a piperidina substituída empregada está disponível no mercado.
<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>
Exemplo 63A
ácido 6-fluoro-7-(4-hidroxipiperidin-1-il)-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2l2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
500 mg (1,30 mmol) do composto do Exemplo 38A e 394 mg(3,90 mmol) de 4-hidroxipiperidina são agitados em 5 ml_ de acetonitrila de um dia para ooutro a 50°C. O solvente é removido em um evaporador rotatório e o resíduo é aquecidaem refluxo em 5 ml_ de etanol por 2 h. A suspensão é resfriada até O0C e filtrada. O sólidoé lavado com etanol/água 10:1 e secado sob alto vácuo. 253 mg (47% da teoria) docomposto do título são obtidos.
LC-MS (método 3): Rt= 2.21 min, MS (ES+) = 419 (M+H)\1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50-1.61 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 3.16 (br t, J = 11.5 Hz1 2H), 3.44 (br d, J = 12 Hz1 2H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s,3H), 4.79 (d, J = 4.1 Hz1 1H), 5.78 (q, J = 8.6 Hz1 2H), 7.80 (d, J = 12.2 Hz1 1H), 9.01 (s,1H), 14.66 (s, 1H).
Pelo mesmo método do Exemplo 63A, com a piperidinacorrespondentemente substituída, é preparado o seguinte exemplo 64A.
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>
ácido 7-[3-(2-etoxi-2-oxoetil)-piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trífluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (racêmico)
100 mg (0,26 mmol) do composto do Exemplo 38A e 80 mg(0,47 mmol) de piperidin-3-il-acetato de etila são agitados em 1,5 ml_ de acetonitrila a50°C de um dia para o outro. O solvente é removido em um evaporador rotatório e oresíduo é aquecido em refluxo em 3 mL de etanol por 1 h. O etanol é removido em umevaporador rotatório. O resíduo é agitado com etanol várias vezes e o solvente éremovido em um evaporador rotatório. O sólido é então dissolvido com 4 mL deetanol/água 8:2, e a maior parte do etanol é removida por destilação, pelo que o produtoprecipita. A mistura é resfriada a 0°C por 20 min e o produto é coletado por filtração. Osólido é secado sob alto vácuo. 85 mg (67% da teoria) do composto do título são obtidos.
LC-MS (método 2): Rt = 2.62 min.
MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): 6 = 1.18 (t, 3H), 1.22 (m, 1H),1.59-1.80 (m, 2H), 1.84 (br d, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.30 (d, 2H), 3.11 (t, 1H), 3.39 (m, 2H),3.79 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 5.78 (q, 2H), 7.80 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 14.6 (br s, 1H).
Exemplo 66A
ácido 6-fluoro-7-[(todo-cis)-4-hidroxi-3,5-dimetilpiperidin-1-il]-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico201 mg (0,52 mmol) do composto do Exemplo 38A e 95 mg(0,57 mmol) de hidrocloreto de (todo-cis)-3,5-dimetil-4-hidroxipiperidina (Exemplo 11 A)são agitados com 109 μΐ_ (0,63 mmol) de Ν,Ν-diisopropiletilamina em 1,5 mL deacetonitrila a 50°C de um dia para o outro. O solvente é removido em um evaporadorrotatório e o resíduo é tomado em 2 mL de trietilamina e 4 mL de etanol e aquecido emrefluxo por 1 h. Após resfriamento, a solução é liberada dos solventes em um evaporadorrotatório e o produto é purificado por RP-HPLC (método 5). 36 mg (15% da teoria) docomposto do título são obtidos.
LC-MS (método 2): Rt= 2.28 min, MS (ES+) = 447 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.01 (d, J = 6.9 Hz1 6H), 1.43(br.s, 1H), 2.02 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 4.2, 12.4 Hz, 2H), 3.22 (br t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.76(br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.31 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H),14.50 (s, 1H).
Exemplo 67A
ácido 6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-{3-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-8-il}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A partir de 760 mg (4,87 mmol) de 1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-2-ona (para a preparação, vide Journal of Medicinal Chemistry(1981), 24, 1320-28) e 937 mg (2,43 mmol) do Exemplo 38A, em analogia à preparaçãodo Exemplo 66A, 160 mg (6% da teoria) do composto do título são isolados.
LC-MS (método 3): R,= 2.30 min, MS (ES+) = 474 (M+H)+.Exemplo 68A
ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-{3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il}-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A partir de 99 mg (0,52 mmol) de hidrocloreto de 3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano (Exemplo 13A) a base livre é liberada por agitação com 1 g detris(aminoetil)poliestireno em diclorometano/metanol 10:1 por 20 minutos e subseqüentefiltração e remoção dos solventes em um evaporador rotatório. O resíduo é tomado em 3ml_ de acetonitrila e agitado com 89 mg (0,26 mmol) de difluoreto de (T-4)-(1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxilato-03,04)boro (para apreparação, vide: Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(22), 4478-4487) a 50°C deum dia para o outro. O solvente é removido em um evaporador rotatório e o resíduo étomado em 3 mL de trietilamina e 30 mL de etanol e aquecido em refluxo por 1,5 h. Apóso resfriamento, os solventes são removidos em um evaporador rotatório e o resíduo étomado em um pouco de DMSO e purificado por RP-HPLC (método 5). 56 mg (50% dateoria) do composto do título são obtidos.
LC-MS (método 3): Rt= 1.92 min, MS (ES+) = 430 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0.97-1.03 (m, 2H), 1.18-1.27(m, 2H), 1.86 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.35 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.33-3.43 (m, 4H), 3.79 (s,3H), 4.03 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 14.73 (s, 1H).
Exemplo 69A
ácido 6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)-1-(2l2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico<formula>formula see original document page 47</formula>
Em analogia à preparação do Exemplo 68A, a partir de 146mg do Exemplo 38A (0,38 mmol) e 145 mg (0,76 mmol) de hidrocloreto de 3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano (Exemplo 13A), 73 mg (21% da teoria) do composto do título sãoobtidos.
LC-MS (método 3): Rt= 2.13 min, MS (ES+) = 472 (M+H)+.
Exemplo 70A
8-cloro-1-ciclopropil-N-(2,4-diclorobenzil)-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
15,0 g de ácido 8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (para a preparação, vide DE 3420743 ou I. Kimura et al. J.Med. Chem. 1994, 37 (20), 3344) são dissolvidos em 500 mL de DMF, e 31,3 g de PyBOPe 10,6 g de 2,4-diclorobenzilamina são adicionados. Após um dia o solvente é removidoem um evaporador rotatório e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel(tolueno/acetato de etila 95:5). 21,2 g (93% da teoria) do composto do título são obtidos.
