RU2586333C1 - Производные 4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил-мочевины и их применение в лечении, среди прочего, заболеваний дыхательного тракта - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к индивидуальным соединениям, содержащим 4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил-мочевину, и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора активности МАР-киназы р38. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способу ингибирования активности МАР-киназы р38 и к применению соединений в изготовлении лекарственного средства. Технический результат: получены новые соединения, обладающие свойствами ингибитора активности МАР-киназы р38, которые могут применяться в качестве противовоспалительных агентов в лечении заболеваний дыхательного тракта. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 34 пр.

Description

Это изобретение относится к соединениям и композициям, которые являются ингибиторами МАРК р38, полезными в качестве противовоспалительных агентов в лечении, среди прочего, заболеваний дыхательного тракта.

Предшествующий уровень техники

Митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) составляют семейство пролин-направляемых серин/треонинкиназ, которые активируют свои субстраты посредством двойного фосфорилирования. Существуют четыре известные человеческие изоформы МАР-киназы p38: p38α, p38β, p38γ и p38δ. Р38-киназы, которые также известны как белки, связывающие противовоспалительные лекарственные средства, подавляющие цитокины (CSBP), стресс-активируемые протеинкиназы (SAPK) и RK, обуславливают фосфорилирование (Stein et ai, Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298) и активацию факторов транскрипции (таких как ATF-2, MAX, CHOP и C/ERPb), а также других киназ (таких как МАРКАР-К2/3 или МК2/3), а сами активируются посредством физического и химического стресса (например ультрафиолетом (UV), осмотическим стрессом), провоспалительными цитокинами и бактериальными липополисахаридами (LPS) (Herlaar Ε. & Brown Ζ., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). Было показано, что продукты фосфорилирования р38 опосредуют выработку воспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкин-1 (IL-1) и циклооксигеназу-2 (СОХ-2). Также известно, что IL-1 и TNF-α стимулируют выработку других провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-8.

IL-1 и TNF-α являются биологическими веществами, продуцируемыми различными клетками, такими как моноциты или макрофаги. Было показано, что IL-1 опосредует различные виды биологических активностей, которые, как полагали, являются важными при иммунорегуляции и других физиологических состояниях, таких как воспаление (например, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51). Избыточное или неконтролируемое продуцирование TNF (в частности TNF-α) вовлечено в опосредование или обострение ряда заболеваний, и полагают, что TNF может вызывать или вносить вклад в воспалительные эффекты в целом. IL-8 является хемотаксическим фактором, продуцируемым некоторыми видами клеток, включая мононуклеарные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и кератиноциты. Его выработку эндотелиальными клетками индуцирует IL-1, TNF или липополисахарид (LPS). IL-8 стимулирует ряд функций in vitro. Было показано, что он обладает свойствами хемоаттрактанта для нейтрофилов, Т-лимфоцитов и базофилов. Увеличение продуцирования IL-8 также обуславливает хемотаксис нейтрофилов к месту воспаления in vivo.

Предполагают, что ингибирование передачи сигнала через р38, которая помимо IL-1, TNF и IL-8, описанных выше, также необходима для синтеза и/или действия некоторых дополнительных провоспалительных белков (например IL-6, GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), СОХ-2, коллагеназы и стромелизина), является высокоэффективным механизмом регулирования избыточной и деструктивной активации иммунной системы. Это предположение подтверждается сильнодействующими и разнообразными механизмами противовоспалительной активности, описанными для ингибиторов р38-киназы (Badger et al., J. Pharm. Exp.Thera., 1996, 279, 1453-1461; Griswold et al, Pharmacol. Comm., 1996, 7, 323-229). В частности, ингибиторы р38-киназы описаны в качестве сильнодействующих агентов для лечения ревматоидного артрита. Помимо связей между активацией р38 и хроническим воспалением и артритом, имеются также данные, дающие основание предполагать роль р38 в патогенезе заболеваний дыхательных путей, в частности хронической обструктивной болезни легких (COPD) и астмы. Стрессовые стимулы (включая табачный дым, инфекции или продукты окисления) могут вызывать воспаление в легких. Ингибиторы р38, как было показано, ингибируют LPS и индуцированные овальбумином TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-4, IL-5 и IL-13 в дыхательных путях (Haddad et al, Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood etal, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al., 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 571-578; Escort ef al Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288). Кроме того, они значительно ингибируют нейтрофилию и высвобождение матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) в животных моделях, подвергнутых воздействию LPS, озона или сигаретного дыма. Имеется также значительное количество данных доклинических исследований, подчеркивающих потенциальные преимущества ингибирования р38-киназы, что может быть существенным в легких (Lee et al., Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Таким образом, терапевтическое ингибирование активации р38 может быть важным в регуляции воспаления дыхательных путей.

Роль пути р38МАРК при различных заболеваниях рассмотрена P. Chopra et al. (Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). Полагают, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных р38, таких как астма, хронический или острый бронхостеноз, бронхит, острое повреждение легких и бронхоэктаз, легочная артериальная гипертензия, туберкулез, рак легких, воспаление вообще (например воспалительное заболевание кишечника), артрит, нейровоспаление, боль, лихорадка, фиброзирующие заболевания, легочные расстройства и заболевания (например гипероксическое альвеолярное повреждение), сердечно-сосудистые заболевания, постишемическое реперфузионное повреждение и застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, инсульт, ишемия, реперфузионное повреждение, реперфузионное повреждение почек, отек головного мозга, нейротравма и травма головного мозга, нейродегенеративные расстройства, расстройства центральной нервной системы, заболевание печени и нефрит, желудочно-кишечные заболевания, язвенные болезни, болезнь Крона, глазные заболевания, офтальмологические заболевания, глаукома, острое повреждение тканей глаза и глазные травмы, диабет, диабетическая нефропатия, кожные заболевания, миалгии вследствие инфекции, гриппа, эндотоксический шок, синдром токсического шока, аутоиммунное заболевание, отторжение трансплантата, заболевания, сопровождающиеся резорбцией костной ткани, рассеянный склероз, псориаз, экзема, расстройства женской репродуктивной системы, патологические (но незлокачественные) состояния, такие как гемангиомы, ангиофиброма носоглотки и аваскулярный некроз кости, доброкачественные и злокачественные опухоли/неоплазия, включая рак, лейкоз, лимфому, системную красную волчанку (SLE), ангиогенез, включая неоплазию, кровотечение, свертывание, лучевое поражение и/или метастаз. Продолжительное высвобождение активного TNF может вызывать кахексию и анорексию, и TNF может представлять опасность для жизни. TNF также вовлечен в инфекционные заболевания. Они включают, например, малярию, микобактериальную инфекцию и менингит. Они также включают, среди прочего, вирусные инфекции, такие как HIV (вирус иммунодефицита человека), вирус гриппа и вирус герпеса, включая вирус простого герпеса 1 типа (HSV-1), вирус простого герпеса 2 типа (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпштейна-Барр, вирус герпеса человека 6 типа (HHV-6), вирус герпеса человека 7 типа (HHV-7), вирус герпеса человека 8 типа (HHV-8), ложное бешенство и ринотрахеит.

Известные ингибиторы р38-киназы рассмотрены G.J. Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733), J Hynes et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) и L.H. Pettus & R.P. Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467). Ингибиторы р38-киназы, содержащие триазолопиридиновый мотив, известны в данной области техники, например, из WO 07/091152, WO 04/072072, WO 06/018727.

Краткое описание изобретения

Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами митоген-активируемой протеинкиназы р38 ("р38 МАРК", "р38-киназа" или "р38"), включая р38α-киназу, и являются ингибиторами продуцирования цитокинов и хемокинов, включая продуцирование TNF-α и IL-8. Они имеют ряд терапевтических применений при лечении воспалительных заболеваний, в частности аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей, более конкретно обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как хроническая обструктивная болезнь легких ("COPD") и астма. Поэтому они особенно подходят для доставки в легкие посредством ингаляции через нос или рот.

Краткое изложение сущности изобретения

Находящаяся на одновременном рассмотрении международная заявка на патент авторов настоящего изобретения № PCT/GB 2011/051076 касается, среди прочего, соединений формулы (I), которые являются ингибиторами р38 МАРК, полезными в качестве противовоспалительных агентов в лечении, среди прочего, заболеваний респираторного тракта:

где:

R¹ представляет собой радикал формулы (IA), или (IB), или (IC):

где

R^4b представляет собой C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, возможно замещенный фенил, возможно замещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или радикал формулы (IIa) или (IIb)

где n равно 1 или 2; и R³ и R⁴ независимо представляют собой Η или C₁-С₆алкил, либо R³ и R⁴, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N и О;

R^3b представляет собой возможно замещенный С₁-С₆алкил; -NH₂; моно- или ди-(С₁-С₆)алкиламино; моно- или ди-(С₁-С₃)алкил-Х-(С₁-С₃)алкиламино, где X представляет собой О, S или NH; N-морфолино; N-пиперидинил, N-пиперазинил или N-(С₁-С₃)алкилпиперазин-1-ил;

Υ представляет собой -О- или -S(O)_p-, где p равно 0, 1 или 2;

А представляет собой возможно замещенный циклоалкиленовый радикал, имеющий 5, 6 или 7 кольцевых атомов, конденсированный с фенильным кольцом;

R² представляет собой радикал формулы (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) или (IIIe):

где

q равно 0, 1, 2 или 3;

Τ представляет собой -Ν= или -СН=;

R⁵ представляет собой Η или F;

R⁷ представляет собой -СН₃; -С₂Н₅; -СН₂ОН, -CH₂SCH₃; -SCH₃ или -SC₂H₅;

R⁸ представляет собой -СН₃ или -С₂Н₅; и

R⁶ в каждом случае независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, гидрокси или галоген;

или один R⁶ представляет собой радикал формулы (IVa), (IVb) или (IVc)

тогда как любой другой R⁶ независимо представляет собой Н, С₁-С₆алкил, гидроксил или галоген;

где в формулах (IVa), (IVb) и (IVc) n и p являются такими, как определено выше;

и где в R⁶

R^61a и R^61b представляют собой Н, алкил, либо R^61a и R^61b могут быть объединены вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, возможно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, такого как пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами р38 МАРК, попадающими в объем формулы (I) из заявки № PCT/GB 2011/051076, но конкретно в ней не раскрытыми.

Описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложено соединение выбранное из группы, состоящей из:

1-(5-трет-бутил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-циклопропил-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[3-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илсульфанил)-индан-1-ил]-мочевины;

1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-{3-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевины;

1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-2Η-пиразол-3-ил}-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{4-(3-(2-гидрокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;

1-(5-трет-бутил-изоксазол-3-ил)-3-[3-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-индан-1-ил]-мочевины;

N-(4-{4-[3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-уреидо]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илоксиметил}-пиридин-2-ил)-2-метокси-ацетамида;

1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{4-[3-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетра гидро-нафталин-1-ил-мочевины;

1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-[5-трет-бутил-2-(4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-112,314-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-трет-бутил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-(5-трет-бутил-изоксазол-3-ил)-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-(5-трет-бутил-2-л-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-циклопентил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-[5-трет-бутил-2-(3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил-3-{4-(3-(2,6-дихлор-фенил [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;

1-(5-трет-бутил-2-л-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-циклопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;

1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;

1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил-3-{4-(3-(2-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;

1-{4-[3-(2-бензилокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-мочевины;

1-[5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-циклогексил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-[5-трет-бутил-2-(4-хлор-3-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

N-(5-трет-бутил-3-{3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-уреидо}-2-метокси-фенил)-метансульфонамида;

1-(3-фтор-5-морфолин-4-ил-фенил)-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-{5-трет-бутил-2-(4-фтор-3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил}-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;

1-[5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-{3-[2-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевины;

1-[5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-{3-[2-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевины;

1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(4-[3-(2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;

и его фармацевтически приемлемые соли.

В частности, в настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, перечисленных в Таблице ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:

Другой аспект изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами. Особенно предпочтительными являются композиции, изготовленные с возможностью ингалирования для легочного введения.

В другом аспекте изобретение включает применение соединения по изобретению для лечения заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование активности МАР-киназы р38. Предпочтительным применением является лечение обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей. Потенциально подлежат лечению соединениями по настоящему изобретению все формы обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, в частности обструктивное или воспалительное заболевание дыхательных путей, которое выбрано из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, астмы, COPD, COPD, которая включает хронический бронхит, легочную эмфизему или одышку, ассоциированную или не ассоциированную с COPD, COPD, которая характеризуется необратимой прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, респираторного дистресс-синдрома легких (ARDS), обострения гиперреактивности дыхательных путей после терапии другими лекарственными средствами и заболевания дыхательных путей, которое ассоциировано с легочной гипертензией, хронических воспалительных заболеваний, включая муковисцидоз, бронхоэктаз и фиброз легких (идиопатический). Ожидается, что эффективность будет выше, когда ингибиторы р38 киназы вводят либо локально в легкое (например, посредством ингаляции и интраназальной доставки) или системным образом (например, пероральная, внутривенная и подкожная доставка).

Соединения по изобретению могут существовать в одной или более чем одной геометрической, оптической, энантиомерной, диастереомерной и таутомерной форме, включая, без ограничения ими, цис- и транс-формы, Е- и Z-формы, R-, S- и мезо-формы, кето- и енольные формы. Если не оговорено особо, ссылка на конкретное соединение включает все такие изомерные формы, в том числе их рацемические и другие смеси. Когда это целесообразно, такие изомеры могут быть выделены из их смесей путем использования или адаптации известных способов (например хроматографических методик и методик перекристаллизации). Когда это целесообразно, такие изомеры могут быть получены путем использования или адаптации известных способов (например ассиметрического синтеза).

