TWI382980B

TWI382980B - 經取代之喹諾酮類iii

Info

Publication number: TWI382980B
Application number: TW096104540A
Authority: TW
Inventors: Chantal Fuerstner; Kai Thede; Holger Zimmermann; David Brueckner; Kerstin Henninger; Dieter Lang; Rudolf Schohe-Loop
Original assignee: Aicuris Gmbh & Co Kg
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2007-02-08
Publication date: 2013-01-21
Also published as: MY151590A; CA2637204A1; ATE513826T1; UY30135A1; CY1111805T1; KR101400568B1; DE102006005861A1; AU2007214006A1; WO2007090579A3; HK1125372A1; PL1994020T3; AU2007214006B2; WO2007090579A2; ZA200806355B; IL192662A; DK1994020T3; ES2366970T3; RU2433125C2; EP1994020B1; PE20080113A1

Description

經取代之喹諾酮類III

本發明係關於經取代喹諾酮和其製備方法以及其作為製造供治療及/或預防疾病之醫藥品之用途，特別是用作抗病毒劑，特別是抗巨細胞病毒。

WO 00/040561及US 4,959,363描述了作為抗皰疹家族病毒之喹諾酮。EP－A 612731描述喹諾酮作為抗病毒劑，特別是抗HIV。WO 02/009758、WO 02/085886及WO 03/050107申請喹諾酮作為廣效的抗生素。

WO 97/004775及WO 97/004779描述喹諾酮作為PDE4和TNF α之抑制劑，其中係用於發炎疾病、HIV及HCMV之治療。EP－A 276700描述了8－氰基喹諾酮作為抗生素。WO 02/026713描述喹諾酮作為抗寄生蟲化合物。

在市面上有具抗病毒活性之結構上不同的藥劑，但其應用範圍因為顯著的副作用性質及可能產生抗性而嚴格地受到限制。因此需要作為更好及更有效治療之新藥劑。

因此本發明之一目的係提供具同等或改良的抗病毒活性之新化合物供治療人類及動物之病毒感染疾病。

令人驚訝地已發現本發明中所述之經取代喹諾酮具有抗病毒活性。

本發明係提供下式之化合物及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物：其中R¹ 代表氫、氟、氯或三氟甲基，R³ 代表鹵素、羥基、C₁ －C₄ －烷氧基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙炔基，R⁴ 代表C₁ －C₆ －烷基或C₃ －C₈ －環烷基，其中烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ －C₆ －烷氧基、C₁ －C₆ －烷基胺基、C₁ －C₆ －烷基羰基及C₁ －C₆ －烷氧基羰基，及其中環烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ －C₆ －烷基、C₁ －C₆ －烷氧基、C₁ －C₆ －烷基胺基、C₁ －C₆ －烷基羰基及C₁ －C₆ －烷氧基羰基，或R³ 及R⁴ 與其相連結之原子經由下式基團共同形成一個環其中*為連接碳原子之位置，而#為連結氮原子之位置，R⁷ 及R⁸ 相互獨立地代表鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₁ －C₃ －烷基或C₁ －C₃ －烷氧基，及R⁹ 代表氫、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₁ －C₃ －烷基或C₁ －C₃ －烷氧基，或R⁸ 代表三氟甲氧基，及R⁷ 和R⁹ 代表氫，R¹⁰ 代表一下列基團其中*為連結碳原子之位置，R² 係連結在3或4之位置，並代表羥基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ －C₄ －烷基、C₁ －C₄ －烷氧基羰基、C₃ －C₆ －環烷基胺基羰基或視需要經羥基取代之C₁ －C₆ －烷基胺基羰基，其中烷基係經一取代基取代，其中該取代基係由下列組成之群中選出：羥基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ －C₄ －烷氧基羰基及2－酮基吡咯啶－1－基，R⁵ 及R⁶ 相互獨立地係連結在3、4或5位置上，且相互獨立地代表氫、羥基、甲基或乙基，及Y代表一伸甲基基團或一氧原子。

本發明化合物為式(I)和(Ia)化合物及其鹽類、溶劑化物和其鹽類之溶劑化物；以及如下列示例之實施例所述之化合物，包含式(I)和(Ia)及鹽類、溶劑化物和其鹽類之溶劑化物，在下列所提之化合物及包含式(I)及(Ia)範圍尚未為鹽類、溶劑化物及其鹽類之溶劑化物之化合物。

依照其結構，本發明化合物可以立體異構物形式(對掌異構物、非對映異構物)存在。因此本發明係關於對掌異構物或非對映異構物及其各別的混合物。由此等對掌異構物及/或非對映異構物之混合物可以已知之方法分離出純立體化學之組成物。

當本發明化合物可發生互變異構形式時，本發明包括所有的互變異構形式。

對本發明目的較佳的鹽類為本發明化合物之生理上可接受鹽類。然而亦包括本身雖然不適合醫藥應用但可用於(例如)分離或純化本發明化合物之鹽類。

本發明化合物之生理上可接受鹽類包括無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸及苯甲酸之鹽類。

本發明化合物之生理上可接受鹽類亦包括一般鹼之鹽類，其實例及較佳地有鹼金屬鹽類(例如鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽類(例如鈣及鎂鹽)及具有1至16個碳原子衍生自氨或有機胺之銨鹽，其實例及較佳的有乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺二甲基胺基乙醇、普卡因(procain)、二苯甲基胺、N－甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N－甲基哌啶及膽鹼。

就本發明之目的，溶劑化物係指在固體或液體狀態經由與溶劑分子配位形成一複合物之本發明化合物形式。水合物為溶劑化物之一特定形式，其中係與水發生配位。

本發明進一步亦延伸至本發明化合物之前藥。術語「前藥」包含本身具生理活性或不具生理活性之化合物，但其駐留在體內的期間可轉變為本發明化合物(例如，經由代謝或水解)。

就本發明之目的，除非另有說明否則取代基係具有下列意義。

烷基本身及烷氧基、烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基和烷基胺基羰基中之「烷(alk)」和「烷基(alkyl)」係代表一通常具有1至6個，較佳地1至4個，更加地1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其實例及較佳地有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正戊基及正己基。

烷氧基其實例及較佳地係代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基 、正戊氧基及正己氧基。

烷基胺基係代表具有一或二個烷基取代基(選擇上相互獨立)之烷基胺基，其實例及較佳地有甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、正己基胺基、N,N－二甲基胺基、N,N－二乙基胺基、N－乙基－N－甲基胺基、N－甲基－N－正丙基胺基、N－異丙基－N－正丙基胺基、N－甲基－N－正丁基胺基、N－第三丁基－N－甲基胺基、N－乙基－N－正戊基胺基及N－正己基－N－甲基胺基。C₁ －C₃ －烷基胺基係代表例如具有1至3個碳原子之單烷基胺基或每個烷基取代基具有1至3個碳原子之二烷基胺基。

烷基羰基其實例及較佳地係代表乙醯基及丙醯基。

烷氧基羰基其實例及較佳地係代表甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、正戊氧基羰基及正己氧基羰基。

烷基胺基羰基係代表具有一或二個取代基烷基取代基(選擇上相互獨立)之烷基胺基羰基，其實例及較佳地有甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、正丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、第三丁基胺基羰基、正戊基胺基羰基、正己基胺基羰基、N,N－二甲基胺基羰基、N,N－二乙基胺基羰基、N－乙基－N－甲基胺基羰基、N－甲基－N－正丙基胺基羰基、N－異丙基－N－正丙基胺基羰基、N－甲基－N－正丁基胺基羰基、N－第三丁基－N－甲基胺基羰基、N－乙基－N－正戊基胺基羰基及N－正己基－N－甲基胺基羰基。C₁ －C₃ －烷基胺基羰基係代表例如具有1至3個碳原子之單烷基胺基羰基或每個烷基取代基具有1至3個碳原子之二烷基胺基羰基。

環烷基代表通常具有3至8個，較佳地3至5個碳原子之環烷基基團。環烷基之較佳的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。

環烷基胺基羰基代表通常具有3至6個碳原子之環烷基基團其係經由一胺基羰基基團相連接。環烷基胺基羰基之較佳的實例包括環丙基胺基羰基、環丁基胺基羰基、環戊基胺基羰基及環己基胺基羰基。

鹵素代表氟、氯、溴及碘，較佳地為氟及氯。

在可代表R³ 及R⁴ 基團之化學式中，與其相連接的直線末端有一個*或#，其不為碳原子或CH₂ 基團而是與R³ 及R⁴ 相連接原子鍵結之組份。

在可代表R¹⁰ 基團之化學式中，與其相連接的直線末端有一個*，其不為碳原子或CH₂ 基團而是與R¹⁰ 相連接原子鍵結之組份。

較佳地係給予符合下式之式(I)化合物及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物其中R¹ 代表氫、氟、氯或三氟甲基，R³ 代表鹵素、羥基、C₁ －C₄ －烷氧基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙炔基，R⁴ 代表C₁ －C₆ －烷基或C₃ －C₈ －環烷基，其中烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ －C₆ －烷氧基、C₁ －C₆ －烷基胺基、C₁ －C₆ －烷基羰基及C₁ －C₆ －烷氧基羰基，及其中環烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ －C₆ －烷基、C₁ －C₆ －烷氧基、C₁ －C₆ －烷基胺基、C₁ －C₆ －烷基羰基及C₁ －C₆ －烷氧基羰基，或R³ 及R⁴ 與其相連結之原子經由下式基團共同形成一個環其中*為連接碳原子之位置，而#為連結氮原子之位置，R⁷ 及R⁸ 相互獨立地代表鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₁ －C₃ －烷基或C₁ －C₃ －烷氧基，R¹⁰ 代表下式之基團其中*為連接碳原子之位置，R² 係連結在3或4之位置，並代表羥基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ －C₄ －烷基或C₁ －C₄ －烷氧基羰基，其中烷基係經一取代基取代，其中該取代基係由下列組成之群中選出：羥基、羥基羰基、胺基羰基及C₁ －C₄ －烷氧基羰基，R⁵ 及R⁶ 相互獨立地係連結在3、4或5位置上，且相互獨立地代表氫、羥基、甲基或乙基，及Y係代表一伸甲基基團或一氧原子。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物，其中R¹ 代表氫、氟或氯，R³ 代表鹵素、羥基、C₁ －C₃ －烷氧基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R⁴ 代表C₁ －C₆ －烷基或C₃ －C₆ －環烷基，其中烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基及C₁ －C₄ －烷氧基，及其中環烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、C₁ －C₄ －烷基及C₁ －C₄ －烷氧基，或R³ 及R⁴ 與其相連結之原子經由下式之基團共同形成一個環，其中*為連接碳原子之位置，而#為連結氮原子之位置，R⁷ 及R⁸ 相互獨立地代表鹵素、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₁ －C₃ －烷基或C₁ －C₃ －烷氧基，R¹⁰ 代表一下式之基團其中*為連接碳原子之位置，R² 係連結在3或4之位置，並代表羥基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ －C₄ －烷基或C₁ －C₄ －烷氧基－羰基，其中烷基係經一取代基取代，其中該取代基係由下列組成之群中選出：羥基羰基及C₁ －C₄ －烷氧基羰基，R⁵ 及R⁶ 相互獨立地係連結在3、4或5位置上，且相互獨立地代表氫、羥基、甲基或乙基，及Y代表一伸甲基基團或一氧原子。

較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物，其中R¹ 代表氫或氟，R³ 代表氯、羥基、甲氧基、乙氧基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R⁴ 代表C₁ －C₄ －烷基、環丙基、環丁基或環戊基，其中烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、三氟甲基及C₁ －C₄ －烷氧基，及其中環丙基、環丁基及環戊基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，或R³ 及R⁴ 與其相連結之原子經由下式基團共同形成一個環其中*為連接碳原子之位置，而#為連結氮原子之位置，R⁷ 及R⁸ 相互獨立地代表氯、溴、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基或甲氧基，R¹⁰ 代表下式之基團其中*為連接碳原子之位置，R² 係連結在3或4之位置，並代表羥基、羥基羰基、胺基羰基、甲基、乙基或C₁ －C₄ －烷氧基－羰基，其中甲基和乙基係經一取代基取代，其中該取代基係由下列組成之群中選出：羥基羰基及C₁ －C₄ －烷氧基羰基，R⁵ 係連結在3位置，並代表氫、羥基或甲基，R⁶ 係連結在5位置，並代表氫、羥基或甲基，及Y代表一伸甲基基團或一氧原子。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物及其鹽類、其溶劑化物和其鹽類之溶劑化物，其中R¹ 代表氟，R³ 代表氯、羥基、甲氧基或乙氧基R⁴ 代表C₁ －C₃ －烷基、環丙基或環丁基，其中烷基可經1至2個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：氟及三氟甲基，及其中環丙基及環丁基可經1至3個氟取代基取代，R⁷ 及R⁸ 相互獨立地代表氯、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，R¹⁰ 代表下式之基團其中*為連接碳原子之位置，R² 係連結在3或4之位置，並代表羥基、羥基羰基、胺基羰基、甲基或乙基，其中甲基和乙基係經一羥基羰基取代基取代，R⁵ 係連結在3位置，並代表氫或甲基，R⁶ 係連結在5位置，並代表氫或甲基，及Y代表一伸甲基基團。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R¹ 代表氟。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R² 係連結在3或4之位置，並代表羥基、羥基羰基、胺基羰基或甲基，其中甲基係經一羥基羰基取代基取代。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R² 代表羥基羰基或羥基羰基甲基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R³ 代表鹵素、羥基、C₁ －C₃ －烷氧基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙炔基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R³ 代表鹵素、氰基、甲氧基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙炔基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R³ 代表鹵素、氰基、甲氧基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R³ 代表氯、氰基、甲氧基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R³ 代表氯、甲氧基、三氟甲基或二氟甲氧基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R³ 代表氯或甲氧基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R³ 代表氯、羥基、甲氧基或乙氧基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R⁴ 代表環丙基或2－氟環丙－1－基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R⁴ 代表2,2,2－三氟乙基、2,2－二氟乙基、2－氟乙基、1－氟丙－2－基或1,1,1－三氟丙－2－基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R⁴ 代表2,2,2－三氟乙基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R⁵ 及R⁶ 代表氫或甲基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R⁷ 及R⁸ 相互獨立地代表鹵素、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基或甲氧基，而R⁹ 代表氫或甲基。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R⁷ 代表氯或甲基，而R⁸ 代表氯、三氟甲基或三氟甲氧基。

