JP2008533082A - Ｐｄｅ４阻害剤としての１，７−ナフチリジン - Google Patents
Ｐｄｅ４阻害剤としての１，７−ナフチリジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008533082A JP2008533082A JP2008501242A JP2008501242A JP2008533082A JP 2008533082 A JP2008533082 A JP 2008533082A JP 2008501242 A JP2008501242 A JP 2008501242A JP 2008501242 A JP2008501242 A JP 2008501242A JP 2008533082 A JP2008533082 A JP 2008533082A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- naphthyridine
- dihydro
- benzofuran
- ylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title claims description 10
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 title claims description 9
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- -1 (2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino) -8-methyl-N 6 -[(2S) -tetrahydro-2-furanylmethyl] -1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide tri Fluoroacetate Chemical compound 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- VESPFYNUUYIJSG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-n-(2-methylsulfonylethyl)-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)C1=CN=C2C(C)=NC(C(=O)NCCS(C)(=O)=O)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1CCO2 VESPFYNUUYIJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- WMLSRQMNZCPXSD-YDALLXLXSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-n-[(2s)-1-methoxypropan-2-yl]-8-methyl-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)C1=CN=C2C(C)=NC(C(=O)N[C@@H](C)COC)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1CCO2 WMLSRQMNZCPXSD-YDALLXLXSA-N 0.000 claims description 4
- ZYTHBUUTZVNQMF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C)CCN1C(=O)C(N=C(C)C1=NC=C2C(N)=O)=CC1=C2NC1=CC=CC2=C1CCO2 ZYTHBUUTZVNQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCBQNDSQUDWMLB-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-n-(oxan-3-yl)-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C2=C(NC=3C=4CCOC=4C=CC=3)C(C(N)=O)=CN=C2C(C)=NC=1C(=O)NC1CCCOC1 WCBQNDSQUDWMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VKTIHCZHPWHSME-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-n-(oxan-4-yl)-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide Chemical compound C=1C2=C(NC=3C=4CCOC=4C=CC=3)C(C(N)=O)=CN=C2C(C)=NC=1C(=O)NC1CCOCC1 VKTIHCZHPWHSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PQHVYRGOQRIFRY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-n-(oxan-4-ylmethyl)-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C2=C(NC=3C=4CCOC=4C=CC=3)C(C(N)=O)=CN=C2C(C)=NC=1C(=O)NCC1CCOCC1 PQHVYRGOQRIFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- HEEMXKXXZIULOP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-(2,6-dimethylmorpholine-4-carbonyl)-8-methyl-1,7-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C(=O)C(N=C(C)C1=NC=C2C(N)=O)=CC1=C2NC1=CC=CC2=C1CCO2 HEEMXKXXZIULOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKTSFUZIZPSSMC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-n-(2-methoxyethyl)-6-n,8-dimethyl-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C2C(C)=NC(C(=O)N(C)CCOC)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1CCO2 DKTSFUZIZPSSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGIHKJZDTZFEAI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(morpholine-4-carbonyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C2=C(NC=3C=4CCOC=4C=CC=3)C(C(N)=O)=CN=C2C(C)=NC=1C(=O)N1CCOCC1 CGIHKJZDTZFEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- YISAICXITYETNB-XFULWGLBSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-[(3r)-3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-carbonyl]-8-methyl-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1[C@H](N(C)C)CCN1C(=O)C(N=C(C)C1=NC=C2C(N)=O)=CC1=C2NC1=CC=CC2=C1CCO2 YISAICXITYETNB-XFULWGLBSA-N 0.000 claims description 2
- RJODAOXAHAZVAY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-n,6-n,8-trimethyl-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C2C(C)=NC(C(=O)N(C)C)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1CCO2 RJODAOXAHAZVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKQUNEBZMCQSBG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-n,8-dimethyl-6-n-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C2=C(NC=3C=4CCOC=4C=CC=3)C(C(N)=O)=CN=C2C(C)=NC=1C(=O)N(C)C1CCN(C)C1 PKQUNEBZMCQSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWBHAJUSBHFUCV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-n,8-dimethyl-6-n-(oxan-4-yl)-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C2=C(NC=3C=4CCOC=4C=CC=3)C(C(N)=O)=CN=C2C(C)=NC=1C(=O)N(C)C1CCOCC1 NWBHAJUSBHFUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCLFVICEGJEFCV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-n,8-dimethyl-6-n-propan-2-yl-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)C1=CN=C2C(C)=NC(C(=O)N(C)C(C)C)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1CCO2 RCLFVICEGJEFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYSRBXLSHFOWOO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-n-(2-hydroxyethyl)-6-n,8-dimethyl-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)C1=CN=C2C(C)=NC(C(=O)N(CCO)C)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1CCO2 OYSRBXLSHFOWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STFCAFIJJZGGMP-UTONKHPSSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-n-[(2r)-2-methoxypropyl]-8-methyl-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)C1=CN=C2C(C)=NC(C(=O)NC[C@@H](C)OC)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1CCO2 STFCAFIJJZGGMP-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 2
- RQSFMEQSQSSUEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-n-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-8-methyl-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)C1=CN=C2C(C)=NC(C(=O)NCC(=O)N(C)C)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1CCO2 RQSFMEQSQSSUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLPXYJGAVYSLOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(2-methylmorpholine-4-carbonyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1COC(C)CN1C(=O)C(N=C(C)C1=NC=C2C(N)=O)=CC1=C2NC1=CC=CC2=C1CCO2 FLPXYJGAVYSLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNNCNADAFDNJMI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(2-sulfamoylethyl)-5H-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.NS(=O)(=O)CCC1(CC=2C(=C(C=NC2C(=N1)C)C(=O)N)NC1=CC=CC2=C1CCO2)C(=O)N WNNCNADAFDNJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOHNJQPELAOBOZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(3-oxopiperazine-1-carbonyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C2=C(NC=3C=4CCOC=4C=CC=3)C(C(N)=O)=CN=C2C(C)=NC=1C(=O)N1CCNC(=O)C1 NOHNJQPELAOBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTOCVHDSNDEPDI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(piperidine-1-carbonyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C2=C(NC=3C=4CCOC=4C=CC=3)C(C(N)=O)=CN=C2C(C)=NC=1C(=O)N1CCCCC1 NTOCVHDSNDEPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWGDMKIHAJDDCE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(pyrrolidine-1-carbonyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C2=C(NC=3C=4CCOC=4C=CC=3)C(C(N)=O)=CN=C2C(C)=NC=1C(=O)N1CCCC1 UWGDMKIHAJDDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMNOZIYVYNXEND-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C)CCC1NC(=O)C(N=C(C)C1=NC=C2C(N)=O)=CC1=C2NC1=CC=CC2=C1CCO2 HMNOZIYVYNXEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YSTCQHXFCCWEPP-UQKRIMTDSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-n-[[(2s)-oxolan-2-yl]methyl]-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C2=C(NC=3C=4CCOC=4C=CC=3)C(C(N)=O)=CN=C2C(C)=NC=1C(=O)NC[C@@H]1CCCO1 YSTCQHXFCCWEPP-UQKRIMTDSA-N 0.000 claims description 2
- ZBLBXQXSSPEADG-UHFFFAOYSA-N 6-cyclobutyl-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-5H-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.C1(CCC1)C1(CC=2C(=C(C=NC2C(=N1)C)C(=O)N)NC1=CC=CC2=C1CCO2)C(=O)N ZBLBXQXSSPEADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZHZYSWBYDTYHH-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopentyl-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-5H-1,7-naphthyridine-3,6-dicarboxamide Chemical compound C1(CCCC1)C1(CC=2C(=C(C=NC2C(=N1)C)C(=O)N)NC1=CC=CC2=C1CCO2)C(=O)N UZHZYSWBYDTYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFYJSNURQLHVOR-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.C1(CCCC1)CC1(CC=2C(=C(C=NC2C(=N1)C)C(=O)N)NC1=CC=CC2=C1CCO2)C(=O)N Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.C1(CCCC1)CC1(CC=2C(=C(C=NC2C(=N1)C)C(=O)N)NC1=CC=CC2=C1CCO2)C(=O)N GFYJSNURQLHVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 16
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 6
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 5
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 5
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 5
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 5
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100351286 Dictyostelium discoideum pdeE gene Proteins 0.000 description 4
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 4
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 101150037969 pde-6 gene Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 3
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 3
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 3
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 3
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMIPFXHTTUVPDA-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-1,7-naphthyridine-6-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1=CN=C2C(C)=NC(C(O)=O)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1CCO2 CMIPFXHTTUVPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVLCYCRXFBOKY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-8-methyl-1,7-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C2C(C)=NC(Cl)=CC2=C1Cl MBVLCYCRXFBOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005057 1,7-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylmorpholine Chemical compound CC1(C)CNCCO1 UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPLKRGISDOAAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1CCO2 RWPLKRGISDOAAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CCOC1OC(=O)CC(=O)O1 DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)CCN SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLYTVAFAKDFFKM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylmorpholine Chemical class CC1COCCN1C PLYTVAFAKDFFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- QVCIIOZINFCMDJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC=C1N QVCIIOZINFCMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVDSFYZEQVTIZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-1,7-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C2C(C)=NC(Cl)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1CCO2 JYVDSFYZEQVTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMIGIRRUAIJBJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-4-oxo-1h-1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1C(C)=NC(Cl)=C2 OQMIGIRRUAIJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- GRXCHDCALKJRKV-VMPITWQZSA-N CCC/C=C/NC(C(C)=N1)=CC=C1Cl Chemical compound CCC/C=C/NC(C(C)=N1)=CC=C1Cl GRXCHDCALKJRKV-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 108010059108 CD18 Antigens Proteins 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000988412 Homo sapiens cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N Salmefamol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- WOTQVEKSRLZRSX-HYSGBLIFSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1 WOTQVEKSRLZRSX-HYSGBLIFSA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WOTQVEKSRLZRSX-UHFFFAOYSA-N beta-D-cellobioside octaacetate Natural products CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1 WOTQVEKSRLZRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- NQJNLNCZXWMYAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-methyl-4-oxo-1h-1,7-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1C NQJNLNCZXWMYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GMBLQAUTQBMONG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-carbamoyl-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-1,7-naphthyridine-6-carboxylate Chemical compound NC(=O)C1=CN=C2C(C)=NC(C(=O)OC)=CC2=C1NC1=CC=CC2=C1CCO2 GMBLQAUTQBMONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002810 primary assay Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001879 salmefamol Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本発明により、新規な式(I)の化合物並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物が提供される：（式中、R1はC1-4アルキル、C4-6シクロアルキル(CH2)m-、メトキシC2-4アルキル、HOCH2CH2-、R3(O)2S(CH2)2-、R5R4NCO(CH2)n-、及びヘテロシクリル(CH2)m-からなる群から選択され、ヘテロシクリル基の窒素ヘテロ原子は非置換であるか、又はメチルにより置換されていてもよく；R2は水素又はメチルであり；R3はメチル又はNH2であり；R4-5はそれぞれ独立してメチルを表し；mは0、1又は2であり；nは1又は2であり；或いは、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はメチル、=O、及び(CH3)2N-からなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよい。）
