JP2009525999A - 置換キノロン類ｉｉｉ - Google Patents

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Abstract

本発明は、置換キノロン類、それらの製造方法、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、特に抗ウイルス剤としての、特にサイトメガロウイルスの制御のためのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、置換キノロン類およびそれらの製造方法、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特に抗ウイルス剤としての使用、特にサイトメガロウイルスに対するものに関する。
ＷＯ００／０４０５６１およびＵＳ４,９５９,３６３は、ヘルペスファミリーのウイルスに対する活性を有するキノロン類を記載している。ＥＰ−Ａ６１２７３１は、特にＨＩＶに対する抗ウイルス剤としてキノロン類を記載している。ＷＯ０２／００９７５８、ＷＯ０２／０８５８８６およびＷＯ０３／０５０１０７は、スペクトルの広い抗生物質としてキノロン類を特許請求している。ＷＯ９７／００４７７５およびＷＯ９７／００４７７９は、とりわけ炎症性疾患、ＨＩＶおよびＨＣＭＶの処置用のＰＤＥ４およびＴＮＦαの阻害剤としてキノロン類を記載している。ＥＰ−Ａ２７６７００は、８−シアノキノロン類を抗生物質として記載している。ＷＯ０２／０２６７１３は、キノロン類を駆虫性化合物として記載している。
市場には抗ウイルス活性を有する構造的に異なる物質があり、明白な副作用プロフィールおよび耐性発生の可能性のために、それらの適用幅は厳密に限定されている。従って、より良好かつ有効な治療のための新しい物質が望ましい。
従って、本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス感染性疾患の処置用の、同等または改良された抗ウイルス活性を有する新しい化合物を提供することである。
驚くべきことに、本発明で説明する置換キノロン類が抗ウイルス活性を有することが見出された。
本発明は、式
Figure 2009525999
 ［式中、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表すか
｛ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、ここで、シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一体となって、式
Figure 2009525999
 ｛式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、窒素原子への結合部位である｝
の基を介して環を形成しており、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
そして、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ８は、トリフルオロメトキシを表し、
そして、
Ｒ７およびＲ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、式
Figure 2009525999
 ｛式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
Ｒ２は、３位または４位で結合しており、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、または、ヒドロキシ置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルを表し
（ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよび２−オキソピロリジン−１−イルからなる群から選択される）、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、３位、４位または５位で結合しており、相互に独立して、水素、ヒドロキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙは、メチレン基または酸素原子を表す｝
の基を表す］
の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明の化合物は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；並びに、式（Ｉ）および（Ｉａ）に包含され、例示的実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）および（Ｉａ）に包含され、後述する化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な成分を既知の方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で生じ得るならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、にも拘わらず、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
本発明は、さらに、本発明の化合物のプロドラッグにも及ぶ。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残留時間中に本発明の化合物に変換される（例えば代謝または加水分解により）化合物を包含する。
本発明の目的上、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、通常１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、より好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカル、または、アルキル置換基ごとに１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、アセチルおよびプロパノイルを表す。
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカル、または、アルキル置換基ごとに１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
シクロアルキルは、通常３個ないし８個、好ましくは３個ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。シクロアルキルの好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
シクロアルキルアミノカルボニルは、通常３個ないし６個の炭素原子を有する、アミノカルボニル基を介して結合しているシクロアルキル基を表す。シクロアルキルアミノカルボニルの好ましい例には、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニルおよびシクロヘキシルアミノカルボニルが含まれる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
Ｒ３およびＲ４を表すことができる基の式において、その横に＊または＃がある線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、むしろ、Ｒ３およびＲ４が結合している原子への結合の成分である。
Ｒ１０を表すことができる基の式において、その横に＊がある線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、むしろ、Ｒ１０が結合している原子への結合の成分である。
好ましいのは、式
Figure 2009525999
 ［式中、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表すか
｛ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、ここで、シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一体となって、式
Figure 2009525999
 ｛式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、窒素原子への結合部位である｝
の基を介して環を形成しており、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、式
Figure 2009525999
 ｛式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
Ｒ２は、３位または４位で結合しており、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表し
（ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、３位、４位または５位で結合しており、相互に独立して、水素、ヒドロキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙは、メチレン基または酸素原子を表す｝
の基を表す］
に該当する式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表すか
（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
そして、ここで、シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
または、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一体となって、式
Figure 2009525999
 （式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、窒素原子への結合部位である）
の基を介して環を形成しており、
Ｒ７およびＲ８が、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
Ｒ１０が、式
Figure 2009525999
 ｛式中、
＊は、炭素原子への結合部位であり、
Ｒ２は、３位または４位で結合しており、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表し
（ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、３位、４位または５位で結合しており、相互に独立して、水素、ヒドロキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙは、メチレン基または酸素原子を表す、
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表すか
（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
そして、ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される）、
または、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一体となって、式
Figure 2009525999
 （式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
そして、＃は、窒素原子への結合部位である）
の基を介して環を形成しており、
Ｒ７およびＲ８が、相互に独立して、塩素、臭素、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ１０が、式
Figure 2009525999
 ｛式中、
＊は、炭素原子の結合部位であり、
Ｒ２は、３位または４位で結合しており、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表し
（ここで、メチルおよびエチルは、１個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ５は、３位で結合しており、水素、ヒドロキシまたはメチルを表し、
Ｒ６は、５位で結合しており、水素、ヒドロキシまたはメチルを表し、
そして、
Ｙは、メチレン基または酸素原子を表す、
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、フッ素を表し、
Ｒ３が、塩素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し
（ここで、アルキルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、ここで、シクロプロピルおよびシクロブチルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ７およびＲ８が、相互に独立して、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルを表し、
Ｒ１０が、式
Figure 2009525999
 ｛式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
Ｒ２は、３位または４位で結合しており、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルまたはエチルを表し
（ここで、メチルおよびエチルは、１個のヒドロキシカルボニル置換基で置換されている）、
Ｒ５は、３位で結合しており、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、５位で結合しており、水素またはメチルを表し、
そして、Ｙは、メチレン基を表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、Ｒ１がフッ素を表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ２が、３位または４位で結合しており、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルまたはメチルを表し、ここで、メチルは、１個のヒドロキシカルボニル置換基で置換されている、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ２がヒドロキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ３が、塩素、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ３が、塩素、メトキシ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメトキシを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ３が、塩素またはメトキシを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ３が、塩素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ４が、シクロプロピルまたは２−フルオロシクロプロプ−１−イルを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ４が、２,２,２−トリフルオロエチル、２,２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、１−フルオロプロプ−２−イルまたは１,１,１−トリフルオロプロプ−２−イルを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ４が２,２,２−トリフルオロエチルを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ５およびＲ６が、水素またはメチルを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ７およびＲ８が、相互に独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルまたはメトキシを表し、Ｒ９が水素またはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ７が塩素またはメチルを表し、Ｒ８が塩素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ９が水素を表す式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ１０が式
Figure 2009525999
 （式中、＊は炭素原子への結合部位である）
を表す、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物である。
ラジカルの各々の組合せおよび好ましい組合せで特定して述べたラジカルの定義は、また、特定される具体的なラジカルの組合せに関係なく、所望により他の組合せのラジカルの定義により置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法では、
［Ａ］式
Figure 2009525999
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
Figure 2009525999
 （式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｂ］式
Figure 2009525999
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
Figure 2009525999
 （式中、Ｒ１０は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｃ］工程［Ａ］または［Ｂ］により形成され、ラジカルＲ１０中にエステル基を有する化合物を、塩基で加水分解し、対応する酸を形成させる。（そのエステル基は、Ｒ１０の定義に対応しても、しなくてもよい。）
方法［Ａ］の反応は、一般に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
不活性溶媒の例には、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの炭化水素が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドである。
塩基の例には、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭酸水素塩などのアルカリ金属炭酸塩、または、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が含まれる。
適する脱水剤の例には、カルボジイミド類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、または、カルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物が含まれる。
好ましくは、縮合は、ＨＡＴＵ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を用いて、またはＨＯＢｔの存在下のＥＤＣを用いて実施する。
あるいは、方法［Ａ］に従う反応は、式（ＩＩ）中の酸を酸塩化物または混合酸無水物として活性化することにより行うことができる。