LC-MS (método 1): Rt= 3.10 min, MS (ES+) = 457 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05-1.16 (m, 2H), 1.18-1.29 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.0Hz1 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 10.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
Formas de realização de exemplo
Exemplo 1
1-[3-{[(2,4-diclorobenzil)amino]carbonil}-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidina-4-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 48</formula>
200,0 mg (0,42 mmol) do composto do Exemplo 47A e111,3 mg (0,63 mmol) de 2,4-diclorobenzilamina são providos em 2,6 mL de N,N-dimetilformamida, e 257 pL (1,48 mmol) de Ν,Ν-diisopropiletilamina e finalmente438,8 mg (0,84 mmol) de PyBOP são adicionados. A reação é agitada a temperaturaambiente por 3 h. Para o desenvolvimento, a mistura é diluída com acetato de etila elavada duas vezes com água, as fases aquosas combinadas são extraídas uma vez comacetato de etila e as fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio eliberadas completamente do solvente em um evaporador rotatório. A purificação fina doresíduo por RP-HPLC preparativa (método 5) produz o composto do título com 250,0 mg(94% da teoria).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.29 (t, J = 7 Hz1 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.03 (dd, J = 3, 13 Hz, 2H), 2.52 (tt, J = 3.8, 11.1 Hz, 1H), 3.21 (br t, J = 12Hz, 2H), 3.49 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 6.2Hz, 2H), 5.24 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.390 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.392 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 12.5 Hz1 1H), 8.54 (s, 1H), 10.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
HPLC (método 7): Rt = 5.65 min.
MS (ES+): m/z = 632 (M+H)+.
Exemplo 2
1-[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihídroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 48</formula>
100,0mg (0,21 mmol) do composto do Exemplo 47A e157,2 mg (0,42 mmol) de 2-metil-4-(trifluorometoxi)benzilamina (Exemplo 5A) sãoprovidos em 3 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, e 202 μL (1,16 mmol) de Ν,Ν-diisopropil-etilamina e finalmente 274,2 mg (0.84 mmol) de PyBOP são adicionados. Após 3 h a RTtoda a mistura de reação é separada por HPLC preparativa (método 5). 96.0 mg (69% dateoria) do composto do título são obtidos.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 1.29 (t, J = 7.1 Hz1 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.03 (br dd, J = 3, 13 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 3.21 (br. t, J = 12Hz1 2H), 3.49 (br. d, J = 12 Hz1 2H), 3.84 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz1 2H), 4.62 (d, J = 5.6Hz1 2H), 5.24 (q, J = 8.0 Hz1 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz1 1H), 7.88 (d, J =12.5 Hz1 1H), 8.56 (s, 1H), 10.07 (t, J = 5.6 Hz1 1H).
HPLC (método 8): R, = 5.43 min.
MS (ES+): m/z = 662 (M+H)+.
Exemplo 3
1-[3-({[2-cloro-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 49</formula>
50,0 mg (0,105 mmol) do composto do Exemplo 47A e55.2 mg (0.21 mmol) de 2-cloro-4-(trifluorometoxi)benzilamina (Exemplo 7A) são providosem 1,5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, e 101 μί (0.58 mmol) de Ν,Ν-diisopropiletilamina efinalmente 137 mg (0,26 mmol) de PyBOP são adicionados. Após 30 min., toda a misturade reação é separada por HPLC preparativa (método 5). 63 mg (87% da teoria) docomposto do título são obtidos.
LC-MS (método 3): Rt = 3.43 min.
MS (ESI pos): m/z = 682 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.29 (t, J = 7.1 Hz1 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 3.21 (br. t, J = 12 Hz1 2H), 3.49 (br. d, J =12 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz1 2H), 5.24 (q, J = 8.0Hz1 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz1 2H), 7.27 (sob sinal CHCI3, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.77 (t, J = 6.0 Hz1 1H).
Exemplo 4
1-[6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}-carbonil)-4-oxo-1,4-dihídroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 50</formula>
72,0 mg (0,164 mmol) do composto do Exemplo 46A e47,6 mg (0,197 mmol) de hidrocloreto de 2-metil-4-(trifluorometoxi)benzilamina (Exemplo5A) são providos em 2,15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, e 157 pL (0,90 mmol) de N1N-diisopropiletilamina e finalmente 170,9 mg (0,33 mmol) de PyBOP são adicionados. Apósagitação de um dia para o outro a RT1 toda a mistura de reação é separada por HPLCpreparativa (método 5). 85 mg (83% da teoria) do composto do título são obtidos.
LC-MS (método 3): R, = 3.22 min.
MS (ESI pos): m/z = 626 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 3.21 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3.47 (br.d, J = 13 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz1 2H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.69 (dt,J = 46, 4 Hz, 2H), 4.78 (dt, J = 31, 4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.19 (t, J = 5.7 Hz1 1H).
Exemplo 5
[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-il-acetato de etila
<formula>formula see original document page 50</formula>
100,0mg (0,18 mmol) do composto do Exemplo 57A e46,7 mg (0,19 mmol) de hidrocloreto de 2-metil-4-(trifluorometoxi)benzilamina (Exemplo5A) são providos em 1 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, e 177 μί (1.01 mmol) de N1N-diisopropiletilamina e finalmente 234.7 mg (0.46 mmol) de PyBOP são adicionados. Após1.5 h a RT toda a mistura de reação é separada por HPLC preparativa (método 5).82.0 mg (66% da teoria) do composto do título são obtidos.
LC-MS (método 2): R, = 3.22 min.
MS (ESI pos): m/z = 676 (M+H)+.1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 1.28 (t, J = 7.1 Hz1 3Η), 1.46(m, 2Η), 1.82 (br. d, J = 11 Hz1 2H), 2.20 (m, 1H), 2.32 (d, J = 7.1 Hz1 2H), 2.41 (s, 3H),3.20 (br. t, J = 12 Hz1 2H), 3.45 (br. d, J = 12 Hz1 2H), 3.81 (s, 3H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz12H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz1 2H), 5.25 (q, J = 8.0 Hz1 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1Hz1 1H), 7.87 (d, J = 12.5 Hz1 1H), 8.56 (s, 1H), 10.08 (t, J = 5.6 Hz1 1H).
Exemplo 6
[3-{[(2,4-diclorobenzil)amino]carbonil}-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-3-il-acetato de etila
<formula>formula see original document page 51</formula>
78 mg (0,16 mmol) do composto do Exemplo 65A, 116,3 mg(0,22 mmol) de PyBOP e 9,7 mg de DMAP (0,08 mmol) são providos em 2 mL de N1N-dimetilformamida e 56,2 mg (0,32 mmol) de 2,4-diclorobenzilamina são adicionados. Amistura é agitada a RT de um dia para o outro e então separada por HPLC preparativa(método 5). 49.0 mg (47% da teoria) do composto do título são obtidos.
LC-MS (método 2): R, = 3.21 min.
MS (ESI pos): m/z = 646 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 1.16 (t, J = 7.1 Hz1 3H),1.18-1.28 (m, 1H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.87(br. t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.08 (br. t, J = 11.5 Hz1 1H), 3.36 (m, sinal parcialmente sob água,1H ?), 3.78 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz1 2H), 5.69 (q, J = 8.7 Hz,2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz1 1H), 7.77 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H),10.14 (t, J = 6.0 Hz1 1H).
