CN103987708B

CN103987708B - 4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基脲的衍生物及其在呼吸道疾病治疗中的用途

Info

Publication number: CN103987708B
Application number: CN201180075375.9A
Authority: CN
Inventors: H·芬驰; M·B·范奈尔; C·K·吴
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 2011-12-09
Filing date: 2011-12-09
Publication date: 2016-06-22
Anticipated expiration: 2031-12-09
Also published as: RU2586333C1; CN103987708A; KR20140103925A; US20150057273A1; US9458154B2; EP2788345B1; HK1199452A1; EP2788345A1; BR112014013178A2; WO2013083206A1; CA2858420A1

Abstract

公开了具有[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基团的化合物及其药学上可接受的盐。所述化合物是p38MAPK抑制剂，其可在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂。

Description

4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基脲的衍生物及其在呼吸道疾病治疗中的用途

技术领域

本发明涉及作为p38MAPK抑制剂的化合物和组合物，它们在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂。

背景技术

促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)构成针对脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化来活化它们的底物。p38MAP激酶存在4种已知的人类同种型：p38α、p38β、p38γ和p38δ。p38激酶(它们也称作细胞因子抑制性的抗炎药物结合蛋白(CSBP)、应激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)负责磷酸化(Stein等人,Ann.Rep.MedChem.,1996,31,289-298)和活化转录因子(诸如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(诸如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它们自身被物理和化学应激(例如紫外线、渗透性应激)、促炎细胞因子和细菌脂多糖(LPS)活化(HerlaarE.&BrownZ.,MolecularMedicineToday,1999,5,439-447)。已经证实，p38磷酸化的产物会介导炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-(IL-)-1和环加氧酶-2(COX-2))的生成。还已知IL-1和TNFα会刺激其它促炎细胞因子(诸如IL-6和IL-8)的生成。

IL-1和TNFα是由多种细胞(诸如单核细胞或巨噬细胞)生成的生物物质。已经证实，IL-1会介导多种被认为对于免疫调节和其它生理状态(诸如炎症)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人,Rev.Infect.Disease,1984,6,51)。过度的或失调的TNF生成(尤其是TNFα)已经牵涉介导或加重许多疾病，且认为，TNF可以造成或促成一般的炎症效应。IL-8是由几种细胞类型(包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质化细胞)生成的趋化因子。它从内皮细胞的生成是由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导。IL-8在体外会刺激许多功能。已经证实，它对于嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱物性质。IL-8生成的增加也会引起嗜中性粒细胞向体内炎症部位的趋化性。

几种其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质蛋白酶)的合成和/或作用也需要通过p38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)来抑制信号转导，预期是用于调节免疫系统的过度和破坏性活化的高度有效的机制。该预期得到了关于p38激酶抑制剂所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人,J.Pharm.Exp.Thera.,1996,279,1453-1461；Griswold等人,Pharmacol.Comm.,1996,7,323-229)。具体地，已经将p38激酶抑制剂描述为类风湿性关节炎的潜在治疗剂。除了p38活化与慢性炎症和关节炎之间的联系以外，也有数据提示p38在气道疾病(尤其是COPD和哮喘)的发病机制中的作用。应激刺激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)可以造成肺环境内的炎症。已经证实，p38的抑制剂会抑制LPS和卵白蛋白诱导的气道TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-5和IL-13(Haddad等人,Br.J.Pharmacol.,2001,132(8),1715-1724；Underwood等人,Am.J.Physiol.LungCell.Mol.2000,279,895-902；Duan等人,2005Am.J.Respir.Crit.CareMed.,171,571-578；Escott等人Br.J.Pharmacol.,2000,131,173-176；Underwood等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2000,293,281-288)。此外，它们在LPS、臭氧或香烟烟雾动物模型中显著抑制嗜中性粒细胞增多症和MMP-9的释放。还有大量临床前数据证实了与肺有关的抑制p38激酶的潜在益处(Lee等人,Immunopharmacology,2000,47,185-200)。因而，p38活化的治疗性抑制可能在气道炎症的调节中是重要的。