方法［Ｂ］の反応は、A. Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza, M. Couri, Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 21-39 に記載の方法により実施できる。
方法［Ｃ］の加水分解は、一般に、水または不活性溶媒中で、または、水および不活性溶媒の混合物中で、塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし１００℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
不活性溶媒の例は、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼンなどの炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジオキサン、メタノール、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである。
塩基の例には、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ金属炭酸塩、例えば、水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウム、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭酸水素塩が含まれる。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法により合成できる。
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
Figure 2009525999
 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式（Ｖ）の化合物と、方法［Ｂ］に従って反応させることにより製造できる。
式（ＶＩ）の化合物では、必要に応じて、式（Ｖ）の化合物との反応に先立ち、ボロンエステルの形成によりカルボン酸の基を活性化する。
式（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、例えば A. Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza, M. Couri, Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 21-39 に記載の通りに、対応する出発物質から既知方法で合成できる。
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と方法［Ａ］に従い反応させることにより製造できる。
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
合成スキーム：
Figure 2009525999
本発明の化合物は、予想し得なかった驚くべき効果の範囲を示す。それらは、ヘルペスウイルス科（Herpes viridae）（ヘルペスウイルス）の群の代表例に対して、特にサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して、ことさらにヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して、抗ウイルス活性を示す。
例として言及し得る適合症の領域は、以下のものである：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防（網膜炎、肺臓炎、胃腸の感染）。
２）生命を脅かすＨＣＭＶ肺臓炎または脳炎、並びに胃腸および全身のＨＣＭＶ感染をしばしば発症する、骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防。
３）新生児および幼児におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防。
４）妊婦における急性ＨＣＭＶ感染の処置。
５）癌および癌治療に関連する免疫抑制患者におけるＨＣＭＶ感染の処置。
６）ＨＣＭＶに媒介される腫瘍の進行を低減することを目的とする、ＨＣＭＶ陽性癌患者の処置（J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77 参照）。
本発明はさらに、疾患、特に、ウイルス、ことさら上述のウイルスによる感染、およびそれに起因する感染性疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。ウイルス感染は、これ以後、ウイルス感染およびウイルス感染に起因する疾患の両方を意味する。
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、好ましくは、ヘルペスウイルス科の群の代表例、特にサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルスによる感染の、予防および／または処置に適する医薬の製造に使用される。
本発明はさらに、抗ウイルス的に有効な量の本発明の化合物を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
本発明はさらに、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。例として、そして好ましく言及し得る、組合せ中の適する有効成分は、バルガンシクロビル、ガンシクロビル、アシクロビル、シドフォビルまたはフォスカーネットなどの抗ウイルス性有効成分である。
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。それらは、この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、もしくは局所的に、またはインプラントもしくはステントとして、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ／または、修飾された方法で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、遅れて溶解するか、または、不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム（films）／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための、錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）または香味および／または臭気隠蔽剤。
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
静脈内投与で約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であり、経口投与の投与量は、約０.０１ないし２５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇであると、一般的に明らかになった。
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。実施例の化合物の収率の百分率データは、モル数を基準とする。
Ａ. 実施例
略号：
Figure 2009525999
一般的なＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分,２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法５（分取ＨＰＬＣ、ギ酸）：カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm. 溶離剤Ａ：水中の０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−３分：１０％Ｂ；３−２７分：９５％Ｂまでグラジエント；２７−３４分：９５％Ｂ；３４.０１−３８分：１０％Ｂ。
方法６（分取ＨＰＬＣ、塩酸）：カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm. 溶離剤Ａ：水中の０.１％塩酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−２分１０％Ｂ、３−４３分：１００％Ｂまでグラジエント、４３.０１−４５分：１００％Ｂ。
方法７（分析用ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ、９.２分２％Ｂ、１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法８（分析用ＨＰＬＣ）：装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
出発化合物
実施例１Ａ
２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル
Figure 2009525999
 ２−ブロモ−４−クロロ安息香酸５８８ｍｇ（２.５ｍｍｏｌ）および尿素３００ｍｇを、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、ロータリーエバポレーターでアルミナ（中性）３６４ｍｇ上に濃縮する。残渣を１５０℃で合計６０分間マイクロ波処理する。冷却後、残渣を酢酸エチルおよび水で撹拌し、濾過し、水相を分離する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで、高真空下で乾燥する。生成物（３８３ｍｇ、純度８０％、理論値の５７％）を、追加的に精製せずに、さらに反応させる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H).
実施例２Ａ
２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメチルスルホネート
Figure 2009525999
 トルエン５０ｍｌ中の２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノール４.００ｇおよび３０％水性リン酸カリウム水溶液５０ｍｌを、０℃で提供し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物３.８２ｍｌをゆっくりと添加し、混合物を室温で１.５時間撹拌する。水相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物（６.２ｇ）を、精製せずに、さらに実施例３Ａへ反応させる。
実施例３Ａ
２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゾニトリル
Figure 2009525999
 実施例２Ａの化合物３.００ｇを、シアン化亜鉛２.０４ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１.００ｇと共に、脱気したＤＭＦ１２ｍｌに溶解し、溶液を、アルゴン下、１２０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で振盪することにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。表題化合物８８０ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.18 (d, 1H).
実施例４Ａ
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2009525999
 ２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸７９５ｍｇ（３.６１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル４ｍｌ（５４.８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴と共に還流下で３０分間加熱する。冷却後、反応溶液をゆっくりと滴下して、氷冷した濃アンモニア水溶液に導入する。得られる沈殿を吸引濾過により回収し、水３０ｍｌに取り、６０℃で１時間撹拌する。混合物を放冷し、固体を濾過により回収し、真空下で乾燥する。収量５６２ｍｇ（理論値の７１％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.61 分
MS (ESI+): m/z = 220 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (bs, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例５Ａ
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン
Figure 2009525999
 ボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ）１８.８ｍｌ（１８.８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で氷冷して提供する。ＴＨＦ８０ｍｌ中の２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（実施例４Ａ）８２３ｍｇ（３.７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、次いで混合物を還流下で８時間撹拌する。氷冷しながら、１Ｎ塩酸８０ｍｌを滴下して添加し（気体の放出が終わるまで）、混合物を還流下で１時間加熱する。次いで、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。これにより、油状物を得、これ以上精製せずにさらに反応させる。収量：７３２ｍｇ（理論値の９５％）。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.41 分
MS (ESI+): m/z = 206 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.40 (m, 1H), 6.99-7.11 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
ジオキサン（４Ｎ）中の過剰のＨＣｌを添加し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、対応する塩酸塩を得る。
実施例６Ａ
２−ブロモ−４−クロロベンジルアミン
Figure 2009525999
 ボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ）１３.９ｍｌ（１３,９ｍｍｏｌ）を、氷冷して提供する。ゆっくりとＴＨＦ６０ｍｌ中の２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル（実施例１Ａ）６０４ｍｇ（２.８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。その後、反応混合物を還流下で１時間加熱し、冷却し、１Ｎ塩酸２０ｍｌを氷冷しながら滴下して添加する。後処理に、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物（４５０ｍｇ、純度約７３％）を、精製せずにさらに反応させる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.89 (s, 2H), 7.35-7.45 (m [ABM], 2H), 7.55 (d, 1H).
実施例７Ａ
２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジルアミン塩酸塩
Figure 2009525999
 製造は、実施例６Ａと同様に、実施例３Ａの化合物から行い、続いてジオキサン中の４Ｎ塩酸で処理し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.15 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.56 (bs, 3H).
実施例８Ａ
２,４−ジクロロ−６−メチルベンジルアミン塩酸塩
Figure 2009525999
 製造は、実施例６Ａと同様に、２,４−ジクロロ−６−メチルベンゾニトリルから行い、続いて、ジオキサン中の４Ｎ塩酸で処理し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.5 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.40 (bs, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.44 分, MS (ES+) = 190 (M+H)+.
実施例９Ａ
２−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン−塩酸塩
Figure 2009525999
 製造は、実施例６Ａと同様に、２−メチル−４−トリフルオロメチルベンゾニトリルから行い、続いてジオキサン中の４Ｎ塩酸で処理し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.63 (s, 3H), 8.56 (br. s, 3H).
実施例１０Ａ
（ａｌｌ−ｃｉｓ）−Ｎ−ベンジル−３,５−ジメチル−４−ヒドロキシピペリジン
Figure 2009525999
 Ｎ−ベンジル−３,５−ジメチルピペリジン−４−オンのＴＦＡ塩（製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1964), 7 (6), 726-728 参照）２００ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌ中に室温で提供し、水素化ホウ素ナトリウム４６ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。水２ｍｌを添加し、混合物を、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液との間で振盪することにより抽出する。水相を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、表題化合物１３０ｍｇ（理論値の９８％）を得、それをさらに直接反応させる。
実施例１１Ａ
（ａｌｌ−ｃｉｓ）−３,５−ジメチル−４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩
Figure 2009525999
 実施例１０Ａの化合物１３０ｍｇを、１０％Ｐｄ／炭素を触媒として使用して、メタノール１０ｍｌおよび４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液０.５ｍｌ中、大気圧下で、２４時間水素化する。触媒を濾過し、濾液から真空下で溶媒を除去する。残渣を高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物９８ｍｇ（定量的）を得、さらに精製せずに使用する。
MS (DCI (NH3)): m/ z = 147 (27) [M+NH4]+, 130 (100) [M+H]+.