亦較佳地係給予該等式(I)之化合物，其中R⁹ 代表氫。

亦較佳地係給予該等式(I)及(Ia)之化合物，其中R¹⁰ 代表下式之基團其中*為連接碳原子之位置。

在各個基團組合及較佳的基團組合中所特定說明之基團定義若需要亦可以另一組合的基團定義來取代，無關所述的特別基團組合。

更特較佳地係給予上述所提較佳範圍之二或多種組合。

本發明進一步係關於製備式(I)化合物之方法，其中[A]將下式化合物其中R¹ 、R³ 、R⁴ 及R¹⁰ 具有上列所指之意義，與下式化合物反應其中R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 具有上列所指之意義，或[B]將下式化合物其中R¹ 、R³ 、R⁴ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 具有上列所指之意義，與下式化合物反應R¹⁰ －H (V)其中R¹⁰ 具有上列所指之意義，或[C]將由方法[A]或[B]中所形成及在R¹⁰ 基中帶有任何酯基團之化合物以鹼水解，形成對應的酸。(該酯基團可(但不一定要)符合R¹⁰ 之定義)

一般而言，方法[A]係於惰性溶劑中、在脫水試劑的存在下，若適合於鹼的存在下，較佳地在從－30℃至50℃的溫度範圍中於大氣壓力下進行。

惰性溶劑之實例包括鹵化烴例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴例如苯、硝基甲烷、二噁烷、二甲基甲醯胺或乙腈。亦可使用溶劑之混合物。其中特佳的為二氯甲烷或二甲基甲醯胺。

鹼之實例包括鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鹽，或有機鹼例如三烷基胺，實例有三乙胺、N－甲基嗎啉、N－甲基哌啶、4－二甲基胺基吡啶或二異丙基乙基胺。

本處適合的脫水劑之實例包括碳二亞胺例如N,N’－二乙基－、N,N,’－二丙基－、N,N’－二異丙基－、N,N’－二環己基碳二亞胺、N－(3－二甲基胺基異丙基)－N’－乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、N－環己基碳二亞胺－N‘－丙基氧基甲基－聚苯乙烯(PS－碳二亞胺)或羰基化合物例如羰基二咪唑，或1,2－銼化合物例如2－乙基－5－苯基－1,2－銼－3－硫酸鹽或2－第三丁基－5－甲基－異銼過氯酸鹽，或醯基胺基化合物例如2－乙氧基－1－乙氧基羰基－1,2－二氫喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或雙(2－氧基－3－唑啶基)磷醯氯，或O－(苯并三唑－1－基)－N,N,N,N’－四甲基六氟磷酸(HBTU)、2－(2－氧基－1－(2H)－吡啶基)－1,1,3,3－四甲基四氟硼酸(TPTU)或O－(7－氮雜苯并－三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基六氟磷酸(HATU)或1－羥基苯并三唑(HOBt)或苯并三唑－1－基氧基叁(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(BOP)，或苯并三唑－1－基氧基叁(吡咯啶基)六氟磷酸鏻(PyBOP)，或N－羥基琥珀醯亞胺或這些帶有鹼之混合物。

較佳地縮合作用係以HATU、苯并三唑－1－基氧基叁(吡咯啶基)六氟磷酸鏻或以EDC在HOBt存在下進行。

另外，方法[A]之反應可經由以式(II)作為氯酸或混合酸酐之酸活化作用來進行。

方法[B]之反應可由A.Da Silva,M.De Almeida,V.De Souza,M.Couri,Current Medicinal Chemistry,2003,10,21－39 中所述之方法來進行。

方法[C]之水解一般係在水或惰性溶劑或水及惰性溶劑的混合物中，於鹼的存在下，較佳地在－30℃至100℃的溫度範圍中於大氣壓力下進行。

惰性溶劑之實例有鹵化烴例如二氯甲烷或三氯甲烷，烴例如苯，或其他溶劑例如硝基甲烷、二噁烷、甲醇、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或乙腈。亦可使用溶劑之混合物。其中特佳的為二噁烷、甲醇、四氫呋喃或二甲基甲醯胺。

鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物或鹼金屬碳酸鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰，碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。

式(III)及(V)化合物為已知之化合物或可藉由已知之方法由對應的起始物質來合成。

式(II)化合物為已知之化合物或可藉由將下式之化合物其中R¹ 、R³ 及R⁴ 具有上列所指之意義，與方法[B]之式(V)化合物反應來製備。

在式(VI)化合物中，若適當，在與式(V)化合物反應之前，藉由形成硼酯將羧酸基團活化。

式(VI)化合物為已知之化合物或可藉由已知之方法由對應的起始物質來合成，例如A.Da Silva,M.De Almeida,V.De Souza,M.Couri,Current Medicinal Chemistry,2003,10, 21－39中所述。

式(IV)化合物為已知之化合物或可藉由將式(VI)化合物與方法[A]之式(III)化合物反應來製備。

本發明化合物之製備可由下列合成流程來說明。

本發明化合物顯示不可預期之驚人效用範圍。其對代表性的皰疹病毒科群(皰疹病毒)，特別是對巨細胞病毒(CMV)及特別是人類之巨細胞病毒(HCMV)顯示抗病毒效用。

可提及之適應症範圍之實例有：1)治療及預防AIDS病患之HCMV感染(視網膜炎、肺炎、腸胃道感染)。

2)治療及預防骨髓及器官移植病患之巨細胞病毒感染，其常發生致命性HCMV肺炎或腦炎，及腸胃道和全身性HCMV感染。

3)治療及預防新生兒及嬰兒之HCMV感染。

4)治療懷孕婦女之急性HCMV感染。

5)治療與癌症及癌症療法有關之免疫抑制病患之HCMV感染。

6)治療以降低HCMV－介導腫瘤惡化為目標之HCMV陽性癌症病患(參見J.Cinatl,等人,FEMS Microbiology Reviews 2004,28,59－77)。

本發明進一步係關於本發明化合物於治療及/或預防疾病之用途，特別是於病毒感染，特別是前述病毒感染及由其所造成之感染疾病。病毒感染下文係指經病毒感染或由病毒感染所造成之疾病二者。

本發明進一步係關於本發明化合物於治療及/或預防疾病，特別是前述疾病之用途。

本發明進一步係關於本發明化合物用於製造供治療及/或預防疾病，特別是前述疾病之醫藥品之用途。

本發明化合物較佳地係用於製造適合預防及/或治療經代表性皰疹病毒科群(皰疹病毒)，特別是巨細胞病毒，特別是人類之巨細胞病毒感染之醫藥品。

本發明進一步係關於使用一抗病毒上有效量之本發明化合物治療及/或預防疾病，特別是前述疾病之方法。

本發明進一步係關於包含至少一本發明化合物及至少一或多種另外的活性成份之醫藥品，特別是作為治療及/或預防前述疾病。可提及之適合併用的活性成份之實例(且較佳地)有：抗病毒活性成份例如纈更昔洛韋(valganciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、阿昔洛韋(aciclovir)、西多福韋(cidofovir)或膦甲酸(foscarnet)。

本發明化合物可全身性及/或局部作用。就此目的其可以適合的方式投藥，例如口服、非經腸、肺部、鼻內、舌下、舌中、頰內、直腸、皮膚、皮膚滲透、關節內、眼部或局部給藥，或作為植體或支架。

就這些給藥路徑，本發明化合物可以適合的給藥形式來投藥。

適合口服給藥的為根據先前技術操作及快速遞送本發明化合物之投藥形式，及/或以修改的方法且其並包含晶體及/或非晶化及/或溶解形式之本發明化合物，例如錠劑(未包膜或膜衣錠，例如具有抗胃液或延遲溶解，或為不溶性及控制本發明化合物釋放之膜衣)、在口腔中快速崩解之錠劑或薄膜/薄片、薄膜/凍亁劑、膠囊(例如硬式或軟式明膠膠囊)、糖衣錠、顆粒、片劑、散劑、乳化液、懸浮液、氣霧或溶液。

非經腸給藥可避開吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊椎內或腰椎內)或包含吸收步驟(例如肌肉內、皮下、皮膚穿刺或腹腔內)來進行。適合非經腸給藥之投藥形式其中有溶液、懸浮液、乳化液、凍亁物或無菌散劑形式之供注射及輸注用之製備物。

適合其他投藥路徑之實例有供吸入之醫藥形式(包括粉劑吸入器、氣霧器)、鼻內滴劑、溶液、噴霧；以舌中、舌下或頰內給藥之錠劑、薄膜/薄片或膠囊、栓劑、用於耳部及眼部之製備物、陰部膠囊、水性懸浮液(乳液、震盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、皮膚滲透治療系統、乳液、糊膏、泡沫、粉塵、植體或支架。

本發明化合物可轉變成所述之給藥形式。其可以本身已知之方法藉由與惰性、無毒、醫藥上可接受之賦形劑混合來進行。這些賦形劑其中包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或濕潤劑(例如硫酸十二酯鈉、油酸聚氧化山梨醇酐酯)、結著劑(例如聚乙烯吡咯酮)、合成及天然聚合物(例如血清白蛋白)、安定劑(例如抗氧化劑如抗壞血酸)、色素(例如無機顏料如氧化鐵)或氣味及/或臭味矯正劑。

本發明進一步係關於包含至少一種本發明化合物及通常與一或多種惰性、無毒、醫藥上可接受賦形劑一起之醫藥品及其用於前述目的之用途。

一般而言已證實有利的係以靜脈給藥投予約0.001至10 mg/每公斤體重之量，較佳地約0.01至5 mg/每公斤體重，以達到效用，而口服給藥之劑量為約0.01至25 mg/每公斤體重，較佳地為0.1至10 mg/每公斤體重。

然而，若適當其可偏離所提之量，特別是以體重、投藥路徑、個體對活形成份之反應、製備物之種類及進行投藥期間之時間及間隔來行使作用。因此，在某些案例以低於前述之最低量來產生效用可能就足夠，反之在其他的案例則必須超過前述之上限。就投予較大量之情況而言，可建議將其分成數個各別的劑量於一天中。

除非另有說明否則在下列試驗和實例中百分比數據為重量百分比；份數為重量份數。在各案例中液體/液體溶液之溶劑比例、稀釋比例及濃度數據係以體積為基準。實例化合物之產率百分比數據係以莫耳為基準。

A.實例

B.縮寫： BOC 第三丁氧基羰基CDCl₃ 氘氯仿DCI 直接化學電離(於MS)DIEA N,N－二異丙基乙基胺DMSO 二甲基亞碸DMF N,N－二甲基甲醯胺EDC N－(3－二甲基胺基異丙基)－N’－乙基碳二亞胺鹽酸鹽EI 電子碰撞電離(於MS)ESI 電子噴霧電離(於MS)H 小時HPLC 高壓、高效液相層析HV 高真空LC－MS 偶合液相層析－質譜LDA 二異丙基醯胺鋰min 分鐘m.p. 熔點MS 質譜MTBE 第三丁基甲酯NMR 核磁共振光譜Pd－C 鈀碳PyBOP 六氟磷酸1－苯并三唑基氧基三吡咯啶鏻RP－HPLC 逆相HPLC RT 室溫R_t 滯留時間(於HPLC)TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃

通用LC－MS及HPLC法：

方法1(LC－MS)： 儀器：Micromass Quattro LCZ帶有HPLC Agilent series 1100；管柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro－RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離劑A：1 1水＋0.5 ml 50%甲酸,溶離劑B：1 1乙腈＋0.5 ml 50%甲酸；梯度：0.0 min 90%A－2.5 min 30%A－3.0 min 5%A－4.5 min 5%A；流速：0.0 min 1 ml/min,2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min；烘箱：50℃；UV偵測：208－400 nm。

方法2(LC－MS)： MS儀器類型：Micromass ZQ；HPLC儀器類型：Waters Alliance 2795；管柱：Phenomenex Synergi 2g Hydro－RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離劑A：1 1水＋0.5 ml 50%甲酸,溶離劑B：1 1乙腈＋0.5 ml 50%甲酸；梯度：0.0 min 90%A－2.5 min 30%A－/3.0 min 5%A－4.5 min 5%A；流速：0.0 min 1 ml/min,2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min；烘箱：50℃；UV偵測：210 nm。

方法3(LC－MS)： MS儀器類型：Micromass ZQ；HPLC儀器類型：HP series 1100；UV DAD；管柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro－RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離劑A：1 1水＋0.5 ml 50%甲酸,溶離劑B：1 1乙腈＋0.5 ml 50%甲酸；梯度：0.0 min 90%A－2.5 min 30%A－3.0 min 5%A－4.5 min 5%A；流速：0.0 min 1 ml/min,2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min；烘箱：50℃；UV偵測：210 nm。

方法4(LC－MS)： 儀器：Micromass Platform LCZ帶有HPLC Agilent series 1100；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20 mm x 4 mm；溶離劑A：1 1水＋0.5 ml 50%甲酸,溶離劑B；1 1乙腈＋0.5 ml 50%甲酸；梯度：0.0 min 100%A－0.2 min 100%A－2.9 min 30%A－>3.1 min 10%A－5.5 min 10%A；烘箱：50℃；流速：0.8 ml/min；UV偵測：210 nm。

方法5(製備式HPLC,甲酸)： 管柱：Grom－Sil 120 ODS－4HE,10 gm,SNr.3331,250 mm x 30 mm.溶離劑A：0.1%甲酸之水溶液,溶離劑B：乙腈；流速：50 ml/min.程序：0－3 min：10% B；3－27 min：梯度至95% B；27－34 min：95% B；34.01－38 min：10% B。

方法6(製備式HPLC,鹽酸)： 管柱：Grom－Sil 120 ODS－4HE,10 μm,SNr.3331,250 mm x 30 mm.溶離劑A：0.1%鹽酸水溶液,溶離劑B：乙腈；流速：50 ml/min.程序：0－2 min 10% B,3－43 min：梯度至100% B,43.01－45 min：100% B。

方法7(分析式HPLC)： 儀器：HP 1100具DAD偵測；管柱：Kromasil 100 RP－18,60 mm x 2.1 mm,3.5 gm；溶離劑A：5 ml過氯酸(70%)/1水,溶離劑B：乙腈；梯度：0 min 2%B,0.5 min 2%B,4.5 min 90%B,9 min 90%B,9.2 min 2%B,10 min 2%B；流速：0.75 ml/min；管柱溫度：30℃；UV偵測：210 nm。

方法8(分析式HPLC)： 儀器：HP 1100具DAD偵測；管柱：Kromasil 100 RP－18,60 mm x 2.1 mm,3.5 μm；溶離劑A：5 ml過氯酸(70%)/1水,溶離劑B：乙腈；梯度：0 min 2%B,0.5 min 2%B,4.5 min 90%B,6.5 min 90%B,6.7 min 2%B,7.5 min 2%B；流速：0.75 ml/min；管柱溫度：30℃；UV偵測：210 nm。

起始化合物

實例1A 2－溴－4－氯苯甲腈

將588 mg(2.5 mmol)的2－溴－4－氯苯甲酸及300 mg的尿素溶於二氯甲烷/甲醇中並於364 mg的鋁石(中性)上於旋轉式蒸發器中濃縮。將殘餘物以150℃的微波處理總計60 min。冷卻後與乙酸乙酯和水攪拌，過濾並將水層分離。以碳酸氫鈉清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，於旋轉蒸發器中濃縮然後於高壓下乾燥。無需另外純化將產物(383 mg,80%純度，理論上57%)進一步反應。

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ )：δ＝7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.42(dd,1H).