Em analogia ao Exemplo 1, são preparados os seguintesexemplos de 7 a 19. Se nenhum número for dado para a amina de partida, ela estádisponível no mercado.
<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table>
Exemplo 20
7-[(3S)-3-(2-etoxi-2-oxoetil)piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metoxi-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
100,0mg (0,21 mmol) do composto do Exemplo 55A e59,4 mg (0,25 mmol) de hidrocloreto de 2-metil-4-(trifluorometoxi)benzilamina (Exemplo5A) são providos em 2,7 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 196 μί (1,13 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e finalmente 213,1 mg (0,41 mmol) de PyBOP são adicionados. Amistura de reação é deixada agitando de um dia para o outro a RT e então é separadacomo um todo por HPLC preparativa (método 5). 100,0 mg (72% da teoria) do compostodo título são obtidos.
LC-MS (método 2): R, = 3.24 min.
MS (ES+): m/z = 676 (M+H)+.1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 10.08 (t, J = 5.7 Hz1 1Η),8.55 (s, 1 Η), 7.87 (d, J = 12.4 Hz1 1Η), 7.36 (d, J = 8.3 Hz1 1Η), 6.98-7.03 (m, 2H), 5.25(q, J = 7.9 Hz1 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz1 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz1 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45(br. d, J - 11 Hz1 1H), 3.38 (br. d, J ~ 12 Hz1 1H), 3.12 (br.t, J ~ 11 Hz1 1H), 2.88 (br.t, J ~11 Hz1 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.95 (br. d, J ~ 11 Hz1 1H), 1.85-1.70 (m, 2H),1.25 (t. J = 7.1 Hz1 3H), 1.24 (m, 1H).
Exemplo 21
7-[(3R)-3-(2-etoxi-2-oxoetil)piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metoxi-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxami
<formula>formula see original document page 54</formula>
100,0mg (0,21 mmol) do composto do Exemplo 56A e59,4 mg (0,25 mmol) de hidrocloreto de 2-metil-4-(trifluorometoxi)benzilamina (Exemplo5A) são providos em 2,7 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 196 pL (1,13 mmol) de N1N-diisopropiletilamina e finalmente 213,1 mg (0,41 mmol) de PyBOP são adicionados. Amistura de reação é deixada agitando de um dia para o outro a RT e então é separadacomo um todo por HPLC preparativa (método 5). 108 mg (78% da teoria) do composto dotítulo são obtidos.
LC-MS (método 2): Rt = 3.23 min.
MS (ES+): m/z = 676 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 10.08 (t, J = 5.7 Hz, 1H),8.55 (s, 1H), 7.87 (d, J = 12.4 Hz1 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz1 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 5.25(q, J = 7.9 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45(br. d, J ~ 11 Hz1 1H), 3.38 (br. d, J ~ 12 Hz1 1H), 3.12 (br. t, J ~ 11 Hz1 1H), 2.88 (br. t, J ~11 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.95 (br. d, J ~ 11 Hz1 1H), 1.85-1.70 (m, 2H),1.25 (t, J = 7.1 Hz1 3H), 1.24 (m, 1H).
Em analogia ao Exemplo 1, são também preparados osseguintes exemplos de 22 a 30._
<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>
Exemplo 31
1-[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-oxo-^trifluoroetil)-l,4-dihidroquinolin-Z-illpiperidin-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 56</formula>
60,0 mg (0,14 mmol) do composto do Exemplo 58A e 46 mg(0,16 mmol) de hidrocloreto de 2-metil-4-(trifluorometoxi)benzilamina (Exemplo 5A) sãoprovidos em 1,7 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 129 pL (0,74 mmol) de N,N-diisopropil-etilamina e finalmente 140,2 mg (0,27 mmol) de PyBOP são adicionados. A mistura dereação é deixada agitando de um dia para o outro a RT e então é separada como umtodo por HPLC preparativa (método 5). 57 mg (67% da teoria) do composto do título sãoobtidos.
LC-MS (método 1): Rt = 2.63 min.
MS (ES+): m/z = 633 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 1.88-2.03 (m, 4H), 2.40 (m,1H), 2.41 (s, 3H), 3.23 (br. t, J = 12 Hz1 2H), 3.53 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.62(d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (q, J = 8.0 Hz1 2H), 5.34 (br.s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 6.98-7.04 (m,2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.06 (t, J - 5Hz,1H).
Exemplo 32
6-fluoro-7-[(todo-cis)-4-hidroxi-3,5-dimetilpiperidin-1-il]-8-metoxi-N-[2-metil-4-(tri-fluorometoxi)benzil]-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida36 mg (0,081 mmol) do composto do Exemplo 66A e21,4 mg (0,089 mmol) de hidrocloreto de 2-metil-4-(trifluorometoxi)benzilamina (Exemplo5A) são providos em 0,7 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 77 μΙ_ (0,44 mmol) de N1N-diisopropiletilamina e finalmente 105 mg (0,20 mmol) de PyBOP são adicionados. Amistura de reação é deixada agitando a RT por 1,5 h, 1 mL de 1N ácido hidroclórico éadicionado, e então a mistura como um todo é separada por HPLC preparativa (método5). 36 mg (70% da teoria) do composto do título são obtidos.
LC-MS (método 3): Rt = 3.24 min
MS (ES+): m/z = 634 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.02(m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 4.1, 12.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.74 (s,1H), 3.77 (s, 3H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H),7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 12.5 Hz1 1H), 8.55 (s, 1H), 10.10 (t, J ~ 5.4 Hz, 1H).
Exemplo 33
6-fluoro-8-metoxi-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]-4-oxo-7-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 57</formula>
36 mg (0,076 mmol) do composto do Exemplo 69A e22,1 mg (0.092 mmol) de hidrocloreto de 2-metil-4-(trifluorometoxi)benzilamina (Exemplo5A) são providos em 1,0 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 73 μί (0,42 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e finalmente 79,4 mg (0,15 mmol) de PyBOP são adicionados. Amistura de reação é deixada agitando de um dia para o outro a RT e então é separadacomo um todo por HPLC preparativa (método 5). 27 mg (54% da teoria) do composto dotítulo são obtidos.
LC-MS (método 1): Rt = 2.73 min.
MS (ES+): m/z = 659 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.84-1.88 (m, 4H), 2.34 (s,2H), 2.41 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.32 (br.s, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.24(q, J = 8.0 Hz1 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 12.5 Hz, 1H),8.57(s, 1H), 10.05 (t, J ~ 5.5 Hz, 1H).Exemplo 34
1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]-4-oxo-7-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 78</formula>
28 mg (0,065 mmol) do composto do Exemplo 68A e18,9 mg (0,078 mmol) de hidrocloreto de 2-metil-4-(trifluorometoxi)benzilamina (Exemplo5A) são providos em 0,8 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 62 μΙ_ (0,36 mmol) de N1N-diisopropiletilamina e finalmente 67,9 mg (0.13 mmol) de PyBOP são adicionados. Amistura de reação é deixada agitando por 30 minutos a RT e então é separada como umtodo por HPLC preparativa (método 5). 27 mg (54% da teoria) do composto do título sãoobtidos.