Использованный здесь термин "соль" включает соли присоединения оснований, соли присоединения кислот и соли аммония. Соединения по изобретению, которые являются кислотными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например гидроксиды натрия и калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, например гидроксиды кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например N-метил-D-глюкамином, холином, трис(гидроксиметил)аминометаном, L-аргинином, L-лизином, N-этилпиперидином, дибензиламином и им подобными. Те соединения по изобретению, которые являются основными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например с галогенводородными кислотами, такими как соляная или бромистоводородная кислоты, серной кислотой, азотной кислотой или фосфорной кислотой и им подобными, и с органическими кислотами, например с уксусной, трифторуксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфоновой, пара-толуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и им подобными. Те соединения по изобретению, которые имеют основной азот, могут также образовывать четвертичные аммониевые соли с фармацевтически приемлемым противоионом, таким как аммоний, хлорид, бромид, ацетат, формиат, пара-толуол сульфонат, сукцинат, гемисукцинат, нафталин-бис-сульфонат, метансульфонат, трифторацетат, ксинафоат и им подобные. Для обзора солей см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties. Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Полагают, что соединения по изобретению могут быть получены в форме гидратов и сольватов. Любая ссылка здесь, включая формулу изобретения, на "соединения, к которым относится изобретение", или "соединения по изобретению", или "настоящие соединения" и тому подобное включает ссылку на гидраты солей и сольваты таких соединений. Термин "сольват" использован здесь для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и стехиометрическое количество одной или более чем одной молекулы фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин "гидрат" используют, когда указанный растворитель представляет собой воду.

Отдельные соединения по изобретению могут существовать в нескольких полиморфных формах и могут быть получены в различных кристаллических формах.

Соединения также могут быть введены в форме пролекарств. Таким образом, некоторые производные соединений, которые могут быть активны сами по себе или могут сами иметь небольшую активность или не иметь фармакологической активности вообще, могут при введении в организм или нанесении на тело превращаться в соединения по изобретению, имеющие требуемую активность, посредством, например, гидролитического расщепления. Такие производные называют "пролекарствами". Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V.J. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design. Pergamon Press, 1987 (ed. Ε.B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen and J. ⌀stergaard, Design and application of prodrugs, In Textbook of Drug Design and Discovery, 3^rd Edition, 2002, Taylor and Francis).

Пролекарства в соответствии с изобретением могут, например, быть получены посредством замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, определенными группировками, известными специалистам в данной области как ′про-группировки′, как описано, например, в Design of Prodrugs by Η. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Воплощения изобретения

В одном воплощении соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемые соли:

где группа R¹ выбрана из группы, состоящей из:

- 3-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;

- (3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ила;

- 3-(2-гидрокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;

- {2-[(метоксиацетил)амино]пиридин-4-ил}метила;

- 3-[3-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;

- 3-трет-бутил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;

- 3-циклопентил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;

- 3-(2,6-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;

- 3-циклопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;

- 3-пиридин-2-ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;

- 3-(2-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;

- 3-(2-бензилокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;

- 3-циклогексил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;

- 3-(2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила.

В одном воплощении предложены соединения формулы (Ia1), которые представляют собой соединения формулы (Ia), как они определены выше, где углеродный стереогенный центр, обозначенный цифрой (1), имеет абсолютную конфигурацию, представленную ниже:

В предпочтительном воплощении предложены соединения формулы (Ia2), которые представляют собой соединения формулы (Ia), как они определены выше, где углеродные стереогенные центры, обозначенные цифрами (1) и (2), имеют абсолютную конфигурацию, представленную ниже:

В другом воплощении соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (Ib) или их фармацевтически приемлемые соли:

где группа R² выбрана из группы, состоящей из:

- 5-трет-бутил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ила;

- циклопропила;

- 5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ила;

- 5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ила;

- 5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ила;

- 5-трет-бутил-2-(4-хлор-3-гидроксифенил)-2Н-пиразол-3-ила;

- 5-трет)-бутил-2-(4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ила;

- 5-трет-бутил-изоксазол-3-ила;

- 5-трет-бутил-2-(3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ила;

- 5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метокси-фенила;

- 3-фтор-5-морфолин-4-ил-фенила;

- 5-трет-бутил-2-(4-фтор-3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ила.

В одном воплощении предложены соединения формулы (Ib2), которые представляют собой соединения формулы (Ib), как они определены выше, где углеродный стереогенный центр, обозначенный цифрой (1), имеет абсолютную конфигурацию, представленную ниже:

В предпочтительном воплощении предложены соединения формулы (Ib2), которые представляют собой соединения формулы (Ib), как они определены выше, где углеродные стереогенные центры, обозначенные цифрами (1) и (2), имеют абсолютную конфигурацию, представленную ниже:

В другом воплощении предложены соединения формулы (Ib), которые представляют собой соединения формулы (Ib3), как они определены выше, где углеродные стереогенные центры, обозначенные цифрами (1) и (2), имеют абсолютную конфигурацию, представленную ниже:

Применение

Как упомянуто выше, соединения по изобретению являются ингибиторами р38МАРК и поэтому могут быть использованы для лечения заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента р38. Такие заболевания и состояния известны из литературы, и некоторые были упомянуты выше. Однако соединения в общем применяют в качестве противовоспалительных агентов, в частности для использования в лечении респираторного заболевания. В частности, соединения могут быть использованы в лечении хронической обструктивной болезни легких (COPD), хронического бронхита, фиброза легких, пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), эмфиземы легких или эмфиземы, вызванной курением, эндогенной (неаллергической) астмы и экзогенной (аллергической) астмы, легкой астмы, умеренной астмы, тяжелой астмы, стероид-резистентной астмы, нейтрофильной астмы, бронхиальной астмы, астмы, вызванной физическоой нагрузкой, профессиональной астмы и астмы, вызванной бактериальной инфекцией, муковисцидоза, легочного фиброза и бронхоэктаза.

В настоящем изобретении предложено применение соединений по изобретению для предупреждения и/или лечения любого заболевания или состояния, при котором полезно ингибирование фермента р38.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединений по изобретению для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения любого заболевания или состояния, при котором полезно ингибирование фермента р38.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ предупреждения и/или лечения любого заболевания или состояния, при котором полезно ингибирование фермента р38, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Композиции

Как упомянуто выше, соединения, к которым относится изобретение, являются ингибиторами р38-киназы и полезны в лечении некоторых заболеваний, например воспалительных заболеваний дыхательного тракта. Примеры таких заболеваний названы выше и включают астму, ринит, аллергический синдром дыхательных путей, бронхит и хроническую обструктивную болезнь легких.

Следует понимать, что конкретная доза для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени введения, пути введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Оптимальные дозы и частота дозирования будут определены клиническим испытанием, как требуется в области фармацевтики. В целом, диапазон суточной дозы для перорального введения будет находиться в пределах от примерно 0,001 мг до примерно 100 мг на кг массы тела человека, часто от 0,01 мг до примерно 50 мг на кг, например от 0,1 до 10 мг на кг, в виде однократной или в виде разделенных доз. В целом, диапазон суточной дозы для ингаляционного введения будет находиться в пределах от примерно 0,1 мкг до примерно 1 мг на кг массы тела человека, предпочтительно от 0,1 мкг до 50 мкг на кг, в виде однократной или в виде разделенных доз. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимо использование дозировок вне этих пределов. Для задачи данного изобретения ингаляционное введение является предпочтительным.

Соединения, к которым относится изобретение, могут быть получены для введения посредством любого пути в соответствии с их фармакокинетическими свойствами. Перорально вводимые композиции могут находиться в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, жидких или гелеобразных препаратов, таких как пероральные, местные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для перорального введения могут находиться в виде стандартной лекарственной формы и могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связующие агенты, например сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающее вещество для таблетирования, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал, или приемлемые увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой согласно способам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, крахмальная патока, желатин, гидрированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, сорбитанмоноолеат или аравийская камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, сложные эфиры жирных кислот и, например, глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил-пара-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и при необходимости традиционные ароматизаторы или красители.

Для местного применения на кожу лекарственное средство может быть приготовлено в виде крема, лосьона или мази. Композиции в виде крема или мази, которые могут быть использованы для лекарственного средства, являются традиционными композициями, хорошо известными в данной области техники, например, такими как описано в стандартных пособиях по фармацевтике, таких как Британская Фармакопея.

Активный ингредиент также можно вводить парентерально в стерильной среде. В зависимости от применяемого носителя и концентрации лекарственное средство может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. Предпочтительно в носителе могут быть растворены адъюванты, такие как анестетик местного действия, консервант и буферные агенты.

Однако для лечения воспалительного заболевания дыхательного тракта соединения по изобретению могут также быть приготовлены в виде препарата для ингаляции, например в виде назального спрея или ингаляторов сухого порошка или аэрозольных ингаляторов. Для доставки посредством ингаляции активное соединение предпочтительно находится в форме микрочастиц. Они могут быть приготовлены различными методами, включая сушку распылением, лиофильную сушку и микронизацию. Получение аэрозоля может быть осуществлено с использованием, например, струйных аэрозольных ингаляторов под давлением или ультразвуковых аэрозольных ингаляторов, предпочтительно при использовании дозированных аэрозолей на основе пропеллента или введения микронизированных активных соединений без пропеллента, например из капсул для ингаляции или других систем доставки "сухого порошка".

В качестве примера, композиция по изобретению может быть приготовлена в виде суспензии для доставки с помощью небулайзера или в виде аэрозоля в жидком пропелленте, например для использования в дозирующем ингаляторе под давлением (PMDI). Пропелленты, подходящие для использования в PMDI, известны специалисту в данной области техники и включают CFC-12 (хлорфторуглерод), HFA-134a (гидрофторалкан), HFA-227, HCFC-22 (CCl₂F₂) (гидрофторхлоруглерод) и HFA-152 (CH₄F₂ и изобутан).

В предпочтительном воплощении изобретения композиция по изобретению находится в форме сухого порошка для доставки при использованиии ингалятора сухого порошка (DPI). Известно много типов DPI.

Микрочастицы для доставки посредством введения могут быть приготовлены в виде препарата с эксципиентами, которые способствуют доставке и высвобождению. Например, в препарате сухого порошка микрочастицы могут быть приготовлены вместе с крупными частицами носителя, которые способствуют переносу из DPI в легкое. Подходящие частицы носителей известны и включают частицы лактозы; они могут иметь масс-медианный аэродинамический диаметр более чем 90 мкм.

Примером препарата на основе аэрозоля является следующий:

Соединение по изобретению	24 мг/баллончик
Лецитин, NF, жидкий, конц.	1,2 мг/баллончик
Трихлорфторметан, NF	4,025 г/баллончик
Дихлордифторметан, NF	12,15 г/баллончик.

Активные соединения можно дозировать, как описано, в зависимости от используемой системы ингалятора. Помимо активных соединений лекарственные формы могут дополнительно содержать эксципиенты, такие как, например, пропелленты (например Фриген в случае дозированных аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например лактозу в случае порошковых ингаляторов) или, при необходимости, дополнительные активные соединения.

Для целей ингаляции доступно большое количество систем, с помощью которых могут быть получены и введены аэрозоли с оптимальным размером частиц при использовании ингаляционного метода, который подходит для пациента. Помимо использования переходников (спейсеры, расширители) и грушевидных контейнеров (например Nebulator®, Volumatic®) и автоматических устройств, распыляющих спрей (Autohaler®), для дозированных аэрозолей, в частности в случае порошковых ингаляторов, в наличии имеется ряд технических решений (например Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® или ингаляторы, например, как описано в ЕР-А-0505321). Кроме того, соединения по изобретению можно доставлять в многокамерных устройствах, тем самым делая возможной доставку комбинаций агентов.