實例2A 三氟甲基磺酸2－氯－4－(三氟甲氧基)苯基酯

於0℃提供4.00 g的2－氯－4－三氟甲氧基酚之50 ml甲苯及50 ml的30%磷酸鉀水溶液，緩慢地加入3.82 ml的三氟甲磺酸酐並將混合物於RT下攪拌1.5 h。將水層分離出並以水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥並濃縮。無需純化將粗產物(6.2 g)進一步於實例3A中反應。

實例3A 2－氯－4－三氟甲氧基苯甲腈

將3.00 g的實例2A化合物溶於帶有2.04 g氰化鋅及1.00 g肆(三苯基膦)鈀之12 ml脫氣的DMF中，並將溶液於120℃氬氣下加熱2 h。冷卻後以乙酸乙酯稀釋反應混合物並以飽和的碳酸氫鈉溶液震盪，萃取二次，然後以飽和的氯化鈉溶液萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(環己烷/乙酸乙酯10：1)。得到880 mg(44%理論值)之標題化合物。

¹ H NMR(300 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝7.62(dd,1H),7.95(d,1H),8.18(d,1H).

實例4A 2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲醯胺

將795 mg(3.61 mmol)的2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲酸與4 ml(54.8 mmol)的亞硫醯氯及一滴的DMF加熱回流30分鐘。冷卻後將反應混合物緩慢的逐滴加到冰冷的濃氨水溶液中。以抽氣過濾收集所生成的沉澱，於30 ml的水中處理並於60℃攪拌1 h。讓混合物冷卻及過濾收固體並真空乾燥。產生562 mg(71%理論值)。

LC－MS(方法2)：R_t ＝1.61 min.

MS(ESI^＋ )：m/z＝220(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝7.79(bs,IH),7.42－7.50(m,2H),7.19－7.28(m,2H),2.39(s,3H).

實例5A 2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基胺

於氬氣下以冰冷卻提供18.8 ml(18.8 mmol)的硼烷－THF複合物(1M)。逐滴加入823 mg(3.76 mmol)的2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲醯胺(實例4A)之80 ml的THE溶液，然後將混合物回流8 h。以冰冷卻，逐滴加入80 ml 1N鹽酸(直到氣體停止產生)並將混合物加熱回流1小時。然後將反應混合物以1N氫氧化鈉溶液成為鹼性及以二氯甲烷萃取三次，將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並真空移除溶劑。由此得到一油狀物，無需純化將其進一步反應。

產率：732 mg(95%理論值).

LC－MS(方法3)：R_t ＝1.41 min.

MS(ESI^＋ )：m/z＝206(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝7.32－7.40(m,1H),6.99－7.11(m,2H),3.95－4.01(m,2H),2.40(s,3H).

加入過量的HCl二噁烷溶液(4N)並於旋轉蒸發器移除揮發組份，得到對應的鹽酸鹽。

實例6A 2－溴－4－氯苯甲基胺

以冰冷卻提供13.9 ml(13,9 mmol)的硼烷－THF複合物(1 M)。緩慢地加入604 mg(2.8 mmol)2－溴－4－氯苯甲腈(實例1A)之60 ml的THE溶液。之後，將反應混合物加熱回流1 h，冷卻並以冰冷卻逐滴加入20 ml的1N鹽酸。後續處理，將溶液以1N氫氧化鈉溶液變成鹼性及以二氯甲烷萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮。無需純化將粗產物(450 mg,約73%純度)進一步反應。

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ )：δ＝3.89(s,2H),7.35－7.45(m[ABM],2H),7.55(d,1H).

實例7A 2－氯－4－三氟甲氧基苯甲基胺鹽酸鹽

該製備係類似實例6A由實例3A之化合物，後續以4N鹽酸二噁烷溶液處理並於旋轉蒸發器上移除揮發性組份來進行。

¹ H NMR(300 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝4.15(s,2H),7.52(d,1H),7.70(s,1H),7.78(d,1H),8.56(bs,3H).

實例8A 2,4－二氯－6－甲基甲基胺鹽酸鹽

該製備係類似實例6A由2,4－二氯－6－甲基苯甲腈，後續以4N鹽酸二噁烷溶液處理並於旋轉蒸發器上移除揮發性組份來進行。

¹ H NMR(300 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝2.5(s,3H),4.10(s,2H),7.40(s,1H),7.60(s,1H),8.40(bs,3H).

LC－MS(方法4)：R,＝2.44 min,MS(ES＋)＝190(M＋H)^＋ .

實例9A 2－甲基－4－三氟甲基－苯甲基胺－鹽酸鹽

該製備係類似實例6A由2－甲基－4－三氟甲基苯甲腈，後續以4N鹽酸二噁烷溶液處理並於旋轉蒸發器上移除揮發性組份來進行。

¹ H NMR(300 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝2.43(s,3H),4.09(s,2H),7.63(s,3H),8.56 ON.s,3H).

實例10A (全－順式)－N－苯甲基－3,5－二甲基－4－羥基哌啶

於RT下提供200 mg(0.60 mmol)N－苯甲基－3,5－二甲基哌啶－4－酮之TFA鹽(製備請參見：Journal of Medicinal Chemistry(1964),7(6),726－728)之2 ml乙醇溶液，加入46 mg(1.21 mmol)硼氫化鈉並將混合物攪拌至隔夜。加入2 ml的水並於乙酸乙酯及飽和的氯化鈉溶液間以震盪萃取混合物。以乙酸乙酯再次萃取水層，及將組合的有機層以硫酸鈉乾燥。於旋轉蒸發器上移除溶劑得到130 mg(98%理論值)之標題化合物，將其直接進一步反應。

實例11A (全－順式)－3,5－二甲基－4－羥基哌啶鹽酸鹽

將130 mg的實例10A化合物使用10% Pd碳作為催化劑於10 ml甲醇及0.5 ml的4M鹽酸二噁烷溶液中在大氣壓下氫化24 h。將催化劑濾出並於真空下將濾液移除溶劑。將殘餘於物於高真空下乾燥。由此得到98 mg(定量)之標題化合物，其使用時無需進一步純化。

MS(DCI(NH₃ ))：m/z＝147(27)[M＋NH₄ ]^＋ ,130(100)[M＋H]^＋ .

實例12A (4－羥基哌啶－4－基)乙酸乙酯鹽酸鹽

將3.01 ml(6.02 mmol)2M LDA之THF溶液置於7 ml的THF中稀釋並冷卻至－78℃。加入540μ l(5.52 mmol)乙酸乙酯並將溶液於－78℃攪拌30 min。逐滴加入1.00 g(5.01 mmol)N－第三丁氧基羰基哌啶－4－酮之10 ml THF溶液。將混合物於－78℃另再攪拌1 h然後緩慢地升溫至RT至隔夜。加入飽和的氯化銨溶液，並以二氯甲烷萃取產物。移除溶劑得到(N－第三丁氧基羰基－4－羥基哌啶－4－基)乙酸乙酯。將此粗產物以HPLC(方法6)層析，藉由溶離劑中之鹽酸將第三丁氧基羰基保護基裂解。得到478 mg(42%理論值)之標題化合物。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝1.20(t,J＝7.1 Hz,3H),1.69－1.86(m,4H),2.48(s,2H),2.96－3.18(m,4H),4.07(q,J＝7.1 Hz,2H),5.05(br.s,1H).

實例13A 3－氧基－2,8－二氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽

藉由將10 mg(1.22 mmol)的8－第三丁氧基羰基－3－氧基－2,8－二氮雜螺[4.5]癸烷(製備請參照：Journal of Medicinal Chemistry(1995),38(19),3772－3780)以8 ml的4M鹽酸二噁烷溶液於RT下處理2 h，然後並於旋轉蒸發器上及高真空下移除揮發性組份，得到定量產率之標題化合物。

MS(ES＋)：m/z＝155[M＋H]^＋ .

¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )：δ二1.71(t,J＝7.1 Hz,3H),2.13(s,2H),2.95－3.11(m,4H),3.09(s,2H),7.60(br.s,1H),8.78(br.s,2H).

實例14A 8－苯甲基－2－氧雜－4,8－二氮雜螺[4.5]癸烷－3－酮

將1.04 g(4.72 mmol)的4－胺基－1－苯甲基－4－羥基甲基哌啶(製備請參照：Eur.J.Med.Chim.Ther.(1974)9,424－433)懸浮於16 ml的二氯甲烷中並加入842 mg(5.2 mmol)的羰基二咪唑。當反應進行，隨著反應完成形成一溶液，將其以二氯甲烷稀釋並先以水清洗，然後以5%的碳酸氫鈉溶液清洗，並再以水清洗一次。將有機層以硫酸鈉乾燥及於旋轉蒸發器上清除溶劑。得到1.04 g標題化合物之粗產物，將其直接進一步反應。

LC－MS(方法4)：R_t ＝1.80 min,MS(ES＋)：m/z＝247(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.74－1.84(m,4H),2.40(br.s,4H),3.50(s,2H),4.12(s,2H),5.90(br.s,1H),7.22－7.35(m,5H).

實例15A 2－氧雜－4,8－二氮雜螺[4,5]癸烷－3－酮

將500 mg(1.61 mmol)之實例14A化合物使用10 mg的Pd(10%鈀碳)於甲醇及100μ l的4N鹽酸二噁溶液中在大氣壓RT下氫化至隔夜。將催化劑濾出並將濾液置於旋轉蒸發器上移除溶劑。此游離鹼無法以乙酸乙酯及碳酸氫鈉溶液間之萃取純化。因此將水層於旋轉蒸發器上濃縮並乾燥，以及將殘餘物與甲醇共同攪拌。以過濾移除大量的鹽。由濾液中移除溶劑，得到360 mg粗產物，其使用時無需進一步純化。

MS(DCI(NH₃ ))：m/z＝174(M＋NH₄ )^＋ ,157(M＋H)^＋ .

^’ H NMR(400 MHz,MeOD)：δ＝1.68－1.80(m,4H),2.73(m,2H),2.90(m,2H),4.19(s,2H).

實例16A (S)－(1－第三丁氧基羰基哌啶－3－基)乙酸乙酯

提供1 g(5.84 mmol)外消旋哌啶－3－基乙酸乙酯之二氯甲烷溶液及加入1.4 g(6.42 mmol)的二碳酸二第三丁酯。於RT下攪拌溶液至氣體停止產生，並於旋轉蒸發器上移除溶劑。藉由對掌HPLC分離二種對掌異構物(Daicel Chirapak AD－H,5 μm,250 mm x 20 mm,溶離劑異己烷/2－丙醇95：5)。先溶離出的產物(R,＝5.10 min)為(S)－對掌異構物(實例16A)(311 mg,20%理論值)。後溶離出的產物(R,＝5.34 min)為(R)－對掌異構物(實例17A)(290 mg,18%理論值)。絕對立體化學隨後經由實例73之X－光結構分配。

實例17A (R)－(1－第三丁氧基羰基哌啶－3－基乙酸乙酯)

製備：參見實例16A。

實例18A (S)－哌啶－3－基乙酸乙酯三氟乙酸氫鹽

將280 mg(1.03 mmol)的(S)－(1－第三丁氧基羰基哌啶－3－基)乙酸乙酯(實例16A)與2 ml二氯甲烷及2 ml三氟乙酸於RT下攪拌1 h。於旋轉蒸發器上移除揮發性組份並將殘餘物於高真空下乾燥。將生成的油狀物(290 mg,99%理論值)直接進一步反應。

MS(ES＋)：m/z＝172[M＋H]^＋ .

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.28(t,3H),1.30(m,1H),1.80－2.00(m,3H),2.28－2.35(m,3H),2.70(br.q,1H),2.87(br.q,1H),3.42(d,1H),3.51(d,1H),4.13(q,2H),8.50(br s,1H),9.10(br s,1H).

實例19A (R)－哌啶－3－基乙酸乙酯三氟乙酸氫鹽

將290 mg(1.07 mmol)的(R)－(1－第三丁氧基羰基哌啶－3－基)乙酸乙酯(實例17A)與2 ml二氯甲烷及2 m三氟乙酸於RT下攪拌1 h。於旋轉蒸發器上移除揮發性組份並將殘餘物於高真空下乾燥。將生成的油狀物(301 mg,99%理論值)直接進一步反應。

MS(ES＋)：m/z＝172[M＋H]^＋ .

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.28(t,3H),1.30(m,1H),1.80－2.00(m,31－1),2.32(br s,3H),2.70(m,1H),2.87(m,1H),3.42(d,1H),3.50(d,1H),4.13(q,211),8.72(br s,111),9.30(br s,1H).

實例20A 3－[(2,2,2－三氟乙基)胺基]－2－(2,4,5－三氟－3－甲氧基苯甲醯基)丙烯酸乙酯(E＋Z)

將2.00 g(5.79 mmol)3－氧基－3－(2,4,5－三氟－3－甲氧基苯基)丙酸乙酯(製備請參見Journal of Medicinal Chemistry(1995),38(22),4478－87)於3.8 ml(4.14 g,40.55 mmol)乙酸酐及4.82 ml(4.29 g,28.96 mmol)原甲酸三乙酯中攪拌回流2 h。然後於旋轉蒸發器上完全移除溶劑並將殘餘物溶於10 ml的乙醇中。將1.03 g(10.43 mmol)2,2,2－三氟－1－胺基乙烷逐滴加到以冰冷卻的溶液中。讓混合物回到室溫之後於此溫度下攪拌至隔夜。就後續處理，移除溶液並將粗產物之殘餘物進一步反應無需純化步驟。(產率假設為定量)。

LC－MS(方法2)：R_t ＝2.37 min,MS(ES＋)＝386(M＋H)^＋ .