実施例１２Ａ
エチル（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセテート塩酸塩
Figure 2009525999
 ＴＨＦ中のＬＤＡの２Ｍ溶液３.０１ｍｌ（６.０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ７ｍｌに希釈し、−７８℃に冷却する。酢酸エチル５４０μｌ（５.５２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−７８℃で３０分間撹拌する。ＴＨＦ１０ｍｌ中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン１.００ｇ（５.０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いでゆっくりと室温に終夜温める。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。溶媒の除去により、エチル（Ｎｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセテートを得る。この粗生成物をＨＰＬＣ（方法６）によりクロマトグラフィーし、それによりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を溶離剤中の塩酸により切り離す。表題化合物４７８ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.69-1.86 (m, 4H), 2.48 (s, 2H), 2.96-3.18 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.05 (br. s, 1H).
実施例１３Ａ
３−オキソ−２,８−ジアザスピロ［４,５］デカン塩酸塩
Figure 2009525999
 ８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−２,８−ジアザスピロ［４,５］デカン（製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(19), 3772-3780 参照）３１０ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液８ｍｌで、室温で２時間処理し、次いで揮発性成分をロータリーエバポレーター上、高真空下で除去することにより、表題化合物を定量的収量で得る。
MS (ES+): m/z = 155 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.71 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.95-3.11 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 7.60 (br. s, 1H), 8.78 (br. s, 2H).
実施例１４Ａ
８−ベンジル−２−オキサ−４,８−ジアザスピロ［４,５］デカン−３−オン
Figure 2009525999
 ４−アミノ−１−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（製造には、Eur. J. Med. Chim. Ther. (1974) 9, 424-433 参照）１.０４ｇ（４.７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１６ｍｌに懸濁し、カルボニルジイミダゾール８４２ｍｇ（５.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応が進むにつれて、溶液が形成され、それを完全な反応の後にジクロロメタンで希釈し、最初に水で、次いで５パーセント重炭酸ナトリウム溶液で、そしてもう１回水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。表題化合物１.０４ｇを粗生成物として得、それをそのままさらに反応させる。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.80 分, MS (ES+): m/z = 247 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.74-1.84 (m, 4H), 2.40 (br.s, 4H), 3.50 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 5.90 (br.s, 1H), 7.22-7.35 (m, 5H).
実施例１５Ａ
２−オキサ−４,８−ジアザスピロ［４,５］デカン−３−オン
Figure 2009525999
 実施例１４Ａの化合物５００ｍｇ（１.６１ｍｍｏｌ）を、メタノール中のＰｄ（１０％、炭素上）１０ｍｇおよびジオキサン中の４Ｎ塩化水素１００μｌを使用して、大気圧下、室温で終夜水素化する。触媒を濾過し、濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。遊離塩基は、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間の抽出により精製できない。従って、水相をロータリーエバポレーターで濃縮し、乾燥し、残渣をメタノールで撹拌する。塩を濾過により殆ど除去する。溶媒を濾液から除去し、粗生成物３６０ｍｇを得、それをさらに精製せずに使用する。
MS (DCI (NH3)): m/z = 174 (M+NH4)+, 157 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1.68-1.80 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 4.19 (s, 2H).
実施例１６Ａ
エチル（Ｓ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセテート
Figure 2009525999
 ラセミのエチルピペリジン−３−イルアセテート１ｇ（５.８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中に提供し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１.４ｇ（６.４２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で気体の放出が終わるまで撹拌し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。２種のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Daicel Chirapak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm, 溶離剤イソヘキサン／２−プロパノール９５：５）を利用して分離する。最初に溶出する生成物（Ｒｔ＝５.１０分）は、（Ｓ）−エナンチオマー（実施例１６Ａ）（３１１ｍｇ、理論値の２０％）である。後で溶出する生成物（Ｒｔ＝５.３４分）は、（Ｒ）−エナンチオマー（実施例１７Ａ）（２９０ｍｇ、理論値の１８％）である。絶対立体化学を、後に実施例７３のＸ線構造により割り当てた。
実施例１７Ａ
エチル（Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセテート
Figure 2009525999
 製造：実施例１６Ａ参照。
実施例１８Ａ
エチル（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアセテートヒドロトリフルオロ酢酸塩
Figure 2009525999
 エチル（Ｓ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセテート（実施例１６Ａ）２８０ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌおよびトリフルオロ酢酸２ｍｌと室温で１時間撹拌する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で乾燥する。得られる油状物（２９０ｍｇ、理論値の９９％）をそのままさらに反応させる。
MS (ES+): m/z = 172 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.28 (t, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.28-2.35 (m, 3H), 2.70 (br.q, 1H), 2.87 (br.q, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 8.50 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H).
実施例１９Ａ
エチル（Ｒ）−ピペリジン−３−イルアセテートヒドロトリフルオロ酢酸塩
Figure 2009525999
 エチル（Ｒ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）アセテート（実施例１７Ａ）２９０ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌおよびトリフルオロ酢酸２ｍｌと室温で１時間撹拌する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で乾燥する。得られる油状物（３０１ｍｇ、理論値の９９％）をそのままさらに反応させる。
MS (ES+): m/z = 172 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.28 (t, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.32 (br s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 8.72 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H).
実施例２０Ａ
エチル３−［（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（２,４,５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）アクリレート（Ｅ＋Ｚ）
Figure 2009525999
 エチル３−オキソ−３−（２,４,５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル）プロパノエート（製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38 (22), 4478-87 参照）２.００ｇ（５.７９ｍｍｏｌ）を、還流下で、酢酸無水物３.８ｍｌ（４.１４ｇ、４０.５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルメート４.８２ｍｌ（４.２９ｇ、２８.９６ｍｍｏｌ）中、２時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、残渣をエタノール１０ｍｌに溶解する。２,２,２−トリフルオロ−１−アミノエタン１.０３ｇ（１０.４３ｍｍｏｌ）を、その氷冷溶液に滴下して添加する。混合物を室温にし、その温度で終夜撹拌する。後処理に、溶媒を除去し、残渣を粗生成物として、精製段階なしでさらに反応させる（収量は定量的であると想定される）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.37 分, MS (ES+) = 386 (M+H)+.
以下の実施例２１Ａないし２５Ａは、実施例２０Ａと同様に、対応するアミンから製造する。
Figure 2009525999
実施例２６Ａ
エチル６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
Figure 2009525999
 アルゴン雰囲気下、氷冷して、６０％水素化ナトリウム０.３２ｇ（８.１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌ中に提供し、テトラヒドロフラン１５ｍｌ中の実施例２０Ａの化合物２.２３ｇ（５.７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加する。その後、混合物を室温に温め、その温度で２時間撹拌し、終夜静置する。後処理に、酢酸２ｍｌを滴下して添加し、混合物を５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で数回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去する。粗生成物をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００／１→１００／２）により予め精製する。入念な精製のために、粗生成物の半分を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製する（純粋な生成物０.８３ｇ）。他方の半分を、アセトニトリルから再結晶する（１.０２ｇ）。従って、包括的な収量は、１.８５ｇ（理論値の８７％）である。
HPLC (方法 8): Rt = 4.34 分
MS (DCI (NH3)) = 366 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (t, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.41 (q, 2H), 5.23 (q, 2H), 8.11 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H).
下表に挙げる実施例２７Ａないし３１Ａは、実施例２６Ａと同様に製造する。
Figure 2009525999
実施例３２Ａ
６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例２６Ａの化合物８００ｍｇ（２.１９ｍｍｏｌ）を、酢酸−水−硫酸１２：８：１の混合物２５ｍｌ中に提供し、還流下で終夜撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで殆ど除去し、残渣を、注意深く、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ３に調節し、氷冷しながら、懸濁液を水で希釈し、沈殿を吸引濾過により回収する。濾過残渣を高真空下で乾燥した後、表題化合物５７５ｍｇを得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.41 分, MS (ES+) = 338 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.21 (s, 3H), 5.37 (q, 2H), 8.11 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 14.05 (bs, 1H).
以下の実施例３３Ａないし３７Ａは、実施例３２Ａと同様に製造する。
Figure 2009525999
実施例３８Ａ
［６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニルジフルオロボレート
Figure 2009525999
 実施例３２Ａの化合物１.４５ｇ（４.３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に提供し、その後、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体６.８１ｍｌ（７.６３ｇ、５３.７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜７０℃で撹拌する。後処理に、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル５０ｍｌを添加し、混合物を２０分間撹拌し、得られる沈殿を吸引濾過により回収する。高真空下で固体を乾燥し、表題化合物１１５０ｍｇを得、それを精製せずにさらに反応させる。
HPLC (方法 7): Rt = 4.25 分,
MS (DCI (NH3)) = 402 (M+NH4)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.21 (s, 3H), 6.12 (q, 2H), 8.38 (dd, 1H), 9.66 (s, 1H).