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、1,7-ナフチリジン化合物、その製造方法、前記方法において使用可能な中間体及び前記化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、治療における例えばホスホジエステラーゼの阻害剤としての、並びに／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ又はアレルギー性鼻炎のような炎症性及び／若しくはアレルギー性疾患の治療及び／若しくは予防のための、1,7-ナフチリジン化合物の使用に関する。
ホスホジエステラーゼタイプIV（ＰＤＥ４）に結合し、好ましくは阻害する新規化合物を発見することが望ましい。
本発明によれば、式(I)の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
式中、
R1はC1-4アルキル、C4-6シクロアルキル(CH2)m-、メトキシC2-4アルキル、HOCH2CH2-、R3(O)2S(CH2)2-、R5R4NCO(CH2)n-、及びヘテロシクリル(CH2)m-からなる群から選択され、ヘテロシクリル基の窒素ヘテロ原子は非置換であるか、又はメチルにより置換されていてもよく；
R2は水素又はメチルであり；
R3はメチル又はNH2であり；
R4-5はそれぞれ独立してメチルを表し；
mは0、1又は2であり；
nは1又は2であり；
或いは、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はメチル、=O、及び(CH3)2N-からなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよい。
R1はC1-4アルキル、C4-6シクロアルキル(CH2)m-、メトキシC2-4アルキル、HOCH2CH2-、R3(O)2S(CH2)2-、R5R4NCO(CH2)n-、及びヘテロシクリル(CH2)m-からなる群から選択され、ヘテロシクリル基の窒素ヘテロ原子は非置換であるか、又はメチルにより置換されていてもよく；
R2は水素又はメチルであり；
R3はメチル又はNH2であり；
R4-5はそれぞれ独立してメチルを表し；
mは0、1又は2であり；
nは1又は2であり；
或いは、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はメチル、=O、及び(CH3)2N-からなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよい。
本明細書中で使用されている用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。例えば、C1-4アルキルは少なくとも１個、多くとも４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル鎖を意味する。本明細書中で使用される「アルキル」の例にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用されている用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する飽和炭化水素環を指す。例えば、C4-6シクロアルキルは少なくとも４個、多くとも６個の環炭素原子を有する非芳香環を意味する。本明細書で使用される「シクロアルキル」の例にはシクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用されている用語「ヘテロシクリル」は、酸素及び窒素から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式４〜６員飽和環を指す。好ましくは、ヘテロシクリル環は５個又は６個の環構成原子を有する。
一実施形態において、R1はC1-3アルキル、C4-5シクロアルキル(CH2)m-、メトキシC2-3アルキル、HOCH2CH2-、R3(O)2S(CH2)2-、R5R4NCO(CH2)n-、及び ヘテロシクリル(CH2)m-からなる群から選択され、ヘテロシクリル基の窒素へテロ原子は非置換であるか、又はメチルにより置換されていてもよく；
R2は水素又はメチルであり；
R3はメチル又はNH2であり；
R4-5はそれぞれ独立してメチルを表し；
mは0、1又は2であり；
nは1又は2である。
R2は水素又はメチルであり；
R3はメチル又はNH2であり；
R4-5はそれぞれ独立してメチルを表し；
mは0、1又は2であり；
nは1又は2である。
R1の代表的な例としては、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、シクロペンチル、2-(メチルオキシ)エチル、メチル、2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル、2-(メチルスルホニル)エチル、シクロペンチルメチル、1-メチル-4-ピペリジニル、2-ヒドロキシエチル、1-メチル-3-ピロリジニル、(2R)-2-(メチルオキシ)プロピル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、2-(アミノスルホニル)エチル、シクロブチル、(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル、1-メチルエチル、(2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルが挙げられる。
他の実施形態において、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル環を形成していてもよく、前記環は、非置換であるか、又はメチル、=O、及び(CH3)2N-からなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよい。
R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか又はメチル、=O、及び(CH3)2N-からなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し得る場合のヘテロシクリル環の代表的な例としては、2,6-ジメチル-4-モルホリニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-オキソ-1-ピペラジニル、2-メチル-4-モルホリニル、4-メチル-1-ピペラジニル、(3R)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニルが挙げられる。
当然ながら、本発明は上記した置換基のすべての組み合わせを対象とする。
当然ながら、本発明は上記した特定の基及び好ましい基のすべての組み合わせを対象とする。
本発明の特定化合物には、実施例に挙げられている化合物並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物が含まれる。挙げられ得る具体例には、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-[(2,6-ジメチル-4-モルホリニル)カルボニル]-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(1-ピロリジニルカルボニル)-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(1-ピペリジニルカルボニル)-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド、
N6-シクロペンチル-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(4-モルホリニルカルボニル)-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-[2-(メチルオキシ)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,N6,8-トリメチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
N6-(シクロペンチルメチル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6-(2-ヒドロキシエチル)-N6,8-ジメチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート(塩)、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-(1-メチル-3-ピロリジニル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(2R)-2-(メチルオキシ)プロピル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(3-オキソ-1-ピペラジニル)カルボニル]-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
N6-[2-(アミノスルホニル)エチル]-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(2-メチル-4-モルホリニル)カルボニル]-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
N6-シクロブチル-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-(1-メチルエチル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[(3R)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]カルボニル}-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-[(2,6-ジメチル-4-モルホリニル)カルボニル]-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(1-ピロリジニルカルボニル)-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(1-ピペリジニルカルボニル)-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド、
N6-シクロペンチル-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(4-モルホリニルカルボニル)-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-[2-(メチルオキシ)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,N6,8-トリメチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
N6-(シクロペンチルメチル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6-(2-ヒドロキシエチル)-N6,8-ジメチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート(塩)、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-(1-メチル-3-ピロリジニル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(2R)-2-(メチルオキシ)プロピル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(3-オキソ-1-ピペラジニル)カルボニル]-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
N6-[2-(アミノスルホニル)エチル]-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(2-メチル-4-モルホリニル)カルボニル]-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
N6-シクロブチル-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-(1-メチルエチル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[(3R)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]カルボニル}-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
他の実施形態において、本発明は
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供する。
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供する。
本発明の化合物の塩も本発明の範囲に包含される。医薬品に使用する可能性があるため、式(I)の化合物の塩は製薬上許容されるものであることが好ましい。適当な製薬上許容される塩には酸付加塩が含まれる。製薬上許容される酸付加塩は、式(I)の化合物と、適当な無機又は有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸）とを、場合により適当な溶媒（例えば有機溶媒）中で反応させて塩を得ることにより形成することができ、前記塩は通常例えば結晶化及び濾過により単離される。式(I)の化合物の製薬上許容される酸付加塩は、例えば塩酸塩である。他の製薬上許容されない塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）は、例えば本発明の化合物を単離する際に使用することができ、これらも本発明の範囲に含まれる。本発明は、式(I)の化合物の塩のすべての可能な化学量論的及び非化学量論的形態をその範囲内に含む。
有機化学分野の当業者は、多くの有機化合物が、その中で反応し又はそこから沈殿若しくは結晶化される溶媒と複合体を形成し得ることを認識している。前記複合体は「溶媒和物」として公知である。例えば、水との複合体は「水和物」として公知である。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲に属する。