下列實例21A至25A係類似實例20A由對應的胺所製備。

實例26A 6,7－二氟－8－甲氧基－4－氧基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－羧酸乙酯

於氬氣壓下及以冰冷卻提供0.32 g(8.11 mmol)60%氫化鈉之5 ml四氫呋喃溶液，並緩慢地逐滴加入2.23 g(5.79 mmol)之實例20A化合物之15 ml四氫呋喃溶液。隨後將混合物回溫至室溫，於此溫度下攪拌2 h並放置隔夜。就後續處理係逐滴加入2 ml乙酸，隨後將混合物攪拌5分鐘，以乙酸乙酯稀釋，以水清洗數次並以飽和的碳酸氫鈉清洗一次，將有機層以硫酸鎂乾燥及過濾，並於旋轉蒸發器上完全移除溶劑。將粗產物以管柱層析於矽膠60上預純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇100/1－－>100/2)。就精細的純化係將一半的粗產物以製備式HPLC(方法5)純化(0.83 g純產物)。另一半以乙腈再結晶(1.02 g)。因此全部的產率為1.85 g(87%理論值)。

HPLC(方法8)：R_t ＝4.34 min

MS(DCI(NH₃ ))＝366(M＋H)^＋

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.41(t,3H),4.15(s,3H),4.41(q,2H),5.23(q,214),8.11(dd,1H),8.33(s,1H).

列於下表之實例27A至31A係類似實例26A所製備。

實例32A 6,7－二氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

提供800 mg(2.19 mmol)實例26A化合物之25 ml乙酸－水－硫酸2：8：1混合物之溶液並加熱回流至隔夜。就後續處理，係於旋轉蒸發器上移除溶劑，將殘餘物小心地以飽和的碳酸氫鈉溶液調整至pH 3，以冰冷卻，將懸浮液以水稀釋以及抽氣過濾收集沉澱。將過濾的殘餘物於高真空下乾燥後，得到575 mg之標題化合物。

LC－MS(方法3)：R_t ＝2.41 min,MS(ES＋)＝338(M＋H)^＋ .

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ )：δ＝4.21(s,3H),5.37(q,2H),8.11(dd,1H),8.62(s,1H),14.05(bs,1H).

下列實例33A至37A係類似實例32A所製備。

實例38A [6,7－二氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－基]羰基二氟硼酸酯

提供1.45 g(4.30 mmol)實例32A化合物之10 ml的四氫呋喃溶液，隨後加入6.81 ml(7.63 g,53.75 mmol)三氟化硼－乙醚複合物並將混合物於70℃下攪拌至隔夜。就後續處理，係將反應混合物冷卻至室溫並加入50 ml乙醚，將混合物攪拌20 min並以抽氣過濾收集所生成的沉澱。於高真空下乾燥固體得到1150 mg之標題化合物，將其進一步反應無需純化。

HPLC(方法7)：R_t ＝4.25 min,MS(DCI(NH₃ ))＝402(M＋NH₄ )^＋

¹ H NMR(300 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝4.21(s,3H),6.12(q,2H),8.38(dd,1H),9.66(s,1H).

下列實例39A至43A係類似實例所製備。

實例44A [6,7－二氟－1－{(1 R,2S)－2－氟環丙基胺基}－8－甲氧基－4－酮基－1,4－二氫喹啉－3－基]羰基二氟硼酸酯

由750 mg(2.39 mmol)的6,7－二氟－1－{(1R,2S)－2－氟環丙基胺基}－8－甲氧基－4－氧基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸(製備請參WO 96/01262)及4.08 g(29 mmol)之BF₃ 乙醚合物，類似實例38A得到582 mg之標題化合物。

LC－MS(方法2)：R_t ＝1.74 min

MS(ES＋)：m/z＝362(M＋H)^＋ ,

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝9.17(s,1H),8.15(t,J＝8.5 Hz,1H),5.01(dm,J＝63 Hz,1H),4.43(m,1H),4.29(s,3H),2.00－1.75(m,3H).

實例45A 8,9－二氟－3－甲基－7－酮基－2,3－二氫－7H－[1,4]并[2,3,4－ij]氫喹啉－6－羰基二氟硼酸酯

由1.0 g的8,9－二氟－3－甲基－7－酮基－2,3－二氫－7H－[1,4]并[2,3,4－ij]喹啉－6－羧酸(製備請參見Journal of Medicinal Chemistry 1992,35(4),611)及1.51 g(3 eq.)之BF₃ 乙醚合物，藉由如實例38A所述之相同方法，分離1.0 g(85%理論值)之標題化合物。

MS(ESI pos)：m/z＝330(M＋H)^＋ .

¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝9.64(s,1H),8.15(dd,J＝7.5,10.0 Hz,1H),5.32(m,1H),4.82(d,J＝11.6 Hz,1H),4.57(dd,J＝11.5 Hz,1.8 Hz,1H),1.56(d,J＝7.0 Hz,3H).

實例46A 7－(4－乙氧基羰基哌啶－1－基)－6－氟－1－(2－氟乙基)－8－甲氧基－4－酮基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

將155 mg(0.38 mmol)6,7－二氟－1－(2－氟乙基)－8－甲氧基－4－酮基－1,4－二氫喹啉－3－基]－羰基二氟硼酸酯(製備請參見EP0241206)及120 mg(0.76 mmol,2 eq.)的哌啶－4－羧酸乙酯於3 ml乙腈中在50℃下攪拌3 h。於旋轉蒸發器上移除溶劑及將0.56 ml乙醇及0.53 ml三乙胺加到殘餘物中。將此溶液加熱回流2 h。於旋轉蒸發器上移除溶劑並將殘餘物以少量的DMSO處理，以製備式HPLC(方法5)分離。將對應的溶離份於旋轉蒸發器上濃縮並於高真空下乾燥，得到100 mg(59%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法2)：R_t ＝2.30 min,MS(ES＋)：mlz＝439(M＋H)^＋ .

¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )：δ＝14.67(s,1H),8.59(s,1H),7.98(d,J＝12.1 Hz,1H),4.83(dt,J＝25.6,4 Hz,2H),4.71(dt,J＝47 Hz,4 Hz,2H),4.19(q,J＝7.1 Hz,2H),3.83(s,3H),3.51(br.d,J＝12 Hz,2H),3.23(br.t,J＝12 Hz,2H),2.54(m,1 H),2.05(hr.d,J＝10 Hz,2H),1.90(m,2H),1.28(t,J＝7.1 Hz,3H).

實例47A 7－(4－乙氧基羰基哌啶－1－基)－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

根據與實例46A相同之方法，由800 mg(2.08 mmol)[6,7－二氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－基]羰基二氟硼酸酯(實例38A)及653 mg(4.15 mmol)的哌啶－4－羧酸乙酯，得到625 mg(63%理論值)之標題化合物。

HPLC(方法8)：R,＝4.97 min.

MS(ES＋)：m/z＝475[M＋H]^＋ .

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝14.40(s,1H),8.54(s,1H),7.93(d,J＝12.1 Hz,1H),5.31(q,J＝7.9 Hz,2H),4.19(q,J＝7.1 Hz,2H),3.86(s,3H),3.53(br.d,J＝12.5 Hz,2H),3.23(br.t,J＝12 Hz,2H),2.54(m,1H),2.09－2.01(m,2H),1.97－1.85(m,2H),1.29(t,J＝7.1 Hz,3H).

另外用於較大量之方法：將15.5 g(40.3 mmol)實例38A化合物及12.66 g(80.52 mmol)的哌啶－4－羧酸乙酯置於290 ml乙腈中在50℃下攪拌至隔夜。於旋轉蒸發器上完全移除溶劑並將殘餘物與250 ml乙醇及125 ml三乙胺攪拌回流1 h。於旋轉蒸發器上移除溶劑並將殘餘物溶於甲醇中。將溶液置於1000 ml的1N鹽酸中攪拌。以抽氣過濾收集沉澱並於高真空下乾燥。由此得到19.1 g(74%理論值)之標題化合物。

下列實例48A製54A係類似實例46A之說明所製備。若無起始物質加入作為哌啶基團，則所用的經取代哌啶為市售之化合物。

實例55A 7－[(3S)－3－(2－乙氧基－2－氧基乙基)哌啶－1－基]－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

於室溫下提供290 mg(1.05 mmol)實例18A化合物(S－對掌異構物)之8 ml乙腈溶液及177μ l的N,N－二異丙基乙基胺(1.1 eq.)，隨後加入356 mg(0.92 mmol)實例38A化合物。將混合物於50℃下攪拌。一小時後加入80μ l的N,N－二異丙基乙基胺(0.5 eq.)，而二小時後另再加入80 μl的N,N－二異丙基乙基胺(0.5 eq.)。將混合物於50℃下攪拌至隔夜，然後於旋轉蒸發器上移除揮發性物質。將殘餘物與1.4 ml乙醇及1.4 ml三乙胺沸騰2 h並讓溶液冷卻至室溫。於旋轉蒸發器上移除揮發性組份後，將殘餘物以DMSO處理並以製備式HPLC(方法5)分離。得到243 mg(52%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法2)：It,＝2.65 min

MS(ES＋)：m/z＝489(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝14.41(s,1H),8.52(s,1H),7.92(d,J＝12 Hz,1H),5.31(dq,J＝2.5,7.9 Hz,2H),4.14(q,J＝7.1 Hz,2H),3.84(s,3H),3.50(br.d,J＝12.1 Hz,2H),3.23(br.d,J＝12.7 Hz,2H),3.14(br.t,J＝11 Hz,1H),2.90(br.t,J 11 Hz,1H),2.30－2.20(m,3H),1.96(br.d,J－8 Hz,1H),1.85－1.70(m,2H),1.26(t,J＝7.1 Hz,3H).

實例56A 7－[(3R)－3－(2－乙氧基－2－氧基乙基)哌啶－1－基]－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

於RT提供300 mg(1.05 mmol)實例19A化合物(R－對掌異構物)之8 ml乙腈溶液及183 μl的N,N－二異丙基乙基胺(1.1 eq.),隨後加入368 mg(0.96 mmol)實例38A化合物。將混合物於50℃下攪拌。一小時後，加入83μ l的N,N－二異丙基乙基胺(0.5 eq.)，而2小時後另再加入83 μl的N,N－二異丙基乙基胺(0.5 eq.)。將混合物於50 ℃下攪拌至隔夜，然後於旋轉蒸發器上移除揮發性物質。將殘餘物與1.4 ml乙醇及1.4 ml三乙胺沸騰2 h並將溶液冷卻至RT。於旋轉蒸發器上移除揮發性組份後，將殘餘物以DMSO處理並以製備式HPLC(方法5)分離。得到243 mg(52%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法2)：R_t ＝2.65 min

MS(ES＋)：m/z＝489(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝14.44(s,1H),8.53(s,1H),7.92(d,J＝12 Hz,1H),5.31(dq,J＝2.5,7.9 Hz,2H),4.14(q,J＝7.1 Hz,2H),3.84(s,3H),3.50(br.d,J＝12.1 Hz,2H),3.23(br.d,J＝12.7 Hz,2H),3.14(br.t,J＝11 Hz,1H),2.90(br.t,J~11 Hz,1H),2.30－2.20(m,3H),1.96(br.d,J~8 Hz,1H),1.85－1.70(m,2H),1.26(t,J＝7.1 Hz,3H).

實例57A 7－[4－(2－乙氧基－2－氧基乙基)哌啶－1－基]－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

將1100 mg(2.86 mmol)的6,7－二氟－8－甲氧基－1－(2,2,2－三氟乙基)－4－酮基－1,4－二氫喹啉－3－基]羰基二氟硼酸酯(實例38A)及979 mg(5.71 mmol,2 eq.)哌啶－4－基乙酸乙酯置於20.6 ml乙腈中於於50℃係下攪拌3 h。於旋轉蒸發器上移除溶劑並將14 ml乙醇及28 ml三乙胺加到殘餘物中。將此溶液加熱回流1 h。於旋轉蒸發器上移除溶劑及將殘餘物以DMSO/乙腈處理並以製備式HPLC(方法5)分離。將對應的溶離份於旋轉蒸發器上濃縮並於高真空下乾燥，得到358 mg(26%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法2)：R_t ＝2.64 min

MS(ES＋)：m/z＝489(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝14.48(s,1H),8.54(s,1H),7.90(d,1H),5.32(q,2H),4.17(q,2H),3.83(s,3H),3.50(br.d,2H),3.22(br.d,J＝12.7 Hz,2H),2.32(d,2H),2.04(m,1H),1.84(br.d,2H),1.49(dq,2H),1.28(t,3H).

實例58A 7－(4－胺基羰基哌啶－1－基)－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

將800 mg(2.08 mmol)實例38A化合物及533 mg的4－胺基－羰基哌啶(4.16 mmol)置於15 ml乙腈中於50℃下攪拌至隔夜。於旋轉蒸發器上移除溶劑並將殘餘物與20 ml乙醇及10 ml乙胺沸騰1 h。冷卻後，於旋轉蒸發器上移除揮發性組份。將殘餘物與乙腈並共同攪拌及過濾收集固體，以乙腈清洗並於HV下乾燥。得到655 mg之標題化合物(71%理論值)。

LC－MS(方法1)：R_t ＝1.90 min

MS(ES＋)：m/z＝446(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝9.01(s,1H),7.81(d,J＝12.2 Hz,1H),7.31(s,1H),6.82(s,1H),5.78(q,J＝8.7 Hz,2H),3.81(s,3H),3.45(hr.d,J 12.4 Hz,2H),3.16(br.t,J＝12.2 Hz,2H),2.38－2.27(m,1H),1.83－1.67(m,4H).

實例59A 1－環丙基－7－(4－乙氧基羰基哌啶－1－基)－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

將275 mg(1.75 mmol)哌啶－4－羧酸乙酯及250 mg(0.73 mmol)的(T－4)－(1－環丙基－6,7－二氟－1,4－二氫－8－甲氧基－4－酮基－3－喹啉羧酸－O3,O4)二氟化硼(製備請參見：Journal of Medicinal Chemistry(1995),38(22),4478－87)之5 ml乙腈溶液於50℃下攪拌至隔夜。於旋轉蒸發器上移除溶劑並將殘餘物置於5 ml三乙胺及50 ml乙醇中中處理並加熱回流4 h。冷卻後將溶液置於旋轉蒸發器上濃縮及以RP－HPLC(方法6)純化產物。得到214 mg(68%理論值)之標題化合物。

¹ H NMR(300 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝1.00－1.06(m,2H),1.09－1.16(m,2H),1.21(t,J＝7.1 Hz,3H),1.68－1.80(m,2H),1.96(br d,J＝11 Hz,2H),2.59(m,1H),3.22(br.t,J＝12 Hz,2H),3.48(br.d,J＝12.5 Hz,2H),3.75(s,3H),4.10(q,J＝7.1 Hz,2H),4.16(m,1H),7.74(d,J＝12.0 Hz,1H),8.69(s,1H),14.95(s,1H).