Комбинации

Другие соединения можно объединять с соединениями, к которым относится изобретение, для предупреждения и лечения воспалительных заболеваний, в частности респираторных заболеваний. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и одного или более чем одного другого терапевтического агента. Подходящие терапевтические агенты для комбинированной терапии с соединениями по изобретению включают, без ограничения ими: (1) кортикостероиды, такие как пропионат флутиказона, фуроат флутиказона, фуроат мометазона, дипропионат беклометазона, циклесонид, будесонид, GSK 685698, GSK 870086, QAE 397, QMF 149, ТРИ 020; (2) агонисты β2-адренорецепторов, такие как сальбутамол, альбутерол, тербуталин, фенотерол, и агонисты β2-адренорецепторов длительного действия, такие как салметерол, индакатерол, формотерол (включая фумарат формотерола), арформотерол, кармотерол, GSK 642444, GSK 159797, GSK 159802, GSK 597501, GSK 678007, AZD3199; (3) комбинированные продукты кортикостероид/р2-агонист длительного действия, такие как салметерол/пропионат флутиказона (адваир/серетид), формотерол/будесонид (симбикорт), формотерол/пропионат флутиказона (флутиформ), формотерол/циклесонид, формотерол/фуроат мометазона, индакатерол/фуроат мометазона, индакатерол/QAE 397, GSK 159797/GSK 685698, GSK 159802/GSK 685698, GSK 642444/GSK 685698, GSK 159797/GSK 870086, GSK 159802/GSK 870086, GSK 642444/GSK 870086, арформотерол/циклесонид; (4) антихолинергические агенты, например антагонисты мускариновых рецепторов 3 типа (МЗ), такие как ипратропия бромид, тиотропия бромид, аклидиний (LAS-34273), NVA-237, GSK 233705, даротропий, GSK 573719, GSK 961081, QAT 370, QAX 028, ЕР-101; (5) агенты двойного фармакологического действия М3-антихолинергические агенты/агонисты р2-адренорецепторов, такие как GSK961081; (6) модуляторы лейкотриенов, например антагонисты лейкотриенов, такие как монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст, или ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, такие как зилейтон или BAY-1005, или антагонисты LTB4, такие как амелубант, или ингибиторы FLAP (белка, активирующего 5-липоксигеназу), такие как GSK 2190914, АМ-103; (7) ингибиторы фосфодиэстеразы-IV (PDE-IV) (пероральные или ингаляционные), такие как рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, ONO-6126, тетомиласт, тофимиласт, UK 500001, GSK 256066; (8) антигистамины, например селективные антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов, такие как фексофенадин, цетиризин, лоратадин или астемизол, или двойные антагонисты рецепторов Н1/НЗ, такие как GSK 835726, GSK 1004723; (9) противокашлевые агенты, такие как кодеин или декстроморфан; (10) муколитический агент, например N-ацетилцистеин или фудостеин; (11) отхаркивающее средство/мукокинетический модулятор, например амброксол, гипертонические растворы (например физиологический раствор или маннит) или сурфактант; (12) муколитический агент, воздействующий на пептиды, например рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (дорназа альфа и рчДНКаза) или гелицидин; (13) антибиотики, например азитромицин, тобрамицин и азтреонам; (14) неселективные ингибиторы СОХ-1/СОХ-2 (циклооксигеназа), такие как ибупрофен или кетопрофен; (15) ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб; (16) антагонисты VLA-4 (очень позднего антигена 4), как описано в WO 97/03094 и WO 97/02289; (17) ингибиторы ТАСЕ (TNF-альфа-превращающего фермента) и ингибиторы TNF-α, например анти-TNF моноклональные антитела, такие как ремикад и CDP-870, и TNF рецепторные иммуноглобулиновые молекулы, такие как энбрел; (18) ингибиторы матриксной металлопротеазы, например ММР-12; (19) ингибиторы нейтрофильной эластазы человека, такие как ONO-6818 или такие, которые описаны в WO 2005/026124, WO 2003/053930 и WO 06/082412; (20) антагонисты A2b (аденозиновых рецепторов), как описано в WO 2002/42298; (21) модуляторы функции хемокиновых рецепторов, например антагонисты CCR3 и CCR8; (22) соединения, которые модулируют действие других простаноидных рецепторов, например антагонист тромбоксана А₂; антагонисты DP1, такие как МК-0524, антагонисты CRTH2, такие как ODC9101 и AZD1981, и смешанные антагонисты DP1/CRTH2, такие как AMG 009; (23) агонисты ΡPAR (рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом), включая агонисты PPAR-альфа (такие как фенофибрат), агонисты PPAR-дельта, агонисты PPAR-гамма, такие как пиоглитазон, розиглитазон и балаглитазон; (24) метилксантины, такие как теофиллин или аминофиллин, и комбинации метилксантин/кортикостероид, такие как теофиллин/будесонид, теофиллин/пропионат флутиказона, теофиллин/циклесонид, теофиллин/фуроат мометазона и теофиллин/дипропионат беклометазона; (25) агонисты А2а, как описано в ЕР 1052264 и ЕР 1241176; (26) антагонисты CXCR2 или IL-8, такие как SCH 527123 или GSK 656933; (27) модуляторы сигнального каскада IL-R (рецептора интерлейкина), такие как кинерет и ACZ 885; (28) антагонисты МСР-1 (моноцитарного хемотаксического белка-1), такие как ABN-912.

Изобретение также относится к набору, содержащему фармацевтические композиции соединений по изобретению самих по себе или в комбинации или в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами и устройство, которое может представлять собой однодозовый или многодозовый ингалятор сухого порошка, дозирующий ингалятор или небулайзер.

Основные подробности эксперимента

Сокращения, использованные в экспериментальном разделе: АсОН -уксусная кислота; водн. - водный; DCM - дихлорметан; DIAD - диизопропилазодикарбоксилат; DIPEA - диизопропилэтиламин; DMAP - Ν,Ν-диметиламинопиридин; DMF - Ν,Ν-диметилформамид; DMSO диметилсульфоксид; EDC - гидрохлорид 1-этил-3-(3′-диметиламинопропил)карбодиимида; EtOAc - этилацетат; EtOH - этанол; Et₂O - диэтиловый эфир; Et₃N - триэтиламин; EtNiPr₂ - диизопропилэтиламин; FCC - флэш-колоночная хроматография; ч - час; HATU - гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония; HOBt - 1-гидрокси-бензотриазол; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; IMS - промышленный метилированный спирт; ЖХ-МС - жидкостная хроматография с масс-спектрометрией; NaOH - гидроксид натрия; MeCN - ацетонитрил; МеОН - МеОН; мин - минуты; NH₃ - аммиак; ЯМР - ядерный магнитный резонанс; КТ -комнатная температура; Rt - время удерживания; насыщ. - насыщенный; SCX-2 - хроматография на сильнокатионном ионообменнике; TFA - трифторуксусная кислота; THF - тетрагидрофуран; H₂O - вода; IMS - промышленный метилированный спирт; X-Select - колонка для ВЭЖХ Waters X-select.

В описанных ниже методиках после каждого исходного материала обычно дана ссылка на номер соединения. Это указано просто для помощи специалисту-химику. Исходный материал необязательно может быть получен из партии, на которую ссылаются.

При ссылке на использование "подобной" или "аналогичной" методики, как подходит для специалиста в данной области техники, такая методика может включать незначительные вариации, например, температуры реакции, количества реагента/растворителя, времени реакции, условий обработки или условий хроматографической очистки.

Номенклатуру структур устанавливали с использованием программного обеспечения Autonom 2000 Name от MDL Inc. В случаях когда номенклатура структур не могла быть присвоена с помощью Autonom, использовали часть ACD/Name программного продукта ACD/Labs Release 12.00 версии 12.5 (Build 45133, 16 декабря 2010). Присвоение стереохимических названий соединений основано на сравнениях с данными, изложенными в WO 2008/043019 для ключевых промежуточных соединений. Все реакции осуществляли в безводных условиях и атмосфере азота или аргона, если не указано иное. Все превращения, если не указано иное, осуществляли при температуре окружающей среды (комнатной температуре).

Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре Varian Unity Inova 400 с 5-мм датчиком тройного резонанса с инверсным детектированием с рабочей частотой 400 МГц, или на спектрометре Bruker Avance DRX 400 с 5-мм TXI датчиком тройного резонанса с инверсным детектированием с рабочей частотой 400 МГц, или на спектрометре Bruker Avance DPX 300 со стандартным 5-мм двухчастотным датчиком с рабочей частотой 300 МГц. Химические сдвиги даны в м.д. относительно тетраметилсилана (δ равен 0 м.д.) Значения J везде указаны в герцах (Гц). Спектры ЯМР устанавливали с использованием DataChord Spectrum Analyst версии 4.0.b21 или SpinWorks версии 3.

В тех случаях, когда продукты очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, "флэш-силикагель" относится к силикагелю для хроматографии с размером частиц от 0,035 до 0,070 мм (от 220 до 440 меш) (например силикагель 60 Fluka) и приложенному давлению азота до 10 фунт/кв. дюйм (69 кПа), которое ускоряло элюирование из колонки, или использованию системы очистки CombiFlash ® Companion либо использованию системы очистки Biotage SP1. Все растворители и товарные реагенты использовали в том виде, как они приобретены.

Соединения, очищаемые посредством препаративной ВЭЖХ, очищали с использованием колонки с обращенной фазой С18 (колонка Genesis 100×22,5 мм (внутренний диаметр) с размером частиц 7 мкм) или колонки с фазой Фенил-Гексил (колонка Gemini 250×21,2 мм (внутренний диаметр) с размером частиц 5 мкм), УФ-детектирования при длине волны от 220 до 254 нм, потока 5-20 мл/мин), при элюировании градиентами от 100-0 до 0-100% смеси вода/ацетонитрил (содержащей 0,1% ТФУ или 0,1% муравьиной кислоты) или вода/МеОН (содержащей 0,1% ТФУ или 0,1% муравьиной кислоты), если не указано иное. Фракции, содержащие требуемый продукт (определяемый посредством анализа ЖХМС), объединяли, органический растворитель удаляли посредством выпаривания, а остающийся водный остаток лиофилизировали с получением конечного продукта. Продукты, очищаемые посредством препаративной ВЭЖХ, выделяли в виде свободного основания, формиата или соли ТФУ, если не оговорено особо.

Использованные системы жидкостной хроматографии с масс-спектроскопией (ЖХМС) и ВЭЖХ представляют собой:

Способ 1

Квадрупольный масс-спектрометр Waters Platform LC с колонкой с обращенной фазой С18 (Phenomenex Luna 30×4,6 мм с размером частиц 3 мкм), элюирование с использованием А: вода + 0,1% муравьиной кислоты; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты. Градиент:

Детектирование - МС, ELS (спектроскопия энергетических потерь электронов), УФ (200 мкл, расщепляемые в МС со встроенным НР1100 DAD-детектором). Способ ионизации МС - электроспрей (в режиме положительного и отрицательного иона).

Способ 2

Квадрупольный масс-спектрометр Waters ZMD с колонкой с обращенной фазой С18 (Phenomenex Luna 30×4,6 мм с размером частиц 3 мкм), элюирование с использованием А: вода + 0,1% муравьиной кислоты; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты. Градиент:

Детектирование - МС, ELS, УФ (200 мкл, расщепляемые в МС со встроенным 996 DAD-детектором). Способ ионизации МС - электроспрей (в режиме положительного и отрицательного иона).

Способ 3

Квадрупольный масс-спектрометр Waters ZMD с колонкой с обращенной фазой С18 (Phenomenex Luna 30×4,6 мм с размером частиц 3 мкм), элюирование с использованием А: вода + 0,1% муравьиной кислоты; В: ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты. Градиент:

Детектирование - МС, ELS, УФ (200 мкл, расщепляемые в МС со встроенным НР1100 DAD-детектором). Способ ионизации МС - электроспрей (в режиме положительного и отрицательного иона).

Способ 4

Квадрупольный масс-спектрометр VG Platform II с колонкой с обращенной фазой С18 (Phenomenex Luna 30×4,6 мм с размером частиц 3 мкм), элюирование с использованием А: вода + 0,1% муравьиной кислоты; В: ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты. Градиент:

Детектирование - МС, ELS, УФ (200 мкл, расщепляемые в ИЭР источнике со встроенным НР1050 DAD-детектором). Способ ионизации МС - электроспрей (в режиме положительного и отрицательного иона).

Способ 5

Квадрупольный масс-спектрометр Waters micromass ZQ2000 с Acquity ВЕН С18 1,7 мкм 100×2,1 мм, Acquity ВЕН Shield RP18 1,7 мкм 100×2,1 мм или Acquity HSST3 1,8 мкм 100×2,1 мм, поддерживаемыми при 40°С. Элюирование с использованием А: вода + 0,1% муравьиной кислоты; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты. Градиент:

Детектирование - МС, УФ PDA. Способ ионизации МС - электроспрей (в режиме положительного и отрицательного иона).

Способ 6

Колонка Phenomenex Gemini С18 с обращенной фазой (250×21,20 мм, размер частиц 5 мкм), элюирование с использованием А: вода + 0,1% муравьиной кислоты; В: CH₃CN+0,1% муравьиной кислоты. Градиент - от 90% А/10% В до 2% А/98% В за 20 мин - скорость потока 18 мл/мин. Детектирование - установки встроенного УФ-детектора при длине волны 254 нм.

Пример 1

1-(5-трет-Бутил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина

а. 2,2,2-Трифтор-N-(S)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил-ацетамид (Промежуточное соединение 1а)

Этилтрифторацетат (24,2 мл, 204 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (S)-(1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)амина (Alfa Aesar) (25,0 г, 170 ммоль) и триэтиламина (35,5 мл, 255 ммоль) в метаноле (250 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали до приблизительно 1/3 ее объема и затем распределяли между DCM (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагировали DCM (3x) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (41,1 г, 169 ммоль, 99%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.80-1.95 (3Н, m), 2.05-2.15 (1Н, m), 2.75-2.90 (2Н, m), 5.18-5.25 (1Н, q, J 5,0 Гц), 6.38-6.48 (1Н, br s), 7.12-7.16 (1Н, m), 7.20-7.26 (3Н, m).

b. 2,2,2-Трифтор-N-((S)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-ацетамид (Промежуточное соединение 1b)

Моногидрат сульфата магния (46,6 г, 338 ммоль) в воде (500 мл) добавляли к охлажденному на льду раствору Промежуточного соединения 1а (41,1 г, 169 ммоль) в ацетоне (1,0 л). Порциями добавляли перманганат калия (80,1 г, 507 ммоль) (порции по 10,0 г) в течение периода времени 45 мин. Смесь затем перемешивали в течение 18 ч. Добавляли пентагидрат тиосульфата натрия (126 г, 510 ммоль) в воде (400 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали до приблизительно 300 мл, затем последовательно добавляли воду (1,0 л), целит (60 г) и EtOAc (1,0 л). Смесь интенсивно перемешивали и затем фильтровали через набивку целита. Водный слой экстрагировали EtOAc (3х) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (36,6 г, 142 ммоль, 84%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 2.20-2.30 (1Н, dddd, J 13,3, 10,0, 8,8, 4,5 Гц), 2.43-2.52 (1Н, dddd, J 13,3, 7,2, 4,6, 4,6 Гц), 2.67-2.77 (1Н, ddd, J 17,4, 10,1, 4,6 Гц), 2.78-2.88 (1Н, ddd, J 17,4, 7,1, 4,6 Гц), 5.39-5.47 (1Н, td, 8,5, 4,5 Гц), 7.32-7.37 (1Н, d, J 7,7 Гц), 7.44-7.49 (1Н, t, J 7,6 Гц), 7.59-7.64 (1Н, td, J 7,6, 1,4 Гц), 8.03-8.07 (1Н, dd, J 7,7, 1,4 ГЦ).