P.Chopra等人已经综述了p38MAPK途径在不同疾病中的牵涉(ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,2008,17(10),1411-1425)。据信，本发明的化合物可用于治疗p38介导的疾病，诸如：哮喘、慢性或急性支气管收缩、支气管炎、急性肺损伤及支气管扩张、肺动脉高压(pulmonaryarteryhypertension)、肺结核、肺癌、一般性炎症(例如炎性肠病)、关节炎、神经炎症、疼痛、发热、纤维变性疾病、肺障碍及疾病(例如，氧过多肺泡损伤)、心血管疾病、缺血后再灌注损伤及充血性心脏衰竭、心肌病、中风、缺血、再灌注损伤、肾再灌注损伤、脑水肿、神经创伤以及脑创伤、神经变性障碍、中枢神经系统障碍、肝疾病及肾炎、胃肠病症、溃疡疾病、局限性回肠炎、眼疾病、眼科病症、青光眼、眼睛组织的急性损伤以及眼创伤、糖尿病、糖尿病性肾病、皮肤有关的病症、因为感染引起的肌痛、流行性感冒、内毒素性休克、中毒性休克综合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多发性硬化、银屑病、湿疹、女性生殖系统的障碍、病理(但非恶性)病症(诸如，血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤及骨缺血性坏死)、良性及恶性肿瘤/瘤形成(包括癌症、白血病、淋巴瘤)、系统性红斑性狼疮(SLE)、血管生成(包括瘤形成)、出血、凝固、辐射损伤和/或转移。活性TNF的慢性释放可造成恶病质及厌食，并且TNF可以致命。TNF也已经牵涉感染性疾病。这些疾病包括，例如，疟疾、分枝杆菌感染及脑膜炎。这些也包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和疱疹病毒(包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、非洲淋巴细胞瘤病毒、人类疱疹病毒6(HHV-6)、人类疱疹病毒7(HHV-7)、人类疱疹病毒8(HHV-8))；假性狂犬病及鼻气管炎等。

G.J.Hanson(ExpertOpinionsonTherapeuticPatents,1997,7,729-733)、JHynes等人(CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2005,5,967-985)、C.Dominguez等人(ExpertOpinionsonTherapeuticsPatents,2005,15,801-816)以及L.H.Pettus和R.P.Wurtz(CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2008,8,1452-1467)已经综述了已知的P38激酶抑制剂。含有三唑并吡啶基序的P38激酶抑制剂是本领域已知的，例如WO07/091152、WO04/072072、WO06/018727。

发明概述

本发明的化合物是包括p38α激酶在内的p38促分裂原活化蛋白激酶(“p38MAPK”、“p38激酶”或“p38”)的抑制剂，且是细胞因子和趋化因子生成(包括TNFα和IL-8生成)的抑制剂。它们具有许多治疗用途，用于治疗炎性疾病、尤其是变应性和非变应性气道疾病、更特别是阻塞性或炎性气道疾病诸如慢性阻塞性肺疾病(“COPD”)和哮喘。它们因此特别适合肺递送(通过鼻或嘴吸入)。

发明内容

除了别的以外，我们的共同未决的国际专利申请号PCT/GB2011/051076涉及作为p38MAPK抑制剂的式(I)的化合物，其可在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂：

其中：

R¹是式(IA)或(IB)或(IC)的残基：

其中

R^4b是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5或6元单环杂芳基或式(IIa)或(IIb)的残基

其中n是1或2；且R³和R⁴独立地是H或C₁-C₆烷基，或R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成6元杂环，所述杂环任选地含有选自N和O的另外的杂原子；

R^3b是任选地被取代的C₁-C₆烷基；-NH₂；单-或二-(C₁-C₆)烷基氨基；单-或二-(C₁-C₃)烷基-X-(C₁-C₃)烷基氨基，其中X是O、S或NH；N-吗啉代；N-哌啶基、N-哌嗪基或N-(C₁-C₃)烷基哌嗪-1-基；

Y是-O-或-S(O)_p-，其中p是0、1或2；

A是与苯环稠合的、任选地被取代的具有5、6或7个环原子的亚环烷基残基；

R²是式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的残基：

其中

q是0、1、2或3；

T是-N＝或-CH＝；

R⁵是H或F；

R⁷是-CH₃；-C₂H₅；-CH₂OH、-CH₂SCH₃；-SCH₃或-SC₂H₅；

R⁸是-CH₃或-C₂H₅；且

每次出现的R⁶独立地是H、C₁-C₆烷基、羟基或卤素(halo)；或单次出现的R⁶是式(IVa)、(IVb)或(IVc)的残基

同时任何其它出现的R⁶独立地是H、C₁-C₆烷基、羟基或卤素；

其中在式(IVa)、(IVb)和(IVc)中，n和p如上面所定义；

且其中在R⁶中

R^61a和R^61b是H、烷基，或R^61a和R^61b可以与它们所连接的氮连接到一起以形成4-7元杂环，所述杂环任选地含有选自N和O的另外的杂原子，诸如哌啶、哌嗪或吗啉环。