以下の実施例３９Ａないし４３Ａは、実施例３８Ａと同様に製造する。
Figure 2009525999
実施例４４Ａ
［６,７−ジフルオロ−１−｛（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミノ｝−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニルジフルオロボレート
Figure 2009525999
 ６,７−ジフルオロ−１−｛（１Ｒ,２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミノ｝−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には、ＷＯ９６／０１２６２参照）７５０ｍｇ（２.３９ｍｍｏｌ）およびＢＦ３エーテラート（etherate）４.０８ｇ（２９ｍｍｏｌ）から、実施例３８Ａと同様に、表題化合物５８２ｍｇを得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.74 分
MS (ES+): m/z = 362 (M+H)+,
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.17 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.01 (dm, J = 63 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.00-1.75 (m, 3H).
実施例４５Ａ
８,９−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３,４−ｉｊ］キノリン−６−カルボニルジフルオロボレート
Figure 2009525999
 ８,９−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−［１,４］オキサジノ［２,３,４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸（製造には、Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35 (4), 611 参照）１.０ｇおよびＢＦ３エーテラート１.５１ｇ（３当量）から、実施例３８Ａについて記載したのと同じ方法により、表題化合物１.０ｇ（理論値の８５％）を単離する。
MS (ESI pos) : m/z = 330 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.64 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 7.5, 10.0 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例４６Ａ
７−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 ６,７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル］−カルボニルジフルオロボレート（製造には、ＥＰ０２４１２０６参照）１５５ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）およびエチルピペリジン−４−カルボキシレート１２０ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ、２当量）を、アセトニトリル３ｍｌ中、５０℃で３時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、エタノール０.５６ｍｌおよびトリエチルアミン０.５３ｍｌを残渣に添加する。この溶液を還流で２時間加熱する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を少量のＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。対応する画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥し、表題化合物１００ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.30 分, MS (ES+) : m/z = 439 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 14.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 25.6, 4 Hz, 2H), 4.71 (dt, J = 47 Hz, 4 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3.23 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (br. d, J = 10 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例４７Ａ
７−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例４６Ａと同じ方法に従い、［６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニルジフルオロボレート（実施例３８Ａ）８００ｍｇ（２.０８ｍｍｏｌ）およびエチルピペリジン−４−カルボキシレート６５３ｍｇ（４.１５ｍｍｏｌ）から、表題化合物６２５ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
HPLC (方法 8): Rt = 4.97 分
MS (ES+): m/z = 475 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 14.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (br. d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.23 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
大量用の代替方法：実施例３８Ａの化合物１５.５ｇ（４０.３ｍｍｏｌ）およびエチルピペリジン−４−カルボキシレート１２.６６ｇ（８０.５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２９０ｍｌ中、５０℃で終夜撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、残渣を還流下でエタノール２５０ｍｌおよびトリエチルアミン１２５ｍｌの混合物と１時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をメタノールに溶解する。この溶液を１Ｎ塩酸１０００ｍｌ中に撹拌する。沈殿した生成物を吸引濾過により回収し、高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物１９.１ｇ（理論値の７４％）を得る。
以下の実施例４８Ａないし５４Ａは、実施例４６Ａの指示と同様に製造する。ピペリジン部分について出発物質が記入されていなければ、用いる置換ピペリジンは、購入できる。
Figure 2009525999
Figure 2009525999
実施例５５Ａ
７−［（３Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例１８Ａの化合物（Ｓ−エナンチオマー）２９０ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル８ｍｌ中に室温で提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７７μｌ（１.１当量）および続いて実施例３８Ａの化合物３５６ｍｇ（０.９２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃で撹拌する。１時間後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８０μｌ（０.５当量）を、そして２時間後に、さらにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８０μｌ（０.５当量）を添加する。混合物を５０℃で終夜撹拌しておき、次いで揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をエタノール１.４ｍｌおよびトリエチルアミン１.４ｍｌと２時間沸騰させ、溶液を室温に冷却する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、続いて残渣をＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物２４３ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.65 分
MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 14.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.31 (dq, J = 2.5, 7.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (br. d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.23 (br. d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.14 (br. t, J = 11 Hz, 1H), 2.90 (br. t, J〜11 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.96 (br. d, J〜8 Hz, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例５６Ａ
７−［（３Ｒ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例１９Ａの化合物（Ｒ−エナンチオマー）３００ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル８ｍｌ中に室温で提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８３μｌ（１.１当量）およびその後実施例３８Ａの化合物３６８ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃で撹拌する。１時間後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８３μｌ（０.５当量）を、２時間後にさらにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８３μｌ（０.５当量）を添加する。混合物を５０℃で終夜撹拌しておき、次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をエタノール１.４ｍｌおよびトリエチルアミン１.４ｍｌと２時間沸騰させ、溶液を室温に冷却する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、続いて残渣をＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物２４３ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.65 分
MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 14.44 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.31 (dq, J = 2.5, 7.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (br. d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.23 (br. d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.14 (br. t, J = 11 Hz, 1H), 2.90 (br. t, J〜11 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.96 (br. d, J〜8 Hz, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例５７Ａ
７−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 ６,７−ジフルオロ−８−メトキシ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニルジフルオロボレート（実施例３８Ａ）１１００ｍｇ（２.８６ｍｍｏｌ）およびエチルピペリジン−４−イルアセテート９７９ｍｇ（５.７１ｍｍｏｌ、２当量）を、アセトニトリル２０.６ｍｌ中、５０℃で３時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、エタノール１４ｍｌおよびトリエチルアミン２８ｍｌを残渣に添加する。この溶液を還流で１時間加熱する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＤＭＳＯ／アセトニトリルに取り、分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。対応する画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥し、表題化合物３５８ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.64 分
MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 14.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 5.32 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (br. d, 2H), 3.22 (br. d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (br. d, 2H), 1.49 (dq, 2H), 1.28 (t, 3H).
実施例５８Ａ
７−（４−アミノカルボニルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例３８Ａの化合物８００ｍｇ（２.０８ｍｍｏｌ）および４−アミノカルボニルピペリジン５３３ｍｇ（４.１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１５ｍｌ中、５０℃で終夜撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をエタノール２０ｍｌおよびトリエチルアミン１０ｍｌと共に１時間沸騰させる。冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をアセトニトリルと撹拌し、固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、ＨＶ下で乾燥する。表題化合物６５５ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.90 分
MS (ES+): m/z = 446 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.78 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (br. d, J〜12.4 Hz, 2H), 3.16 (br. t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 4H).
実施例５９Ａ
１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 アセトニトリル５ｍｌ中のエチルピペリジン−４−カルボキシレート２７５ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）および（Ｔ−４）−（１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３,Ｏ４）ボロンジフロリド２５０ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）（製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(22), 4478-87 参照）の溶液を、５０℃で終夜撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をトリエチルアミン５ｍｌおよびエタノール５０ｍｌに取り、還流で４時間加熱する。冷却後、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（方法６）により精製する。表題化合物２１４ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ =1.00-1.06 (m, 2H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.96 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2.59 (m, 1H), 3.22 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3.48 (br. d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 14.95 (s, 1H).
実施例５９Ａと同じ方法により、同じ出発物質および対応する置換ピペリジンから、以下の実施例６０Ａないし６２Ａを製造する。ピペリジン部分について実施例番号が特定されていない場合、用いる置換ピペリジンは購入できる。
Figure 2009525999
実施例６３Ａ
６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例３８Ａの化合物５００ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン３９４ｍｇ（３.９０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌ中、終夜５０℃で撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、還流で、エタノール５ｍｌ中、２時間加熱する。懸濁液を０℃に冷却し、濾過する。固体をエタノール／水１０：１で洗浄し、高真空下で乾燥する。表題化合物２５３ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.21 分, MS (ES+) = 419 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50-1.61 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 3.16 (br t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.44 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.79 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.78 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 14.66 (s, 1H).
実施例６３Ａと同じ方法により、対応する置換ピペリジンを用いて、以下の実施例６４Ａを製造する。
Figure 2009525999
実施例６５Ａ
７−［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（ラセミ体）
Figure 2009525999
 実施例３８Ａの化合物１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびエチルピペリジン−３−イルアセテート８０ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１.５ｍｌ中、５０℃で終夜撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、還流で、エタノール３ｍｌ中、１時間加熱する。エタノールをロータリーエバポレーターで除去する。残渣をエタノールと数回撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。次いで、固体を４ｍｌのエタノール／水８：２で溶解し、エタノールの大部分を蒸留により除去し、それにより、生成物が沈殿する。混合物を０℃で２０分間冷却し、生成物を濾過により回収する。固体を高真空下で乾燥する。表題化合物８５ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.62 分
MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.59-1.80 (m, 2H), 1.84 (br d, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.30 (d, 2H), 3.11 (t, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 5.78 (q, 2H), 7.80 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 14.6 (br s, 1H).