c. 2,2,2-Трифтор-N-((1S,4R)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-ацетамид (Промежуточное соединение 1с)

Дегазированный DMF (опрыскиваемый аргоном, 100 мл) добавляли к Промежуточному соединению 1b (8,00 г, 31,3 ммоль) и [N-[(1R,2R)-2-(амино-κN)-1,2-дифенилэтил]-4-метилбензолсульфонамидато-κN]хлор[(1,2,3,4,5,6-η)-1-метил-4-(1-метилэтил)бензол]-рутению (Strem Chemicals Inc.: 594 мг, 0,93 ммоль). Триэтиламин (8,66 мл, 62,6 ммоль) медленно добавляли к охлажденной на льду муравьиной кислоте (2,34 мл, 62,6 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин, эту смесь затем добавляли к DMF раствору. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь распределяли между DCM (200 мл) и водой (600 мл). Водный слой экстрагировали DCM (3х) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме, затем очищали посредством FCC с использованием 0-100% EtOAc в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (7,10 г, 27,4 ммоль, 88%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.88-1.92 (1Н, d, J 4,8 Гц), 1.98-2.18 (4Н, m), 4.80-4.88 (1Н, m), 5.165-5.24 (1Н, m), 6.70-6.80 (1Н, br s), 7.25-7.30 (1Н, m), 7.30-7.40 (2Н, m), 7.45-7.50 (1Н, m).

d. (1R,4S)-4-Амино-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ол (Промежуточное соединение 1d)

Гидроксид натрия (2,10 г, 53,0 ммоль) добавляли к охлажденному на льду раствору Промежуточного соединения 1с (3,43 г, 13, ммоль) в смеси метанол/вода (2:1, 50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч, затем пропускали через картридж SCX-2, промывая МеОН и элюируя 2М NH₃ в МеОН, с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г, 13,2 ммоль, 99%). ¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO): 1.66-1.90 (4Н, m), 3.71-3.77 (1Н, t, J 5,4 Гц), 4.46-4.54 (1Н, t, J 5,4 Гц), 7.14-7.22 (2Н, m), 7.32-7.38 (1Н, m), 7.40-7.46 (1Н, m).

e. N′-(5-фтор-пиридин-2-ил)-гидразид изомасляной кислоты (Промежуточное соединение 1е)

К раствору 5-фтор-2-гидразинил-пиридина (полученного согласно методике, описанной в WO 2010022076; 2,08 г, 16,4 ммоль), изомасляной кислоты (1,82 мл, 19,6 ммоль) и гидрата HOBt (251 мг, 1,64 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли EDC (3,76 г, 19,6 ммоль) и полученный оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный NaHCO₃ (50 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Органические фазы промывали насыщенным водным NaHCO₃ (50 мл), пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали под вакуумом с получением бледно-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в Et₂O (50 мл) и фильтровали, промывая Et₂O (25 мл), с получением белого твердого вещества (1,48 г, 46%). Эфирные промывки концентрировали под вакуумом и остаток суспендировали в Et₂O (10 мл), фильтровали, промывали Et₂O (2×2 мл) с получением белого твердого вещества (330 мг, 10%). Твердые вещества объединяли (1,81 г, 56%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.23 (6Н, d), 2.50 (1Н, sept), 6.65 (1Н, dd), 6.80 (1Н, d), 7.29 (1Н, ddd), 7.77 (1Η, br s), 8.01 (1Η, d).

f. 6-Фтор-3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Промежуточное соединение 1f)

К раствору Промежуточного соединения 1е (1,81 г, 9,18 ммоль), трифенилфосфина (4,83 г, 18,4 ммоль) и триэтиламина (5,12 мл, 36,7 ммоль) в THF (25 мл) при 0°С добавляли гексахлорэтан (4,36 г, 18,4 ммоль) в 2 порциях с 1-минутным интервалом. Полученный бледно-коричневый раствор оставляли нагреваться до КТ, затем перемешивали в течение 2 ч. Полученную желтую суспензию фильтровали, промывая THF (2×25 мл). Объединенные органические фазы очищали, используя картридж SCX-2 (промывали смесью DCM-MeOH (1:1, 100 мл) и МеОН (50 мл) и затем продукт элюировали 2М NH3 в МеОН) с получением бледно-желтого твердого вещества (1,60 г, 97%, загрязненного приблизительно 2,5% Ph₃P=O). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.53 (6Н, d), 3.32 (1Н, sept), 7.15 (1Н, ddd), 7.75 (1Н, ddd), 7.84 (1Н, m).

g. (1S,4R)-4-(3-Изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламин (Промежуточное соединение 1g)

Промежуточное соединение 1d (634 мг, 3,88 ммоль) добавляли порциями к суспензии гидрида натрия (60%-ная в минеральном масле, 466 мг, 11,65 ммоль) в безводном DMF (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем порциями добавляли Промежуточное соединение 1f (535 мг, 2,99 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, гасили водой и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили (Na₂SO₄), упаривали и очищали с помощью SCX-2, элюируя МеОН, затем 2М NH₃ в МеОН, с получением указанного в заголовке соединения (274 мг, 79%). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 1,76 мин, m/z 180 [МН⁺].

h. 1-(5-трет-Бутил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина (Пример 1)

Раствор Промежуточного соединения 1g (100 мг, 0,31 ммоль) в диоксане (5 мл) с EtNiPr₂ (81,0 мкл, 0,46 ммоль) и 2,2,2-трихлор-этилового эфира (5-трет-бутил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-карбаминовой кислоты (для ссылки на методику см. WO 2008016192; 185 мг, 0,46 ммоль) нагревали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения раствор очищали с помощью SCX-2 (элюируя МеОН, затем 2М NH₃ в МеОН) с последующей ВЭЖХ (элюирование 55-98% H₂O в MeCN (0,1% NH₃)) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка (120 мг, 69%). ЖХ-МС (Способ 5): Rt 4,47 мин, m/z=564,2 [МН⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.32 (9Н, s), 1.43-1.45 (3Н, d, J 6,8 Гц), 1.47-1.50 (3Н, d, J 6,8 Гц), 1.88-1.96 (1H, m), 2.00-2.16 (2Н, m), 2.20-2.28 (1Н, m), 3.16-3.30 (1Н, sp, J 6,9 Гц), 5.04-5.16 (1H, m), 5.16-5.21 (1Н, t, J 3,8 Гц), 5.38-5.46 (1H, d, J 8,8 Гц), 6.30 (1H, s), 6.51 (1Н, s), 7.00-7.06 (1Н, dd, J 9,9, 2,1 Гц), 7.22-7.34 (5H, m), 7.38-7.46 (3Н, m), 7.52-7.62 (3Н m).

Пример 2

1-Циклопропил-3-[(1S,4S)-4-(3-изоприл-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина

а. 2,2,2-Трифтор-N-((1S,4S)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-ацетамид (Промежуточное соединение 2а)

Аргон барботировали через раствор Промежуточного соединения 1b (8,00 г, 31,1 ммоль) и [N-[(1S,2S)-2-(амино-κN)-1,2-дифенилэтил]-4-метилбензолсульфонамидато-κN]хлор[(1,2,3,4,5,6-η)-1-метил-4-(1-метилэтил)-бензол]-рутения (Strem Chemicals Inc.; 0,06 г, 0,93 ммоль) в безводном DMF (100 мл) в течение 10 мин. Добавляли предварительно смешанную комбинацию муравьиной кислоты (2,4 мл, 62,2 ммоль) и Et₃N (8,60 мл, 62,2 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до приблизительно 25 мл. Добавляли воду (70 мл) и полученный осадок отфильтровывали и промывали DCM (3×30 мл) и диэтиловым эфиром (30 мл) с получением твердого вещества (4,75 г). Фильтрат декантировали с получением темного твердого вещества. В результате последующей очистки посредством FCC с использованием 0-30% EtOAc в циклогексане получили твердое вещество. Его объединяли с первым полученным твердым веществом с получением бежевого твердого вещества (5,93 г, 74%). ¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO): 1.60-1.83 (2Н, m), 2.06-2.17 (2Н, m), 4.60 (1Н, m), 5.08 (1Н, m), 5.28 (1Н, d), 7.07 (1Н, m), 7.25 (1Н, ddd), 7.28 (1Н, ddd), 7.50 (1H, dd), 9.78 (1H,m d).

b. (1S,4S)-4-Амино-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ол (Промежуточное соединение 2b)

К серому раствору Промежуточного соединения 2а (5,55 г, 21,4 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли NaOH (1,28 г, 32,1 ммоль) в воде (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляли NaOH (1,28 г, 32,1 ммоль) и коричневый раствор перемешивали в течение 5 ч. Раствор наносили непосредственно на колонку SCX-2, промывая МеОН и элюируя 2М NH₃ в МеОН, и концентрировали под вакуумом с получением серого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в DCM (50 мл) с обработкой ультразвуком, затем фильтровали и сушили под вакуумом с получением бледно-серого твердого вещества (2,93 г, 84%). ¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO): 1.41-1.64 (2Н, m), 2.02-2.13 (2Н, m), 3.82 (1Н, dd), 4.55 (1Н, dd), 5.08 (1Н, brs), 7.13-7.22 (2Н, m), 7.35-7.49 (2Н, m).

c. (1S,4S)-4-(3-Изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламин (Промежуточное соединение 2с)

К суспензии гидрида натрия (60%-ная в минеральном масле, 1,07 г, 26,8 ммоль) в безводном DMF (20 мл) при комнатной температуре под азотом добавляли Промежуточное соединение 2b (1,89 г, 11,6 ммоль) порциями в течение 2 мин и полученный коричневый раствор перемешивали в течение 20 мин. Добавляли Промежуточное соединение 1f (1,60 г, 8,93 ммоль) и раствор перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Темно-коричневый раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью SCX-2, промывая МеОН (200 мл) и элюируя 2М NH₃ в МеОН, с получением темно-коричневой пены (3,21 г). В результате дополнительной очистки посредством FCC с использованием 2-10% [2М NH₃ в МеОН] в DCM получили коричневую пену (2,11 г, 76%). ¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO): 1.37 (3Н, d), 1.39 (3Н, d), 1.59 (1Н, m), 1.91 (1Н, m), 2.11 (1Н, m), 2.33 (1Н, m), 3.58 (1Н, sept), 3.96 (1Н, dd), 5.55 (1Н, dd), 7.18-7.37 (4Н, m), 7.51 (1Н, d), 7.68 (1Н, d), 8.20 (1Н, d).

d. 1-Циклопропил-3-[(1S,4S)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина (Пример 2)

К мутному оранжевому раствору Промежуточного соединения 2 с (93,5 мг, 0,29 ммоль) и DIPEA (63 мкл, 0,363 ммоль) в THF (4 мл) добавляли 4-нитро-фениловый эфир циклопропил-карбаминовой кислоты (для ссылки на методику см. WO 2007/72158; 77,4 мг, 0,348 ммоль). Полученный прозрачный оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрировали под вакуумом с получением коричневого остатка. В результате очистки посредством FCC (5-20% МеОН в EtOAc) получили коричневое стекловидное вещество, которое растирали (диэтиловый эфир) с получением бледно-желтого твердого вещества (64,7 мг, 55%). В результате дополнительной очистки посредством ВЭЖХ (10-95% MeCN в воде, 0,1% HCO₂H) получили бледно-желтое твердое вещество (42,2 мг, 30%). ЖХ-МС (Способ 5): Rt 3,13 минут, m/z 406 [МН⁺]. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 0.34 (2Н, m), 0.57 (2Н, m), 1.37 (3Н, d), 1.39 (3Н, d), 1.74 (1Н, m), 1.97 (1Н, m), 2.10 (1Н, m), 2.22 (1Н, m), 2.47 (1Н, m), 3.57 (1Н, sept), 4.90 (1Н, m), 5.57 (1Н, dd), 6.05 (1Н, d), 6.18 (1Н, d), 7.23 (1Н, dd), 7.25-7.37 (3Н, m), 7.39 (1Н, d), 7.68 (1Н, d), 8.21 (1Н, d).