本发明涉及落入No.PCT/GB2011/051076的式(I)范围内、但是在其中没有具体公开的作为p38MAPK抑制剂的化合物。

发明详述

根据本发明，提供了选自以下的化合物：

1-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-环丙基-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[3-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基硫烷基(sulfanyl))-茚满-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-{3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-{5-叔丁基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-(3-(2-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；

1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[3-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-茚满-1-基]-脲；

N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[3-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-脲；

1-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-[5-叔丁基-2-(4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(3-环戊基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-[5-叔丁基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基-3-{4-(3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(3-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基-3-{4-(3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；

1-{4-[3-(2-苄氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；

1-[5-叔丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(3-环己基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-[5-叔丁基-2-(4-氯-3-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

N-(5-叔丁基-3-{3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺；

1-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-{5-叔丁基-2-(4-氟-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基}-3-[4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-[5-叔丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-{3-[2-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(4-[3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；

和它们的药学上可接受的盐。

具体地，本发明提供了选自以下的化合物：在下表中列出的那些，或其药学上可接受的盐：

(续)

在另一个方面，本发明包括药物组合物，其含有本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。特别优选的是适合吸入进行肺给药的组合物。

在另一个方面，本发明包括本发明化合物用于治疗受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症的用途。优选的用途为阻塞性或炎性气道疾病的治疗。使用本发明的化合物可潜在地治疗所有形式的阻塞性或炎性气道疾病，尤其是选自下列的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，包括慢性支气管炎、肺气肿或与COPD有关或无关的呼吸困难的COPD，以不可逆的进行性气道阻塞为特征的COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所发生的气道高反应性(hyper-reactivity)的恶化，以及与肺动脉高压(pulmonaryhypertension)有关的气道疾病，包括囊性纤维化病在内的慢性炎性疾病，支气管扩张和肺纤维化(特发性的)。当局部地向肺(例如通过吸入和鼻内递送)或通过全身途径(例如，口服、静脉内和皮下递送)施用p38激酶抑制剂时，预见到效力。

本发明的化合物可能以一种或多种几何异构、光学异构、对映异构、非对映异构和互变异构的形式存在，包括但不限于顺式和反式形式、E-和Z-形式、R-、S-和内消旋形式、酮-和烯醇-形式。除非另有说明，提及的特定化合物包括所有这样的异构形式，包括其外消旋形式和其它混合物。在适当时，通过应用或采用已知的方法(例如色谱技术和重结晶技术)，可以从它们的混合物中分离出这样的异构体。在适当时，通过应用或采用已知的方法(例如不对称合成)，可以制备这样的异构体。

本文使用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和铵盐。本发明的酸性化合物可与碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱例如：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。本发明的那些碱性化合物可与无机酸和有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。本发明的具有碱性氮的那些化合物也可以与药学上可接受的抗衡离子形成季铵盐，诸如氯化铵、溴化铵、乙酸铵、甲酸铵、对甲苯磺酸铵、琥珀酸铵、半-琥珀酸铵、萘-二磺酸铵、甲磺酸铵、三氟乙酸铵、昔萘酸铵等。关于盐的综述，参见Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。

预见到，本发明的化合物可以以水合物和溶剂合物的形式制备。在本文中，包括在本文的权利要求中提及的任意“本发明有关的化合物”或“本发明的化合物”或“本发明化合物”等，都包括这样的化合物的盐、水合物和溶剂合物。术语‘溶剂合物’在本文中用于描述这样的分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。

本发明的个别化合物可以以几种多晶型存在，且可以以不同的晶体习性得到。

所述化合物也可以以其前药的形式施用。因此，可能自身是有活性的或可能本身几乎不具有或根本不具有药理学活性的某些化合物衍生物在施用进体内或到体表上时，可以转化为具有希望的活性的本发明的化合物，例如，通过水解裂解。这类衍生物称作为‘前药’。关于前药的应用的进一步信息，可以参见：Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,ACSSymposiumSeries(T.Higuchi和V.J.Stella)和BioreversibleCarriersinDrugDesign,PergamonPress,1987(E.B.Roche编,AmericanPharmaceuticalAssociation；C.S.Larsen和J.Designandapplicationofprodrugs,见TextbookofDrugDesignandDiscovery,第3版,2002,TaylorandFrancis)。