実施例６６Ａ
６−フルオロ−７−［（ａｌｌ−ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルピペリジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例３８Ａの化合物２０１ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）および（ａｌｌ−ｃｉｓ）−３,５−ジメチル−４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（実施例１１Ａ）９５ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０９μｌ（０.６３ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル１.５ｍｌ中、５０℃で終夜撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をトリエチルアミン２ｍｌおよびエタノール４ｍｌに取り、還流で１時間加熱する。冷却後、溶液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（方法５）により精製する。表題化合物３６ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.28 分, MS (ES+) = 447 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.43 (br.s, 1H), 2.02 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 4.2, 12.4 Hz, 2H), 3.22 (br t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.76 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.31 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 14.50 (s, 1H).
実施例６７Ａ
６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−｛３−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ［４,５］デシ−８−イル｝−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 １−オキサ−３,８−ジアザスピロ［４,５］デカン−２−オン（製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1981), 24, 1320-28 参照）７６０ｍｇ（４.８７ｍｍｏｌ）および実施例３８Ａ９３７ｍｇ（２.４３ｍｍｏｌ）から、実施例６６Ａの製造と同様に、表題化合物１６０ｍｇ（理論値の６％）を単離する。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.30 分, MS (ES+) = 474 (M+H)+.
実施例６８Ａ
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−｛３−オキソ−２,８−ジアザスピロ［４,５］デカン−８−イル｝−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 ３−オキソ−２,８−ジアザスピロ［４,５］デカン塩酸塩（実施例１３Ａ）９９ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）から、トリス（アミノエチル）ポリスチレン１ｇと、ジクロロメタン／メタノール１０：１中で２０分間撹拌し、その後濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去することにより、遊離塩基を遊離させる。残渣をアセトニトリル３ｍｌに取り、（Ｔ−４）−（１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシラト−Ｏ３,Ｏ４）ボロンジフロリド（製造には、Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(22), 4478-4487 参照）８９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）と、５０℃で終夜撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をトリエチルアミン３ｍｌおよびエタノール３０ｍｌに取り、還流で１.５時間加熱する。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を少量のＤＭＳＯに取り、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法５）により精製する。表題化合物５６ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.92 分, MS (ES+) = 430 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.97-1.03 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.86 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.35 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.33-3.43 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 14.73 (s, 1H)
実施例６９Ａ
６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（３−オキソ−２,８−ジアザスピロ［４.５］デシ−８−イル）−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例６８Ａの製造と同様に、実施例３８Ａ１４６ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）および３−オキソ−２,８−ジアザスピロ［４,５］デカン塩酸塩（実施例１３Ａ）１４５ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）から、表題化合物７３ｍｇ（理論値の２１％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.13 分, MS (ES+) = 472 (M+H)+.
実施例７０Ａ
８−クロロ−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６,７−ジフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2009525999
 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（製造には、DE 3420743 または Y. Kimura et al. J. Med. Chem. 1994, 37 (20), 3344 参照）１５.０ｇを、ＤＭＦ５００ｍｌに溶解し、ＰｙＢＯＰ３１.３ｇおよび２,４−ジクロロベンジルアミン１０.６ｇを添加する。１日後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）で精製する。表題化合物２１.２ｇ（理論値の９３％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.10 分, MS (ES+) = 457 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05-1.16 (m, 2H), 1.18-1.29 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 10.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
例示的実施態様
実施例１
エチル１−［３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
Figure 2009525999
 実施例４７Ａの化合物２００.０ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロベンジルアミン１１１.３ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２.６ｍｌ中に提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５７μｌ（１.４８ｍｍｏｌ）、および、最後にＰｙＢＯＰ４３８.８ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温で３時間撹拌する。後処理に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法５）により入念に精製し、表題化合物２５０.０ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.03 (dd, J = 3, 13 Hz, 2H), 2.52 (tt, J = 3.8, 11.1 Hz, 1H), 3.21 (br t, J = 12 Hz, 2H), 3.49 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.24 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.390 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.392 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
HPLC (方法 7): Rt = 5.65 分
MS (ES+): m/z = 632 (M+H)+
実施例２
エチル１−［６−フルオロ−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
Figure 2009525999
 実施例４７Ａの化合物１００.０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（実施例５Ａ）１５７.２ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ中に提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０２μｌ（１.１６ｍｍｏｌ）、および、最後にＰｙＢＯＰ２７４.２ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間後、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物９６.０ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.03 (br dd, J = 3, 13 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 3.21 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3.49 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.24 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
HPLC (方法 8): Rt = 5.43 分
MS (ES+): m/z = 662 (M+H)+
実施例３
エチル１−［３−（｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
Figure 2009525999
 実施例４７Ａの化合物５０.０ｍｇ（０.１０５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（実施例７Ａ）５５.２ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.５ｍｌ中に提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０１μｌ（０.５８ｍｍｏｌ）、および、最後にＰｙＢＯＰ１３７ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物６３ｍｇ（理論値の８７％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.43 分
MS (ESI pos): m/z = 682 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 3.21 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3.49 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.24 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (under CHCl3 signal, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
実施例４
エチル１−［６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
Figure 2009525999
 実施例４６Ａの化合物７２.０ｍｇ（０.１６４ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン塩酸塩（実施例５Ａ）４７.６ｍｇ（０.１９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２.１５ｍｌ中に提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５７μｌ（０.９０ｍｍｏｌ）、および、最後にＰｙＢＯＰ１７０.９ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を添加する。終夜室温で撹拌した後、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物８５ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.22 分
MS (ESI pos): m/z = 626 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 3.21 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3.47 (br. d, J = 13 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.69 (dt, J = 46, 4 Hz, 2H), 4.78 (dt, J = 31, 4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.19 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
実施例５
エチル［６−フルオロ−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−イルアセテート
Figure 2009525999
 実施例５７Ａの化合物１００.０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン塩酸塩（実施例５Ａ）４６.７ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ中に提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７７μｌ（１.０１ｍｍｏｌ）、および、最後にＰｙＢＯＰ２３４.７ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１.５時間後、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物８２.０ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.22 分
MS (ESI pos): m/z = 676 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.82 (br. d, J = 11 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.32 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.20 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3.45 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.25 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
実施例６
エチル［３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−３−イルアセテート
Figure 2009525999
 実施例６５Ａの化合物７８ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ１１６.３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.０８ｍｍｏｌ）９.７ｍｇを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中に提供し、２,４−ジクロロベンジルアミン５６.２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物４９.０ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.21 分
MS (ESI pos): m/z = 646 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18-1.28 (m, 1H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.87 (br. t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.08 (br. t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.36 (m, 部分的に水シグナルの下, 1H ?), 3.78 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.69 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
実施例１と同様に、以下の実施例７ないし１９を製造する。実施例番号が出発アミンについて与えられていない場合、それは購入できる。
Figure 2009525999
Figure 2009525999
Figure 2009525999
実施例２０
７−［（３Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2009525999
 実施例５５Ａの化合物１００.０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン塩酸塩（実施例５Ａ）５９.４ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２.７ｍｌ中に提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９６μｌ（１.１３ｍｍｏｌ）、および、最後にＰｙＢＯＰ２１３.１ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を終夜室温で撹拌しておき、次いで全体を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物１００.０ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.24 分
MS (ES+): m/z = 676 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.08 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 5.25 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45 (br. d, J〜11 Hz, 1H), 3.38 (br. d, J〜12 Hz, 1H), 3.12 (br.t, J〜11 Hz, 1H), 2.88 (br.t, J〜11 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.95 (br. d, J〜11 Hz, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (m, 1H).
実施例２１
７−［（３Ｒ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2009525999
 実施例５６Ａの化合物１００.０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン塩酸塩（実施例５Ａ）５９.４ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２.７ｍｌ中に提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９６μｌ（１.１３ｍｍｏｌ）、および、最後にＰｙＢＯＰ２１３.１ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を終夜室温で撹拌しておき、次いで全体を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物１０８ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.23 分
MS (ES+): m/z = 676 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.08 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 5.25 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45 (br. d, J〜11 Hz, 1H), 3.38 (br. d, J〜12 Hz, 1H), 3.12 (br. t, J〜11 Hz, 1H), 2.88 (br. t, J〜11 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.95 (br. d, J〜11 Hz, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (m, 1H).