LC-MS (método 2): R, = 2.45 min.
MS (ES+): m/z = 617 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 0.97 (m, 2H), 1.17 (m, 2H),1.85 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.97(m, 1H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 7.005 (d, J ~ 8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.36(d, J = 8.0 Hz1 1H), 7.85 (d, J = 12.4 Hz1 1H), 8.86 (s, 1H), 10.21 (br. s, 1H).
Em analogia ao Exemplo 1, também são preparados osseguintes Exemplos de 35 a 42.
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>
Exemplo 43
8-cloro-7-{4-[(ciclohexilamino)carbonil]piperidin-1-il}-1-ciclopropil-N-(2,4-diclofluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida<formula>formula see original document page 60</formula>
200 mg (0,44 mmol) do composto do Exemplo 70A e 138 mg(0,66 mmol) de 4-(cíclohexilamino)carbonilpiperidina (para a preparação, vide WO2003031397) são aquecidos com 91 μ!_ (0,66 mmol) de trietilamina em 4 mL de DMSO a120°C por 7 h. Após resfriamento, toda a mistura de reação é separada por HPLCpreparativa (método 6). 30 mg do composto do título são obtidos.
LC-MS (método 3): Rt = 3.24 min.MS (ES+): m/z = 647 (M+H)+.Exemplo 44
8-cloro-1 -ciclopropil-N-(2,4-diclorobenzil)-6-fluoro-7-(4-{[(2-hidroxi-1,1 -dimetil-etil)amino]carbonil}piperidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 60</formula>
Pelo mesmo método do Exemplo 43A, a partir de 200 mg(0,44 mmol) do composto do Exemplo 70A e 131 mg (0,66 mmol) de 4-{(2-hidroxi-1,1-di-metiletil)aminocarbonil}piperidina (para a preparação, vide GB932487 (1960)), 23 mg (8%da teoria) do composto do título são obtidos.
LC-MS (método 1): Rt = 2.65 min.MS (ES+): m/z = 637 (M+H)+.
Em analogia ao Exemplo 44, são preparados os Exemplos45 e 46.
<table>table see original document page 60</column></row><table><formula>formula see original document page 61</formula>
Exemplo 47
ácido 1 -[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-ox(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
550 mg (0,698 mmol) do composto do Exemplo 2 sãoprovidos em 10 mL de dioxano, 3,5 mL de uma solução 1M de hidróxido de lítio em águasão adicionados e a mistura é agitada de um dia para o outro. A mistura de reação éacidificada com ácido hidroclórico 1N e é liberada dos solventes em um evaporadorrotatório. O resíduo é tomado em DMSO e separado por cromatografia preparativa(método 5). 330 mg (72% da teoria) do composto do título são obtidos.
HPLC (método 8): Rt = 4.67 min.
MS (ES+): m/z = 634 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 1.87-1.99 (m, 2H), 2.08 (brdd, J = 3, 13 Hz1 2H), 2.41 (s, 3H), 2.60 (tt, J = 4.0, 11.1 Hz, 1H), 3.23 (br. t, J = 12 Hz12H), 3.50 (br. d, J = 12 Hz1 2H), 3.85 (s, 3H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz1 2H), 5.27 (q, J = 8.0 Hz,2H), 7.00-7.50 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz1 1H), 7.90 (d, J = 12.3 Hz1 1H), 8.62 (s, 1H),10.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
Exemplo 48
ácido 1 -[3-({[2-cloro-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxílico<formula>formula see original document page 62</formula>
40 mg (0,059 mmol) do composto do Exemplo 3 sãodissolvidos em 2 mL de dioxano, e 293 μΙ_ (5 eq.) de uma solução 1M de hidróxido de lítiosão adicionados, e a mistura é agitada a RT até que a reação se complete (2 dias). Amistura de reação é acidificada com ácido hidroclórico 1N, um pouco de DMSO éadicionado, e toda a solução bruta é separada por HPLC preparativa (método 5). 25 mg(65% da teoria) do composto do título são obtidos.
LC-MS (método 1): Rt = 2.95 min.MS (ESI pos): m/z = 654 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.87-1.99 (m, 2H), 2.04-2.13(m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.23 (br. t, J = 12 Hz1 2H), 3.51 (br. d, J = 12 Hz1 2H), 3.84 (s, 3H),4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.26 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz1 2H), 7.27 (sob sinalCHCI3, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz1 1H), 7.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.27 (t, J =5.9 Hz1 1H).
Exemplo 49
ácido 1-[6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}-carbonil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
60 mg (0,096 mmol) do composto do Exemplo 4 sãodissolvidos em 2,35 mL de dioxano, 480 pL (5 eq.) de uma solução 1M de hidróxido delítio são adicionados e a mistura é agitada a RT até que a reação se complete (4 h). Amistura de reação é acidificada com ácido hidroclórico 1N e diluída com acetato de etila eágua. Após a separação de fases, a fase orgânica é lavada mais uma vez com água eentão com uma solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésioe liberada dos solventes em um evaporador rotatório. O resíduo é secado sob alto vácuo.54 mg (94% da teoria) do composto do título são obtidos.LC-MS (método 3): Rt = 2.76 min.MS (ESI pos): m/z = 598 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 1.70 (brq, J = 11 Hz1 2H),1.91 (br d, J = 11 Hz1 2H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 3.15 (br. t, J =11.5 Hz1 2H), 3.42 (br.d, J = 12 Hz1 2H), 3.76 (s, 3H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.73 (br d, J = 47 Hz1 2H), 4.78(br d, J = 38 Hz1 2H), 7.17 (br d, J = 8.5 Hz1 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz1 1H),7.78 (d, J = 12.5 Hz1 1H), 8.71 (s, 1H), 10.19 (t, J = 5.7 Hz1 1H), 12.3 (br.s, 1H).
Exemplo 50
ácido 1-[3-{[(2,4-diclorobenzil)amino]carbonil}-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Em analogia ao Exemplo 49, a partir de 225 mg (0,356mmol) do composto do Exemplo 1, por hidrólise, são preparados 200 mg (88% da teoria)do composto do título.
HPLC (método 7): Rt = 4.86 min.MS (ES+): m/z = 604 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.86-1.99 (m, 2H), 2.03-2.12(m, 2H), 2.52 (m, 1H), 3.22 (brt, J = 12 Hz1 2H), 3.50 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H),4.70 (d, J = 6.0 Hz1 2H), 5.27 (q, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz1 1H), 7.385 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.392 (d, J = 2 Hz1 1H), 7.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.25 (t, J =6.0 Hz, 1H).
Exemplo 51
ácido [3-{[(2,4-Diclorobenzil)amino]carbonil}-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-3-il-acetico
<formula>formula see original document page 63</formula>
40 mg(0,620 mmol)do composto do Exemplo 6 saoprovidos em 3 mL de TF/água 5:1, 7,4 mg de LiOH (0,31 mmol, 5 eq.) são adicionados ea mistura de reação é agitada a 50°C por 10 h. O solventes são removidos em umevaporador rotatório e o resíduo é agitada com HCI 1N. O produto precipitado é coletadopor filtração por sucção e secado sob HV. 39 mg do composto do título são obtidos(quantitativo).