式(I)の化合物の幾つかは立体異性体形態（例えば１個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、又はシス−トランス異性を呈してもよい）で存在してもよい。個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びその混合物は本発明の範囲に属する。本発明はまた、１個以上のキラル中心が反転している異性体との混合物である、式(I)で表される化合物の個々の異性体も包含する。同様に、式(I)の化合物は式に示される以外の互変異性体で存在してもよく、これらも本発明の範囲に属すると理解される。
本発明の化合物は、標準的化学を含めた各種方法により製造することができる。別段の記載がない限り、既に規定されている可変部は全て、常に規定された意味を有する。一般的合成方法の例を以下に示し、本発明の具体的化合物を実施例で製造する。
プロセスａ
式(I)の化合物（式中、R1とR2は上記で定義したとおりである）は、スキーム１で概説したように製造することができる。
式(I)の化合物（式中、R1とR2は上記で定義したとおりである）は、スキーム１で概説したように製造することができる。
式(I)の化合物は、式(IA)の化合物；
を、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩のような適当なアミドカップリング試薬の存在下、N,N-ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、室温のような適当な温度で、式R1R2NHのアミン（式中、R1とR2は上記で定義したとおりである）で処理することにより製造することができる。
式(IA)の化合物は、式(II)の化合物；
を、含水テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、室温のような適当な温度で、水酸化リチウムのような適当な水酸化物で処理することによるエステル加水分解により製造することができる。
或いは式(I)の化合物は、式(II)の化合物を、溶媒を用いず、マイクロ波照射下で、適当な温度、例えば180℃で、適当な時間、例えば30分間、式R1R2NHのアミンで処理することにより、式(II)の化合物から直接製造することができる。
式(II)の化合物は、式(III)の化合物；
から、酢酸パラジウムのような適当なパラジウム触媒、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンのような適当なパラジウムキレート剤、及び炭酸水素ナトリウムのような適当な塩基の存在下、反応溶媒としての役割も果たすメタノールの存在下、一酸化炭素を用いたパラジウム触媒カルボニル化によって製造することができる。
式(III)の化合物は、式(IV)の化合物；
を、アセトニトリルのような適当な溶媒中、例えば85℃程度の適当な温度で、式
のアミンで処理することにより製造することができる。
式(IV)の化合物は、式(V)の化合物；
式(IV)の化合物は、式(V)の化合物；
を、オキシ塩化リンのような適当な塩素化剤で、例えば50℃程度の適当な温度で処理し、次いで2Mアンモニアメタノール溶液を用いて、例えば-78℃〜室温の間の適当な温度で、といったような適当な条件下でアンモニア処理することにより製造することができる。
式(V)の化合物は、式(VI)の化合物；
を、エタノールのような適当な溶媒中、適当な温度、例えば70℃で、水酸化ナトリウム水溶液のような適当な塩基で処理することにより製造することができる。
式(VI)の化合物は、式(VII)の化合物；
を、ジフェニルエーテルのような適当な溶媒中で、適当な温度、例えば240℃で加熱することにより製造することができる。
式(VII)の化合物は、式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物；
から製造することができる。
適当な条件としては、式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物とを、溶媒を用いずに、適当な温度、例えば130℃で共に加熱することが挙げられる。
プロセスｂ
式(I)の化合物は、式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護する方法によっても製造することができる。適当な保護基及びその除去手段の例は、T.W.Greene及びP.G.M.Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed., J. Wiley and Sons, 1999)」に記載されている。
式(I)の化合物は、式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護する方法によっても製造することができる。適当な保護基及びその除去手段の例は、T.W.Greene及びP.G.M.Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed., J. Wiley and Sons, 1999)」に記載されている。
本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において活性治療物質として使用するための式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。前記化合物又は塩若しくは溶媒和物は本明細書中に記載されている状態の治療及び／又は予防において有用であると考えられ、及び／又はホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤として有用であると考えられる。「治療」には治療及び／又は予防が含まれてもよい。
また、ヒトのような哺乳動物における炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防用薬剤（例えば、医薬組成物）の製造における式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用も提供する。
哺乳動物（例えばヒト）における、炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防方法であって、治療及び／又は予防を要する哺乳動物（例えばヒト）に、本明細書中に定義されている式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
ホスホジエステラーゼ４阻害剤は、ヒトのような哺乳動物における各種疾患、特に炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防において有用であると考えられ、前記疾患は、例えば喘息、慢性気管支炎、気腫、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎（季節性又は通年性）、血管運動性鼻炎、鼻茸、アレルギー性結膜炎、春季カタル、職業性結膜炎、感染性結膜炎、好酸球性症候群、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、慢性気管支炎や肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、記憶障害（アルツハイマー病を含む）、疼痛又はうつ病である。
治療及び／又は予防において、炎症性及び／又はアレルギー性疾患は、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）における、慢性気管支炎や肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、又はアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬である。より好ましくは、治療及び／又は予防は、哺乳動物（例えば、ヒト）における慢性気管支炎及び肺気腫を含むＣＯＰＤ、又は喘息若しくはアレルギー性鼻炎の治療及び／又は予防である。ＰＤＥ４阻害剤は喘息（例えばM.A.Giembycz, Drugs, Feb. 2000, 59(2), 193-212; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; 及びこれらの中で引用されている文献を参照）及びＣＯＰＤ（例えば、S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; 及びこれらの中で引用されている文献を参照）の治療に有効であると考えられる。ＣＯＰＤは、しばしば慢性気管支炎及び／又は肺気腫による気流閉塞の存在により特徴づけられる（S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319）。
ＰＤＥ４阻害剤はアレルギー性鼻炎の治療に有効であると考えられる（例えば、B.M. Schmidt et al., J. Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530-536を参照）。
ＰＤＥ４阻害剤は関節リウマチ及び多発性硬化症の治療に有効であると考えられる（例えばH.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13; C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; and A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; 及びこれらの中で引用されている文献を参照）。アトピー性皮膚炎に対する使用については、例えばA.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473及びこれらの中で引用されている文献を参照されたい。
ＰＤＥ４阻害剤は鎮痛作用を有しており、よって疼痛の治療に有効であると示唆されている（A.Kumar et al., Indian J. Exp. Biol., 2000, 38(1), 26-30）。
本発明において、治療及び／又は予防は認知障害、例えばアルツハイマー病のような神経疾患における認知障害の治療及び／又は予防であってもよい。治療及び／又は予防は、例えば神経疾患等における認知機能の強化を含んでいてもよい。例えば、H.T.Zhang et al. in: Psychopharmacology, June 2000, 150(3), 311-316 and Neuropsychopharmacology, 2000, 23(2), 198-204; and T. Egawa et al., Japanese J. Pharmacol., 1997, 75(3), 275-81を参照されたい。
ロリプラムのようなＰＤＥ４阻害剤は抗うつ作用を有していると示唆されている（例えば、J. Zhu et al., CNS Drug Reviews, 2001, 7(4), 387-398; O'Donnell, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9(3), 621-625; 及びH.T. Zhang et al., Neuropsychopharmacology, October 2002, 27(4), 587-595）。
薬剤に使用する場合、本発明の化合物は通常医薬組成物として投与される。
従って本発明は、別の態様では式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物及び１つ以上の製薬上許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は本明細書中に記載されている全ての状態を治療及び／又は予防する際に使用することができる。
式(I)の化合物及び／又は医薬組成物は、例えば経口、非経口（例：静脈内、皮下若しくは筋肉内）、吸入、経鼻、経皮若しくは直腸内投与により、又は局所処置剤（例：ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤若しくはゲル剤）として投与することができる。従って医薬組成物は、経口、非経口（例：静脈内、皮下若しくは筋肉内）、局所、吸入又は経鼻投与に適当であることが好ましい。医薬組成物は、例えばヒトのような哺乳動物に対して、局所、吸入又は経口投与するのに適していることがより好ましい。吸入投与には、例えばエアゾール又は乾燥粉末組成物による肺への局所投与が含まれる。
経口投与に適した医薬組成物は液体又は固体とすることができる。例えば、溶液剤、シロップ剤、懸濁液剤又はエマルジョン剤、錠剤、カプセル剤又はトローチ剤とすることができる。
通常、液体製剤は、製薬上許容される適当な液体担体、例えば水、水性エタノール若しくは水性グリセリンのような水性溶媒、又は油、又はポリエチレングリコールのような界面活性剤、又は油といった非水性溶媒中に、前記化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含む懸濁液又は溶液から構成される。この製剤は懸濁剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含んでいてもよい。
経口投与に適した医薬組成物の錠剤は、錠剤製剤を作成するのに適した１つ以上の製薬上許容される担体及び／又は賦形剤を含んでいてもよい。そのような担体としては、ラクトース及びセルロースが挙げられる。錠剤はさらに、或いはその代わりに１つ以上の製薬上許容される賦形剤、例えば結合剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及び／又は錠剤崩壊剤を含んでいてもよい。
経口投与に適した医薬組成物のカプセル剤は、カプセル化方法を用いて作成することができる。例えば、適当な製薬上許容される担体を用いて活性成分を含有するペレットを作成し、その後硬ゼラチンカプセルに充填することができる。或いは、適当な製薬上許容される担体、例えば水溶液、水性ガム又は油を用いて分散液、懸濁液又は溶液を作成することができ、その分散液、懸濁液又は溶液を軟又は硬ゼラチンカプセルに充填する。
式(I)の化合物及び／又は医薬組成物は、国際公開第00/50011号に記載されているような徐放性又は持続放出性製剤によって投与してもよい。
非経口用組成物は、化合物又は製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を、滅菌水性担体又は非経口的に許容される油中に含む溶液又は懸濁液から成っていてもよい。或いは、溶液を凍結乾燥してもよい。凍結乾燥された非経口用医薬組成物は、投与直前に適当な溶媒で再構成することができる。
経鼻又は吸入投与用組成物は、有利にはエアゾール剤、溶液剤、滴剤、ゲル剤又は乾燥粉末として製剤化することができる。