実施例１と同様に、また、以下の実施例２２ないし３０を製造する。
Figure 2009525999
Figure 2009525999
実施例３１
１−［６−フルオロ−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
Figure 2009525999
 実施例５８Ａの化合物６０.０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン塩酸塩（実施例５Ａ）４６ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.７ｍｌ中に提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２９μｌ（０.７４ｍｍｏｌ）、および、最後にＰｙＢＯＰ１４０.２ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を終夜室温で撹拌しておき、次いで全体を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物５７ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.63 分
MS (ES+): m/z = 633 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.88-2.03 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.23 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3.53 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 5.34 (br.s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.06 (t, J〜5Hz, 1H).
実施例３２
６−フルオロ−７−［（ａｌｌ−ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルピペリジン−１−イル］−８−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2009525999
 実施例６６Ａの化合物３６ｍｇ（０.０８１ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン塩酸塩（実施例５Ａ）２１.４ｍｇ（０.０８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド０.７ｍｌ中に提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７７μｌ（０.４４ｍｍｏｌ）、および、最後にＰｙＢＯＰ１０５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１.５時間撹拌しておき、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加し、次いで混合物全体を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物３６ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.24 分
MS (ES+): m/z = 634 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 4.1, 12.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.10 (t, J〜5.4 Hz, 1H).
実施例３３
６−フルオロ−８−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−オキソ−７−（３−オキソ−２,８−ジアザスピロ［４.５］デシ−８−イル）−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2009525999
 実施例６９Ａの化合物３６ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン塩酸塩（実施例５Ａ）２２.１ｍｇ（０.０９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.０ｍｌ中に提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７３μｌ（０.４２ｍｍｏｌ）、および、最後にＰｙＢＯＰ７９.４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を終夜室温で撹拌しておき、次いで全体を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物２７ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.73 分
MS (ES+): m/z = 659 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.84-1.88 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.32 (br.s, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.24 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 10.05 (t, J〜5.5 Hz, 1H).
実施例３４
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−オキソ−７−（３−オキソ−２,８−ジアザスピロ［４.５］デシ−８−イル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2009525999
 実施例６８Ａの化合物２８ｍｇ（０.０６５ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン塩酸塩（実施例５Ａ）１８.９ｍｇ（０.０７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド０.８ｍｌ中に提供し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６２μｌ（０.３６ｍｍｏｌ）、および、最後にＰｙＢＯＰ６７.９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３０分間室温で撹拌しておき、次いで全体を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物２７ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.45 分
MS (ES+): m/z = 617 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.97 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 7.005 (d, J〜8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.21 (br. s, 1H).
実施例１と同様に、また、以下の実施例３５ないし４２を製造する。
Figure 2009525999
Figure 2009525999
実施例４３
８−クロロ−７−｛４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2009525999
 実施例７０Ａの化合物２００ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および４−（シクロヘキシルアミノ）カルボニルピペリジン（製造には、ＷＯ２００３０３１３９７参照）１３８ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン９１μｌ（０.６６ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＳＯ４ｍｌ中、１２０℃で７時間加熱する。冷却後、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法６）により分離する。表題化合物３０ｍｇを得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.24 分
MS (ES+): m/z = 647 (M+H)+
実施例４４
８−クロロ−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−７−（４−｛［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2009525999
 実施例４３Ａと同じ方法により、実施例７０Ａの化合物２００ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および４−｛（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル｝ピペリジン（製造には、ＧＢ９３２４８７（１９６０）参照）１３１ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）から、表題化合物２３ｍｇ（理論値の８％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.65 分
MS (ES+): m/z = 637 (M+H)+
実施例４４と同様に、実施例４５および４６を製造する。
Figure 2009525999
実施例４７
１−［６−フルオロ−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例２の化合物５５０ｍｇ（０.６９８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１０ｍｌ中に提供し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液３.５ｍｌを添加し、混合物を終夜撹拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。残渣をＤＭＳＯに取り、分取クロマトグラフィー（方法５）により分離する。表題化合物３３０ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
HPLC (方法 8): Rt = 4.67 分
MS (ES+): m/z = 634 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.87-1.99 (m, 2H), 2.08 (br dd, J = 3, 13 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.60 (tt, J = 4.0, 11.1 Hz, 1H), 3.23 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3.50 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.27 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00-7.50 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
実施例４８
１−［３−（｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例３の化合物４０ｍｇ（０.０５９ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム溶液２９３μｌ（５当量）を添加し、混合物を室温で反応が完了するまで（２日間）撹拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、少量のＤＭＳＯを添加し、全粗製溶液を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。表題化合物２５ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.95 分
MS (ESI pos): m/z = 654 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.87-1.99 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.23 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3.51 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.26 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (CHCl3 シグナル下, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
実施例４９
１−［６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例４の化合物６０ｍｇ（０.０９６ｍｍｏｌ）をジオキサン２.３５ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム溶液４８０μｌ（５当量）を添加し、混合物を室温で反応が完了するまで（４時間）撹拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルおよび水で希釈する。相の分離に続き、有機相をもう一度水で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物５４ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.76 分
MS (ESI pos): m/z = 598 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70 (br q, J = 11 Hz, 2H), 1.91 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 3.15 (br. t, J =11.5 Hz, 2H), 3.42 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.73 (br d, J = 47 Hz, 2H), 4.78 (br d, J = 38 Hz, 2H), 7.17 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.19 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 12.3 (br.s, 1H).
実施例５０
１−［３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例４９と同様に、実施例１の化合物２２５ｍｇ（０.３５６ｍｍｏｌ）から、加水分解により、表題化合物２００ｍｇ（理論値の８８％）を製造する。
HPLC (方法 7): Rt = 4.86 分
MS (ES+): m/z = 604 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.86-1.99 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 3.22 (br t, J = 12 Hz, 2H), 3.50 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.27 (q, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.385 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.392 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
実施例５１
［３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−３−イル酢酸
Figure 2009525999
 実施例６の化合物４０ｍｇ（０.０６２ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＴＨＦ／水５：１中に提供し、ＬｉＯＨ７.４ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を５０℃で１０時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌと撹拌する。沈殿した生成物を吸引濾過により回収し、ＨＶ下で乾燥する。表題化合物３９ｍｇを得る（定量的）。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.99 分
MS (ES+): m/z = 618 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18-1.26 (m, 1H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.87 (br.t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.08 (br.t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.38 (1H ?, 水シグナルの下), 3.78 (s, 3H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.70 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 12.1 (br s, 1H).
実施例５２
１−［３−｛［（２,４−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−フルオロ−１−［（１Ｓ,２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2009525999
 この化合物は、実施例１３（３２ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）から、実施例５１について記載した方法により製造する。表題化合物３０ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.70 分
MS (ES+): m/z = 580 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45-1.65 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.95 (br. d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.49 (m, 1H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 2H), 5.01 (dq, J = 65.2, ~3 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 12.3 (br s, 1H).
実施例５３
［６−フルオロ−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−イル酢酸
Figure 2009525999
 実施例５の化合物６０ｍｇ（０.０８９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２.２ｍｌおよび水中のＬｉＯＨ １Ｍ（５当量）４４４μｌ中、室温で終夜撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで希釈する。それを水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回振盪することにより抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をＨＶ下で乾燥する。表題化合物５７ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.01 分
MS (ESI pos): m/z = 648 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.49 (m, 2H), 1.87 (br. d, J = 11 Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.21 (br. t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.46 (br. d, J ~12.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 10.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
実施例４７と同様に、以下の実施例５４ないし７１のカルボン酸を対応するエステルから製造する。
Figure 2009525999
Figure 2009525999
Figure 2009525999
実施例７２
｛（３Ｓ）−１−［６−フルオロ−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2009525999
 実施例２０の化合物７２ｍｇ（０.１０７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２.６ｍｌおよびＬｉＯＨ５３３μｌ（１Ｍ水溶液、５当量）と、室温で終夜撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで希釈する。それを水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回振盪することにより抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をＨＶ下で乾燥する。表題化合物７０ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.07 分
MS (ES+): m/z = 648 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.42-5.24 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (br. d, J〜11.5 Hz, 1H), 3.38 (br. d, J〜12 Hz, 1H), 3.17 (br.t, J〜12 Hz, 1H), 2.84 (br.t, J〜11 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H).
実施例７３
｛（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
Figure 2009525999
 実施例２１の化合物８３ｍｇ（０.１２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３.０ｍｌおよびＬｉＯＨ６１４μｌ（１Ｍ水溶液、５当量）と、室温で終夜撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで希釈する。それを水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回振盪することにより抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をＨＶ下で乾燥する。表題化合物７３ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.07 分
MS (ES+): m/z = 648 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.42-5.24 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (br. d, J〜11.5 Hz, 1H), 3.38 (br. d, J〜12 Hz, 1H), 3.17 (br.t, J〜12 Hz, 1H), 2.84 (br.t, J〜11 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H).