LC-MS (método 1): Rt = 2.99 min.
MS (ES+): m/z = 618 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 1.18-1.26 (m, 1H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.87 (br.t, J = 10.5 Hz, 1H),3.08 (br.t, J = 11.5 Hz1 1H), 3.38 (1H ?, sob sinal água), 3.78 (s, 3H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz,2H), 5.70 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz1 1H), 7.77 (d, J = 12.1 Hz1 1H),8.83 (s, 1H), 10.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 12.1 (br s, 1H).
Exemplo 52
ácido 1-[3-{[(2,4-diclorobenzil)amino]carbonil}-6-fluoro-1-[(ÍS,2f?)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula>
Este composto é preparado a partir de Exemplo 13 (32 mg,0,053 mmol) pelo método descrito no Exemplo 51. 30 mg (98% da teoria) do composto dotítulo são obtidos.
LC-MS (método 1): Rt = 2.70 min.
MS (ES+): m/z = 580 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45-1.65 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.95 (br. d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.49 (m, 1H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.35-3.48 (m,2H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 2H), 5.01 (dq, J = 65.2, ~3 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.31 (t, J =6.0 Hz, 1H), 12.3 (br s, 1H).
Exemplo 53
ácido [6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-il-acético<formula>formula see original document page 65</formula>
60 mg (0,089 mmol) do composto do Exemplo 5 sãoagitados em 2,2 ml_ de dioxano e 444 μΙ_ de LiOH 1M (5 eq.) em água a RT de um diapara o outro. A mistura é acidificada com HCI 1N e diluída com acetato de etila. Ela éextraída por agitação duas vezes com água e uma vez com uma solução saturada deNaCI. Afase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e é liberada dos solventes emum evaporador rotatório. O resíduo é secado sob HV. 57 mg do composto do título (94%da teoria) são obtidos.
LC-MS (método 3): R, = 3.01 min.
MS (ESI pos): m/z = 648 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 1.49 (m, 2H), 1.87 (br. d, J =11 Hz1 2H), 2.05 (m, 1H), 2.39 (d, J = 7.0 Hz1 2H), 2.40 (s, 3H), 3.21 (br. t, J = 12.2 Hz12H), 3.46 (br. d, J -12.5 Hz1 2H), 3.81 (s, 3H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz1 2H), 5.26 (q, J = 8.0 Hz12H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz1 1H), 7.88 (d, J = 12.5 Hz1 1H), 8.59(s, 1H),10.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
Em analogia ao Exemplo 47, são preparados os seguintesácidos carboxílicos dos Exemplos 54 a 71 a partir dos ésteres correspondentes.
<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>
Exemplo 72
ácido {(3S)-1-[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4^oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-3-il}acético
<formula>formula see original document page 68</formula>
72 mg (0,107 mmol) do composto do Exemplo 20 sãoagitados com 2,6 mL de dioxano e 533 pL de LiOH (solução 1M em água, 5 eq.) a RT deum dia para o outro. A mistura é acidificada com HCI 1N e diluída com acetato de etila.Ela é extraída por agitação duas vezes com água e uma vez com uma solução saturadade NaCI. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e é liberada dos solventesem um evaporador rotatório. O resíduo é secado sob HV. 70 mg do composto do título(99% da teoria) são obtidos.
LC-MS (método 3): Rt = 3.07 min.
MS (ES+): m/z = 648 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 10.17 (t, J = 5.6 Hz1 1H),8.74 (s, 1H), 7.87 (d, J = 12.4 Hz1 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz1 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.42-15 5.24 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz1 2H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (br. d, J ~ 11.5 Hz1 1H), 3.38 (br.d, J ~ 12 Hz1 1H), 3.17 (br.t, J - 12 Hz1 1H), 2.84 (br.t, J ~ 11 Hz1 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H).
Exemplo 73
ácido {(3f?)-1-[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-3-il}acético<formula>formula see original document page 69</formula>
83 mg (0,123 mmol) do composto do Exemplo 21 sãoagitados com 3,0 ml_ de dioxano e 614 μί de LiOH (solução 1M em água, 5 eq.) a RT deum dia para o outro. A mistura é acidificada com HCI 1N e diluída com acetato de etila.Ela é extraída por agitação duas vezes com água e uma vez com uma solução saturadade NaCI. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e é liberada dos solventesem um evaporador rotatório. O resíduo é secado sob HV. 73 mg do composto do título(90% da teoria) são obtidos.
LC-MS (método 3): Rt = 3.07 min.MS (ES+): m/z = 648 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 10.17 (t, J = 5.6 Hz1 1H),8.74 (s, 1H), 7.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.42-5.24 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (br. d, J ~ 11.5 Hz, 1H), 3.38 (br.d, J ~ 12 Hz, 1H), 3.17 (br.t, J ~ 12 Hz, 1H), 2.84 (br.t, J ~ 11 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H).
A estereoquímica absoluta é confirmada por uma análise
estrutural de raios-X.
Exemplo 74
8-cloro-1-ciclopropil-N-(2,4-diclorobenzil)-6-fluoro-4-oxo-7-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
60 mg (0,13 mmol) do composto do Exemplo 70A e 37 mg(0,20 mmol) de hidrocloreto de 3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano (Exemplo 13A) sãoagitados com 91 μί (0,52 mmol) de Ν,Ν-diísopropiletilamina em 2 mL de DMSO a 120°Cpor 2 dias. Após resfriamento, toda a mistura de reação é separada por HPLC preparativa(método 5). A concentração das frações apropriadas em um evaporador rotatório esecagem sob alto vácuo produz 20 mg (26% da teoria) do composto do título.
LC-MS (método 3): Rt = 2.73 min.MS (ES+): m/z = 592 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0.88-0.95 (m, 3H), 1.20-1.26(m, 2H), 1.85-1.91 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 3.31 (br.s, 6H), 4.27 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.2 Hz12H), 5.44 (br s, 1H), 7.21 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz1 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 8.01 (d, J = 12.1Hz1 1H), 8.92 (s, 1H), 10.20 (t, J = 6.2 Hz1 1H).
Exemplo 75
sal dietanolamina do ácido 1-[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-oxo-1-^il]piperidin-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
400 mg (0,63 mmol) de ácido 1-[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxílico (Exemplo 47) são suspensos em 20 mL de águadeionizada e 20 mL de acetonitrila a RT. 60,5 μί (66,4 mg, 0,63 mmol) de dietanolaminasão adicionados e a mistura é agitada a RT de um dia para o outro. A solução resultante éliberada da acetonitrila em um evaporador rotatório. A solução aquosa que permaneceufoi congelada e liofilizada. Foram obtidos 475 mg (100% da teoria) de resíduo, que aanálise demonstrou corresponder ao composto do título.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.77-1.90 (m, 2H), 2.01 (br dJ = 13 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 4H), 3.18 (br. t, J = 12 Hz, 2H),3.49 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86-3.89 (m, 4H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.27(q, J = 8.0 Hz1 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz1 1H), 7.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H),8.57 (s, 1H), 10.10 (t, J = 5.7 Hz1 1H).