Пример 3

(±)-транс-1-(5-трет-Бутил-2-л-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[3-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илсульфанил)-индан-1-ил]-мочевина

a. (±)-3-трет-Бутилсульфанил-индан-1-он (Промежуточное соединение 3а)

К раствору 3-бром-индан-1-она (6,6 г, 31 ммоль) в THF (25 мл) добавляли при 0°С трет-бутантиол (7,0 мл, 62 ммоль) и затем DIPEA (добавление по каплям; 10,6 мл, 62 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин, затем оставляли нагреваться до КТ в течение 1 ч и затем нагревали при 50°С в течение 90 мин. Смесь концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с толуолом, распределяли между Et₂O/водой и экстрагировали Et₂O. Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и упаривали. В результате очистки посредством FCC с использованием 0-16% EtOAc в циклогексане в качестве элюента получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (3,6 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.47 (9Н, s), 2.86 (1Н, dd, J 3,4 19,0 Гц), 3.28 (1Н, dd, J 3,3, 19,0 Гц), 4.46-4.52 (1Н, m), 7.38-7.46 (1Н, m), 7.61-7.67 (1Н, m), 7.69-7.75 (2Н, m).

b. (±)-цис-3-трет-Бутилсульфанил-индан-1-ол (Промежуточное соединение 3b)

Готовили раствор Промежуточного соединения 3а (3,5 г, 15,9 ммоль) в МеОН (90 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли борогидрид натрия (608 мг, 16 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 40 минут. Реакционную смесь гасили добавлением АсОН (2 мл), затем упаривали с получением белого твердого вещества. Остаток распределяли между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO₃ (водн.) и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали, упаривали, затем очищали посредством FCC, используя 6-30% EtOAc в циклогексане в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,9 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.46 (9Н, s), 2.10-2.19 (1Н, m), 2.97-3.07 (1Н, m), 4.14-4.21 (1Н, m), 5.11-5.17 (1Н, m), 7.27-7.36 (2Н, m), 7.41-7.48 (2Н, m).

c. (±)-транс-2-(3-трет-Бутилсульфанил-индан-1-ил)-изоиндол-1,3-дион (Промежуточное соединение 3с)

Раствор Промежуточного соединения 3b (2,9 г, 13,1 ммоль), фталимида (2,3 г, 15,7 ммоль) и трифенилфосфина (4,1 г, 15,7 ммоль) в THF (100 мл) перемешивали при 0°С. Добавляли по каплям DIAD (3,08 мл, 15,7 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до КТ в течение ночи. Добавляли воду (10 капель) и затем упаривали досуха. В результате очистки посредством FCC с использованием 0-12% EtOAc в циклогексане в качестве элюента получили указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,98 г). ЖХ-МС (Способ 2): Rt 4,45 мин, m/z 262 [(M-S^tBu)⁺].

d. (±)-транс-2-[3-(2-Нитро-фенилдисульфанил)-индан-1-ил]-изоиндол-1,3-дион (Промежуточное соединение 3d)

К суспензии Промежуточного соединения 3с (600 мг, 1,71 ммоль) в АсОН (3 мл) добавляли 2-нитробензолсульфенилхлорид (342 мг, 1,8 ммоль) с образованием темно-желтого раствора. После перемешивания при КТ в течение 30 минут полученный осадок отфильтровывали и промывали смесью 1:1 Et₂O/циклогексан, затем циклогексаном и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения с 1 экв. АсОН в виде не совсем белого твердого вещества (355 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 2.61-2.70 (1Н, m), 2.96-3.06 (1Н, m), 4.86-4.90 (1Н, m), 6.06 (1Н, t, J 7,7 Гц), 7.03-7.08 (1Н, m), 7.17-7.23 (2Н, m), 7.29-7.26 (1Н, m), 7.41-7.45 (1Н, m), 7.61-7.67 (1Н, m), 7.69-7.74 (2Н, m), 7.78-7.84 (2Н, m), 8.19-8.27 (2Н, m).

e. (±)-транс-2-(3-Меркапто-индан-1-ил)-изоиндол-1,3-дион (Промежуточное соединение 3е)

К суспензии Промежуточного соединения 3d (396 мг, 0,78 ммоль) в МеОН (16 мл) добавляли карбонат калия (400 мг, 2,3 ммоль) и дитиотрейтол (160 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Добавляли КН₂РО₄ (800 мг) с последующим добавлением АсОН (30 капель). Смесь распределяли между EtOAc/водой, экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы сушили (NaSO₄) и упаривали. В результате очистки посредством FCC с использованием 3-5% EtOAc в циклогексане в качестве элюента получили указанное в заголовке соединение в виде желтой смолы (158 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 2.45-2.55 (1Н, m), 3.00-3.09 (1Н, m), 4.90-4.98 (1Н, m), 6.00-6.05 (1Н, m), 7.10-7.14 (1Н, m), 7.18-7.24 (1Н, m), 7.30-7.36 (1Н, m), 7.45-7.48 (1Н, m), 7.68-7.75 (2Н, m), 7.78-7.84 (2Н, m).

f. (±)-транс-2-[3-(3-Изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илсульфанил)-индан-1-ил]-изоиндол-1,3-дион (Промежуточное соединение 3f)

Раствор Промежуточного соединения 3е (104 мг, 0,35 ммоль) и 6-йод-3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (для ссылки на методику см. WO 2010094956; 101 мг, 0,35 ммоль) в безводном DMF (1 мл) дегазировали аргоном. Добавляли CS₂CO₃ (172 мг, 0,53 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂.DCM (57 мг, 0,07 ммоль) и смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Смесь упаривали досуха, распределяли между DCM/водой и экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали, упаривали, затем очищали посредством FCC с использованием 0-8% МеОН в DCM в качестве элюента. Остаток снова очищали посредством FCC с использованием 10-80% EtOAc в DCM в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (37 мг). ЖХ-МС (Способ 2): Rt 3,45 мин, m/z 455 [МН⁺].

g. (±)-транс-3-(3-Изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илсульфанил)-индан-1-иламин (Промежуточное соединение 3g)

Готовили раствор Промежуточного соединения 3f (37 мг, 0,08 ммоль) в МеОН (10 мл). Добавляли моногидрат гидразина (250 мкл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Упаривали досуха и очищали посредством FCC с использованием 0-6% (9:1 МеОН/NH₃ водн.) в DCM в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (15 мг). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 1,94 мин, m/z 325 [МН⁺].

h. (±)-транс-1-(5-трет-Бутил-2-л-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[3-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илсульфанил)-индан-1-ил]-мочевина (Пример 3)

Указанное в заголовке соединение получали с использованием Промежуточного соединения 3g и 2,2,2-трихлор-этилового эфира (5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-карбаминовой кислоты (Synthetic Communications, 39(22), 3999-4009; 2009) с использованием методики, аналогичной описанной в Примере 1, стадия h. ЖХ-МС (Способ 5): Rt 4,94 мин, m/z 580 [МН⁺]. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1.30 (9Н, s), 1.43 (6Н, dd, J 10,3, 6,9 Гц), 2.12-2.22 (1Н, m), 2.36 (3Н, s), 2.63-2.71 (1Н, m), 3.17-3.26 (1Н, m), 4.61-4.65 (1Н, m), 5.15 (1Н, d, J 8,2 Гц), 5.43-5.51 (1Н, m), 6.22 (1Н, s), 6.31 (1Н, s), 6.99 (1Н, d, J 6,9 Гц), 7.09 (1Н, d, J 7,1 Гц), 7.15-7.27 (5Н, m), 7.33-7.37 (2Н, m), 5.57-7.61 (1Н, m), 7.75 (1Н, m).

Пример 4

1-(5-трет-Бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-{3-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевина

а. N-(5-Фтор-пиридин-2-ил)-N′-[1-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-метилидин]-гидразин (Промежуточное соединение 4а)

5-Фтор-2-гидразинил-пиридин (для ссылки на методику см. WO 2010022076; 9,2 г, 0,072 моль) добавляли к 3-(2-морфолин-4-ил-этокси-бензальдегиду (для ссылки на методику см. WO 2628448; 17,0 г, 0,073 моль) в этаноле (175 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде окрашенного в бежевый цвет твердого вещества (19,46 г, 79%) ЖХ-МС (Способ 2): Rt 2,33 мин, m/z 345 [МН⁺].

b. 6-Фтор-3-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Промежуточное соединение 4b)

Этанол (10 мл) добавляли к раствору Промежуточного соединения 4а и (диацетоксийод)бензола (7,9 г, 0,024 моль) в дихлорметане (60 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством FCC с использованием 0-20% МеОН в DCM с получением коричневого масла. Его растворяли в дихлорметане и промывали NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде окрашенного в бежевый цвет твердого вещества (4,1 г, 69%). ЖХ-МС (Способ 2): Rt 0,28 мин, m/z 343 [МН⁺].

c. (1S,4R)-4-{3-[3-(2-Морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламин (Промежуточное соединение 4с)

Указанное в заголовке соединение получали из Промежуточного соединения 4b и Промежуточного соединения 1d согласно такой же методике, как описано в Примере 1, стадия g. ЖХ-МС (Способ 1): Rt 1,68 мин, m/z 486 [МН⁺].

d. 1-(5-трет-Бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-((1S,4R)-4-{3-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина (Пример 4)

Указанное в заголовке соединение получали из Промежуточного соединения 4 с и 2,2,2-трихлор-этилового эфира (5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-карбаминовой кислоты (Synthetic Communications, 39(22), 3999-4009; 2009) согласно методике, аналогичной описанной в Примере 1, стадия h. ЖХ-МС (Способ 5): Rt 3,94 мин, m/z 741 [МН⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.32 (9Н, s), 1.84-1.94 (1Н, m), 1.98-2.09 (2Н, m), 2.17-2.24 (1Н, m), 2.36 (3Н, s), 2.56 (4Н, m), 2.83 (2Н, t, J 5,62 Гц), 3.68 (4Н, t, J 4,59 Гц), 4.18 (2Н, t, J 5,63 Гц), 5.03-5.09 (1Н, m), 5.17-5.22 (2Н, m), 6.27 (2Н, s), 7.07 (1Н, dd, J 2,51 8,32 Гц), 7.13 (1Н, dd J 2,15, 9,92, Гц), 7.21-7.39 (11Н, m), 7.46 (1Н, t), 7.74 (1Н, d, J 10,09 Гц), 7.87 (1Н, s).

Пример 5

1-(5-трет-Бутил-2-л-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина

а. (1S,4R)-4-(2-Фтор-пиридин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафтал ин-1-иламин (Промежуточное соединение 5а)

Раствор Промежуточного соединения 1d (400 мг, 2,45 ммоль) получали в THF (10 мл). Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 118 мг, 2,94 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 15 минут. Добавляли раствор 2,4-дифторпиридина (338 мг, 2,94 ммоль) в THF (1 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия (60% в минеральном масле, 100 мг, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно гасили водой, затем распределяли между водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы сушили (натрия сульфат), фильтровали и упаривали. В результате очистки посредством FCC с использованием 0-10% МеОН в DCM в качестве элюента получили неочищенное указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (500 мг). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 0,32, 1,83, 2,05 мин, m/z 259 [МН⁺].

b. трет-Бутиловый эфир [(1S,4R)-4-(2-фтор-пиридин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-карбаминовой кислоты (Промежуточное соединение 5b)

Готовили раствор Промежуточного соединения 5а (500 мг, 1,9 ммоль) в DCM (20 мл). Добавляли триэтиламин (290 мкл, 2,1 ммоль) с последующим добавлением Вос-ангидрида (465 мг, 2,1 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Смесь распределяли между DCM/водой и фазы разделяли через фазоразделительный картридж Isolute. Органическую фазу упаривали, затем очищали посредством FCC с использованием 0-50% EtOAc/c-гексан в качестве элюента с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (300 мг). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 3,83 мин, m/z 359 [МН⁺].

c. трет-Бутиловый эфир [(1S,4R)-4-(2-гидразино-пиридин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-карбаминовой кислоты (Промежуточное соединение 5с)

Раствор Промежуточного соединения 5b (300 мг, 0,84 ммоль) получали в IMS (5 мл). Добавляли моногидрат гидразина (5 мл) и смесь нагревали в герметично закрытом флаконе при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали и распределяли между EtOAc/водой, экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали с получением неочищенного указанного в заголовке материала в виде желтой пены (300 мг). ЖХ-МС (Способ 4): Rt 2,17 мин, m/z 371 [МН⁺].

d. трет-Бутиловый эфир {(1S,4R)-4-[2-(N′-изобутирил-гидразино)-пиридин-4-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-карбаминовой кислоты (Промежуточное соединение 5d)

Готовили раствор Промежуточного соединения 5с (300 мг, 0,81 ммоль) в DCM (10 мл). Добавляли триэтиламин (170 мкл, 1,20 ммоль) и изобутирилхлорид (102 мкл, 0,97 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Распределяли между DCM/водой и разделяли с использованием фазоразделительного картриджа и упаривали. В результате очистки посредством FCC с использованием 0-100% EtOAc в циклогексане в качестве элюента получили неочищенное указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (150 мг). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 2,49 мин, m/z 441 [МН⁺].

e. трет-Бутиловый эфир [(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-карбаминовой кислоты (Промежуточное соединение 5е)

Готовили раствор Промежуточного соединения 5d (150 мг, 0,34 ммоль) в THF (10 мл). Добавляли триэтиламин (188 мкл, 1,36 ммоль) и трифенилфосфин (179 мг, 0,68 ммоль) и смесь охлаждали в ледяной бане. Добавляли гексахлорэтан (160 мг, 0,68 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до КТ в течение ночи. Добавляли дополнительное количество триэтиламина (188 мкл, 1,36 ммоль), трифенилфосфина (179 мг, 0,68 ммоль) и гексахлорэтана (160 мг, 0,68 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь распределяли между EtOAc/водой, затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали, затем очищали посредством FCC с использованием 0-10% МеОН в EtOAc в качестве элюента с получением указанного в заголовке материала в виде не совсем белого твердого вещества (110 мг). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 2,79 мин, m/z 423 [МН⁺].

f. (1S,4R)-4-(3-Изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламин (Промежуточное соединение 5f)

Готовили раствор Промежуточного соединения 5е (110 мг, 0,26 ммоль) в DCM (6 мл). Добавляли TFA (3 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. В результате очистки с использованием картриджа SCX-2, промывая МеОН, затем элюируя 2М NH₃ в МеОН, получили неочищенное указанное в заголовке соединение в виде коричневой пены (80 мг). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 0,31, 1,55 мин, m/z 323 [МН⁺].

g. 1-(5-трет-Бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина (Пример 5)

Указанное в заголовке соединение получали из Промежуточного соединения 5f и 2,2,2-трихлор-этилового эфира (5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-карбаминовой кислоты (Synthetic Communications, 39(22), 3999-4009; 2009) согласно методике, аналогичной описанной в Примере 1, стадия h. ЖХ-МС (Способ 5): Rt 4,27 мин, m/z 578 [МН⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO): 1.27 (9Н, s), 1.36 (6Н, dd, J 2,5 7,0 Гц), 1.77-1.86 (1Н, m), 1.93-2.01 (1Н, m), 2.03-2.17 (2Н, m), 2.36 (3Н, s), 3.43-3.53 (1Н, m), 4.79-4.85 (1Н, m), 5.69 (1Н, t, J 4,5 Гц), 6.33 (1H, s), 6.63 (1Н, dd, J 2,5, 7,4 Гц), 7.10 (1H, d, J 8,7 Гц), 7.27-7.38 (9H, m), 8.03 (1Н, s), 8.34 (1Н, d, J 7,4 Гц).