吸入投与に適した及び／又は適合した組成物の場合、式(I)の化合物又は塩若しくは溶媒和物が粒子サイズが縮小された形態であることが好ましく、より好ましくは粒子サイズが縮小された形態は微粉化により得られ、若しくは得られ得る。サイズ縮小（例えば微粉化）された化合物又は塩若しくは溶媒和物の好ましい粒度は（例えば、レーザー回折を用いて測定して）約0.5〜約10ミクロンのD50値により規定される。
エアゾール製剤（例えば吸入投与用）は、活性物質を製薬上許容される水性又は非水性溶媒中に含む溶液又は微細懸濁液から成っていてもよい。エアゾール製剤は、１回投与量又は複数回投与量を密封容器中に滅菌された形態で有することができ、前記密封容器はアトマイザー又は吸入器を用いて使用するためのカートリッジ又はレフィルの形態をとっていてもよい。或いは、密封容器は、１回投与用経鼻吸入器のような単位投薬デバイス、又は定量弁を備え容器の内容物を使い切った際には廃棄されるエアゾールディスペンサー（定量噴霧式吸入器）であってもよい。
剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、加圧下で適当な噴射剤、例えば圧縮された空気、二酸化炭素又はヒドロフルオロカーボン(HFC)のような有機噴射剤を含むことが好ましい。適当なHFC噴射剤としては1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン及び1,1,1,2-テトラフルオロエタンが挙げられる。エアゾール剤形はポンプアトマイザーの形態をとっていてもよい。加圧エアゾールは活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでいてもよい。このために追加の賦形剤、例えば懸濁液製剤の分散特性及び均質性を改善するための補助溶媒及び／又は界面活性剤を配合することが必要なことがある。溶液製剤も、エタノールのような補助溶媒を添加することが必要なことがある。例えば製剤の安定性及び／又は味及び／又は微粒子質量特性（量及び／又は形状）を改善するために、他の賦形剤調整剤を配合してもよい。
吸入投与に適した及び／又は適合した医薬組成物の場合、医薬組成物が吸入可能な乾燥粉末組成物であることが好ましい。そのような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトール又はデンプンといった粉末基剤、式(I)の化合物又はその塩若しくは溶媒和物（好ましくは、粒子サイズが縮小された形態、例えば微粉化形態）、場合によりL-ロイシン若しくは他のアミノ酸、セロビオースオクタアセテート、及び／又はステアリン酸マグムシウム若しくはステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸の金属塩といった性能調整剤を含んでいてもよい。好ましくは、吸入可能な乾燥粉末組成物はラクトース及び式(I)の化合物又はその塩の乾燥粉末ブレンドを含む。ラクトースは、好ましくはラクトース水和物（例えば、ラクトース一水和物）及び／又は好ましくは吸入グレード及び／又は微細グレードのラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒度は、ラクトース粒子の90％以上（重量又は容量基準）が直径1000ミクロン（マイクロメートル）未満（例えば10〜1000ミクロン、例えば30〜1000ミクロン）及び／又はラクトースの50％以上が直径500ミクロン未満（例えば10〜500ミクロン）であると規定される。より好ましくは、ラクトースの粒度は、ラクトース粒子の90％以上が直径300ミクロン未満（例えば10〜300ミクロン、例えば50〜300ミクロン）及び／又はラクトース粒子の50％以上が直径100ミクロン未満であると規定される。場合により、ラクトースの粒度は、ラクトース粒子の90％以上が直径100〜200ミクロン未満及び／又はラクトース粒子の50％以上が直径40〜70ミクロン未満であると規定される。最も重要なことには、粒子の約3〜約30％（例えば、約10％）（重量又は容量基準）が直径50ミクロン未満又は20ミクロン未満であることが好ましい。例えば、限定するものではないが、適当な吸入グレードのラクトースはE9334ラクトース（微粉10％）（Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, オランダ）である。
場合により、特に吸入可能な乾燥粉末組成物の場合、適当な吸入デバイス内にストリップ又はリボン状に縦方向に配置した複数の（例えば乾燥粉末組成物を含む）密封投与容器に吸入投与用医薬組成物を収容することができる。前記容器は需要時に破裂又は剥がして開くことができ、例えば乾燥粉末組成物の一回投与量はグラクソスミスクライン社から販売されているDISKUS（商標）デバイスのようなデバイスを用いて吸入することにより投与することができる。DISKUS（商標）吸入デバイスは例えば英国特許出願公開第2242134号に記載されており、前記デバイスでは粉末形態の医薬組成物のための少なくとも１個の容器（容器はストリップ又はリボン状で縦方向に配置されている複数の密封投与容器であることが好ましい）が相互に剥離可能に固定されている２つの部材間に規定されており、前記デバイスは、前記容器のための開放ステーションを規定する手段、容器を開くために開放ステーションで部材を剥ぎ取るための手段、及び開いた容器と連通している出口を含み、使用者は前記出口を介して開いた容器から粉末形態の医薬組成物を吸入することができる。
皮膚に対して局所施用する場合、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物は、活性化合物を例えば鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水の１つ以上の混合物中に懸濁又は溶解させて含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。或いは、例えば鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の１つ以上の混合物中に懸濁又は溶解されてなる適当なローション剤又はクリーム剤として製剤化することができる。
医薬組成物は、単位投与あたりに予め決められた量の活性成分を含む単位投与形態であってもよい。単位投与組成物は、一日あたりの投与量若しくは副投与量、又はその適当な分画の活性成分を含むことが好ましい。
医薬組成物は、それぞれの経口又は非経口投与用の投与単位は、遊離塩基として換算して、好ましくは0.01〜3000mg、より好ましくは0.5〜1000mgの式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含む。それぞれの経鼻又は吸入投与用の投与単位は、遊離塩基として換算して、好ましくは0.001〜50mg、より好ましくは0.005〜5mgの式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を含む。
本発明の製薬上許容される化合物又は塩若しくは溶媒和物は、（成人患者に対して）例えば遊離塩基として換算して、経口又は非経口投与では0.01〜3000mg／日又は0.5〜1000mg／日、経鼻又は吸入投与では0.001〜50mg／日又は0.005〜5mg／日の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の１日用量で投与することができる。
本発明の化合物、塩、溶媒和物及び／又は医薬組成物は、１種以上の他の治療活性剤、例えばβ2アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤（ステロイドを含む）、抗コリン剤又は抗感染薬（例えば、抗生物質又は抗ウイルス薬）と組み合わせて使用してもよい。
よって本発明は、別の態様で、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物と、１種以上の他の治療活性剤、例えばβ2アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤（ステロイドを含む）、抗コリン剤又は抗感染薬（例えば、抗生物質又は抗ウイルス薬）との組み合わせを提供する。
β2アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール（例えば、ラセミ化合物又はR-エナンチオマーのような個別のエナンチオマー）、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール又はテルブタリン及びその塩（例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩又は遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩）が挙げられる。長時間作用するβ2アドレナリン受容体アゴニスト、特にサルメテロール又はホルメテロールのような24時間以上にわたって治療効果を有するものが好ましい。
抗ヒスタミン剤の例としては、メタピリレン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン又はフェキソフェナジンが挙げられる。
抗炎症性ステロイドの例としては、プロピオン酸フルチカゾン及びブデソニドが挙げられる。
式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物と組み合わせて使用することができる抗コリン剤の例は、国際公開第03/011274号、国際公開第02/069945号／米国特許出願公開第2002/0193393号及び米国特許出願公開第2002/052312号に記載されている。例えば、抗コリン剤には臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム又は臭化チオトロピウムのようなムスカリンM3アンタゴニストが含まれる。
他の適当な組み合わせの例としては、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を、他の抗炎症剤（例えば、抗炎症性コルチコステロイド、NSAID、ロイコトリエンアンタゴニスト（例：モンテルカスト）、iNOS阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニスト、CCR3アンタゴニストのようなケモカインアンタゴニスト、アデノシン2aアゴニスト、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、及び抗生物質又は抗ウイルス薬のような抗感染薬）と共に含む組み合わせが挙げられる。経口投与用にはiNOS阻害剤が好ましい。適当なiNOS阻害剤（一酸化窒素シンターゼ阻害剤を含む）としては、国際公開第93/13055号、国際公開第98/30537号、国際公開第02/50021号、国際公開第95/34534号及び国際公開第99/62875号に開示されているものが挙げられる。適当なCCR3阻害剤としては、国際公開第02/26722号に開示されているものが挙げられる。
上記した組み合わせは好都合には医薬組成物の形態で使用するようにでき、上記で定義した組み合わせを１つ以上の製薬上許容される担体及び／又は賦形剤と共に含む医薬組成物は本発明の別の態様を形成する。
そのような組み合わせの各化合物を、別々の医薬組成物で或いは配合医薬組成物で、順次に或いは同時に投与してもよい。
［生物学的試験方法］
ＰＤＥ３、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５及びＰＤＥ６一次アッセイ方法
化合物の活性は下記のように測定することができる。本発明の好ましい化合物は選択的ＰＤＥ４阻害剤である。すなわち、本発明の好ましい化合物はＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ５のような他のＰＤＥを阻害するよりもより強力にＰＤＥ４（例えば、ＰＤＥ４Ｂ及び／又はＰＤＥ４Ｄ）を阻害する。
ＰＤＥ３、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５及びＰＤＥ６一次アッセイ方法
化合物の活性は下記のように測定することができる。本発明の好ましい化合物は選択的ＰＤＥ４阻害剤である。すなわち、本発明の好ましい化合物はＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ５のような他のＰＤＥを阻害するよりもより強力にＰＤＥ４（例えば、ＰＤＥ４Ｂ及び／又はＰＤＥ４Ｄ）を阻害する。
ＰＤＥ酵素源及び文献
ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ、特にその２Ｂスプライス変異体(HSPDE4B2B)は、国際公開第94/20079号に開示されており、M.M. McLaughlin et al., “A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476”にも開示されている。例えば、国際公開第94/20079号の実施例１には、ヒト組換えＰＤＥ４Ｂは、例えば150uM CuSO4の添加により誘導した後にＰＤＥ欠乏酵母サッカロミセス・セリビシエ株GL62中で発現されると記載されており、酵母細胞溶解物の100,000×g上清画分はＰＤＥ４Ｂ酵素の収集時に使用されると記載されている。
ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ、特にその２Ｂスプライス変異体(HSPDE4B2B)は、国際公開第94/20079号に開示されており、M.M. McLaughlin et al., “A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476”にも開示されている。例えば、国際公開第94/20079号の実施例１には、ヒト組換えＰＤＥ４Ｂは、例えば150uM CuSO4の添加により誘導した後にＰＤＥ欠乏酵母サッカロミセス・セリビシエ株GL62中で発現されると記載されており、酵母細胞溶解物の100,000×g上清画分はＰＤＥ４Ｂ酵素の収集時に使用されると記載されている。
ヒト組換えＰＤＥ４Ｄ(HSPDE4D3A)は、P. A. Baecker et al., “Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase (PDE IVD)”, Gene, 1994, 138, 253-256に開示されている。
ヒト組換えＰＤＥ５は、K. Loughney et al., "Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3’,5’-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216, 139-147に開示されている。