例如，通过用本领域技术人员已知的称作为‘前部分(pro-moieties)’的某些部分(例如，在H.Bundgaard的DesignofProdrugs(Elsevier,1985)中所描述的)替换在本发明的化合物中存在的适当官能团，可以制备根据本发明的前药。

具体实施方式

在一个实施方案中，本发明的化合物是式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中基团R¹选自：

-3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基；

-3-(2-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-{2-[(甲氧基乙酰基)氨基]吡啶-4-基}甲基；

-3-[3-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-叔丁基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-环戊基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-(2-苄氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-环己基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基。

在一个实施方案中，提供了式(Ia1)的化合物，其为如上定义的式(Ia)的化合物，其中用编号(1)标识的碳立体中心(stereogeniccenter)具有下文表示的绝对构型：

在一个优选的实施方案中，提供了式(Ia2)的化合物，其为如上定义的式(Ia)的化合物，其中用编号(1)和(2)标识的碳立体中心具有下文表示的绝对构型：

在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中基团R²选自：

-5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基；

-环丙基；

-5-叔丁基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基；

-5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基；

-5-叔丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基；

-5-叔丁基-2-(4-氯-3-羟基苯基)-2H-吡唑-3-基；

-5-叔丁基-2-(4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基；

-5-叔丁基-异噁唑-3-基；

-5-叔丁基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基；

-5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基；3-氟-5-吗啉-4-基-苯基；

-5-叔丁基-2-(4-氟-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基；

在一个实施方案中，提供了式(Ib1)的化合物，其为如上定义的式(Ib)的化合物，其中用编号(1)标识的碳立体中心具有下文表示的绝对构型：

在一个优选的实施方案中，提供了式(Ib2)的化合物，其为如上定义的式(Ib)的化合物，其中用编号(1)和(2)标识的碳立体中心具有下文表示的绝对构型：

在另一个实施方案中，提供了式(Ib3)的化合物，其为如上定义的式(Ib3)的化合物，其中用编号(1)和(2)标识的碳立体中心具有下文表示的绝对构型：

实用性

如上所述，本发明的化合物是p38MAPK抑制剂，因而可以用于治疗受益于p38酶的抑制的疾病或病症。这样的疾病和病症可从文献中获知，且在上面已经提到几种。但是，所述化合物通常用作抗炎剂，尤其是用于治疗呼吸性疾病。具体地，所述化合物可以用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿或吸烟诱发的肺气肿、固有的(非变应性的哮喘)和非固有的(变应性的)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、严重哮喘、类固醇抵抗型哮喘、嗜中性粒细胞性哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘、囊性纤维化病、肺纤维化和支气管扩张。

本发明提供了本发明的化合物用于预防和/或治疗受益于p38酶的抑制的任意疾病或病症的用途。

在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受益于p38酶的抑制的任意疾病或病症。

此外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗受益于p38酶的抑制的任意疾病的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。

组合物

如上所述，本发明涉及的化合物是p38激酶抑制剂，且可用于治疗几种疾病，例如呼吸道的炎性疾病。这样的疾病的实例在上面有所提及，包括哮喘、鼻炎、变应性气道综合征、支气管炎和慢性阻塞性肺疾病。

应当理解，任意特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物联合以及正在治疗的特定疾病的严重性。如药学领域所要求的，通过临床试验确定给药的最佳剂量水平和频率。一般而言，对于口服给药，按照单次或分份剂量，日剂量范围是在约0.001mg至约100mg/kg人体重、经常0.01mg至约50mg/kg，例如0.1至10mg/kg的范围内。一般而言，对于吸入给药，按照单次或分份剂量，日剂量范围是在约0.1μg至约1mg/kg人体重、优选0.1μg至50μg/kg的范围内。另一方面，在有些情况下，可能必须使用在这些限度以外的剂量。对于本发明的目的，吸入给药是优选的。