Пример 6

1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина

a. 5-трет-Бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-иламин (Промежуточное соединение 6а)

DIAD (847 мкл, 4,32 ммоль) медленно добавляли к раствору 3-(5-амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1-ил)фенола (для ссылки на методику см. US 2006/35922; 500 мг, 2,16 ммоль), 4-(2-гидроксиэтил)морфолина (394 мкл, 3,25 ммоль) и трифенилфосфина (1,13 г, 4,32 ммоль) в THF (10,0 мл) и перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (75 мл) и Н₂О (75 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали в вакууме и очищали посредством FCC с использованием 0,5-6% [2М NH₃ в МеОН] в DCM с получением указанного в заголовке соединения (526 мг). Его переносили на следующую реакционную стадию без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Способ 4): Rt 0,28 мин, m/z 345 [МН⁺].

b. 2,2,2-Трихлор-этиловый эфир {5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-карбаминовой кислоты (Промежуточное соединение 6b)

Промежуточное соединение 6а (75,0 мг, 0,22 ммоль) растворяли в THF (2,0 мл) и охлаждали в бане лед/вода. Добавляли диизопропилэтиламин (76 мкл, 0,44 ммоль) с последующим добавлением 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (30 мкл, 0,22 ммоль). Через 30 минут ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и H₂O (50 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 0,22 ммоль, 99%). ЖХ-МС (Способ 4): Rt 2,53 мин, m/z 521 [МН⁺].

с. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина (Пример 6)

Указанное в заголовке соединение получали из Промежуточного соединения 6b и Промежуточного соединения 1д согласно методике, аналогичной описанной в Примере 1, стадия h. ЖХ-МС (Способ 5): Rt 3,41 мин, m/z=693 [МН⁺]. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.30 (9Н, s), 1.41-1.45 (3Н, d, J 6,9 Гц), 1.45-1.48 (3Н, d, J 6,9 Гц), 1.88-1.98 (1Н, m), 2.00-2.12 (2Н, m), 2.18-2.28 (1Н, m), 2.52-2.58 (4Н, t, J 4,6 Гц), 2.76-2.82 (2Н, t, J 5,6 Гц), 3.17-3.28 (1Н, sp, J 6,9 Гц), 3.64-3.68 (4Н, t, J 4,7 Гц), 4.10-4.14 (2Н, t, J 5,5 Гц), 5.03-5.10 (1Н, td, J 9,0, 5,4 Гц), 5.14-5.18 (1Н, t, J 7,9), 5.52-5.58 (1Н, br d, J 8,7 Гц), 6.30 (1H, s), 6.63 (1Н, s), 6.82-6.86 (1Н, dd, J 8,5, 2,5 Гц), 6.99-7.03 (1H, dd, J 9,9, 2,0 Гц), 7.05-7.07 (1H, t, J 2,1 Гц), 7.07-7.10 (1H, d, J 7,8 Гц), 7.23-7.31 (5H, m), 7.40-7.42 (1Н, d, J 1,8 Гц), 7.56-7.60(1 Η, d, J 9,8 Гц).

Пример 7

1-(5-трет-Бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1S,4R)-4-(3-(2-гидрокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевина

Раствор Примера 24 (150 мг, 0,21 ммоль) в этаноле (5 мл) гидрировали над гидроксидом палладия (20% на углероде; 50 мг) при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат упаривали. Остаток очищали посредством ВЭЖХ (Способ 6). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (Способ 5): Rt 4,77 мин, m/z 628 [МН⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.32 (9Н, s), 1.85-1.94 (1Н, m), 2.02-2.11 (2Н, m), 2.23-2.30 (1Н, m), 2.36 (3Н, s), 5.04-5.12 (2Н, m), 5.25 (1Н, m), 6.18 (1Н, br s), 6.25 (1Н, s), 7.00-7.04 (1Н, m), 7.17-7.26 (6Н, m), 7.29-7.33 (3Н, m), 7.36-7.40 (3Н, m), 7.59 (1Н, dd, J 1,72, 7,80 Гц), 7.77 (1Н, d, J 9,92 Гц), 8.09 (1Н, d, J 1,45 Гц).

Пример 8

1-(5-трет-Бутил-изоксазол-3-ил)-3-[(1S,3S)-3-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-индан-1-ил]-мочевина

Указанное в заголовке соединение получали из (18,38)-3-амино-индан-1-ола (Chemistry Letters, 2002, 3, 266-267) и 6-трет-бутил-изоксазол-3-иламина (Alfa Aesar) с использованием методик, подобных описанным в Примере 1, стадии g и h, и Примере 6, стадия b. ЖХ-МС (Способ 5): Rt 4,23 мин, m/z 578 [МН⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.28 (9Н, s), 1.48 (6Н, dd, J 9,62 и 6,89 Гц), 2.35 (1Н, m), 2.89 (1Н, m), 3.26 (1Н, m), 5.68-5.76 (3Н, m), 7.05 (1Н, dd, J 9.87 и 2.06), 7.29-7.34 (2Н, m), 7.35-7.41 (2Н, m), 7.48 (1Н, m), 7.68 (2Н, m), 7.76 (1Н, m).

Пример 9

N-(4-{(1R,4S)-4-[3-(5-трет-Бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-уреидо]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илоксиметил}-пиридин-2-ил)-2-метокси-ацетамид

a. трет-Бутиловый эфир ((1S,4R)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-карбаминовой кислоты (Промежуточное соединение 9а)

Промежуточное соединение 1d (1,35 г, 8,28 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (40 мл), затем добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (1,99 г, 9,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч и затем упаривали досуха. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-75% этилацетата в циклогексане получили указанное в заголовке соединение в виде белой пены (2,12 г, 97%). ЖХ-МС (Способ 3): Rt 3,31 мин, m/z 286 [MNa⁺].

b. трет-Бутиловый эфир [(1S,4R)-4-(2-амино-пиридин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-карбаминовой кислоты (Промежуточное соединение 9b)

Промежуточное соединение 9а (1,47 г, 5,59 ммоль) растворяли в безводном DMF (15 мл) под аргоном и охлаждали в ледяной бане. К нему добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 224 мг, 5,59 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия (60% в минеральном масле, 224 мг, 5,59 ммоль), а затем сразу же гидробромид 2-амино-4-бромметилпиридина (для ссылки на методику см. Bioorg. Med. Chem. Letts, 2011, 21, 4, 1232) (1,50 г, 5,59 ммоль). Смесь перемешивали при охлаждении под аргоном в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (4×30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и упаривали. Остаток очищали посредством FCC с элюированием 0-10% МеОН в DCM с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (1,37 г, 66%). ЖХ-МС (Способ 3): Rt 2,60 мин, m/z 370,2 [МН⁺].

с. трет-Бутиловый эфир {(1S,4R)-4-[2-(2-метокси-ацетиламино)-пиридин-4-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-карбаминовой кислоты (Промежуточное соединение 9с)

Промежуточное соединение 9b (1,37 г, 3,70 ммоль) растворяли в DCM (25 мл) под аргоном и охлаждали в ледяной бане. К этой смеси добавляли DIPEA (0,96 мл, 6,00 ммоль), затем метоксиацетилхлорид (0,36 мл, 4,00 ммоль). Смесь перемешивали при охлаждении в течение 15 мин, затем разбавляли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Фазы разделяли и органический слой сушили (Na₂SO₄) и упаривали. В результате очистки посредством FCC с элюированием 0-100% этилацетата в циклогексане получили указанное в заголовке соединение (626 мг, 38%). ЖХ-МС (Способ 3): Rt 3,85 мин, m/z 464,2 [MNa⁺].

d. N-[4-((1R,4S)-4-Амино-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илоксиметил)-пиридин-2-ил]-2-метокси-ацетамид (Промежуточное соединение 9d)

К раствору Промежуточного соединения 9 с (0,62 г, 1,41 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Раствор очищали на картридже SCX-2, промывая МеОН, затем элюируя 0,4-1 Μ ΝΗ3 в МеОН, с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (0,42 г). В результате дополнительной очистки посредством FCC с использованием элюирования 0-14% [2М ΝΗ3 в МеОН] в DCM получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (0,28 г, 58%). ЖХ-МС (Способ 3): Rt 0,44 и 2,06 мин, m/z 364 [MNa⁺].

e. N-(4-{(1R,4S)-4-[3-(5-трет-Бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-уреидо]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-илоксиметил}-пиридин-2-ил)-2-метокси-ацетамид (Пример 9)

К раствору Промежуточного соединения 9d (277 мг, 0,81 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 2,2,2-трихлор-этиловый эфир (5-трет-бутил-2-л-толил-2Н-пиразол-3-ил)-карбаминовой кислоты (Synthetic Communications, 39(22), 3999-4009; 2009; 394 мг, 0,97 ммоль) и DIPEA (0,21 мл, 1,30 ммоль). Смесь нагревали при 80°С под аргоном в течение 16 ч, затем упаривали досуха. Остаток очищали посредством FCC, элюируя 0-100% этилацетата в циклогексане с получением слегка неочищенного указанного в заголовке соединения (378 мг). Его дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Способ 6) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (305 мг, 63%). ЖХ-МС (Способ 5): Rt 5,09 мин, m/z 597,2 [МН⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO): 1.21 (9Н, s), 1.76-1.87 (2Н, m), 1.90-2.01 (2Н, m), 2.31 (3Н, s), 3.31 (3Н, s), 4.00 (2Н, s), 4.43-4.50 (1Н, m), 4.57-4.76 (3Н, m), 4.75-4.83 (1Н, m), 6.27 (1Н, s), 7.03 (1Н, d, J 8,7 Гц), 7.06 (1Н, dd, J 5,2, 1,4 Гц), 7.15-7.32 (7Н, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.22 (1H, d, J 5,2 Гц), 9.88(1 Η, brs).

Пример 10

1-(5-трет-Бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил-мочевина

a. 2-{2-[5-Фтор-пиридин-2-ил)-гидразонометил]-фенилсульфанил}-этанол (Промежуточное соединение 10а)

Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-2-гидразинил-пиридина (для ссылки на методику см. WO 2010022076) и 2-(2-гидрокси-этилсульфанил)-бензальдегида (для ссылки на методику см. WO 2009098612) с использованием методики, подобной описанной в Примере 4, стадия а. ЖХ-МС (Способ 1): Rt 2,93 мин, m/z 292 [МН⁺].

b. 2-[2-(6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)-фенилсульфанил]-этанол (Промежуточное соединение 10b)

Указанное в заголовке соединение получали из Промежуточного соединения 10а и (диацетоксийод)бензола с использованием методики, подобной описанной в Примере 4, стадия b. ЖХ-МС (Способ 1): Rt 2,33 мин, m/z 290 [МН⁺].

c. 6-Фтор-3-[2-(2-триизопропилсиланилокси-этилсульфанил)-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Промежуточное соединение 10с)

Триизопропилсилилхлорид (3,30 г, 17,1 ммоль) добавляли к раствору Промежуточного соединения 10b (3,30 г, 11,4 ммоль), имидазола (0,93 г, 13,7 ммоль) и DMAP (139 мг, 1,14 ммоль) в THF (35 мл) и смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Охлажденную смесь промывали HCI (1М, 15 мл). Водную фазу экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили (MgSO₄). Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством FCC с использованием 25-80% циклогексана в EtOAc с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (3,45 г, 68%). ЖХ-МС (Способ 2): Rt 4,78 мин, m/z 446 [МН⁺].

d. (1S,4R)-4-{3-[2(2-Триизопропилсиланилокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламин (Промежуточное соединение 10d)

Указанное в заголовке соединение получали из Промежуточного соединения 10с и Промежуточного соединения 1d с использованием методики, аналогичной описанной в Примере 1, стадия g. ЖХ-МС (Способ 1): Rt 3,02 мин, m/z 589 [МН⁺].

e. 1-(5-трет-Бутил-2-л-тол ил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-{3-[2-(2-триизопропилсиланилокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина (Промежуточное соединение 10е)

Указанное в заголовке соединение получали из Промежуточного соединения 10d и 2,2,2-трихлор-этилового эфира [5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-карбаминовой кислоты (Synthetic Communications, 39(22), 3999-4009; 2009) с использованием методики, аналогичной описанной в Примере 1, стадия h. ЖХ-МС (Способ 4): Rt 4,29 мин, m/z 844 [МН⁺].

f. 1-(5-трет-Бутил-2-л-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил-мочевина (Пример 10)

Триэтиламинтригидрофторид (163 мг, 1,01 ммоль) добавляли порциями к раствору Промежуточного соединения 10е (428 мг, 0,51 ммоль) и THF (3,0 мл) при 0°С. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Насыщенный водный NaHCO₃ (10 мл) добавляли к смеси, которую затем экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (15 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством ВЭЖХ (элюируя 50-95% MeCN в Н₂О, (0,1% НСО₂Н)) с получением указанного в заголовке соединение в виде бесцветного порошка (8,0 мг, 2,2%). ЖХ-МС (Способ 5): Rt 4,72 мин, m/z=688 [МН⁺]. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.32 (9Н, s), 1.81-2.07 (3Н, m), 2.16-2.23 (1Н, m), 2.36 (3Н, s), 2.90 (2Н, t), 3.59 (2Н, t), 5.02 (1Н, m), 5.11 (1Н, m), 5.25 (1Н, m), 6.25 (1Н, s), 6.30 (1Н br s), 7.12 (1Н, m), 7.19-7.38 (10Н, m), 7.44-7.57 (3Н, m), 7.69-7.73 (2Н, m).