ＰＤＥ３は、H. Coste and P. Grondin, “Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase”, Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585に記載されているように、ウシ大動脈から精製することができる。
ＰＤＥ６は、P. Catty and P. Deterre, “Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis”, Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269; A. Tar et al. “Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase”, Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12; 及び／又は D. Srivastava et al. “Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase”, Biochem. J., 1995, 308, 653-658に記載されているようにウシ網膜から精製され得る。
ＰＤＥ活性の阻害：蛍光偏光(FP)アッセイ
化合物のＰＤＥ触媒活性を阻害する能力を、384ウェルフォーマットでIMAP蛍光偏光(FP)アッセイ（モレキュラーデバイス社、コード：R8062）により測定した。試験化合物（少量（例えば、0.5μl）のDMSO溶液）を、黒色384ウェルマイクロタイタープレート（供給業者：NUNC、コード262260）において、10mM Tris-HClバッファー（pH7.2）、10mM MgCl2、0.1％(w/v)ウシ血清アルブミン、0.05％NaN3中で、周囲温度でＰＤＥ酵素と10〜30分間プレインキュベートした。酵素レベルは、反応がインキュベート中線形であるように設定した。
化合物のＰＤＥ触媒活性を阻害する能力を、384ウェルフォーマットでIMAP蛍光偏光(FP)アッセイ（モレキュラーデバイス社、コード：R8062）により測定した。試験化合物（少量（例えば、0.5μl）のDMSO溶液）を、黒色384ウェルマイクロタイタープレート（供給業者：NUNC、コード262260）において、10mM Tris-HClバッファー（pH7.2）、10mM MgCl2、0.1％(w/v)ウシ血清アルブミン、0.05％NaN3中で、周囲温度でＰＤＥ酵素と10〜30分間プレインキュベートした。酵素レベルは、反応がインキュベート中線形であるように設定した。
ＰＤＥ３、ＰＤＥ４Ｂ及びＰＤＥ４Ｄアッセイの場合には、〜40nMの最終濃度となるように蛍光アデノシン3’,5’-環状ホスフェート（モレキュラーデバイス社、コード：R7091）を添加した。ＰＤＥ５及びＰＤＥ６アッセイの場合には、〜40nMの最終濃度となるように蛍光グアノシン3’,5’-環状ホスフェート（モレキュラーデバイス社、コード：R7090）を添加した。プレートをオービタルシェーカーを用いて10秒間混合し、周囲温度で40分間インキュベートした。アッセイを停止させるために、IMAP結合試薬（モレキュラーデバイス社、コード：R7207）（キットストック溶液の結合バッファー中400倍希釈物60μl）を添加した。プレートを周囲温度で１時間放置した。平行光対垂直光のFP比をAnalyst（商標）プレートリーダー（モレキュラーデバイス社製）を用いて測定した。阻害曲線のために、各化合物の11濃度（0.5nM〜30μM）をアッセイした。より強力な化合物はより低濃度（アッセイ濃度は通常30μM〜50fMの範囲であった）の範囲でアッセイした。曲線をActivityBase及びXLfit（IDビジネスソリューション社）を用いて分析した。結果をpIC50値として示した。
以下に記載した本発明の化合物の例は、ＰＤＥ４Ｂ（ヒト組み換え）酵素で触媒活性を8.2〜10.1の範囲のpIC50で阻害する（このデータは記載された値の±0.5の範囲で正確であると考えられる）。この有効性は、ＰＤＥ３、ＰＤＥ５及びＰＤＥ６に対するものより少なくとも100倍は高い。
嘔吐：多くの公知のＰＤＥ４阻害剤は多かれ少なかれ嘔吐及び／又は悪心を引き起こす（例えば、Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438、特にp.433-434及びこれらの中で引用されている文献を参照）。従って、本発明のＰＤＥ４阻害性化合物は嘔吐副作用を僅か又は管理できる程度にしか引き起こさないことが好ましいが、必須ではない。そのような性質を有する化合物は、既存の治療法と比べて、向上した副作用プロフィールを有し得る。嘔吐副作用は、例えばフェレットに投与したとき化合物が嘔吐を発生させる可能性により調べることができる。例えば、化合物を経口又は非経口投与した後のフェレットにおける悪心及び／又は苦悶の発症までの時間、程度、頻度及び／又は期間を測定することができる。例えば、A. Robichaud et al., “Emesis induced by inhibitors of PDE IV in the ferret” Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465を参照されたい。
本明細書中に引用されている特許明細書及び特許出願公開明細書を含めたすべての刊行物は、個々の刊行物が具体的に、個別に十分に記載されているように参照により本明細書に組み入れると示されていたように参照により本明細書に組み入れられる。
本節中、「中間体」は「実施例」の合成に使用することを目的とした中間体化合物の合成を表す。
実施例中で使用した略語：
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
LC/MS：液体クロマトグラフィー／質量分析。
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
LC/MS：液体クロマトグラフィー／質量分析。
SPE：固相抽出カラム。別段の記載がない限り、固相はシリカゲルである。アミノプロピルSPEは、固相に固定化されたアミノプロピル残基を有するシリカSPEカラムのことをいう（例えばIST Isolute（商標）カラム）。この方法により単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
SCX：固相にベンゼンスルホン酸残基が固定化されている固相抽出(SPE)カラム（例えば、IST Isolute（商標）カラム）。アンモニア／メタノールで溶離させる場合、SCXにより単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
一般的な実験の詳細
LC/MS（液体クロマトグラフィー／質量分析）
陽イオンエレクトロスプレーモードで動作するWaters ZQ質量分析計、質量範囲100〜1000amu
UV波長：215〜330nm
カラム：3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS
流速：3ml/分
注入量：5μl
溶媒A：95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸
溶媒B：0.1％ギ酸＋10mM酢酸アンモニウム
勾配：溶媒Aと溶媒Bの混合物を以下の勾配プロフィールに従って使用する。（混合物中の溶媒Aの％として表示）：0％A/0.7分、0〜100％A/3.5分、100％A/1.1分、100〜0％A/0.2分。
LC/MS（液体クロマトグラフィー／質量分析）
陽イオンエレクトロスプレーモードで動作するWaters ZQ質量分析計、質量範囲100〜1000amu
UV波長：215〜330nm
カラム：3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS
流速：3ml/分
注入量：5μl
溶媒A：95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸
溶媒B：0.1％ギ酸＋10mM酢酸アンモニウム
勾配：溶媒Aと溶媒Bの混合物を以下の勾配プロフィールに従って使用する。（混合物中の溶媒Aの％として表示）：0％A/0.7分、0〜100％A/3.5分、100％A/1.1分、100〜0％A/0.2分。
質量分析計直結型(Mass Directed)自動分取HPLCカラム、条件及び溶離剤
方法A
分取カラムは、通常はSupelcosil ABZplus（10cm×内径2.12cm; 粒度5μm）を用いた。
方法A
分取カラムは、通常はSupelcosil ABZplus（10cm×内径2.12cm; 粒度5μm）を用いた。
UV検出波長：200〜320nm
流速：20ml/分
注入量：0.5ml
溶媒A：0.1％ギ酸
溶媒B：95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸
勾配系：溶媒Aと溶媒Bの混合物を５つの一般的な勾配プロフィール（（混合物中の溶媒Bの％として表示して）0〜50％溶媒Bから開始し、完全に溶離するために全て100％溶媒Bで終了する範囲）の選択によって使用する。
流速：20ml/分
注入量：0.5ml
溶媒A：0.1％ギ酸
溶媒B：95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸
勾配系：溶媒Aと溶媒Bの混合物を５つの一般的な勾配プロフィール（（混合物中の溶媒Bの％として表示して）0〜50％溶媒Bから開始し、完全に溶離するために全て100％溶媒Bで終了する範囲）の選択によって使用する。
この方法により単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
質量分析計直結型自動分取HPLCカラム、条件及び溶離剤
方法B
分取カラムは、通常はSupelcosil ABZplus（10cm×内径2.12cm; 粒度5μm）を用いた。
方法B
分取カラムは、通常はSupelcosil ABZplus（10cm×内径2.12cm; 粒度5μm）を用いた。
ＵＶ検出波長：200〜320nm
流速：20ml/分
注入量：0.5ml
溶媒A：水＋0.1％トリフルオロ酢酸
溶媒B：アセトニトリル＋0.1％トリフルオロ酢酸
勾配系：溶媒Ａと溶媒Ｂの混合物を５つの一般的な勾配プロフィール（（混合物中の溶媒Bの％として表示して）0〜50％溶媒Bから開始し、完全に溶離するために全て100％溶媒Bで終了する範囲）の選択によって使用する。
流速：20ml/分
注入量：0.5ml
溶媒A：水＋0.1％トリフルオロ酢酸
溶媒B：アセトニトリル＋0.1％トリフルオロ酢酸
勾配系：溶媒Ａと溶媒Ｂの混合物を５つの一般的な勾配プロフィール（（混合物中の溶媒Bの％として表示して）0〜50％溶媒Bから開始し、完全に溶離するために全て100％溶媒Bで終了する範囲）の選択によって使用する。
この方法により単離される化合物はトリフルオロ酢酸塩であると考えられる。
精製後の生成物留分の蒸発
カラムクロマトグラフィー、SPE、SCX及び分取HPLC精製に関する言及は、生成物を含有する留分の適当な方法による蒸発乾固を含む。
カラムクロマトグラフィー、SPE、SCX及び分取HPLC精製に関する言及は、生成物を含有する留分の適当な方法による蒸発乾固を含む。
水性アンモニア溶液
「880アンモニア」又は「0.880アンモニア」は濃アンモニア水（比重0.880）を指す。
「880アンモニア」又は「0.880アンモニア」は濃アンモニア水（比重0.880）を指す。
中間体及び実施例
以下に詳細に記載されていない試薬はすべて、シグマ−アルドリッチ社のような設立されている供給業者から市販されている。
以下に詳細に記載されていない試薬はすべて、シグマ−アルドリッチ社のような設立されている供給業者から市販されている。
中間体１：{(E)-2-[(6-クロロ-2-メチル-3-ピリジニル)アミノ]エテニル}プロパン二酸ジエチル
6-クロロ-2-メチル-3-ピリジンアミン(8g)（アクロス社から入手可能）に[(エチルオキシ)メチリデン]プロパン二酸ジエチル(11.9ml)（アルドリッチ社から入手可能）を添加し、混合物を130℃で2時間加熱した。冷却した混合物をシクロヘキサン(100ml)で処理し、固体を濾別して、標記化合物をクリーム色固体(16.5g)として得た。LC/MS Rt=3.05分 m/z=313[MH+]。
中間体２：6-クロロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル
240℃で中間体１(5g)をジフェニルエーテル(150ml)に5分間かけて少しずつ添加した。混合物を240℃で4時間加熱し、冷却し、シクロヘキサン(250ml)で希釈した。生じた沈澱を濾別して、標記化合物を暗褐色固体(3.19g)として得た。LC/MS Rt=2.37分 m/z=267[MH+]。
中間体３：6-クロロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸
中間体２(3.19g)を2M水酸化ナトリウム溶液(30ml)とエタノール(30ml)の混合物に加え、70℃で2時間加熱した。エタノールを真空中で蒸発させ、残渣を2M塩酸でpH2まで酸性化した。生じた沈殿を濾別して、標記化合物を灰褐色固体(3.6g)として得た。LC/MS Rt 2.65分 m/z 239 [MH+]。
中間体４：4,6-ジクロロ-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド
中間体３(2.1g)をオキシ塩化リン(10ml)中で50℃で18時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを真空中で蒸発させ、トルエン(3×10ml)を添加し、蒸発させると、半固体残渣が生じた。この残渣をテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解し、溶液を−78℃で2Mアンモニアメタノール溶液(60ml)に10分間かけて滴下した。−78℃で1時間後、混合物を18時間かけて室温まで加温し、沈澱を濾別し、水で洗浄して、標記化合物を褐色固体(0.94g)として得た。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルSPEにより精製して、更に標記化合物を黄色固体(0.56g)として得た。LC/MS Rt 2.65分 m/z 239 [MH+]。
中間体５：6-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド
中間体４(5.35g)をアセトニトリル(50ml)中に懸濁させ、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミン(J. Het. Chem (1980), 17(6), 1333-5) (3.1g)を添加し、この混合物を85℃で72時間加熱した。混合物を濾過し、残渣を水(100ml)と飽和炭酸ナトリウム溶液(30ml)の混合物中に懸濁させた。1時間撹拌した後、固体を濾別し、水(100ml)中に再懸濁させた。固体を濾別し、水で洗浄して、標記化合物を黄色固体(5.88g)として得た。LC/MS Rt 2.9分 m/z 355 [MH+]。
中間体６：3-(アミノカルボニル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸メチル
中間体５(0.25g)をメタノール(10ml)に加え、酢酸パラジウム(0.014g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.035g)及び重炭酸ナトリウム (0.113g)で処理した。この混合物を一酸化炭素雰囲気、還流下で64時間加熱した。混合物を濾過し、標記化合物を褐色固体(0.17g)として得た。濾液を真空中で濃縮し、残渣を質量分析計直結型分取HPLC(方法A)で精製し、標記化合物を黄色固体(0.40g)として得た。LC/MS Rt 2.5分 m/z 379 [MH+]。
中間体７：3-(アミノカルボニル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル -1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸
中間体６(2g)をテトラヒドロフラン(20ml)に加え、水(4ml)に水酸化リチウム(0.3g)を加えた溶液で処理し、この混合物を22℃で24時間攪拌した。水(4ml)に加えた水酸化リチウム(0.38g)の更なる一部を混合物に加え、さらに24時間攪拌した。テトラヒドロフランを真空中で蒸発させ、残渣を2M塩酸を用いて中和(pH7)した。固体沈殿物を濾過により除去し、イソプロパノールと共に粉砕し、濾別して標記化合物を薄褐色固体(1.88g)として得た。LC/MS Rt 2.23分 m/z 365 [MH+]。
実施例１：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N
6
-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド
中間体６(0.02g)とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミン（アルドリッチ社から入手可能）(0.1ml)を、マイクロ波を照射して180℃で20分加熱した。この混合物を窒素気流下で蒸発乾固し、残渣を質量分析計直結型分取HPLC(方法A)で精製して、少量の中間体７、及び標記化合物を黄色の固体(0.012g)として得た。LC/MS Rt 2.6分 m/z 448 [MH+]。
同様にして中間体６からは以下のようなものが製造される。
実施例１：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド (代替手法)
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中の中間体７(0.15g)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.16g)との混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14ml)を22℃で加えた。この混合物を窒素下22℃で5分攪拌した。4-アミノテトラヒドロピラン(マイクロケミストリー社ビルディングブロックスから入手可能)を加え、混合物を22℃で72時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロロホルム(5ml)に続き９：１の酢酸エチル：メタノール(2×5ml)を溶離液とするSPE(2gアミノプロピルカートリッジ)により精製して、粗生成物を得た。この粗生成物を質量分析計直結型分取HPLC(方法B)でさらに精製し、生成物(0.105g)を黄色固体として得た。この試料をアミノプロピルSPEカートリッジ(2g)に通し、標記化合物(0.055g)を黄色固体として得た。LC/MS Rt 2.54分 m/z 448 [MH+]。
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中の中間体７(0.15g)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.16g)との混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14ml)を22℃で加えた。この混合物を窒素下22℃で5分攪拌した。4-アミノテトラヒドロピラン(マイクロケミストリー社ビルディングブロックスから入手可能)を加え、混合物を22℃で72時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロロホルム(5ml)に続き９：１の酢酸エチル：メタノール(2×5ml)を溶離液とするSPE(2gアミノプロピルカートリッジ)により精製して、粗生成物を得た。この粗生成物を質量分析計直結型分取HPLC(方法B)でさらに精製し、生成物(0.105g)を黄色固体として得た。この試料をアミノプロピルSPEカートリッジ(2g)に通し、標記化合物(0.055g)を黄色固体として得た。LC/MS Rt 2.54分 m/z 448 [MH+]。
実施例２：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-[(2,6-ジメチル-4-モルホリニル)カルボニル]-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド (代替手法)
N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中の中間体７(0.1g)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(アルドリッチ社から入手可能、0.144g)、及び2,6-ジメチルモルホリン (0.034ml, アルドリッチ社から入手可能)の攪拌混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.087ml)を窒素下22℃で加えた。この混合物を22℃で72時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール(5ml)に続き2Nアンモニアメタノール溶液(5ml)を溶離液としてSCXカートリッジ(2g)に通した。溶媒を蒸発させて粗製褐色固体を得て、その固体を質量分析計直結型分取HPLC(方法A)でさらに精製した。真空中でアセトニトリルを除去し、残渣を凍結乾燥して黄色固体(0.056g)を得た。この試料をアミノプロプルSPEカートリッジ(2g)に通し、メタノールで溶離して標記化合物を黄色固体(0.042g)として得た。LC/MS Rt 2.53/2.58分 m/z 460 [M-H]。(およそ25:75%のシス／トランスジメチルモルホリン異性体の混合物)
実施例６：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(4-モルホリニルカルボニル)-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド
実施例６：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(4-モルホリニルカルボニル)-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド
中間体７(0.01g)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に加え、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(0.0088g)で処理し、この混合物をモルホリン(0.0024g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0035g)を加えた際に5分間静置した。混合物を18時間静置し、アミノプロピルSPEカートリッジ(1g)に直接施用した。メタノールで溶離した後、窒素気流下で蒸発させ、標記化合物を黄色固体(0.012g)として得た。LC/MS Rt 2.3min m/z 434 [MH+]。
同様にして中間体７からは以下のようなものが製造される。
実施例７：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-[2-(メチルオキシ)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド (代替手法)
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中の中間体７(0.15g)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.16g)との混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14ml)を22℃で加えた。この混合物を22℃窒素下で5分攪拌した。N-(2-メチルオキシエチル)メチルアミン(フルオロケム社から入手可能、0.036g)を加え、混合物を22℃で72時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をクロロホルム(5ml)に続いて９：１の酢酸エチル：メタノール(5ml)を溶離液としてSPE(2gアミノプロピルカートリッジ)により精製し、粗生成物を得た。粗生成物を質量分析計直結型分取HPLC(方法B)でさらに精製し、生成物を黄色固体(0.046g)として得た。この試料をメタノールを溶離液としてアミノプロピルSPEカートリッジ(2g)に通し、標記化合物(0.032g)を黄色固体として得た。LC/MS Rt2.33分 m/z 436[MH+]。
実施例９：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N
6
-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド トリフルオロアセテート
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(0.03ml)中の中間体７(0.0243g)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.0253g)の溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.025ml)で処理した。得られた溶液を5分間静置し、次いで2-(メチルスルホニル)-エタンアミン(アルドリッチ社から入手可能、0.0086g)を加え、この混合物を室温で16時間静置した。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロロホルムに次いで酢酸エチル／メタノールを溶離液としてSPE(500mgアミノプロピルカートリッジ)で精製して生成物を得て、そして生成物をさらに質量分析計直結型分取HPLC(方法B)で精製し、標記化合物(0.0057g)を得た。LC/MS Rt 2.46分 m/z 470 [MH+]。
同様にして中間体７からは以下のようなものが製造される。
Claims (13)
- 式(I)の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物：
R1はC1-4アルキル、C4-6シクロアルキル(CH2)m-、メトキシC2-4アルキル、HOCH2CH2-、R3(O)2S(CH2)2-、R5R4NCO(CH2)n-、及びヘテロシクリル(CH2)m-からなる群から選択され、ヘテロシクリル基の窒素ヘテロ原子は非置換であるか、又はメチルにより置換されていてもよく；
R2は水素又はメチルであり；
R3はメチル又はNH2であり；
R4-5はそれぞれ独立してメチルを表し；
mは0、1又は2であり；
nは1又は2であり；
或いは、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はメチル、=O、及び(CH3)2N-からなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよい］ - R1がC1-3アルキル、C4-5シクロアルキル(CH2)m-、メトキシC2-3アルキル、HOCH2CH2-、R3(O)2S(CH2)2-、R5R4NCO(CH2)n-、及び ヘテロシクリル(CH2)m-からなる群から選択され、ヘテロシクリル基の窒素へテロ原子は非置換であるか、又はメチルにより置換されていてもよく；
R2が水素又はメチルであり；
R3がメチル又はNH2であり；
R4-5がそれぞれ独立してメチルを表し；
mが0、1又は2であり；
nが1又は2である、請求項１に記載の化合物。 - R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環又はピペラジニル環を形成していてもよく、前記環は非置換であるか、又はメチル、=O、及び(CH3)2N-からなる群から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される式(I)の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物：
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-[(2,6-ジメチル-4-モルホリニル)カルボニル]-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(1-ピロリジニルカルボニル)-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(1-ピペリジニルカルボニル)-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド、
N6-シクロペンチル-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-(4-モルホリニルカルボニル)-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-[2-(メチルオキシ)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,N6,8-トリメチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミド、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