可以制备本发明涉及的化合物，用于通过与它们的药代动力学性质相一致的任意途径进行给药。可口服给药的组合物可以是片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂的形式，例如口服的、局部的或无菌的肠胃外溶液或悬浮液。用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量呈现形式，并且可含有常规赋形剂，例如：粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的湿润剂，例如月桂基硫酸钠。根据普通医药实践中公知的方法，可以将片剂包衣。口服的液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以作为在使用前用水或其它合适的媒介物重配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，例如：助悬剂，例如山梨醇、糖浆剂、甲基纤维素、葡萄糖糖浆剂、明胶、氢化的可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒介物(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯(如甘油)、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及在需要时的常规调味剂或着色剂。

为了局部施用于皮肤，可以将所述药物制成乳膏剂、洗剂或软膏剂。可用于所述药物的乳膏剂或软膏剂制剂是本领域公知的常规制剂，例如如在药剂学的标准教科书(如英国药典)中所述。

活性成分还可在无菌介质中肠胃外地给药。根椐所使用的媒介物和浓度，所述药物可以悬浮或溶解在媒介物中。有利地，还可将佐剂(如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)溶解在媒介物中。

但是，对于呼吸道的炎性疾病的治疗，本发明的化合物也可以配制成用于吸入，例如作为鼻喷雾剂、或干粉或气溶胶吸入器。对于吸入递送，活性化合物优选地为微粒形式。通过包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化在内的多种技术，可以制备这些微粒。使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器，可以产生气溶胶，优选地使用推进剂驱动的定量气溶胶或微粉化的活性化合物的不含推进剂的给药(来自例如吸入式胶囊或其它“干粉”递送系统)。

例如，本发明的组合物可制备为悬浮液用于从喷雾器递送，或制备为液体推进剂中的气溶胶而用于例如加压定量吸入器(PMDI)中。适用于PMDI的推进剂为熟练技术人员所已知，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl₂F₂)和HFA-152(CH₄F₂和异丁烷)。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合物为干粉形式，用于使用干粉吸入器(DPI)的递送。很多类型的DPI是已知的。

可以用辅助递送和释放的赋形剂配制用于给药递送的微粒。例如，在干粉制剂中，可以用有助于从DPI流向肺的大载体颗粒来配制微粒。合适的载体颗粒是已知的，包括乳糖颗粒；它们可具有大于90μm的质量中值直径(massmedianaerodynamicdiameter)。

在基于气溶胶的制剂的情况下，一个实施例是：

可根据所用的吸入器系统，如前所述地给予活性化合物。除了活性化合物之外，给药形式可以额外含有赋形剂，例如，推进剂(例如对于定量气溶胶，可使用氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(例如对于粉末吸入器，可使用乳糖)，或者如果合适时，还含有其它活性化合物。

对于吸入目的，可以得到很多种产生和施用具有最合适粒度的气溶胶的系统，其中使用适合患者的吸入技术。除了使用接合管(adaptor)(间隔器(spacer)、扩张器(expander))和梨形容器(例如 )和发射吹气(puffer)喷雾的自动装置之外，对于定量气溶胶，特别是对于粉末吸入器的情况，可以得到很多种技术方案(例如或例如EP-A-0505321所述的吸入器)。另外，本发明的化合物可以在多室装置中递送，从而允许递送联合药剂。