Пример 11

1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина

a. 5-трет-Бутил-2-(3-метокси-фенил)-2Н-пиразол-3-иламин (Промежуточное соединение 11а)

Соль гидрохлорид 3-метоксифенилгидразина (5,00 г, 28,6 ммоль) и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (3,94 г, 31,5 ммоль) нагревали до 100°С в МеОН в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали в вакууме. Остаток переносили в EtOAc (200 мл) и воду (200 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgS04), фильтровали и упаривали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с использованием 0-50% EtOAc в циклогексане получили указанное в заголовке соединение (5,03 г) в виде смеси с 4,4-диметил-3-оксопентаннитрилом. Ее использовали в следующей реакционной смеси без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO): 1.21 (9Н, s), 3.79 (3Н, s), 5.20 (2Н, br s), 5.37 (1Н, s), 6.82-6.85 (1Н, dd, J 8,3, 2,2 Гц), 7.12-7.17 (2H, m), 7.32-7.36 (1Η, t, J 8,1 Гц).

b. 3-(5-Амино-3-трет-бутил-пиразол-1-ил)-фенол (Промежуточное соединение 11b)

Хлорид алюминия (13,6 г, 102,6 ммоль) добавляли порциями к раствору Промежуточного соединения 11а (5,03 г) в DCM (50,0 мл) и реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество хлорида алюминия (4,00 г, 30,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 45°С в течение дополнительных 18 ч. Смесь охлаждали и медленно переносили в ледяную холодную воду, затем экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с использованием 0-50% EtOAc в циклогексане получили указанное в заголовке соединение (2,40 г, 10,4 ммоль, 36%). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 2,03 мин, m/z 232 [МН⁺].

с. 5-трет-Бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-иламин (Промежуточное соединение 11с)

DIAD (847 мкл, 4,32 ммоль) добавляли медленно к раствору Промежуточного соединения 11b (500 мг, 2,16 ммоль), 2-диметиламиноэтанола (326 мкл, 3,25 ммоль) и трифенилфосфина (1,13 г, 4,32 ммоль) в THF (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (75 мл) и Н₂О (75 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с использованием 0,5-6% [2М NH₃ в МеОН] в DCM получили указанное в заголовке соединение (472 мг, 1,56 ммоль, 72%). ЖХ-МС (Способ 4): Rt 0,32 мин, m/z 303 [МН⁺].

d. 2,2,2-Трихлор-этиловый эфир {5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-карбаминовой кислоты (Промежуточное соединение 11d)

Промежуточное соединение 11 с (100 мг, 0,33 моль) растворяли в THF (3,0 мл) и добавляли DIPEA (115 мкл, 0,66 ммоль) с последующим добавлением 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (68 мкл, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин и затем распределяли между EtOAc (50 мл) и Н₂О (50 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (130 мг), загрязненного бис-ацилированным материалом. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Способ 2): Rt 2,95 мин, m/z 475, 479 [М-Н^-].

e. 1-{5-трет-Бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина (Пример 11)

Диизопропилэтиламин (81 мкл, 0,30 ммоль) добавляли к раствору Промежуточного соединения 1g (105 мг, 0,32 ммоль) и Промежуточного соединения 11d (122 мг) в 1,4-диоксане (3,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3х) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с использованием 0-10% [2М NM₃ в МеОН] в DCM получили неочищенный продукт. Дополнительная очистка посредством ВЭЖХ (колонка С18 X-select, 10-98% MeCN в Н₂О, 0,1% муравьиной кислоты) дала указанное в заголовке соединение (22 мг, 0,033 ммоль, 11%). ЖХ-МС (Способ 5): Rt 3,40 минут, m/z 651 [МН⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.31 (9Н, s), 1.43-1.46 (3Н, d, J 6,8 Гц), 1.46-1.49 (3Н, d, J 6,8 Гц), 1.90-2.20 (4Н, m), 2.43 (6Н, s), 2.89-2.95 (1Н, dd, J 13,3, 5,2 Гц), 2.95-3.01 (1Н, dd, J 13,3, 5,2 Гц), 3.20-3.30 (1Н, sp, J 6,8 Гц), 4.23-4.28 (2Н, t, J 5,2 Гц), 5.04-5.11 (1Н, td, J 8,8, 5,6 Гц), 5.14-5.18 (1Н, t, J 4,2 Гц), 6.42 (1Н, s), 6.42-6.48 (1Н, br s), 6.81-6.85 (1Н, dd, J 8,3, 1,9 Гц), 6.98-7.00 (1Н, t, J 4,3 Гц), 7.00-7.04 (1Н, dd, J 9,9, 1,9 Гц), 7.12-7.16 (1Н, m), 7.22-7.34 (5Н, m), 7.43-7.44 (1Н, d, J 1,7 Гц), 7.61-7.65 (1Н, d, J 9,7 Гц).

Следующие соединения примеров получали из подходящих исходных материалов и используя, где подходит, методики, аналогичные описанным.

Пример 28

N-(5-трет-Бутил-3-{3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-уреидо}-2-метокси-фенил)-метансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием 5-трет-бутил-3-метансульфонамидо-2-метоксианилина (для ссылки на методику см. WO 2005023761) и Промежуточного соединения 1g с использованием методик, аналогичных описанным в Примере 6, стадия b, и Примере 1, стадия h. ЖХ-МС (Способ 5) Rt 4,30 мин, m/z 621,2 [МН⁺]; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.28 (9Н, s), 1.42-1.45 (3Н, d, J 6,9 Гц), 1.45-1.48 (3Н, d, J 6,9 Гц), 2.00-2.20 (3Н, m), 2.23-2.30 (1Н, m), 3.02 (3Н, s), 3.20-3.28 (1Н, sp, J 6,9 Гц), 3.74 (3Н, s), 5.12-5.20 (1Н, m), 5.18-5.21 (1Н, t, J 4,4 Гц), 5.62-5.66 (1Н, d, J 8,8 Гц), 6.88 (1Н, s), 6.99-7.03 (1Н, dd, J 9,8, 2,0 Гц), 7.06 (1Н, s), 7.23-7.35 (4Н, m), 7.43-7.45 (1Н, d, J 1,8 Гц), 7.47-7.50 (1Н, d, J 7,7 Гц), 7.60-7.64 (1Н, d, J 9,9 Гц), 7.75-7.77 (1Н, d, J 2,3 Гц).

Пример 29

1-(3-Фтор-5-морфолин-4-ил-фенил)-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина

Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-фтор-5-(морфолин-4-ил)анилина (Enamine) и Промежуточного соединения 1g с использованием методик, аналогичных описанным в Примере 6, стадия b, и Примере 1, стадия h. ЖХ-МС (Способ 5) Rt 3,98 мин, m/z 545,1 [МН⁺]; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 1.41-1.44 (3Н, d, J 6,8 Гц), 1.44-1.48 (3Н, d, J 6,8 Гц), 2.00-2.20 (3Н, m), 2.24-2.32 (1Н, m), 3.10-3.14 (4Н, t, J 4,7 Гц), 3.20-3.32 (1Н, br s), 3.76-3.82 (4Н, t, J 4,8 Гц), 5.12-5.24 (2Н, m), 6.20-6.28 (2Н, d, J 11,7 Гц), 6.58-6.62 (1Н, d, J 10,0 Гц), 6.90-6.96 (1Н, m), 7.01-7.03 (1Н, br s), 7.22-7.34 (3Н, m), 7.38-7.46 (1Н, brs), 7.50-7.56 (2Н, m).

Пример 30

1-(3-Фтор-5-морфолин-4-ил-фенил)-3-[(1S,4S)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафтал ин-1-ил]-мочевина

Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-фтор-5-(морфолин-4-ил)анилина (Enamine) и Промежуточного соединения 2с с использованием методик, аналогичных описанным в Примере 6, стадия b, и Примере 1 стадия h. ЖХ-МС (Способ 5): Rt 3,92 мин, m/z 545 [МН⁺]; ¹H ЯМР (400 МГц, d₆-DMSO): 1.38 (3Н, d), 1.40 (3Н, d), 1.80 (1Н, m), 2.04 (1Н, m), 2.20 (2Н, m), 3.07 (4Н, dd), 3.58 (1Н, sept), 3.71 (4Н, dd), 4.97 (1Н, m), 5.62 (1Н, m), 6.35 (1Н, ddd), 6.64 (1Н, d), 6.72 (1Н, m), 6.81 (1Н, ddd), 7.24 (1Н, dd), 7.29-7.40 (3Н, m), 7.43 (1Н, d), 7.69 (1Н, d), 8.23 (1Н, m), 8.40 (1Н, s).

Пример 31

1-{5-трет-Бутил-2-(4-фтор-3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(18,4Р)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина

а. 4-(5-Бром-2-фтор-бензил)-морфолин (Промежуточное соединение 31а)

Раствор 2-бром-5-фторбензальдегида (2,50 г, 12,30 ммоль), морфолина (1,62 г, 18,50 ммоль) и уксусной кислоты (0,42 мл, 7,40 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) перемешивали при КТ под азотом в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3,92 г, 12,30 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 0,5 ч. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством DCM (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством FCC, элюируя 0-50% EtOAc в пентане, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,93 г, 57%). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 1,42 мин, m/z 274/276 [МН⁺].

b. Ди-трет-бутил-1-[4-фтор-3-(морфолин-4-илметил)фенил]-гидразин-1,2-дикарбоксилат (Промежуточное соединение 31b)

н-Бутиллитий (1,6 Μ в гексанах, 5,7 мл, 9,5 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 31а (1,93 г, 7,04 ммоль) в безводном THF (15 мл) при -78°C под азотом. Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем добавляли ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (1,78 г, 7,74 ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, затем оставляли нагреваться до КТ в течение 20 мин. Смесь распределяли между насыщенным раствором хлорида аммония (15 мл) и этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (20 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством FCC с элюированием 0-100% EtOAc в пентане с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены (0,71 г, 24%). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 2,35 мин, m/z 426 [МН⁺].

c. 5-трет-Бутил-2-(4-фтор-3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-иламин (Промежуточное соединение 31с)

Смесь Промежуточного соединения 31 b (0,71 г, 1,67 ммоль), пивалоилацетонитрила (0,21 г, 1,67 ммоль) и концентрированной HCl (0,84 мл) в этаноле (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлажденную смесь доводили до приблизительно рН 7 водным насыщенным NaHCO₃ и смесь распределяли между водой (10 мл) и EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (15 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворитель выпаривали и остаток растирали (диэтиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (239 мг, 43%). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 1,68 мин, m/z 333 [МН⁺].

d. 2,2,2-Трихлор-этиловый эфир [5-трет-бутил-2-(4-фтор-3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-карбаминовой кислоты (Промежуточное соединение 31d)

2,2,2-Трихлорэтилхлорформиат (0,097 мл, 0,72 ммоль) добавляли к раствору Промежуточного соединения 31с (239 мг, 0,72 ммоль) и DIPEA (0,38 мл, 2,16 ммоль) в THF (5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем распределяли между водой (10 мл) и EtOAc (3×15 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄). Растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой смолы (218 мг, 60%). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 2,67 мин, m/z 507/509 [МН⁺].

е. 1-{5-трет-Бутил-2-(4-фтор-3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина (Пример 31)

Указанное в заголовке соединение получали с использованием Промежуточного соединения 31d и Промежуточного соединения 1g согласно методике, аналогичной описанной в Примере 1, стадия h. ЖХ-МС (Способ 5): Rt 3,31 мин, m/z 681 [МН⁺]; ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1.33 (9Н, s), 1.48 (6Н, dd, J 6,8, 12,4 Гц), 1.90-2.03 (1Н, m), 2.05-2.16 (2Н, m), 2.24-2.31 (1Н, m), 2.50 (3Н, br s), 3.21-3.31 (1Н, m), 3.59 (2Н, br s), 3.68 (5Н, br s), 5.06-5.13 (1Н, m), 5.18-5.21 (1Н, m), 5.49 (1Н, br s), 6.32 (1Н, brs), 6.53 (1Н, brs), 7.02-7.07 (1Н, m), 7.08-7.16 (1Н, m), 7.29 (4Н, br s), 7.45 (2Н, br s), 7.57-7.64 (2Н, m).