藉由與實例59A相同之方法，由相同的起始物質及對應的經取代哌啶，製備下列實例60A至62A。若無指出作為哌啶基團之實例編號，則所用的經取代哌啶為市售之化合物。

實例63A 6－氟－7－(4－羥基哌啶－1－基)－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

將500 mg(1.30 mmol)實例38A化合物及394 mg(3.90 mmol)4－羥基哌啶置於5 ml乙腈中於50℃下攪拌至隔夜。於旋轉蒸發器上移除溶劑並將殘餘物置於5 ml乙醇中加熱回流2 h。將懸浮液冷卻至0℃並過濾。以乙醇/水10：1清洗固體並於高真空下乾燥。得到253 mg(47%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法3)：R_t ＝2.21 min,MS(ES＋)＝419(M＋H)^＋ .

¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝1.50－1.61(m,2H),1.86－1.93(m,2H),3.16(br t,J＝11.5 Hz,2H),3.44(br d,J＝12 Hz,2H),3.70(m,1H),3.80(s,3H),4.79(d,J＝4.1 Hz,1H),5.78(q,J＝8.6 Hz,2H),7.80(d,J＝12.2 Hz,1H),9.01(s,1H),14.66(s,1H).

藉由與實例63A相同之方法，以對應的經取代哌啶製備下列實例64A。

實例65A 7－[3－(2－乙氧基－2－氧基乙基)－哌啶－1－基]－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－羧酸(外消旋)

將100 mg(0.26 mmo1)實例38A化合物及80 mg(0.47 mmol)哌啶－3－基乙酸乙酯置於1.5 ml乙腈中於50℃下攪拌至隔夜。於旋轉蒸發器上移除溶劑並將殘餘物置於3 ml乙醇中加熱回流1 h。於旋轉蒸發器上移除乙醇。將殘餘物與乙醇攪拌數次並於旋轉蒸發器上移除溶劑。然後將固體溶於4 ml的乙醇/水8：2中，蒸餾移除主要的乙醇部分，產物因而沉澱出。將混合物於0℃下冷卻20 min並過濾收集產物。將固體於高真空下乾燥。得到85 mg(67%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法2)：R,＝2.62 min

MS(ES＋)：m/z＝489(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝1.18(t,3H),1.22(m,1H),1.59－1.80(m,2H),1.84(br d,1H),2.09(m,1H),2.30(d,21－1),3.11(t,1H),3.39(m,2H),3.79(s,3H),4.05(q,2H),5.78(q,2H),7.80(d,1H),9.01(s,1H),14.6(br s,1H).

實例66A 6－氟－7－[(全－順式)－4－羥基－3,5－二甲基哌啶－1－基]－8－甲氧基－4－氧基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

將201 mg(0.52 mmol)實例38A化合物及95 mg(0.57 mmol)的(全－順式)－3,5－二甲基－4－羥基哌啶鹽酸鹽(實例11A)與109 μl(0.63 mmol)的N,N－二異丙基乙基胺置於1.5 ml乙腈中於50℃下攪拌至隔夜。於旋轉蒸發器上移除溶劑並將殘餘物置於2 ml三乙胺及4 ml乙醇中加熱回流1 h。冷卻後，將溶液於旋轉蒸發器上移除溶劑並以RP－HPLC(方法5)純化產物。得到36 mg(15%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法2)：R_t ＝2.28 min,MS(ES＋)＝447(M＋H)^＋ .

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.01(d,J＝6.9 Hz,6H),1.43(br.s,1H),2.02(m,2H),3.09(dd,J＝4.2,12.4 Hz,2H),3.22(br t,J＝11.5 Hz,2H),3.76(br s,1H),3.78(s,3H),5.31(q,J＝7.9 Hz,2H),7.91(d,J＝12.1 Hz,1H),8.52(s,1H),14.50(s,1H).

實例67A 6－氟－8－甲氧基－4－酮基－7－{3－氧基－1－氧雜－3,8－二氮雜螺[4.5]癸－8－基}－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

由760 mg(4.87 mmol)1－氧雜－3,8－二氮雜螺[4.5]癸烷－2－酮(製備請參見Journal of Medicinal Chemistry(1981),24,1320－28)及937 mg(2.43 mmol)實例38A，以類似實例66A之製備，分離出160 mg(6%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法3)：R_t ＝2.3.0 min,MS(ES＋)＝474(M＋H)^＋ .

實例68A 1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－7－{3－氧基－2,8－二氮雜螺[4,5]癸烷－8－基}－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

由99 mg(0.52 mmol)3－酮基－2,8－二氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽(實例13A)，藉由與1 g的叁(胺基乙基)聚苯乙烯之二氯甲烷/甲醇10：1溶液共同攪拌20分鐘釋放出游離鹼，及隨後過濾並於旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘餘物置於3 ml乙腈中處理並與89 mg(0.26 mmol)的(T－4)－(1－環丙基－6,7－二氟－1,4－二氫－8－甲氧基－4－酮基－3－喹啉羧酸－O3,O4)二氟化硼(製備請參見：Journal of Medicinal Chemistry(1995),38(22),4478－4487)於50℃下攪拌至隔夜。於旋轉蒸發器上移除溶劑並將殘餘物置於3 ml三乙胺及30 m乙醇中加熱回流1.5 h。冷卻後，於旋轉蒸發器上移除溶劑及將殘餘物以少量的DMSO處鋰並以RP－HPLC(方法5)純化。得到56 mg(50%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法3)：R_t ＝1.92 min,MS(ES＋)＝430(M＋H)^＋ .

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝0.97－1.03(m,2H),1.18－1.27(m,2H),1.86(t,J＝5.3 Hz,4H),2.35(s,2H),3.32(s,2H),3.33－3.43(m,4H),3.79(s,3H),4.03(m 1H),5.50(s,1H),7.89(d,J＝12.2 Hz,1H),8.82(s,1H),14.73(s,1H)

實例69A 6－氟－8－甲氧基－4－酮基－7－(3－酮基－2,8－二氮雜螺[4.5]癸－8－基)－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－羧酸

類似實例68A之製備，由146 mg實例38A(0.38 mmol)及145 mg(0.76 mmol)的3－酮基－2,8－二氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽(實例13A)，得到73 mg(21%理論值)之標題化合物。

LC－Ms(方法3)：R_t ＝2.1.3 min,MS(ES＋)＝472(M＋H)^＋ .

實例70A 8－氯－1－環丙基－N－(2,4－二氯苯甲基)－6,7－二氟－4－酮基－1,4－二氫喹啉－3－甲醯胺

將5.0 g的8－氯－1－環丙基－6,7－二氟－4－酮基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸(製備請參見DE 3420743或Y.Kimura等人，J.Med.Chem.1994,37(20),3344)溶於500 ml的DMF中，及加入31.3 g的PyBOP及10.6 g的2,4－二氯苯甲基胺。一天後於旋轉蒸發器上移除溶劑並將殘餘物以快速層析於矽膠上純化(甲苯/乙酸乙酯95：5)。得到21.2 g(93%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法1)：R,＝3.10 min,MS(ES＋)＝457(M＋H)^＋

¹ H NMR(300 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝1.05－1.16(m,2H),1.18－1.29(m,2H),4.32(m,1H),4.99(d,J＝6.0 Hz,1H),7.35－7.45(m,2H),7.64(d,J＝2.0 Hz,1H),8.22(dd,J＝8.9,10.0 Hz,1H),8.79(s,1H),10.01(t,J＝6.0 Hz,1H).

例示之實施例

實例1 1－[3－{[(2,4－二氯苯甲基)胺基]羰基}－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸乙酯

提供200.0 mg(0.42 mmol)實例47A化合物及111.3 mg(0.63 mmol)2,4－二氯苯甲基胺之2.6 ml的N,N－二甲基甲醯胺溶液，及加入257 μl(1.48 mmol)N，N－二異丙基乙基胺並最後加入438.8 mg(0.84 mmol)的PyBOP。將反應於室溫下攪拌3 h。就後續處理係將混合物以乙酸乙酯稀釋並以水清洗二次，將組合的水層以乙酸乙酯萃取一次以及將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器上完全移除溶劑。將殘餘以製備式RP－HPLC(方法5)進行最後純化，得到250.0 mg之標題化合物(94%理論值)。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.29(t,J＝7 Hz,3H),1.83－1.96(m,2H),2.03(dd,J＝3,13 Hz,2H),2.52(tt,J＝3.8,11.1 Hz,,1H),3.21(br t,J＝12 Hz,2H),3.49(br d,J＝12 Hz,2H),3.84(s,3H),4.19(q,J＝7.1 Hz,2H),4.70(d,J＝6.2 Hz,2H),5.24(q,J＝8.1 Hz,2H),7.21(dd,J＝2.0,8.3 Hz,1H),7.390(d,J＝－8.1 Hz,1H),7.392(d,J＝2 Hz,1H),7.91(d,J＝12.5 Hz,1H),8.54(s,1H),10.22(t,J＝5.9 Hz,1H).

HPLC(方法7)：R_t ＝5.65 min.

MS(ES＋)：m/z＝632(M＋H)^＋

實例2 1－[6－氟－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基{－羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸乙酯

提供100.0 mg(0.21 mmol)實例47A化合物及157.2 mg(0.42 mmol)2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基胺(實例5A)之3 ml的N,N－二甲基甲醯胺溶液，以及加入202 gl(1.16 mmol)N,N－二異丙基乙基胺及最後加入274.2 mg(0.84 mmol)PyBOP。於RT下3 h後將整個反應混合物以製備式HPLC(方法5)分離。得到96.0 mg(69%理論值)之標題化合物。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.29(t,J＝7.1 Hz,3H),1.83－1.96(m,2H),2.03(br dd,J＝3,13 Hz,2H),2.40(s,3H),2.51(m,1H),3.21(br.t,J＝12 Hz,2H),3.49(br.d,J＝12 Hz,2H),3.84(s,3H),4.19(q,J＝7.1 Hz,2H),4.62(d,J＝5.6 Hz,2H),5.24(q,J＝8.0 Hz,2H),6.98－7.03(m,2H),7.36(d,J＝8.1 Hz,1H),7.88(d,J＝12.5 Hz,1H),8.56(s,1H),10.07(t,J＝5.6 Hz,1H).

HPLC(方法8)：R,＝5.43 min.

MS(ES＋)：m/z＝662(M＋H)^＋

實例3 1－[3－({[2－氯－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}羰基)－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸乙酯

提供50.0 mg(0.105 mmol)實例47A化合物及55.2 mg(0.21 mmol)2－氯－4－(三氟甲氧基)苯甲基胺(實例7A)之1.5 ml的N,N－二甲基甲醯胺溶液，以及加入101 μl(0.58 mmol)N,N－二異丙基乙基胺及最後加入137 mg(0.26 mmol)的PyBOP。30 min後將整個反應混合物以製備式HPLC(方法5)分離。得到63 mg(87%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法3)：R,＝3.43 min.

MS(ESI pos)：m/z＝682(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.29(t,J＝7.1 Hz,3H),1.83－1.96(m,2H),1.99－2.03(m,2H),2.52(m,1H),3.21(br.t,J＝12 Hz,2H),3.49(br.d,J＝12 Hz,2H),3.84(s,3H),4.19(q,J＝7.1 Hz,2H),4.72(d,J＝6.0 Hz,2H),5.24(q,J＝8.0 Hz,2H),7.10(d,J＝8.7 Hz,2H),7.27(於CHCl₃ 訊號下,1H),7.49(d,J＝8.7 Hz,1H),7.86(d,J＝12.6 Hz,1H),8.55(s,1H),10.77(t,J＝6.0 Hz,1H).

實例4 1－[6－氟－1－(2－氟乙基)－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}－羰基)－4－酮基－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸乙酯

提供72.0 mg(0.164 mmol)實例46A化合物及47.6 mg(0.197 mmol)2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基胺鹽酸鹽(實例5A)之2.15 ml的N,N－二甲基甲醯胺溶液，以及加入157 μ l(0.90 mmol)的N,N－二異丙基乙基胺及最後加入170.9 mg(0.33 mmol)的PyBOP。於RT下攪拌至隔夜後，後將整個反應混合物以製備式HPLC(方法5)分離。得到85 mg(83%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法3)：R_t ＝3.22 min.

MS(ESI pos)：m/z＝626(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.29(t,J＝7.1 Hz,3H),1.83－1.96(m,2H),2.03(m,2H),2.41(s,3H),2.51(m,1H),3.21(br.t,J＝12 Hz,2H),3.47(br.d,J＝13 Hz,2H),3.82(s,3H),4.18(q,J＝7.1 Hz,2H),4.62(d,J＝5.7 Hz,2H),4.69(dt,J＝46,4 Hz,2H),4.78(dt,J＝31,4 Hz,2H),7.01(d,J＝8.0 Hz,1H),7.02(s,1H),7.36(d,J＝8.0 Hz,1H),7.93(d,J＝12.6 Hz,1H),8.64(s,1H),10.19(t,J＝5.7 Hz,1H).

實例5 [6－氟－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－基乙酸乙酯

提供100.0 mg(0.18 mmol)實例57A化合物及46.7 mg(0.19 mmol)2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基胺鹽酸鹽(實例5A)之1 ml的N,N－二甲基甲醯胺溶液，以及加入177μ l(1.01 mmol)的N,N－二異丙基乙基胺及最後加入234.7 mg(0.46 mmol)的PyBOP。於RT下1.5 h後，後將整個反應混合物以製備式HPLC(方法5)分離。得到82.0 mg(66%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法2)：R_t ＝3.22 min.