絶対立体化学を、Ｘ線構造解析により確認する。
実施例７４
８−クロロ−１−シクロプロピル−Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−７−（３−オキソ−２,８−ジアザスピロ［４.５］デシ−８−イル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2009525999
 実施例７０Ａの化合物６０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−２,８−ジアザスピロ［４,５］デカン塩酸塩（実施例１３Ａ）３７ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９１μｌ（０.５２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ２ｍｌ中、１２０℃で２日間撹拌する。冷却後、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により分離する。適切な画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させ、表題化合物２０ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.73 分
MS (ES+): m/z = 592 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88-0.95 (m, 3H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 3.31 (br.s, 6H), 4.27 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.44 (br s, 1H), 7.21 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 8.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.20 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
実施例７５
１−［６−フルオロ−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボン酸ジエタノールアミン塩
Figure 2009525999
 １−［６−フルオロ−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（実施例４７）４００ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を、脱イオン水２０ｍｌおよびアセトニトリル２０ｍｌに室温で懸濁する。ジエタノールアミン６０.５μｌ（６６.４ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。得られる溶液からアセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去する。残っている水性溶液を凍らせ、凍結乾燥した。分析により表題化合物に相当すると見出される残渣４７５ｍｇ（理論値の１００％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.77-1.90 (m, 2H), 2.01 (br d, J = 13 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 4H), 3.18 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3.49 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86-3.89 (m, 4H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.27 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
実施例７６
１−［６−フルオロ−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボン酸コリン塩
Figure 2009525999
 １−［６−フルオロ−８−メトキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（実施例４７）４００ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を、脱イオン水２０ｍｌおよびアセトニトリル２０ｍｌに室温で懸濁する。β−ヒドロキシエチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（「水酸化コリン」）１４０μｌ（１５３ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。得られる溶液からアセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去する。残っている水性溶液を凍らせ、凍結乾燥した。分析により表題化合物に相当すると見出される残渣４９４ｍｇ（理論値の１００％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.88 (dq, J = 3.8, ~12 Hz, 2H), 2.01 (br d, J〜12 Hz, 2H), 2.33 (tt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.18 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3.49 (br. d, J〜12 Hz, 2H), 3.83 (br.s, 2H), 3.835 (s, 3H), 4.22 (br.s, 2H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.27 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.845 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
実施例７７
１−［６−フルオロ−８−ヒドロキシ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2009525999
 実施例４７の化合物１５０ｍｇ（０.２３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌ中に提供し、トリメチルシリルヨージド９４３μｌ（６.６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４日間室温で撹拌する。過剰のトリメチルシリルヨージドを破壊するために、反応混合物を０℃に冷却し、エタノール４１４μｌ（７.１ｍｍｏｌ）およびピリジン５７５μｌ（７.１ｍｍｏｌ）の混合物を添加する。５分後に、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を水−アセトニトリル混合物（１：１）５ｍｌ中で撹拌し、固体を濾過により回収する。それを高真空下で乾燥する。表題化合物１３６ｍｇを得る（理論値の９１％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.68 分
MS (ES+): m/z = 620 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.69 (br. s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.03 (d, J〜8Hz, 1H), 5.38 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 (br. t, J〜12 Hz, 2H), 3.02 (br.d, J〜12 Hz, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (br.d, J〜13 Hz, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H).
実施例７８
エチル１−［８−エトキシ−６−フルオロ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
Figure 2009525999
 実施例７７の化合物１１０ｍｇ（０.１７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１３５ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル１４２μｌ（１.７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌと、密閉容器中、８０℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を水３０ｍｌに注ぐ。懸濁液を短時間撹拌した後、固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥する。表題化合物１１１ｍｇを得る（理論値の９３％）。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.37 分
MS (ES+): m/z = 676 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, J〜8.7, 1H), 5.75 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.28 (m, 2H), 3.17 (br.t, J〜12 Hz, 2H), ca. 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.93 (br.d, J〜12 Hz, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例７９
１−［８−エトキシ−６−フルオロ−３−（｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,４−ジヒドロキノリン−７−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2009525999
 メタノール２ｍｌ、ＤＭＦ２.５ｍｌおよび水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）２ｍｌを、実施例７８の化合物８５ｍｇ（０.１２６ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を１時間室温で撹拌し、１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。残渣を高真空下で乾燥する。表題化合物８１ｍｇを得る（理論値の９６％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.78 分
MS (ES+): m/z = 648 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 10.11 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.34 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.21 (br.t, J〜12 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ｂ. 生理活性の評価
本発明の化合物のインビトロでの活性は、以下のアッセイで示すことができる：
抗−ＨＣＭＶ（抗−ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性試験
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の５０ミリモル濃度（ｍＭ）溶液として用いる。ガンシクロビル（登録商標）、フォスカーネット（登録商標）およびシドフォビル（登録商標）を参照化合物として使用する。各々２μｌの５０、５、０.５および０.０５ｍＭのＤＭＳＯ原液を、２Ａ−Ｈ行の細胞培養培地９８μｌにデュプリケート測定で添加した後、培地５０μｌで９６ウェルプレートの１１行まで１：２希釈を実施する。１および１２行のウェルは、各々５０μｌの培地を含む。次いで、細胞１ｘ１０４個（ヒト包皮線維芽細胞［ＮＨＤＦ］）の懸濁液１５０μｌを各ウェルにピペットで加え（１行＝細胞対照）、２−１２行には、ＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１−０.００２）、即ち、１０００個の非感染細胞につき１−２個の感染細胞を加える。行１２（物質なし）は、ウイルス対照として役立つ。最終試験濃度は、２５０−０.０００５μＭである。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染する（１００％細胞変性効果［ＣＰＥ］）までインキュベートする。次いで、ウェルを固定し、ホルマリンとギムザ染料の混合物を添加することにより染色し（３０分間）、二重蒸留水で洗浄し、乾燥オーブン中５０℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡を使用してプレートを目視評価する（Technomara のプラーク増幅装置（plaque multiplier））。
以下のデータを、試験プレートから得ることができる：
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝非処理細胞対照と比較して、細胞に対する目視できる細胞変性効果が明白ではない、μＭ表記の物質濃度；
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝非処理ウイルス対照と比較して、ＣＰＥ（細胞変性効果）を５０％まで阻害する、μＭ表記の物質濃度；
ＳＩ（選択性指数）＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）
本発明の化合物について代表的なインビトロの活性データを表Ａに示す：
表Ａ
Figure 2009525999
本発明の化合物のＨＣＭＶ感染の処置への適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
ＨＣＭＶ異種移植 Gelfoam （登録商標） モデル
動物：
５−６週齢の免疫不全マウス（１６−１８ｇ）の Fox Chase SCID.NOD または NOD.CB17-Prkdc/J を、育種業者（Taconic M&B, Denmark; Jackson, USA）から購入する。動物を隔離飼育器中、滅菌条件（寝床および飼料を含む）下で飼育する。
ウイルスの増殖：
Davis または AD169 系統のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）を、ヒト胚性包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）において、インビトロで増殖させる。ＮＨＤＦ細胞を感染効率（Ｍ.Ｏ.Ｉ.）０.０１−０.０３で感染させた後、ウイルス感染細胞を５−１０日後に回収し、最小必須培地（ＭＥＭ）、２０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）（１０％ＤＭＳＯを含む）の存在下、−８０℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ギムザホルムアルデヒド溶液による固定および染色の後、力価を決定する。
スポンジの調製、移植、処置および評価：
サイズ１ｘ１ｘ１ｃｍのコラーゲンスポンジ（Gelfoam（登録商標）; Peasel & Lorey, order no. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439）を、最初にリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、閉じ込められた気泡を脱気により除去し、次いで、ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）中で保存する。１ｘ１０６個のウイルス感染ＮＨＤＦ細胞（HCMV Davis または HCMV AD169 に感染、Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.０３）を、感染の３時間後に剥がし、２０μｌのＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）中で滴下して、湿ったスポンジに添加する。スポンジを３−４時間インキュベートして、細胞を接着させる。次いで、培地（ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ））の添加に続き、スポンジを終夜インキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをアベルチン（Avertin）またはケタミン／キシラジン／アゼプロマジン（azepromazine）混合物で麻酔し、電気カミソリを使用して背中の毛を除去し、表皮を１−２ｃｍ切開し、緊張を解き（unstressed）、背側の皮膚の下に湿ったスポンジを移植する。手術創を組織接着剤（tissue glue）またはクリップで閉じる。移植の４−６時間後、マウスを初めて処置できる（１回の処置を手術当日に行う）。翌日、物質による経口的処置を、１日３回（７.００時および１４.００時および１９.００時）、１日２回（８時および１８時）または１日１回（９時）、８日間実施する。１日の用量は、例えば１または３または１０または３０または１００ｍｇ／体重ｋｇであり、投与体積は、１０ｍｌ／体重ｋｇである。各物質は、２％ＤＭＳＯを含む０.５％タイローズ（Tylose）懸濁液／ＰＢＳまたは物質の溶解を補助する他の適する混合物、例えば２％エタノール、２.５％ Solutol、９５.５％ＰＢＳの形態で製剤化する。移植の１０日後および最後の物質投与の約１６時間後、動物を無痛に殺し、スポンジを取り出す。コラゲナーゼ切断（３３０Ｕ／１.５ｍｌ）によりウイルス感染細胞をスポンジから解放し、ＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）、１％グルタミン（ｖ／ｖ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ｖ／ｖ）、１０％ＤＭＳＯの存在下、−１４０℃で保存する。評価は、ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ギムザホルムアルデヒド溶液による固定および染色の後、力価を決定することにより行う。プラセボ処置対照群と比較して、物質処置後の感染細胞または感染性ウイルス粒子（感染中心アッセイ）の数を決定する。GraphPad Prism などの適するコンピュータープログラムにより、統計的評価を行う。
ｈＥＲＧ結合アッセイ：
化合物のｈＥＲＧ結合は、ＨＥＫ２９３細胞での［３Ｈ］−アステミゾール結合アッセイにおいて、以下の刊行物：Peter J.S. Chiu et al., J. Pharmacol. Sci. 95, 311-19 (2004) に記載の通りに、測定できる。
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) １０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