Exemplo 76
sal colina do ácido 1 -[6-Fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trffl^il]piperidín-4-carboxílico<formula>formula see original document page 71</formula>
400 mg (0,63 mmol) de ácido 1-[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquínolin-7-il]piperidin-4-carboxílico (Exemplo 47) são suspensos em 20 mL de águadeionizada e 20 mL de acetonitrila a RT. 140 μΙ_ (153 mg, 0,63 mmol) de hidróxido de β-hidroxietiltrimetilamônio ("choleme hidroxide") são adicionados e a mistura é agitada a RTde um dia para o outro. A solução resultante é liberada da acetonitrila em um evaporadorrotatório. A solução aquosa que permaneceu foi congelada e liofilizada. Foram obtidos494 mg (100% da teoria) de resíduo, que a análise demonstrou corresponder aocomposto do título.
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 1.88 (dq, J = 3.8, -12 Hz12H), 2.01 (br d, J ~ 12 Hz, 2H), 2.33 (tt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.18 (br. t, J =12 Hz, 2H), 3.49 (br. d, J ~ 12 Hz, 2H), 3.83 (br.s, 2H), 3.835 (s, 3H), 4.22 (br.s, 2H), 4.62(d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.27 (q, J = 8.0 Hz1 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz1 1H),7.845 (d, J = 12.5 Hz1 1H), 8.54 (s, 1H), 10.10 (t, J = 5.7 Hz1 1H).
Exemplo 77
ácido 1-[6-fluoro-8-hidroxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 71</formula>
150 mg (0,237 mmol) do composto do Exemplo 47 sãoprovidos em 3 mL de diclorometano, 943 μί de iodeto de trimetilsilila (6,63 mmol) sãoadicionados e a mistura é agitada por 4 dias a temperatura ambiente. A fim de destruir oexcesso de iodeto de trimetilsilila a mistura de reação é resfriada até 0°C, e uma misturade 414 μί de etanol (7,1 mmol) e 575 μΙ_ de piridina (7,1 mmol) é adicionada. Após 5min., os componentes voláteis são removidos em um evaporador rotatório. O resíduo éagitado em 5 mL de uma mistura de água-acetonitrila (1:1) e o sólido é coletado porfiltração. Ele é secado sob alto vácuo. 136 mg do composto do título são obtidos (91% dateoria).
LC-MS (método 2): Rt = 2.68 min.
MS (ES+): m/z = 620 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 10.06 (t, J = 5.7 Hz1 1H),8.69 (br. s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.72 (d, J = 11.5 Hz1 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz1 1H), 7.04 (s,1H), 7.03 (d, J ~ 8Hz, 1H), 5.38 (q, J = 7.8 Hz1 2H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz1 2H), 3.32 (br. t, J~ 12 Hz1 2H), 3.02 (br.d, J ~ 12 Hz1 2H), 2.59 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (br.d, J ~ 13 Hz12H), 1.97-1.83 (m, 2H).
Exemplo 78
1-[8-etoxi-6-fluoro-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 72</formula>
110 mg (0,178 mmol) do composto do Exemplo 77, 135 mgde carbonato de potássio (0,98 mmol) e 142 μί de iodeto de etila (1,78 mmol) sãoagitados com 2.0 mL de DMF em um frasco fechado a 80°C por 4 h. Após resfriamentoaté a temperatura ambiente a mistura é vertida sobre 30 mL de água. Após uma breveagitação da suspensão, o sólido é coletado por filtração por sucção, lavado com água esecado sob alto vácuo. 111 mg do composto do título são obtidos (93% da teoria).
LC-MS (método 1): R, = 3.37 min.
MS (ES+): m/z = 676 (M+H)\
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.02 (t, J = 5.8 Hz1 1H),8.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, J ~8.7, 1H), 5.75 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz1 2H), 3.99(q, J = 7.1 Hz1 2H), 3.43-3.28 (m, 2H), 3.17 (br.t, J ~ 12 Hz, 2H), ca. 2.55 (m, 1H), 2.37 (s,3H), 1.93 (br.d, J ~ 12 Hz1 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1Hz1 3H).
Exemplo 79
ácido 1 -[8-etoxi-6-fluoro-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benzil]amino}carbonil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxílico<formula>formula see original document page 73</formula>
2 mL de metanol, 2,5 mL de DMF e 2 mL de uma solução(2N) de hidróxido de sódio são adicionados a 85 mg (0,126 mmol) do composto doExemplo 78. A mistura é agitada por 1 h a temperatura ambiente, acidificada com HCI 1Naté pH 1, diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicascombinadas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobresulfato de sódio e liberadas dos solventes em um evaporador rotatório. O resíduo ésecado sob alto vácuo. 81 mg do composto do título são obtidos (96% da teoria).
LC-MS (método 2): R, = 2.78 min.
MS (ES+): m/z = 648 (M+H)+.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 10.11 (t, J = 5.4 Hz, 1H),8.62 (s, 1H), 7.88 (d, J = 12.4 Hz1 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.34(q, J = 7.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz1 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz1 2H), 3.54-3.48 (m, 2H),3.21 (br.t, J ~ 12 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H),1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
B. Avaliação da atividade fisiológica
A atividade in vitro dos compostos do presente invento podeser mostrada nos seguintes ensaios:
Testes de citopatogenicidade anti-HCMV (anti-citomegalovírus humano)
Os compostos de teste foram empregados como soluções50 milimolar (mM) em dimetilsulfóxido (DMSO). Ganciclovir®, Foscarnet® e Cidofovir®foram usados como compostos de referência. Após a adição de 2 μΙ_ das soluções 50, 5,0,5 e 0,05 mM de DMSO respectivamente a porções de 98 μΙ_ de meio de cultura celularna linha 2A-H para determinações duplicadas, diluições de 1:2 foram realizadas comporções de 50 μΙ_ de meio até a linha 11 da placa de 96 cavidades. As cavidades naslinhas de 1 a 12 continham cada uma 50 μΐ_ de meio. 150 μΐ. de uma suspensão de 1 χ104 células (fibroblastos do prepúcio humano [NHDF]) foram então pipetados em cadacavidade (linha 1 = controle celular) e, nas linhas de 2 a 12, uma mistura de célulasNHDF infectadas com HCMV e não infectadas (M.O.I. = 0,001 - 0,002), i.e., de 1 a 2células infectadas por 1000 células não infectadas. A linha 12 (sem substância) servecomo controle de vírus. As concentrações de teste finais são de 250 a 0,0005 μΜ. Asplacas foram incubadas a 37°C/5% CO2 por 6 dias, i.e., até que todas as células noscontroles de vírus estivessem infectadas (100% de efeito citopatogênico [CPE]). Ascavidades foram então fixadas e manchadas pela adição de uma mistura de formalina ede corante de Giemsa (30 minutos), lavadas com água duplamente destilada e secadasnum forno de secagem a 50°C. As placas foram então avaliadas visualmente usando ummicroscópio ("plaque multiplier", de Technomara).