MS(ESI pos)：m/z＝676(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.28(t,J＝7.1 Hz,3H),1.46(m,2H),1.82(br.d,J＝11 Hz,2H),2.20(m,1H),2.32(d,J＝7.1 Hz,2H),2.41(s,3H),3.20(br.t,J＝12 Hz,2H),3.45(br.d,J＝12 Hz,2H),3.81(s,3H),4.16(q,J＝7.1 Hz,2H),4.62(d,J＝5.6 Hz,2H),5.25(q,J＝8.0 Hz,2H),7.00－7.04(m,2H),7.36(d,J＝8.1 Hz,1H),7.87(d,J＝12.5 Hz,1H),8.56(s,1H),10.08(t,J＝5.6 Hz,1H).

實例6 [3－{[(2,4－二氯苯甲基)胺基]羰基}－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－3－基乙酸乙酯

提供78 mg(0.16 mmol)實例65A化合物、116.3 mg(0.22 mmol)的PyBOP及9.7 mg的DMAP(0.08 mmol)之2 ml的N,N－二甲基甲醯胺溶液並加入56.2 mg(0.32 mmol)的2,4－二氯苯甲基胺。將混合物留於RT下攪拌至隔夜，然後以製備式HPLC(方法5)分離。得到49.0 mg(47%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法2)：R_t ＝3.21 min.

MS(ESI pos)：m/z＝646(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝1.16(t,J＝7.1 Hz,3H),1.18－1.28(m,1H),1.60－1.78(m,2H),1.84(m,1H),2.09(m,1H),2.27－2.31(m,2H),2.87(br.t,J＝10.5 Hz,1 H),3.08(br.t,J＝11.5 Hz,1 H),3.36(m,部分水下之訊號,1H？),3.78(s,3H),4.04(q,J＝7.1 Hz,2H),4.60(d,J＝6.0 Hz,2H),5.69(q,J＝8.7 Hz,2H),7.38－7.45(m,2H),7.64(d,J＝1.7 Hz,1 H),7.77(d,J＝12.1 Hz,1H),8.83(s,1H),10.14(t,J＝6.0 Hz,1H).

類似實例1製備下列實例7至19。若無給予作為起始胺之實例編號，則其為市售之化合物。

實例20 7－[(3S)－3－(2－乙氧基－2－氧基乙基)哌啶－1－基]－6－氟－8－甲氧基－N－[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－甲醯胺

提供100.0 mg(0.21 mmol)實例55A化合物及59.4 mg(0.25 mmol)2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基胺鹽酸鹽(實例5A)之2.7 ml的N,N－二甲基甲醯胺溶液，並加入196 μl(1.13 mmol)N,N－二異丙基乙基胺及最後加入213.1 mg(0.41 mmol)PyBOP。將反應混合物留於RT下攪拌至隔夜，然後整個以製備式HPLC(方法5)分離。得到100.0 mg(72%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法2)：R_t ＝3.24 min

MS(ES＋)：m/z＝676(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝10.08(t,J＝5.7 Hz,1H),8.55(s,1H),7.87(d,J＝12.4 Hz,1H),7.36(d,J＝8.3 Hz,1H),6.98－7.03(m,2H),5.25(q,J＝7.9 Hz,2H),4.62(d,J＝5.6 Hz,2H),4.14(q,J＝7.1 Hz,2H),3.83(s,3H),3.45(br.d,J－11 Hz,1H),3.38(br.d,J－12 Hz,1H),3.12(br.t,J 11 Hz,1H),2.88(br.t,J 11 Hz,1 H),2.41(s,3H),2.30－2.20(m,3H),1.95(br.d,J 11 Hz,1 H),1.85－1.70(m,2H),1.25(t,J＝7.1 Hz,3H),1.24(m,1H).

實例21 7－[(3R)－3－(2－乙氧基－2－氧基乙基)哌啶－1－基]－6－氟－8－甲氧基－N－[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－甲醯胺

提供100.0 mg(0.21 mmol)實例56A化合物及59.4 mg(0.25 mmol)2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基胺鹽酸鹽(實例5A)之2.7 ml的N,N－二甲基甲醯胺溶液，並加入196 μl(1.13 mmol)N,N－二異丙基乙基胺及最後加入213.1 mg(0.41 mmol)PyBOP。將反應混合物留於RT下攪拌至隔夜，然後整個以製備式HPLC(方法5)分離。得到108 mg(78%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法2)：R_t ＝3.23 min

MS(ES＋)：m/z＝676(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝10.08(t,J＝5.7 Hz,1 H),8.55(s,1H),7.87(d,J＝12.4 Hz,1H),7.36(d,J＝8.3 Hz,1H),6.98－7.03(m,2H),5.25(q,J＝7.9 Hz,2H),4.62(d,J＝5.6 Hz,2H),4.14(q,J＝7.1 Hz,2H),3.83(s,3H),3.45(br.d,J 11 Hz,1 H),3.38(br.d,J~12 Hz,1 H),3.12(br.t,J＝11 Hz,1 H),2.88(br.t,J 11 Hz,111),2.41(s,3H),2.30－2.20(m,3H),1.95(br.d,J＝11 Hz,1 H),1.85－1.70(m,211),1.25(t,J＝7.1 Hz,3H),1.24(m,1H).

類似實例1，同樣製備下列實例22至30。

實例31 1－[6－氟－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－甲醯胺

提供60.0 mg(0.14 mmol)實例58A化合物及46 mg(0.16 mmol)2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基胺鹽酸鹽(實例5A)之1.7 ml的N,N－二甲基甲醯胺溶液並加入129 μl(0.74 mmol)N,N－二異丙基乙基胺及最後加入140.2 mg(0.27 mmol)PyBOP。將反應混合物留於RT下攪拌至隔夜，然後整個以製備式HPLC(方法5)分離。得到57 mg(67%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法1)：R_t ＝2.63 min

MS(ES＋)：m/z＝633(M＋H)^＋ .

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.88－2.03(m,4H),2.40(m,1H),2.41(s,3H),3.23(br.t,J＝12 Hz,2H),3.53(br.d,J＝12 Hz,2H),3.87(s,3H),4.62(d,J＝5.6 Hz,2H),5.26(q,J＝8.0 Hz,2H),5.34(br.s,1H),5.49(br s,1H),6.98－7.04(m,2H),7.34(d,J＝8.1 Hz,1H),7.89(d,J＝12.5 Hz,1H),8.56(s,1H),10.06(t,J－5Hz,1H).

實例32 6－氟－7－[(全－順式)－4－羥基－3,5－二甲基哌啶－1－基]－8－甲氧基－N－[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－甲醯胺

提供36 mg(0.081 mmol)實例66A化合物及21.4 mg(0.089 mmol)2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基胺鹽酸鹽(實例5A)之0.7 ml的N,N－二甲基甲醯胺溶液並加入77 μl(0.44 mmol)N,N－二異丙基乙基胺及最後加入105 mg(0.20 mmol)PyBOP。將反應混合物留於RT下攪拌1.5 h，加入1 ml 1N鹽酸，然後將整個混合物以製備式HPLC(方法5)分離。得到36 mg(70%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法3)：R_t ＝3.24 min

MS(ES＋)：m/z＝634(M＋H)^＋ .

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.01(d,J＝6.9 Hz,6H),2.02(m,2H),2.41(s,3H),3.05(dd,J＝4.1,12.4 Hz,2H),3.20(t,J＝11.7 Hz,2H),3.74(s,1H),3.77(s,3H),4.62(d,J＝5.6 Hz,2H),5.26(q,J＝8.0 Hz,2H),6.99－7.04(m,2H),7.36(d,J＝8.1 Hz,1H),7.87(d,J＝12.5 Hz,1H),8.55(s,1H),10.10(t,J~5.4 Hz,1H).

實例33 6－氟－8－甲氧基－N－[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]－4－酮基－7－(3－氧基－2,8－二氮雜螺[4.5]癸－8－基)－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－3－甲醯胺

提供36 mg(0.076 mmol)實例69A化合物及22.1 mg(0.092 mmol)2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基胺鹽酸鹽(實例5A)之1.0 ml的N,N－二甲基甲醯胺溶液並加入73 μl(0.42 mmol)N,N－二異丙基乙基胺及最後加入79.4 mg(0.15 mmol)PyBOP。將反應混合物留於RT下攪拌至隔夜，然後整個以製備式HPLC(方法5)分離。得到27 mg(54%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法1)：R_t ＝2.73 min

MS(ES＋)：m/z＝659(M＋H)^＋ .

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.84－1.88(m,4H),2.34(s,2H),2.41(s,3H),3.31(s,2H),3.32(br.s,4H),3.84(s,3H),4.62(d,J＝5.6 Hz,2H),5.24(q,J＝8.0 Hz,2H),6.99－7.03(m,2H),7.36(d,J＝7.7 Hz,1H),7.90(d,J＝12.5 Hz,1H),8.57(s,1H),10.05(t,J~5.5 Hz,1H).

實例34 1－環丙基－6－氟－8－甲氧基－N－[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]－4－酮基－7－(3－氧基－2,8－二氮雜螺[4.5]癸－8－基)－1,4－二氫喹啉－3－甲醯胺

提供28 mg(0.065 mmol)實例68A化合物及18.9 mg(0.078 mmol)2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基胺鹽酸鹽(實例5A)之0.8 ml的N,N－二甲基甲醯胺溶液並加入62 μl(0.36 mmol)N,N－二異丙基乙基胺及最後加入67.9 mg(0.13 mmol)PyBOP。將反應混合物留於RT下攪拌30分鐘，然後整個以製備式HPLC(方法5)分離。得到27 mg(54%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法2)：R_t ＝2.45 min

MS(ES＋)：m/z＝617(M＋H)^＋ .

¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃ )：δ＝0.97(m,2H),1.17(m,2H),1.85(m,4H),2.34(s,2H),2.41(s,311),3.31(s,2H),3.30－3.38(m,4H),3.78(s,3H),3.97(m,1H),4.61(d,J＝5.4 Hz,2H),5.58(s,1H),7.005(d,J~8 Hz,1H),7.01(s,1H),7.36(d,J＝8.0 Hz,1H),7.85(d,J＝12.4 Hz,1H),8.86(s,1H),10.21(br.s,1H).

類似實例1，同樣製備下列實例35至42。

實例43 8－氯－7－{4－[(環己基胺基)羰基]哌啶－1－基}－1－環丙基－N－(2,4－二氯苯甲基)－6－氟－4－酮基－1,4－二氫喹啉－3－甲醯胺

將200 mg(0.44 mmol)實例70A化合物及138 mg(0.66 mmol)4－(環己基胺基)羰基哌啶(製備請參見WO 2003031397)與91 μl(0.66 mmol)三乙胺置於4 ml的DMSO中於120℃加熱7 h。冷卻後將整個反應混合物以製備式HPLC(方法6)分離。得到30 mg之標題化合物。

LC－MS(方法3)：R_t ＝3.24 min

MS(ES＋)：m/z＝647(M＋H)^＋

實例44 8－氯－1－環丙基－N－(2,4－二氯苯甲基)－6－氟－7－(4－{[(2－羥基－1,1－二甲基－乙基)胺基]羰基}哌啶－1－基)－4－酮基－1,4－二氫喹啉－3－甲醯胺

根據與實例43A相同之方法，由200 mg(0.44 mmol)實例70A化合物及131 mg(0.66 mmol)4－{(2－羥基－1，1－二甲基乙基)胺基羰基}哌啶(製備請參見GB932487(1960))，得到23 mg(8%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法1)：R_t ＝2.65 min

MS(ES＋)：m/Z＝637(M＋H)^＋

類似實例44，製備實例45及46。

實例47 1－[6－氟－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸

提供550 mg(0.698 mmol)實例2化合物之10 ml的二噁烷溶液，加入3.5 ml的1M氫氧化鋰水溶液並將混合物攪拌至隔夜。將反應混合物以1N鹽酸酸化並於旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘餘物置於DMSO中處理並以製備式層析分離(方法5)。得到330 mg(72%理論值)之標題化合物。

HPLC(方法8)：R_t ＝4.67 min.

MS(ES＋)：m/z＝634(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.87－1.99(m,2H),2.08(br dd,J＝3,13 Hz,2H),2.41(s,3H),2.60(tt,J＝4.0,11.1 Hz,1H),3.23(br.t,J＝12 Hz,2H),3.50(br.d,J＝12 Hz,2H),3.85(s,3H),4.63(d,J＝5.7 Hz,2H),5.27(q,J＝8.0 Hz,2H),7.00－7.50(m,2H),7.36(d,J＝8.1 Hz,1H),7.90(d,J＝12.3 Hz,1H),8.62(s,1H),10.10(t,J＝5.7 Hz,1H).

實例48 1－[3－({[2－氯－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}羰基)－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸

將40 mg(0.059 mmol)實例3化合物溶於2 ml的二噁烷中，以及加入293 μl(5 eq.)1M氫氧化鋰水溶液，並於RT下攪拌混合物直到反應完全(2天)。將反應混合物以1N鹽酸酸化，加入少量DMSO，及將整個粗溶液以製備式HPLC分離(方法5)。得到25 mg(65%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法1)：R_t ＝2.95 min.

MS(ESI pos)：m/z＝654(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.87－1.99(m,2H),2.04－2.13(m,2H),2.60(m,1H),3.23(br.t,J＝12 Hz,2H),3.51 ON.d,J＝12 Hz,2H),3.84(s,3H),4.73(d,J＝5.9 Hz,2H),5.26(q,J＝8.0 Hz,2H),7.10(d,J＝8.5 Hz,2H),7.27(於CHCl₃ 訊號下,1H),7.49(d,J＝8.6 Hz,1H),7.92(d,J＝12.3 Hz,1H),8.58(s,1H),10.27(t,J＝5.9 Hz,1H).

實例49 1－[6－氟－1－(2－氟乙基)－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)－苯甲基]胺基}－羰基)－4－酮基－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸

將60 mg(0.096 mmol)實例4化合物溶於2.35 ml的二噁烷中，加入480 μl(5 eq.)1M氫氧化鋰水溶液，並於RT下攪拌混合物直到反應完全(4 h)。將反應混合物以1N鹽酸酸化並以乙酸乙酯和水稀釋。進行相分離後，將有機層以水再清洗一次及然後以飽和的氯化鈉溶液清洗，以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘餘物於高真空下乾燥。得到54 mg(94%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法3)：R,＝2.76 min.

MS(ESI pos)：m/z＝598(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝1.70(br q,J＝11 Hz,2H),1.91(br d,J＝11 Hz,2H),2.36(s,3H),2.48(m,1H),3.15(br.t,J＝11.5 Hz,2H),3.42(br.d,J＝12 Hz,2H),3.76(s,3H),4.53(d,J＝5.7 Hz,2H),4.73(br d,J＝47 Hz,2H),4.78(br d,J＝38 Hz,2H),7.17(br d,J＝8.5 Hz,111),7.22(br s,1H),7.36(d,J＝8.5 Hz,1H),7.78(d,J＝12.5 Hz,1H),8.71(s,1H),10.19(t,J＝5.7 Hz,1H),12.3(br.s,1H).