Пример 32

1-[5-трет-Бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-((1S,4R)-4-{3-[2-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]лиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевина

а. 2,2,2-Трихлор-этиловый эфир [5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-триизопропилсиланилокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-карбаминовой кислоты (Промежуточное соединение 32а)

Трихлорэтилхлорформиат (2,76 г, 13,0 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-триизопропилсиланилокси-фенил)-2Н-пиразол-3-иламина (для ссылки на методику см. WO 2009098612; 4,21 г, 10,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (3,87 г, 30,0 ммоль) в THF (100 мл). Эту смесь перемешивали в течение 20 ч при КТ. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водой, сушили (MgSO₄) и упаривали в вакууме, затем очищали посредством FCC с использованием 0-30% этилацетата в циклогексане с получением указанного в заголовке соединения (3,51 г, 5,89 ммоль, 58%). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 5,86 мин, m/z 596/597 [МН⁺].

b. 1-[5-трет-Бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-((1S,4R)-4-{3-[2-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафтал ин-1 -ил)-мочевина (Пример 32)

Промежуточное соединение 10d (25 мг, 0,043 ммоль), Промежуточное соединение 32а (51 мг, 0,085 ммоль) и диизопропилэтиламин (22 мг, 0,171 ммоль) растворяли в DMF (2,0 мл) и перемешивали в течение 30 мин при 60°С. После охлаждения смесь очищали с использованием SCX-2 картриджа, промывая МеОН и элюируя 2М NH₃ в МеОН, с получением остатка. Его растворяли в THF (1,0 мл) и добавляли триэтиламин-трифтороводород (4 капли). Эту смесь оставляли при КТ в течение 20 ч и затем разбавляли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты упаривали в вакууме. В результате очистки посредством ВЭЖХ (колонка С18 X-select, 35-55% MeCN в Н₂О, 0,1% муравьиной кислоты) получили указанное в заголовке соединение (5,0 мг, 16%). ЖХ-МС (Способ 5): Rt 4,43 мин, m/z 724,2 [МН⁺]. ¹H ЯМР (400 МГц, d₄-MeOD): 1.32 (9Н, s), 1.86-2.11 (4Н, m), 2.21-2.30 (1Н, m), 2.97-3.03 (2Н, dt, J 6,6, 2,6 Гц), 3.61 (2Н, t, J 6,63 Гц), 4.75 (1Н, brs), 5.35 (1Н, t, J 3,88 Гц), 6.31 (1Н, s), 6.99 (1Н, d, J 8,26 Гц), 7.18-7.25 (3Н, m), 7.26-7.34 (2Н, m), 7.37 (1Н, dd, J 10,26, 2,13 Гц), 7.41 (1Н, d, J 2,63 Гц), 7.46 (1Н, dt, J 7,63, 1,0 Гц), 7.53-7.58 (2Н, m), 7.63 (1Н, dt, J 7,5, 1,8 Гц), 7.72 (1Н, d, J 8,26 Гц), 7.78 (1Н, dd, J 10,1, 0,88 Гц), 8.55 (1Н, s).

Пример 33

1-[5-трет-Бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-((15,45)-4-{3-[2-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевина

(1S,4S)-4-{3-[2-(2-Триизопропилсиланилокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламин (получили с использованием методик, аналогичных описанным в Примере 10, стадия d: 25 мг, 0,043 ммоль), Промежуточное соединение 32а (51 мг, 0,085 ммоль) и диизопропилэтиламин (22 мг, 0,171 ммоль) растворяли в DMF (2,0 мл) и перемешивали при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь очищали с использованием картриджа SCX-2, промывая МеОН и элюируя 2М NH₃ в МеОН, с получением остатка. Его растворяли в THF (1,0 мл) и добавляли триэтиламин-трифтороводород (4 капли). Эту смесь оставляли при КТ в течение 20 ч и смесь разбавляли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты упаривали в вакууме, затем дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18 X-select, 35-55% MeCN в H₂O, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 мг, 6,5%). ЖХ-МС (Способ 5): Rt 4,43 мин, m/z 724,2 [МН⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, d₄-MeOD): 1.31 (9Н, s), 1.71-1.80 (1Н, m), 2.10-2.20 (4Н, m), 2.99 (2Н, dt, J 6,7, 1,7 Гц), 3.60 (2Н, t, J 6,5 Гц), 4.51 (1Н, brs), 4.97 (1Н, t, J 5,5 Гц), 5.41 (1Н, t, J 4,9 Гц), 6.29 (1Н, s), 6.90 (1Н, d, J 8,2 Гц), 7.16-7.25 (3Н, m), 7.27-7.31 (2Н, m), 7.36-7.41 (2Н, m), 7.43-7.48 (1Н, m), 7.53 (1Н, dd, J 7,7, 1,5 Гц), 7.63 (1Н, dt, J 7,5, 1,2 Гц), 7.72 (1Н, dd, J 8,1, 0,7 Гц), 7.77 (1Н, d, J 10,0 Гц), 8.55 (1Н, s).

Пример 34

Формиатная соль 1-(5-трет-бутил-2-л-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины

a. 6-Фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Промежуточное соединение 34а)

5-Фтор-2-гидразинил-пиридин (для ссылки на методику см. WO 2010022076; 1,00 г, 7,87 ммоль) растворяли в диэтоксиметилацетате (10 мл) и перемешивали в течение 90 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали циклогексаном и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (904 мг, 84%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.21-7.29 (1Н, ddd, J 9,8, 7,7, 2,3 Гц), 7.80-7.87 (1Н, dd, J 9,9, 4,8 Гц), 8.07-8.09 (1Н, m), 8.84 (1Н, s).

b. 3-Бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Промежуточное соединение 34b)

Промежуточное соединение 34а (908 мг, 6,60 ммоль) растворяли в DCM (50 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (1,29 г, 7,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 4 ч, затем охлаждали и распределяли между DCM (150 мл) и насыщенным водным NaHCO₃ (150 мл) и экстрагировали DCM (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и упаривали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с использованием 0-5% [2М NH₃ в МеОН] в DCM получили указанное в заголовке соединение (900 мг, 63%). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 1,94 мин, m/z 216/218 [МН⁺].

c. 6-Фтор-3-(2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Промежуточное соединение 34с)

Дегазированную (опрыскиваемую аргоном в течение 10 мин) смесь диоксан/вода (2:1, 9,0 мл) добавляли к Промежуточному соединению 34b (200 мг, 0,93 ммоль), пинаколовому эфиру 5-(пирролидино)пиридин-3-бороновой кислоты (304 мг, 1,11 ммоль), карбонату натрия (296 мг, 2,79 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладию (54,0 мг, 0,046 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 5 ч и затем охлаждали. Смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и упаривали в вакууме. В результате очистки посредством FCC с использованием 0-10% МеОН в DCM получили указанное в заголовке соединение (200 мг, 0,71 ммоль, 76%). ЖХ-МС (Способ 1): Rt 0,34 мин, 1,72 мин, m/z 284 [МН⁺].

d. (1S,4R)-4-[3-(2-Пирролидин-1-ил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-иламин (Промежуточное соединение 34d)

Промежуточное соединение 1d (115 мг, 0,71 ммоль) добавляли к суспензии гидрида натрия (60%-ная в минеральном масле, 85,0 мг, 2,12 ммоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли Промежуточное соединение 34с (200 мг, 0,71 ммоль) в DMF (2 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь гасили путем добавления по каплям МеОН. Раствор разбавляли МеОН и загружали на картридж SCX-2, который промывали последовательно МеОН и 2М NH₃ в МеОН. Основные фракции упаривали в вакууме, затем очищали посредством FCC с использованием 0-10% [2М NH₃ в МеОН] в DCM с получением указанного в заголовке соединения, загрязненного некоторыми примесями (70 мг). Реакционную смесь переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

е. Формиатная соль 1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафтал ин-1-ил}-мочевины (Пример 34)

К Промежуточному соединению 34d (70 мг), растворенному в 1,4-диоксане (2 мл), добавляли 2,2,2-трихлор-этиловый эфир (5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-карбаминовой кислоты (Synthetic Communications, 39(22), 3999-4009; 2009; 62,0 мг, 0,15 ммоль) и DIPEA (56,0 мкл, 0,30 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством FCC с использованием 0-10% [2М NH₃ в МеОН] в DCM, затем дополнительно очищали посредством ВЭЖХ (колонка С18 X-select, 10-60% MeCN в Н₂О, 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде частично в форме соли муравьиной кислоты (15,0 мг, 0,022 ммоль, 3%). ЖХ-МС (Способ 5) Rt 4,18 мин, m/z 682 [МН⁺]. ¹Н ЯМР (400 МГц, d₄-MeOD): 1.29 (9Н, s), 1.90-2.10 (7Н, m), 2.20-2.30 (1Н, m), 2.38 (3Н, s), 3.47-3.55 (4Н, m), 4.84-4.90 (1Н, dd, J 6,0, 8.8), 5.36-5.40 (1H, t, J 4,1), 6.32 (1H, s), 6.64-6.68 (1H, d, J 9,0), 7.19-7.34 (11H, m), 7.67-7.71 (1H, d, J 10,0), 7.84-7.88 (1H, dd, J 9,0, 2,3), 7.90-7.92 (1H, d, J 1,7), 8.42-8.44 (1H, d, J 2,3), 8.50 (0.7H, brs, формиат).

Биологические анализы

Анализ ингибирования Фермента Р38альфа

Ингибиторную активность соединений определяли с использованием анализа киназной активности на основе Alphascreen® (Perkin Elmer). Реакционная смесь для киназы состояла из 25 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) с рН 7,5, 10 мМ MgCl₂, 100 мкМ Na₃VO₄, 2 мМ DTT (дитиотрейтол), 0,05 мг/мл Твин 20, 100 пМ р38альфа (Invitrogen, PV3304), 1% DMSO и 0,3 мкг/мл слитого белка ATF-2 (активирующий транскрипционный фактор 2) (New England Biolabs, 9224). Соединения инкубировали в этих условиях в течение 2 часов при 25°С, а затем инициировали киназную активность добавлением 250 мкМ АТР (аденозинтрифосфат). Реакционные объемы составляли 20 мкл. Через 1 ч при 25°С реакции останавливали посредством добавления 10 мкл 25 мМ HEPES с рН 7,5, содержащей 62,5 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,05% Triton Х-100, 10% BSA (бычий сывороточный альбумин) и 0,83 нг/мкл анти-фосфо-АТР2 антитела (Abeam, ab28812). Детектирование проводили посредством измерения люминесценции после добавления гранул Alphascreen Donor (Perkin Elmer 6765300) и гранул Alphascreen Acceptor с протеином А (Perkin Elmer 6760137), обоих в конечной концентрации 20 мкг/мл. Значения IC₅₀ определяли по кривым концентрация-эффект.

Результаты показаны в следующей таблице:

В приведенной выше таблице эффективности связывания р38α (значения IC₅₀) обозначают следующее: 7000-500 нМ "+"; 500-100 нМ "++"; 100-10 нМ "+++"; менее 10 нМ "++++".

Claims (9)

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
1-(5-трет-бутил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-циклопропил-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[3-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илсульфанил)-индан-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-{3-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{4-(3-(2-гидрокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-изоксазол-3-ил)-3-[3-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-индан-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{4-[3-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-трет-бутил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-изоксазол-3-ил)-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-циклопентил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил-3-{4-(3-(2,6-дихлор-фенил)-[1.2.4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-циклопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил-3-{4-(3-(2-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-{4-[3-(2-бензилокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[4-(3-циклогексил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-хлор-3-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
N-(5-трет-бутил-3-{3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-уреидо}-2-метокси-фенил)-метансульфонамида;
1-(3-фтор-5-морфолин-4-ил-фенил)-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-(4-фтор-3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил}-3-[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-{3-[2-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-(4-{3-[2-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(4-[3-(2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
1-(5-трет-бутил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-циклопропил-3-[(1S,4S)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
(±)-транс-1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[3-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илсульфанил)-индан-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-{3-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1S,4R)-4-(3-(2-гидрокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-изоксазол-3-ил)-3-[(1S,3S)-3-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-индан-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-циклопропил-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-(4-хлор-3-гидроксифенил)-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-гидрокси-фенил)-2H-пиразол-3-ил]-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2H-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-трет-бутил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-изоксазол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-циклопентил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил-3-{(1S,4R)-4-(3-(2,6-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-циклопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил-3-{(1S,4R)-4-(3-(2-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
1-{(1S,4R)-4-[3-(2-бензилокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(1S,4S)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S,4R)-4-(3-циклогексил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(4-хлор-3-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[(1S,4S)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
N-(5-трет-бутил-3-{3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-уреидо}-2-метокси-фенил)-метансульфонамида;
1-(3-фтор-5-морфолин-4-ил-фенил)-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-(3-фтор-5-морфолин-4-ил-фенил)-3-[(1S,4S)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-{5-трет-бутил-2-(4-фтор-3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил}-3-[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-((1S,4R)-4-{3-[2-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевины;
1-[5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-((1S,4S)-4-{3-[2-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси}-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-мочевины и
1-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединение формулы (Ia):

где группа R¹ выбрана из группы, состоящей из:
- 3-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;
- (3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ила;
- 3-(2-гидрокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;
- 3-[3-(2-гидрокси-этилсульфанил)-фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;
- 3-трет-бутил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;
- 3-циклопентил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;
- 3-(2,6-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;
- 3-циклолропил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;
- 3-пиридин-2-ил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;
- 3-(2-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;
- 3-(2-бензилокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;
- 3-циклогексил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила;
- 3-(2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-ил)-[1,2₁4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ила,
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединение формулы (Ib)

где группа R² выбрана из группы, состоящей из:
- 5-трет-бутил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ила;
- циклопропила;
- 5-трет-бутил-2-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ила;
- 5-трет-бутил-2-[3-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-2Н-пиразол-3-ила;
- 5-трет-бутил-2-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ила;
- 5-трет-бутил-2-(4-хлор-3-гидроксифенил)-2Н-пиразол-3-ила;
- 5-трет-бутил-2-(4-гидрокси-фенил)-2Н-пиразол-3-ила;
- 5-трет-бутил-изоксазол-3-ила;
- 5-трет-бутил-2-(3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ила;
- 5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метокси-фенила;
- 3-фтор-5-морфолин-4-ил-фенила;
- 5-трет-бутил-2-(4-фтор-3-морфолин-4-илметил-фенил)-2Н-пиразол-3-ила;
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора активности МАР-киназы (митоген-активируемая протеинкиназа) р38, содержащая соединение по любому из пп. 1-4 в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемых носителей.

6. Композиция по п. 5, изготовленная с возможностью ингалирования для легочного введения.

7. Соединение по любому из пп. 1-4 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора активности МАР-киназы (митоген-активируемая протеинкиназа) р38.

8. Способ ингибирования активности МАР-киназы р38, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-4.

9. Применение соединения по любому из пп. 1-4 в изготовлении лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора активности МАР-киназы р38.