Os seguintes dados podem ser obtidos a partir das placasde teste:
CC50 (NHDF) = concentração de substância em μΜ em que nenhum efeito citostáticovisível nas células está evidente, em comparação com o controle celular não tratado.EC50 (HCMV) = concentração de substância em μΜ que inibe o CPE (efeito citopático)em 50% comparado com o controle de vírus não tratado.Sl (índice de seletividade) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).
Dados representativos de atividade in vitro para oscompostos do presente invento são mostrados na Tabela A.
Tabela A
<formula>formula see original document page 21</formula><table>table see original document page 75</column></row><table>
A adequabilidade dos compostos do presente invento para otratamento de infecções HCMV pode ser mostrado no seguinte modelo animal:
Modelo HCIWIV Xenograft Gelfoam®
Animais
Camundongos fêmeas imunodeficientes, de 5 a 6 semanasde idade (16 a 20 g), Fox Chase SCID.NOD ou N0D.CB17-Prkdc/J, foram comprados decriadores comerciais (Taconic M&B, Denmark; Jackson, USA). Os animais forammantidos sob condições estéreis (incluindo acomodações e alimentação) em isoladores.Crescimento do vírus
O citomegalovírus humano (HCMV), cepa Davis ou AD169,cresceu in vitro em fibroblastos do prepúcio embriônico humano (células NHDF). Após ascélulas NHDF terem sido infectadas com uma multiplicidade de infecção (M.O.I.) de 0,01a 0,03, as células infectadas com vírus são colhidas de 5 a 10 dias mais tarde earmazenadas na presença de um meio essencial mínimo (MEM), 20% de soro fetal debezerro (FCS) (v/v), 1% de glutamina (v/v), 1% Pen/Strep (v/), com 10% de DMSO a-80°C. Após uma série de dez diluições das células infectadas com vírus, a concentraçãoé determinada em 24 cavidades da placa de células NHDF confluentes após fixação emanchamento com uma solução de Giemsa e formaldeído.
Preparação de esponjas, transplante, tratamento e avaliação
Esponjas de colágeno de 1 χ 1 χ 1 cm (Gelfoam®; Peasel &Lorey, order No. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439) são inicialmente umedecidas comtampão salino de fosfato (PBS), as bolhas de ar internas são removidas pordesgaseificação, e então são armazenadas em MEM, 10% FCS (v/v), 1% glutamina (v/v),1% Pen/Strep (v/v). 1 χ 106 células NHDF infectadas por vírus (infecções com HCMVDavis ou HCMV AD169 M.O.I. = 0,03) são descoladas 3 horas após a infecção eadicionadas gota a gota em 20 μΐ. de MEM, 10% FCS (v/v), 1% glutamina (v/v), 1%Pen/Strep (v/v), sobre uma esponja umedecida. As esponjas são incubadas por 3 a 4horas para permitir a aderência das células. Então, após a adição do meio (MEM, 10%FCS (v/v), 1% glutamina (v/v), 1% Pen/Strep (v/v)), as esponjas são incubadas de um diapara o outro. Para o transplante, os camundongos imunodeficientes são anestesiadoscom avertin ou uma mistura de cetamina/xilazina/azepromazina, os pelos das costas sãoremovidos usando um barbeador, a epiderme é aberta de 1 a 2 cm, destensionada, e asesponjas úmidas são transplantadas sob a pele dorsal. O ferimento cirúrgico é fechadocom cola de tecido ou clipes, de 4 a 6 horas após o transplante, os camundongos podemser tratados pela primeira vez (um tratamento é dado no dia da operação). Nos diasseguintes, o tratamento oral com a substância é executado três vezes ao dia (7:00h,14:00h e 19:00h), duas vezes ao dia (8:00h e 18:00h) ou uma vez ao dia (9:00h) por umperíodo de 8 dias. A dose é de, por exemplo, 1, ou 3, ou 10, ou 30 ou 100 mg/kg de pesocorporal, o volume administrado é de 10 mL/kg de peso corporal. As substâncias sãoformuladas na forma de uma suspensão 0,5% de Tylose/PBS com 2% DMSO, ou umaoutra mistura adequada para a solubilidade das substâncias, p.ex. 2% etanol, 2,5%Solutol1 95,5% PBS. 10 dias após o transplante e cerca de 16 horas após a últimaadministração da substância, os animais são sacrificados sem dor e a esponja éremovida. As células infectadas por vírus são liberadas da esponja por digestão decolagenase (330 U/1,5 mL) e armazenadas na presença de MEM, 10% FCS (v/v), 1%glutamina (v/v), 1% Pen/Strep (v/v), 10% DMSO a -140°C. A avaliação ocorre após umasérie de dez diluições das células infectadas com vírus para determinar a concentraçãonas placas de 24 cavidades das células NHDF confluentes após fixação e marcação coma solução de Giemsa e formaldeído. É determinado o número de partículas infecciosasde vírus após o tratamento com a substância em comparação com um grupo tratado complacebo. A avaliação estatística ocorre por meio de programas adequados decomputador, tais como GraphPad Prism.
Ensaio de ligação hERG
A ligação hERG para os compostos pode ser medida em umensaio de ligação [3H]-astemizol em células HEK293, como descrito na seguintepublicação: Peter J.S. Chiu et al., J. Pharmaco!. Sei. 95, 311-19 (2004).
C. Formas de realização de exemplos de composições farmacêuticas
Os compostos do presente invento podem ser convertidosem preparações farmacêuticas das seguintes maneiras:
Tablete
Composição:
100 mg do composto do Exemplo 1, 50 mg de Iactose(monohidratada), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP25) (BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.
Peso do tablete 212 mg. Diâmetro 8mm, raio de curvatura12 mm.Produção:
A mistura do componente ativo, Iactose e amido é granuladacom uma solução 5% (m/m) do PVP em água. Os grânulos são então secados emisturados com estearato de magnésio por 5 min. Esta mistura é comprimida usandouma prensa convencional de tabletes (vide acima o formato do tablete). Uma linha deguia para a força compressiva usada para a compressão é de 15 kN.Suspensão que pode ser administrada oralmenteComposição:
1000 mg do composto do Exemplo 1, 1000 mg de etanol(96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de FMC1 Pennsylvania, USA) e 99 g de água.10 mL de suspensão oral são equivalentes a uma únicadose de 100 mg do composto do presente invento.Produção:
O Rhodigel é suspenso em etanol, e o composto ativo éadicionado à suspensão. A água é adicionada sob agitação. A mistura é agitada por cercade 6 h até que o inchaço do Rhodigel esteja completo.