實例50 1－[3－{[(2,4－二氯苯甲基)胺基]羰基}－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸

類似實例49，由225 mg(0.356 mmol)實例1化合物藉由水解製備200 mg(88%理論值)之標題化合物。

HPLC(方法7)：R_t ＝4.86 min.

MS(ES＋)：m/z＝604(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.86－1.99(m,2H),2.03－2.12(m,2H),2.52(m,1H),3.22(br t,J＝12 Hz,2H),3.50(br d,J＝12.3 Hz,2H),3.84(s,3H),4.70(d,J＝6.0 Hz,211),5.27(q,J＝8 Hz,211),7.21(dd,J＝2.0,8.3 Hz,1H),7.385(d,J＝8 Hz,1H),7.392(d,J＝2 Hz,1H),7.92(d,J＝12.4 Hz,1H),8.60(s,1H),10.25(t,J＝6.0 Hz,1H).

實例51 [3－{[(2,4－二氯苯甲基)胺基]羰基}－6－氟－8－甲氧基－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－3－基乙酸

提供40 mg(0.062 mmol)實例6化合物之3 ml的THE/水5：1溶液，加入7.4 mg的LiOH(0.31 mmol,5 eq.)並將反應混合物於50℃攪拌10 h。於旋轉蒸發器上移除溶劑並將殘餘物與1N HCl共同攪拌。以抽器過濾收集沉澱的產物並於HV下乾燥。得到39 mg之標題化合物(定量)。

LC－MS(方法1)：R_t ＝2.99 min

MS(ES＋)：m/z＝618(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝1.18－1.26(m,1H),1.60－1.78(m,2H),1.84(m,1H),2.05(m,1H),2.13－2.27(m,2H),2.87(br.t,J 10.5 Hz,1H),3.08(br.t,J＝11.5 Hz,1H),3.38(1H？,於水訊號下),3.78(s,3H),4.60(d,J＝6.0 Hz,2H),5.70(m,2H),7.38－7.45(m,2H),7.64(d,J＝1.7 Hz,1H),7.77(d,J＝12.1 Hz,1H),8.83(s,1H),10.14(t,J＝6.0 Hz,1H),12.1(br s,1H).

實例52 1－[3－{[(2,4－二氯苯甲基)胺基]羰基}－6－氟－1－[(1S,2R)－2－氟環丙基]－8－甲氧基－4－酮基－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸

此化合物係由實例13(32 mg,0.053 mmol)根據實例51所述之方法來製備。得到30 mg(98%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法1)：R_t ＝2.70 min

MS(ES＋)：m/z＝580(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝1.45－1.65(m,2H),1.65－1.80(m,2H),1.95(br.d,J＝12.5 Hz,2H).,2.49(m,1H),3.10－3.24(m,2H),3.35－3.48(m,2H),3.78(s,3H),4.08(m,1H),4.53－4.63(m,2H),5.01(dq,J＝65.2,－3 Hz,1H),7.35－7.45(m,2H),7.64(d,J＝1.9 Hz,1H),7.73(d,J＝12.5 Hz,1H),8.67(s,1H),10.31(t,J＝6.0 Hz,1H),12.3(br s,1H).

實例53 [6－氟－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－基乙酸

將60 mg(0.089 mmol)實例5化合物置於2.2 ml的二噁烷及444 μl LiOH 1M(5 eq.)之水溶液中於RT下攪拌至隔夜。將反應混合物以1N鹽酸酸化並以乙酸乙酯稀釋。將其以水震盪萃取二次及以飽和的NaCl溶液萃取一次。將有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘餘物於HV下乾燥。得到57 mg之標題化合物(94%理論值)。

LC－MS(方法3)：R_t ＝3.01 min.

MS(ESI pos)：m/z＝648(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.49(m,2H),1.87(br.d,J＝11 Hz,2H),2.05(m,1H),2.39(d,J＝7.0 Hz,2H),2.40(s,3H),3.21(br.t,J＝12.2 Hz,2H),3.46(br.d,J－12.5 Hz,2H),3.81(s,3H),4.62(d,J＝5.6 Hz,2H),5.26(q,J＝8.0 Hz,2H),7.00－7.04(m,2H),7.36(d,J＝8.0 Hz,1H),7.88(d,J＝12.5 Hz,1H),8.59(s,1H),10.10(t,J＝5.6 Hz,1H).

類似實例47，由對應的酯製備下列實例54至71之羧酸。

實例72 {(3S)－1－[6－氟－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}－羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－3－基}乙酸

將72 mg(0.107 mmol)實例20化合物與2.6 ml二噁烷及533μ l的LiOH(1M水溶液,5 eq.)於RT下攪拌至隔夜。將混合物以1N HCl酸化並以乙酸乙酯稀釋。將其以水震盪萃取二次及以飽和的NaCl溶液萃取一次。將有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘餘物於HV下乾燥。得到70 mg之標題化合物(99%理論值)。

LC－MS(方法3)：R_t ＝3.07 min

MS(ES＋)：m/z＝648(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝10.17(t,J＝5.6 Hz,1H),8.74(s,1H),7.87(d,J＝12.4 Hz,1H),7.35(d,J＝8.1 Hz,1H),7.04－7.00(m,2H),5.42－5.24(m,2H),4.62(d,J＝5.6 Hz,2H),3.87(s,3H),3.53(br.d,J~11.5 Hz,1H),3.38(br.d,J~12 Hz,1H),3.17(br.t,J~12 Hz,1H),2.84(br.t,J~11 Hz,1H),2.41(s,3H),2.36－2.31(m,2H),2.31－2.22(m,1H),2.00－1.92(m,1H),1.85－1.72(m,2H),1.30－1.20(m,1H).

實例73 {(3R)－1－[6－氟－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}－羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－3－基}乙酸

將83 mg(0.123 mmol)實例21化合物與3.0 ml二噁烷及614 μl的LiOH(1M水溶液,5 eq.)於RT下攪拌至隔夜。將混合物以1N HCl酸化並以乙酸乙酯稀釋。將其以水震盪萃取二次及以飽和的NaCl溶液萃取一次。將有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘餘物於HV下乾燥。得到73 mg之標題化合物(90%理論值)。

LC－MS(方法3)：R_t ＝3.07 min

MS(ES＋)：m/z＝648(M＋H)^＋

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝10.17(t,J＝5.6 Hz,1H),8.74(s,1H),7.87(d,J＝12.4 Hz,1H),7.35(d,J＝8.1 Hz,1H),7.04－7.00(m,2H),5.42－5.24(m,2H),4.62(d,J＝5.6 Hz,2H),3.87(s,3H),3.53(br.d,J..,11.5 Hz,1H),3.38(br.d,J－12 Hz,1H),3.17(br.t,J,,,12 Hz,1H),2.84(br.t,J 11 Hz,1H),2.41(s,3H),2.36－2.31(m,2H),2.31－2.22(m,1H),2.00－1.92(m,1H),1.85－1.72(m,2H),1.30－1.20(m,1H).

以X－光結構分析確認絕對立體化學。

實例74 8－氯－1－環丙基－N－(2,4－二氯苯甲基)－6－氟－4－酮基－7－(3－酮基－2,8－二氮雜螺[4.5]癸－8－基)－1,4－二氫喹啉－3－甲醯胺

60 mg(0.13 mmol)實例70A化合物與37 mg(0.20 mmol)3－酮基－2,8－二氮雜螺[4,5]癸烷鹽酸鹽(實例13A)置於91 μl(0.52 mmol)N,N－二異丙基乙基胺之2 ml的DMSO溶液中於120℃下攪拌2天。冷卻後將整個反應混合物以製備式HPLC(方法5)分離。將適合的溶離份於旋轉蒸發器上濃縮並於高真空下乾燥，得到20 mg(26%理論值)之標題化合物。

LC－MS(方法3)：R_t ＝2.73 min

MS(ES＋)：m/z＝592(M＋H)^＋ .

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝0.88－0.95(m,3H),1.20－1.26(m,2H),1.85－1.91(m,4H),2.34(s,2H),3.31(br.s,6H),4.27(m,1H),4.69(d,J＝6.2 Hz,2H),5.44(br s,1H),7.21(dd,J＝2.0,8.3 Hz,1H),7.37－7.40(m,2H),8.01(d,J＝12.1 Hz,1H),8.92(s,1H),10.20(t,J＝6.2 Hz,1H).

實例75 1－[6－氟－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸二乙醇胺鹽

於RT下將400 mg(0.63 mmol)1－[6－氟－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸(實例47)懸浮於20 ml去離子水及20 ml乙腈中。加入60.5 μl(66.4 mg,0.63 mmol)二乙醇胺並將混合物於RT下攪拌至隔夜。將生成的溶液於旋轉蒸發器上移除乙腈。將剩餘的水溶液冷凍乾燥。得到475 mg殘餘物(100%理論值)，其經分析發現與標題化合物相符。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.77－1.90(m,2H),2.01(br d,J＝13 Hz,2H),2.38(m,1H),2.40(s,3H),3.03－3.09(m,4H),3.18(br.t,J＝12 Hz,2H),3.49(br.d,J＝12 Hz,2H),3.83(s,3H),3.86－3.89(m,4H),4.62(d,J＝5.7 Hz,2H),5.27(q,J＝8.0 Hz,2H),6.99－7.05 (m,2H),7.35(d,J＝8.1 Hz,1H),7.86(d,J＝12.5 Hz,1H),8.57(s,1H),10.10(t,J＝5.7 Hz,1H).

實例76 1－[6－氟－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸膽鹼鹽

於RT下將400 mg(0.63 mmol)1－[6－氟－8－甲氧基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]－哌啶－4－羧酸(實例47)懸浮於20 ml去離子水及20 ml乙腈中。加入140 μl(153 mg,0.63 mmol)(3－羥基乙基三甲基氫化銨("氫化膽鹼")並將混合物於RT下攪拌至隔夜。將生成的溶液於旋轉蒸發器上移除乙腈。將剩餘的水溶液冷凍乾燥。得到494 mg(100%理論值)殘餘物，其經分析發現與標題化合物相符。

¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )：δ＝1.88(dq,J＝3.8,－12 Hz,2H),2.01(br d,J 12 Hz,2H),2.33(tt,J＝3.6,11.6 Hz,1H),2.40(s,3H),3.18(br.t,J＝12 Hz,211),3.49(br.d,J.,,12 Hz,2H),3.83(br.s,2H),3.835(s,3H),4.22(br.s,2H),4.62(d,J＝5.7 Hz,2H),5.27(q,J＝8.0 Hz,2H),7.00－7.05(m,2H),7.35(d,J＝8.3 Hz,1H),7.845(d,J＝12.5 Hz,1H),8.54(s,1H),10.10(t,J＝5.7 Hz,1H).

實例77 1－[6－氟－8－羥基－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基)羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸

提供150 mg(0.237 mmol)實例47化合物之3 ml二氯甲烷溶液，加入943 μl三甲基矽烷基碘(6.63 mmol)並將混合物於室溫下攪拌4天。為了破壞過量的三甲基矽烷基碘，將反應混合物冷卻至0℃並加入414 μl乙醇(7.1 mmol)及575 μl吡啶(7.1 mmol)混合物。5 min後於旋轉蒸發器上移除揮發性組份。將殘餘物置於5 ml水－乙腈混合物(1：1)中攪拌並過濾收集固體。將其於高真空下乾燥。得到136 mg之標題化合物(91%理論值)。

LC－MS(方法2)：R_t ＝2.68 min

MS(ES＋)：m/z＝620(M＋H)^＋

¹ H－NMR(400 MHz,CDCI₃ )：δ＝10.06(t,J＝5.7 Hz,1H),8.69(br.s,1H),8.66(s,1H),7.72(d,J＝11.5 Hz,1H),7.36(d,J＝8.1 Hz,1H),7.04(s,1H),7.03(d,J 8Hz,1H),5.38(q,J＝7.8 Hz,2H),4.63(d,J＝5.7 Hz,2H),3.32(br.t,J－12 Hz,2H),3.02(br.d,J－12 Hz,2H),2.59(m,1H),2.41(s,3H),2.21(br.d,J－13 Hz,2H),1.97－1.83(m,2H).

實例78 1－[8－乙氧基－6－氟－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸乙酯

將110 mg(0.178 mmol)實例77化合物、135 mg碳酸鉀(0.98 mmol)及142μ l碘乙烷(1.78 mmol)與2.0 ml的DMF置於密閉容器中於80℃攪拌4 h。冷卻至室溫後將混合物倒入30 ml水中。短暫攪拌懸浮液後，以抽氣收集固體，以水清洗並於高真空下乾燥。得到111 mg之標題化合物(93%理論值)。

LC－MS(方法1)：R_t ＝3.37 min

MS(ES＋)：m/z＝676(M＋H)^＋

¹ H－NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )：δ＝10.02(t,J＝5.8 Hz,1H),8.85(s,1H),7.76(d,J＝12.5 Hz,1H),7.36(d,J＝8.3 Hz,1H),7.22(s,1H),7.17(d,J－8.7,1H),5.75(q,J＝8.6 Hz,2H),4.55(d,J＝5.9 Hz,2H),4.10(q,J＝7.1 Hz,211),3.99(q,J＝7.1 Hz,2H),3.43－3.28(m,2H),3.17(br.t,J~12 Hz,2H),ca.2.55(m,1H),2.37(s,3H),1.93(br.d,J－12 Hz,2H),1.77－1.64(m,2H),1.33(t,J＝7.1 Hz,3H),1.20(t,J＝7.1 Hz,3H).