有効成分、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。次いで、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、１５ｋＮである。
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMCのキサンタンゴム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
静脈内投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物１０−５００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇ、および注射用水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に、撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過（孔直径０.２２μｍ）により滅菌し、加熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分注する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。

Claims (10)

  1. 式
    Figure 2009525999
     ［式中、
    Ｒ１は、水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
    Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表すか
    ｛ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
    そして、ここで、シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
    または、
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一体となって、式
    Figure 2009525999
     ｛式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
    そして、＃は、窒素原子への結合部位である｝
    の基を介して環を形成しており、
    Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
    そして、
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表すか、
    または、
    Ｒ８は、トリフルオロメトキシを表し、
    そして、
    Ｒ７およびＲ９は、水素を表し、
    Ｒ１０は、式
    Figure 2009525999
     ｛式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
    Ｒ２は、３位または４位で結合しており、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、または、ヒドロキシ置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルを表し
    （ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよび２−オキソピロリジン−１−イルからなる群から選択される）、
    Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、３位、４位または５位で結合しており、相互に独立して、水素、ヒドロキシ、メチルまたはエチルを表し、
    そして、
    Ｙは、メチレン基または酸素原子を表す｝
    の基を表す］
    の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
  2. 式
    Figure 2009525999
     ［式中、
    Ｒ１は、水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルを表し、
    Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエチニルを表し、
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを表すか
    ｛ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
    そして、ここで、シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
    または、
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一体となって、式
    Figure 2009525999
     ｛式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
    そして、＃は、窒素原子への結合部位である｝
    の基を介して環を形成しており、
    Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
    Ｒ１０は、式
    Figure 2009525999
     ｛式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
    Ｒ２は、３位または４位で結合しており、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表し
    （ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から選択される）、
    Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、３位、４位または５位で結合しており、相互に独立して、水素、ヒドロキシ、メチルまたはエチルを表し、
    そして、
    Ｙは、メチレン基または酸素原子を表す｝
    の基を表す］
    に該当することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
  3. 式中、
    Ｒ１が、水素、フッ素または塩素を表し、
    Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
    Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表すか
    （ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択され、
    そして、ここで、シクロアルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
    または、
    Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一体となって、式
    Figure 2009525999
     （式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
    そして、＃は、窒素原子への結合部位である）
    の基を介して環を形成しており、
    Ｒ７およびＲ８が、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し、
    Ｒ１０が、式
    Figure 2009525999
     ｛式中、＊は、炭素原子への結合部位であり、
    Ｒ２は、３位または４位で結合しており、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表し
    （ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から選択される）、
    Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、３位、４位または５位で結合しており、相互に独立して、水素、ヒドロキシ、メチルまたはエチルを表し、
    そして、
    Ｙは、メチレン基または酸素原子を表すことを特徴とする、請求項２に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
  4. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ［Ａ］式
    Figure 2009525999
     （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物を、式
    Figure 2009525999
     （式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物と反応させる、
    または、
    ［Ｂ］式
    Figure 2009525999
     （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物を、式
    Figure 2009525999
     （式中、Ｒ１０は、請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物と反応させる、
    または、
    ［Ｃ］方法［Ａ］または［Ｂ］により形成され、ラジカルＲ１０中にエステル基を有する化合物を、塩基で加水分解し、対応する酸を形成させる、
    を特徴とする、方法。
  5. 疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
  6. 請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
  7. ウイルス感染の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
  8. ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）またはヘルペスウイルス科の群の他の代表例による感染であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
  9. ウイルス感染の処置および／または予防用の請求項６に記載の医薬。
  10. 抗ウイルス的に有効な量の、少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、請求項６に記載の医薬、または、請求項７もしくは請求項８により得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス感染の制御方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014513968A (ja) * 2011-05-10 2014-06-19 アイクリス ゲーエムベーハー ウント コー．カーゲー Ｈｃｍｖ感染細胞からの「高密度体」（ｄｂ）の産生
JP2020506878A (ja) * 2016-12-15 2020-03-05 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR059339A1 (es) * 2006-02-09 2008-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de la cumarina para trastornos proliferativos de celulas, composicion farmaceutica y agente terapeutico que los contiene
TW200811153A (en) 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63201170A (ja) * 1987-01-28 1988-08-19 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト ８−シアノ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸類、それらの製造法およびこれらの化合物を含有する抗バクテリア剤
JP2002534416A (ja) * 1999-01-08 2002-10-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としてのキノリンカルボキサミド
JP2005504729A (ja) * 2001-04-25 2005-02-17 ウォックハート・リミテッド 新世代三重照準、キラル、広域スペクトラム抗菌、７位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体の調製、組成、および薬剤としての使用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB932487A (en) 1960-07-25 1963-07-31 D G Searle & Co Piperidine derivatives
DE3420743A1 (de) 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CN1019114B (zh) 1986-03-31 1992-11-18 三共株式会社 喹啉-3-羟酸衍生物的制备方法
FI95130C (fi) 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
US4959363A (en) 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
DE4303657A1 (de) 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
FR2713116B1 (fr) 1993-11-30 1996-01-12 Techmetal Promotion Dispositif d'alimentation pour le dépôt par simple gravité d'un matériau granuleux sur la surface d'un métal liquide coulé en continu.
KR960004339A (ko) 1994-07-02 1996-02-23 임성기 신규한 퀴놀린계 화합물 및 그 의 제조방법
ATE258437T1 (de) 1995-08-02 2004-02-15 Darwin Discovery Ltd Chinolone und deren therapeutische verwendung
EP0841929B1 (en) 1995-08-02 2003-05-07 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
DE19937024A1 (de) * 1999-08-05 2001-02-08 Bayer Ag Verwendung von Acylsulfonamido substituierten Polymethin-Farbstoffen als Fluoreszenz-Farbstoffe und/oder Marker
US6525049B2 (en) * 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
WO2002009758A2 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Wockhardt Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
GB0023918D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 King S College London Antiparasitic compounds
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
JP2005511743A (ja) 2001-12-13 2005-04-28 ウォックハート・リミテッド 新世代の三重標的化したキラルな広域スペクトラム抗菌性の７位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体、その調製方法、組成物、および医薬としての使用
JP2006522827A (ja) 2003-04-07 2006-10-05 サイリーン ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド 置換キノベンゾオキサジン類似体
WO2005049602A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
DE102004035203A1 (de) 2004-07-21 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chinolone
DE102005030524A1 (de) * 2005-06-30 2007-01-18 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Chinolone II

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63201170A (ja) * 1987-01-28 1988-08-19 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト ８−シアノ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸類、それらの製造法およびこれらの化合物を含有する抗バクテリア剤
JP2002534416A (ja) * 1999-01-08 2002-10-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としてのキノリンカルボキサミド
JP2005504729A (ja) * 2001-04-25 2005-02-17 ウォックハート・リミテッド 新世代三重照準、キラル、広域スペクトラム抗菌、７位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体の調製、組成、および薬剤としての使用

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014513968A (ja) * 2011-05-10 2014-06-19 アイクリス ゲーエムベーハー ウント コー．カーゲー Ｈｃｍｖ感染細胞からの「高密度体」（ｄｂ）の産生
JP2020506878A (ja) * 2016-12-15 2020-03-05 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ
JP7120549B2 (ja) 2016-12-15 2022-08-17 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ
US11851428B2 (en) 2016-12-15 2023-12-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Activator of TREK (TWIK RElated K+channels) channels

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