Solução que pode ser administrada intravenosamenteComposição:
De 10 a 500 mg do composto do Exemplo 1, 15 g depolietilenoglicol 400 e 250 g de água para injeção.Produção:
O composto do presente invento é dissolvido juntamentecom polietilenoglicol 400 na água com agitação. A solução é esterilizada por filtração(diâmetro de poro de 0,22 μηι) e dispensada sob condições assépticas em garrafas deinfusão termo-esterilizadas. Estas últimas são fechadas com rolhas de infusão e tampasdobradas.
Claims (10)
1. "Composto", caracterizado pelo fato de ter fórmula<formula>formula see original document page 78</formula>em queR1 representa hidrogênio, flúor, cloro ou trifluorometil,R3 representa halogênio, hidroxi, C1-C4 alcóxi, ciano, trifluorometil, monofluorometóxi,difluorometoxi, trifluorometoxi ou etinil,R4 representa C1-C6 alquila ou C3-C8 cicloalquila,em que a alquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 alquilcarbonil e C1-C6alcoxicarbonil,em que a cicloalquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 alquilcarbonil eC1-C6 alcoxicarbonil,R3 e R41 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel através deum grupo de fórmula<formula>formula see original document page 78</formula>em que* é o sítio de ligação ao átomo de carbono, e# é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio,R7 e R81 independentemente um do outro, representam halogênio, hidróxi, amino, ciano,trifluorometil, monofluorometóxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C1-C3 alquil ou C1-C3 alcóxi,eR9 representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil,monofluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C1-C3 alquil ou C1-C3 alcóxi,R8 representa trifluorometóxi,R7 e R9 representam hidrogênio,R10 representa um grupo de fórmula<formula>formula see original document page 79</formula> em que* é o sítio de ligação ao átomo de carbono,R2 é ligado à posição 3 ou 4 e representa hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C3-C6 cicloalquilaminocarbonil ouopcionalmente C1-C6 alquilaminocarbonil,em que a alquila é substituída com um substituinte, em que o substituinte éescolhido dentre o grupo que consiste de hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C4 alcoxicarbonil e 2-oxopirrolidin-1-il,R5 e R61 independentemente um do outro, são ligados às posições 3, 4 ou 5 eindependentemente um do outro representam hidrogênio, hidróxi, metil ouetil,eY representa um grupo metileno ou um átomo de oxigênio, e seus sais, seussolvatos, e os solvatos de seus sais.
2. "Composto", de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato que é conforme a fórmula<formula>formula see original document page 79</formula> em queR1 representa hidrogênio, flúor, cloro ou trifluorometil,R3 representa halogênio, hidroxi, C1-C4 alcóxi, ciano, trifluorometil, monofluorometóxi,difluorometoxi, trifluorometoxi ou etinil,R4 representa Ci-C6 alquila ou C3-C8 cicloalquila,em que a alquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 alquilcarbonil e C1-C6alcoxicarbonil,eem que a cicloalquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 alquilcarbonil eC1-C6 alcoxicarbonil,ouR3 e R4 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel através deum grupo de fórmula<formula>formula see original document page 80</formula>em que* é o sítio de ligação ao átomo de carbono, e# é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio,R7 e R81 independentemente um do outro, representam halogênio, hidróxi, amino, ciano,trifluorometil, monofluorometóxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C1-C3 alquil ou C1-C3 alcóxi,R10 representa um grupo de fórmula<formula>formula see original document page 80</formula>em que* é o sítio de ligação ao átomo de carbono,R2 é ligado à posição 3 ou 4 e representa hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C3-C6 cicloalquilaminocarbonil ouopcionalmente C1-C6 alquilaminocarbonil,em que a alquila é substituída com um substituinte, em que o substituinte éescolhido dentre o grupo que consiste de hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C4 alcoxicarbonil e 2-oxopirrolidin-1-il,R5 e R61 independentemente um do outro, são ligados às posições 3, 4 ou 5 eindependentemente um do outro representam hidrogênio, hidróxi, metil ouetil,eY representa um grupo metileno ou um átomo de oxigênio, e seus sais, seussolvatos, e os solvatos de seus sais.
3. "Composto", de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato queR1 representa hidrogênio, flúor ou cloro,R3 representa halogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, ciano, trifluorometil, monofluorometóxi,difluorometoxi ou trifluorometoxi,R4 representa C1-C6 alquila ou C3-C8 cicloalquila,em que a alquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil e C1-C4 alcóxi,eem que a cicloalquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, em que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, hidróxi, amino, ciano, trifluorometil, C1-C4 alquil e C1-C4alcóxi,ouR3 e R4, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel através deum grupo de fórmula<formula>formula see original document page 81</formula>em que* é o sítio de ligação ao átomo de carbono, e# é o sítio de ligação ao átomo de nitrogênio,R7 e R8, independentemente um do outro, representam halogênio, ciano, trifluorometil,monofluorometóxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C1-C3 alquil ou C1-C3 alcóxi,R10 representa um grupo de fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>em que* é ο sítio de ligação ao átomo de carbono,R2 é ligado à posição 3 ou 4 e representa hidróxi, hidroxicarbonil,aminocarbonil, C1-C4 alquil, ou C1-C4 alcóxicarbonil,em que a alquila é substituída com um substituinte, em que o substituinte éescolhido dentre o grupo que consiste de hidroxicarbonil e C1-C4alcoxicarbonil,R5 e R6, independentemente um do outro, são ligados às posições 3, 4 ou 5 eindependentemente um do outro representam hidrogênio, hidróxi, metil ouetil,eY representa um grupo metileno ou um átomo de oxigênio, e seus sais, seussolvatos, e os solvatos de seus sais.
4. "Método para preparar um composto", o composto defórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que[A] um composto de fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>em que R11 R31 R4 e R10 têm o significado indicado na reivindicação 1, é reagido com umcomposto de fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>em que R7, R8 e R9 têm o significado indicado na reivindicação 1,ou[Β] um composto de fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>em que R11 R31 R41 R7, R8 e R9 têm o significado indicado na reivindicação 1, é reagidocom um composto de fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>em que R10 tem o significado indicado na reivindicação 1,ou[C] um composto formado pelo método [A] ou [B] e carregam qualquer grupo éster noradical R10 é hidrolisados com uma base para formar o ácido correspondente.
5. "Composto", de acordo com as reivindicações de 1 a 3,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.
6. "Medicamento", caracterizado pelo fato de compreenderum composto de acordo com as reivindicações de 1 a 3 em combinação com umexcipiente inerte, não tóxico, farmaceuticamente aceitável.
7. "Uso de composto", o composto de acordo com asreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a produção de ummedicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de infecções virais.
8. "Uso", de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato que a infecção viral é uma infecção com o citomegalovírus humano (HCMV) ouum outro representante do grupo herpesviridae.
9. "Medicamento", de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento e/ou profilaxia de infecções virais.
10. "Método para controlar infecções virais em humanos eanimais", caracterizado pelo fato de administrar uma quantidade anti-viral efetiva de pelomenos um composto de acordo com as reivindicações de 1 a 3, de um medicamento deacordo com a reivindicação 6 ou de um medicamento obtido de acordo com asreivindicações 7 ou 8.
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