N6-(シクロペンチルメチル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6-(2-ヒドロキシエチル)-N6,8-ジメチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート(塩)、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-(1-メチル-3-ピロリジニル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(2R)-2-(メチルオキシ)プロピル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(3-オキソ-1-ピペラジニル)カルボニル]-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
N6-[2-(アミノスルホニル)エチル]-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(2-メチル-4-モルホリニル)カルボニル]-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
N6-シクロブチル-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-N6,8-ジメチル-N6-(1-メチルエチル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-6-{[(3R)-3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]カルボニル}-8-メチル-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート。 - 以下からなる群から選択される式(I)の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物：
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[(2S)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-1,7-ナフチリジン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアミノ)-8-メチル-N6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,7-ナフチリジン-3,6-ジカルボキサミドトリフルオロアセテート。 - (A) 式(IA)の化合物
(B) 式(II)の化合物
(C) 式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護すること；
を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の製造方法。 - 哺乳動物（例えばヒト）における、選択的ＰＤＥ４阻害剤が適応となる炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防方法であって、治療及び／又は予防を要する哺乳動物に、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
- 治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- 炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- 炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療又は予防用薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
- 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を、場合により製薬上許容される担体若しくは賦形剤と共に含む医薬組成物。
- 吸入投与に適した請求項１１に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適した請求項１１に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0505621.3A GB0505621D0 (en) | 2005-03-18 | 2005-03-18 | Novel compounds |
| PCT/EP2006/002543 WO2006097340A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-03-16 | 1,7-naphthyridines as pde4 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008533082A true JP2008533082A (ja) | 2008-08-21 |
| JP2008533082A5 JP2008533082A5 (ja) | 2008-12-11 |
Family
ID=34531502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008501242A Pending JP2008533082A (ja) | 2005-03-18 | 2006-03-16 | Ｐｄｅ４阻害剤としての１，７−ナフチリジン |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080146563A1 (ja) |
| EP (1) | EP1866305A1 (ja) |
| JP (1) | JP2008533082A (ja) |
| GB (1) | GB0505621D0 (ja) |
| WO (1) | WO2006097340A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0425572D0 (en) * | 2004-11-19 | 2004-12-22 | Glaxo Group Ltd | 1,7-Naphthyridines |
| BRPI1006162A2 (pt) | 2009-01-13 | 2019-09-24 | Glaxo Group Ltd | "composto,processo para preparar um composto,formulação farmacêutica,e uso de um composto". |
| MX2012011386A (es) | 2010-04-02 | 2012-11-29 | Senomyx Inc | Modificador del sabor dulce. |
| CA2841012C (en) | 2011-08-12 | 2019-07-30 | Senomyx, Inc. | Sweet flavor modifier |
| US11339128B2 (en) | 2014-11-07 | 2022-05-24 | Firmenich Incorporated | Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers |
| TW202332677A (zh) | 2021-10-28 | 2023-08-16 | 香港商英科智能有限公司 | 含脯胺醯羥化酶結構域之蛋白質(phd)抑制劑及其用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004055013A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Novartis Ag | [1,7]naphthyridines as pde4 inhibitors |
| WO2004103998A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| JP2008520611A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-06-19 | グラクソ グループ リミテッド | １，７−ナフチリジン |
-
2005
- 2005-03-18 GB GBGB0505621.3A patent/GB0505621D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-03-16 WO PCT/EP2006/002543 patent/WO2006097340A1/en not_active Application Discontinuation
- 2006-03-16 US US11/908,188 patent/US20080146563A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-16 JP JP2008501242A patent/JP2008533082A/ja active Pending
- 2006-03-16 EP EP06707615A patent/EP1866305A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004055013A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Novartis Ag | [1,7]naphthyridines as pde4 inhibitors |
| WO2004103998A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| JP2008520611A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-06-19 | グラクソ グループ リミテッド | １，７−ナフチリジン |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB0505621D0 (en) | 2005-04-27 |
| EP1866305A1 (en) | 2007-12-19 |
| US20080146563A1 (en) | 2008-06-19 |
| WO2006097340A1 (en) | 2006-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8557984B2 (en) | Imidazo [4, 5-C] quinoline derivatives as bromodomain inhibitors | |
| US8580957B2 (en) | Thetrahydroquinolines derivatives as bromodomain inhibitors | |
| US10358446B2 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
| US8993554B2 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors | |
| KR101144548B1 (ko) | 포스포디에스테라아제 억제제로서의 퀴놀린 유도체 | |
| TWI568732B (zh) | 激酶抑制劑 | |
| US20140323470A1 (en) | Kinase inhibitors | |
| US20190194174A1 (en) | Quinazolinones as parp14 inhibitors | |
| EP1673086B1 (en) | 4-aminoquinoline-3-carboxamide derivatives as pde4 inhibitors | |
| RU2586333C1 (ru) | Производные 4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил-мочевины и их применение в лечении, среди прочего, заболеваний дыхательного тракта | |
| JP2006503108A (ja) | ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびそれのホスホジエステラーゼ阻害薬としての使用 | |
| JP2014511893A (ja) | ７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体 | |
| KR20070057832A (ko) | 비페닐 화합물의 결정형 | |
| US20070191426A1 (en) | Derivatives of 3-aminocarbonylquinoline, pharmaceutical compositions containing them and processes and intermediates for their preparation | |
| US8003663B2 (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as PDE4 inhibitors | |
| JP2008533082A (ja) | Ｐｄｅ４阻害剤としての１，７−ナフチリジン | |
| JP2008520611A (ja) | １，７−ナフチリジン | |
| JP2008526818A (ja) | Ｐｄｅ１０インヒビターとしての新規のピロロジヒドロイソキノリン | |
| WO2006089689A1 (en) | 2-quinolone compounds as inhibitors of phosphodiesterases | |
| WO2017107877A1 (zh) | 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081021 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081021 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120214 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120703 |