實例79 1－[8－乙氧基－6－氟－3－({[2－甲基－4－(三氟甲氧基)苯甲基]胺基}羰基)－4－酮基－1－(2,2,2－三氟乙基)－1,4－二氫喹啉－7－基]哌啶－4－羧酸

將2 ml甲醇、2.5 ml的DMF及2 ml氫氧化鈉溶液(2N)加到85 mg(0.126 mmol)的實例78化合物中。將混合物於RT下攪拌1 h，以1N HCl酸化至pH 1，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機相以飽和的氯化鈉溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並於旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘餘物於高真空下乾燥。得到81 mg之標題化合物(96%理論值)。

LC－MS(方法2)：R_t ＝2.78 min

MS(ES＋)：mlz＝648(M＋H)^＋

¹ H－NMR(500 MHz,CDCl₃ )：δ＝10.11(t,J＝5.4 Hz,1H),8.62(s,1H),7.88(d,J＝12.4 Hz,1H),7.36(d,J＝8.0 Hz,1H),7.05－7.00(m,2H),5.34(q,J＝7.9 Hz,2H),4.63(d,J＝5.6 Hz,2H),4.02(q,J＝7.0 Hz,2H),3.54－3.48(m,2H),3.21(br.t,J－12 Hz,2H),2.58(m,1H),2.41(s,3H),2.11－2.05(m,2H),1.95－1.85(m,2H),1.41(t,J＝7.0 Hz,3H).

B. 生理活性之評估

本發明化合物於活體外之效用可如下分析所示：

抗－HCMV(抗人類巨細胞病毒)細胞病變試驗

所用之試驗化合物為溶於二甲基亞碸(DMSO)之50毫莫耳(mM)溶液。使用Ganciclovir、Foscarnet及Cidofovir作為參照化合物。將2 μl的50、5、0.5及0.05 mM DMSO儲存溶液分別加到作為重複測定第2 A－H列之98 μl部分的細胞培養基後，以50 μl部分的培養基進行1：2稀釋至96孔盤第11列。在1至12列的孔槽中各含有50 μl的培養基。然後吸取150 μl之1 x 10⁴ 細胞(人類包皮的纖維母細胞[NHDF])之懸浮液加至各孔槽中(第1列＝細胞對照組)以及，在2－12列加入HCMV－感染及未感染NHDF細胞(M.O.I.＝0.001－0.002)，亦即每1000未感染細胞含1－2感染細胞。第12列(無物質)作為病毒對照組。最終的試驗濃度為250－0.0005 μM。將測定盤於37℃/5% CO₂ 培養6天，亦即直到病毒控制組中所有的細胞皆受到感染(100%細胞病變效應[CPE])。然後於孔槽中加入甲醛及有姬氏(Giemsa’s)染劑將孔槽固定及染色(30分鐘)，以雙次蒸餾水清洗並於50℃的乾燥烘箱中乾燥。然後將測定盤使用高架顯微鏡(Technomara公司，精密多倍數顯微鏡)觀察評估。

由試驗測定盤可得到下列數據：CC₅₀ (NHDF)＝μM之基值濃度，其中與於未處理的細胞對照組比較於細胞上並無觀察到細胞穩定效應之跡象；EC₅₀ (HCMV)＝μM之基值濃度，其與未處理的病毒對照組比較抑制了50%之CPE(細胞病變效應)；SI(選擇性指數)＝CC₅₀ (NHDF)/EC₅₀ (HCMV)。

本發明化合物對此等效應於體外之代表性數據係如表A所示：

本發明化合物對於治療HCMV感染之適性可如下列動物模式所示：

HCMV異種移植Gelfoam 模式

動物：由市面上(Taconic M&B,Denmark；Jackson,USA)購得5－6星期大之免疫缺陷小鼠Fox Chase SCID.NOD或NOD.CB 17－Prkdc/J。將動物置於隔離器中飼養於無菌的環境下(包括睡眠及飲食)。

病毒生長：人類巨細胞病毒(HCMV)，Davis或AD 169菌株，於人類胚胎包皮纖維母細胞(NHDF細胞)上於體外生長。待NHDF細胞受到0.01－0.03之多重感染(M.O.I.)後，於5－10天後收集受病毒感染之細胞並於－80℃儲存於低限基礎培養基(MEM)、20%胎牛血清(FCS)(v/v)、1%麩胺酸(v/v)、1% Pen/Strep(v/v)之10% DMSO溶液中。將受病毒感染的細胞連續稀釋十倍後，以滴定測定經Giemsa甲醛溶液固定及染色之24孔測定盤上匯合的NHDF細胞之濃度。

海綿體之製備、移植、治療及評估：起初將膠原蛋白海綿1 x 1 x 1 cm大小(GelfoamR ；Peasel & Lorey,訂購編號407534；K.T.Chong等人,Abstracts of 39^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1999,p.439)以磷酸緩衝食鹽水(PBS)弄濕，脫氣移除受陷的氣泡，然後儲存於MEM、10% FCS(v/v)、1%麩胺酸(v/v)、1% Pen/Strep(v/v)中。感染後3小時將1 x 10⁶ 受病毒感染的NHDF細胞(以HCMV Davis或HCMV AD169感染M.O.I＝0.03)分開並將20 μl的MEM、10% FCS(v/v)、1%麩胺酸(v/v)、1% Pen/Strep(v/v)逐滴加入濕潤的海綿中。將海綿培養3－4小時使細胞黏附。然後，加入培養基(MEM,10% FCS)(v/v)、1%麩胺酸(v/v)、1% Pen/Strep(v/v))後，將海綿培養至隔夜。就移植而言係將免疫缺陷小鼠以阿佛丁(Avertin)或氯胺酮(ketamine)/賽拉嗪(xylazine)/乙醯丙嗪(azepromazine)混合物麻醉，使用刮毛器剃除背部的毛，將表皮打開1－2 cm，放鬆及將濕潤的海綿植入背部皮膚下。以組織交或夾子關閉手術傷口。移植4－6小時後，小鼠可進行第一次治療(手術當天給予一次治療)。後續的幾天，在8天的期間內以物質進行一天三次(7.00 h和14.00 h及19.00 h)、一天二次(8 h及18 h)或一天一次(9 h)之口服治療。毎日劑量為例如1或3或10或30或100 mg/毎公斤體重，投予之體積為10 ml/每公斤體重。物質係以2% DMSO或幫助物質溶解之另一適合的混合物，例如2%乙醇、2.5%聚乙二醇硬脂酸酯(Solutol)、95.5% PBS調配成0.5%羥乙基纖維素(Tylose)懸浮液/PBS。移植10天後，及最後一次投予物質後約16小時，將動物無痛宰殺並移除海綿。以膠原蛋白酶分解(330 U/1.5 ml)由海綿中釋放病毒感染細胞，並於－140℃儲存於MEM、10% FCS(v/v)、1%麩胺酸(v/v)、1% Pen/Strep(v/v)、10% DMSO中。將受病毒感染的細胞連續稀釋十倍，以滴定測定經Giemsa甲醛溶液固定及染色之24孔測定盤上匯合的NHDF細胞之濃度後，進行評估。與安慰劑治療的對照組作比較，測定經物質治療後感染細胞或感染病毒顆粒之數目(感染中心分析)。以適合的電腦程式，例如GraphPad Prism進行統計評估。

hERG結合分析：

HEK293細胞中化合物之hERG結合可如下列文獻所述，於[³ H]－阿司咪唑(astemizole)結合分析中測量：Peter J.S.Chiu等人,J.Pharmacol.Sci.95,311－19(2004)。

C.醫藥組合物之例示實施例

本發明化合物可以下列方法轉變為醫藥製備物：

錠劑：

組成： 100 mg的實例1化合物、50 mg的乳糖(單水合物)、50 mg的玉米澱粉(天然的)、10 mg的聚乙烯吡咯酮(PVP 25)(BASF,Ludwigshafen,德國)及2 mg的硬脂酸鎂。

錠劑重212 mg.直徑8 mm,曲率半徑12 mm.

製造：將活性成份、乳糖及澱粉以5%(m/m)的PVP水溶液製成顆粒。然後將顆粒乾燥並與硬脂酸鎂混合5分鐘。將此混合物以習用的壓錠機(參見上方錠劑之規格)打壓。用於壓製之壓力為15 kN。

可經口給藥之懸浮液：

組成： 1000 mg的實例1化合物、1000 mg乙醇(96%)、400 mg Rhodigel(角叉菜膠,FMC,美國賓州)及99 g的水。

10 ml的口服懸浮液相當於100 mg單一劑量之本發明化合物。

製造：將Rhodigel懸浮於乙醇中並將活性成份加到懸浮液中。攪拌下加入水。將混合物攪拌約6小時直到Rhodigel完全膨脹。

可靜脈給藥之溶液：

組成： 10－500 mg實例1化合物、15 g聚乙二醇400及250 g注射用水。

製造：攪拌下將實例1化合物溶於聚乙二醇400及水中。將溶液過濾殺菌(孔洞直徑0.22 μm)並於無菌的條件下分散於熱殺菌的輸注瓶中。將其以輸注塞子及捲蓋封住。

Claims

一種下式之化合物或其中一種鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物：其中R¹ 代表氫、氟、氯或三氟甲基，R³ 代表鹵素、羥基、C₁ -C₄ -烷氧基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙炔基，R⁴ 代表C₁ -C₆ -烷基或C₃ -C₈ -環烷基，其中烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -烷基胺基、C₁ -C₆ -烷基羰基及C₁ -C₆ -烷氧基羰基，及其中環烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、羥基、腔基、氰基、三氟甲基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -烷基胺基、C₁ -C₆ -烷基羰基及C₁ -C₆ -烷氧基羰基，或R³ 及R⁴ 與其相連結之原子經由下式基團共同形成一個環其中*為連接碳原子之位置，而#為連結氮原子之位置，R⁷ 及R⁸ 相互獨立地代表鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₁ -C₃ -烷基或C₁ -C₃ -烷氧基，及R⁹ 代表氫、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₁ -C₃ -烷基或C₁ -C₃ -烷氧基，或R⁸ 代表三氟甲氧基，及R⁷ 和R⁹ 代表氫，R¹⁰ 代表一下列基團其中*為連結碳原子之位置，R² 係連結在3或4之位置，並代表羥基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ -C₄ -烷基、C₁ -C₄ -烷氧基羰基、C₃ -C₆ -環烷基胺基羰基或視需要經羥基取代之C₁ -C₆ -烷基胺基羰基，其中烷基係經一取代基取代，其中該取代基係由下列組成之群中選出：羥基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ -C₄ -烷氧基羰基及2-酮基吡咯啶-1-基，R⁵ 及R⁶ 相互獨立地係連結在3、4或5位置上，且相互獨立地代表氫、羥基、甲基或乙基，及 Y代表一伸甲基基團或一氧原子。
如申請專利範圍第1項之化合物或其中一種鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物，其特徵為其係符合下式其中R¹ 代表氫、氟、氯或三氟甲基，R³ 代表鹵素、羥基、C₁ -C₄ -烷氧基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙炔基，R⁴ 代表C₁ -C₆ -烷基或C₃ -C₈ -環烷基，其中烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -烷基胺基、C₁ -C₆ -烷基羰基及C₁ -C₆ -烷氧基羰基，及其中環烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ -C₆ -烷基、C₁ -C₆ -烷氧基、C₁ -C₆ -烷基胺基、C₁ -C₆ -烷基羰基及C₁ -C₆ -烷氧基羰基，或R³ 及R⁴ 與其相連結之原子經由下式基團共同形成一個環其中 *為連接碳原子之位置，而#為連結氮原子之位置，R⁷ 及R⁸ 相互獨立地代表鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₁ -C₃ -烷基或C₁ -C₃ -烷氧基，R¹⁰ 代表下式之基團其中*為連接碳原子之位置，R² 係連結在3或4之位置，並代表羥基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ -C₄ -烷基或C₁ -C₄ -烷氧基羰基，其中烷基係經一取代基取代，其中該取代基係由下列組成之群中選出：羥基、羥基羰基、胺基羰基及C₁ -C₄ -烷氧基羰基，R⁵ 及R⁶ 相互獨立地係連結在3、4或5位置上，且相互獨立地代表氫、羥基、甲基或乙基，及Y係代表一伸甲基基團或一氧原子。
.如申請專利範圍第2項之化合物或其中一種鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物，其特徵為R¹ 代表氫、氟或氯，R³ 代表鹵素、羥基、C₁ -C₃ -烷氧基、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，R⁴ 代表C₁ -C₆ -烷基或C₃ -C₆ -環烷基，其中烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基及C₁ -C₄ -烷氧基，及其中環烷基可經1至3個取代基取代，其中取代基係相互獨立地由下列組成之群中選出：鹵素、羥基、胺基、氰基、三氟甲基、C₁ -C₄ -烷基及C₁ -C₄ -烷氧基，或R³ 及R⁴ 與其相連結之原子經由下式之基團共同形成一個環，其中*為連接碳原子之位置，而#為連結氮原子之位置，R⁷ 及R⁸ 相互獨立地代表鹵素、氰基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C₁ -C₃ -烷基或C₁ -C₃ -烷氧基，R¹⁰ 代表一下式之基團其中*為連接碳原子之位置，R² 係連結在3或4之位置，並代表羥基、羥基羰基、胺基羰基、C₁ -C₄ -烷基或C₁ -C₄ -烷氧基-羰基，其中烷基係經一取代基取代，其中該取代基係由下列組成之群中選出：羥基羰基及C₁ -C₄ -烷氧基羰基， R⁵ 及R⁶ 相互獨立地係連結在3、4或5位置上，且相互獨立地代表氫、羥基、甲基或乙基，及Y代表一伸甲基基團或一氧原子。
一種製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物之方法，其特徵為[A]將下式化合物其中R¹ 、R³ 、R⁴ 及R¹⁰ 具有申請專利範圍第1項中所指之意義，與下式化合物反應其中R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 具有申請專利範圍第1項中所指之意義，或[B]將下式化合物其中R¹ 、R³ 、R⁴ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 具有申請專利範圍第1項中所指之意義，與下式化合物反應 R¹⁰ -H (V)其中R¹⁰ 具有申請專利範圍第1項中所指之意義，或[C]將由方法[A]或[B]中所形成及在R¹⁰ 基中帶有任何酯基團之化合物以鹼水解，形成對應的酸。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，係用於治療及/或預防疾病。
一種包含如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物與一惰性、無毒、醫藥上可接受賦形劑組合之醫藥品。
一種如申請專利範圍第1至3項中任一項化合物之用途，係用於製造供治療及/或預防病毒感染之醫藥品。
如申請專利範圍第7項之用途，其特徵為該病毒感染為經人類巨細胞病毒(HCMV)或另一代表性的皰疹病毒科群感染。
如申請專利範圍第6項之醫藥品，係用治療及/或預防病毒感染。
一種控制人類及動物病毒感染之醫藥組成物，其包含一抗病毒上有效量之至少一種如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物。
根據申請專利範圍第6項之醫藥品，其係用於控制人類及動物病毒感染。
根據申請專利範圍第7或8項之用途，其中該醫藥品係用於控制人類及動物病毒感染。