组合

其它化合物可以与本发明涉及的化合物相组合，用于预防和治疗炎性疾病，尤其是呼吸系统疾病。因而，本发明也涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。适用于与本发明化合物联合治疗的治疗剂包括、但不限于：(1)皮质甾类，例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、环索奈德、布地奈德、GSK685698、GSK870086、QAE397、QMF149、TPI-1020；(2)β2-肾上腺素能受体激动剂诸如沙丁胺醇(salbutamol)、沙丁胺醇(albuterol)、特布他林、非诺特罗，和长效β2-肾上腺素能受体激动剂诸如沙美特罗、茚达特罗、福莫特罗(包括富马酸福莫特罗)、阿福特罗、卡莫特罗、GSK642444、GSK159797、GSK159802、GSK597501、GSK678007、AZD3199；(3)皮质甾类/长效β2激动剂组合产品，诸如沙美特罗/丙酸氟替卡松(Advair/Seretide)、福莫特罗/布地奈德(Symbicort)、福莫特罗/丙酸氟替卡松(Flutiform)、福莫特罗/环索奈德、福莫特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/QAE397、GSK159797/GSK685698、GSK159802/GSK685698、GSK642444/GSK685698、GSK159797/GSK870086、GSK159802/GSK870086、GSK642444/GSK870086、阿福特罗/环索奈德；(4)抗胆碱能药，例如毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂诸如异丙托溴铵、噻托溴铵、Aclidinium(LAS-34273)、NVA-237、GSK233705、Darotropium、GSK573719、GSK961081、QAT370、QAX028；(5)双重药理学M3-抗胆碱能/β2-肾上腺素能受体激动剂诸如GSK961081；(6)白三烯调节剂，例如白三烯拮抗剂诸如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特，或白三烯生物合成抑制剂诸如齐留通或BAY-1005，或LTB4拮抗剂诸如阿美卢班，或FLAP抑制剂诸如GSK2190914、AM-103；(7)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂(口服或吸入)，例如罗氟司特、西洛司特、奥米司特、ONO-6126、Tetomilast、妥非司特、UK500,001、GSK256066；(8)抗组胺剂，例如选择性的组胺-1(H1)受体拮抗剂，例如非索非那定、citirizine、氯雷他定或阿司咪唑，或双重H1/H3受体拮抗剂诸如GSK835726、GSK1004723；(9)镇咳药，例如可待因或右美沙芬(dextramorphan)；(10)粘液溶解剂，例如N乙酰基半胱氨酸或弗多司坦；(11)祛痰药/粘液动力学(mucokinetic)调节剂，例如氨溴素、高渗溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；(12)肽粘液溶解剂，例如重组人脱氧核糖核酶I(阿法链道酶和rhDNA酶)或螺杀菌素；(13)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南；(14)非选择性的COX-1/COX-2抑制剂，例如布洛芬或酮洛芬；(15)COX-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非昔布；(16)VLA-4拮抗剂，例如在WO97/03094和WO97/02289中所述的那些；(17)TACE抑制剂和TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体，例如注射用英利昔单抗和CDP-870和TNF受体免疫球蛋白分子，例如Enbrel；(18)基质金属蛋白酶抑制剂，例如MMP-12；(19)人嗜中性粒细胞弹性酶抑制剂，例如ONO-6818或在WO2005/026124、WO2003/053930和WO06/082412中所述的那些；(20)A2b拮抗剂诸如在WO2002/42298中所述的那些；(21)趋化因子受体功能调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(22)调节其它类前列腺素受体的作用的化合物，例如血栓烷A₂拮抗剂；DP1拮抗剂诸如MK-0524，CRTH2拮抗剂诸如ODC9101和AZD1981，和混合的DP1/CRTH2拮抗剂诸如AMG009；(23)PPAR激动剂，包括PPARα激动剂(诸如非诺贝特)、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂，例如吡格列酮、罗格列酮和巴格列酮；(24)甲基黄嘌呤诸如茶碱或氨茶碱，和甲基黄嘌呤/皮质甾类组合诸如茶碱/布地奈德、茶碱/丙酸氟替卡松、茶碱/环索奈德、茶碱/糠酸莫米松和茶碱/二丙酸倍氯米松；(25)A2a激动剂诸如在EP1052264和EP1241176中所述的那些；(26)CXCR2或IL-8拮抗剂诸如SCH527123或GSK656933；(27)IL-R信号传递调节剂诸如kineret和ACZ885；(28)MCP-1拮抗剂诸如ABN-912。

本发明也涉及试剂盒，其包含：单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的本发明化合物的药物组合物，和装置，所述装置可以是单次剂量或多次剂量干粉吸入器、定量吸入器或喷雾器。

一般实验细节

在实验部分中使用的缩写：AcOH＝乙酸；aq.＝水溶液；DCM＝二氯甲烷；DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMAP＝N,N-二甲基氨基吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EDC＝1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；Et₂O＝乙醚；Et₃N＝三乙胺；EtNiPr₂＝二异丙基乙胺；FCC＝快速柱色谱法；h＝小时；HATU＝2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBt＝1-羟基-苯并三唑；HPLC＝高效液相色谱法；IMS＝工业用甲醇化酒精；LCMS＝液相色谱法质谱法；NaOH＝氢氧化钠；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；min(s)＝分钟；NH₃＝氨；NMR＝核磁共振；RT＝室温；Rt＝保留时间；sat.＝饱和的；SCX-2＝强阳离子交换色谱法；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；H₂O＝水；IMS＝工业用甲醇化酒精；X-Select＝WatersX-selectHPLC柱。

在下面的操作中，在每种起始原料后面，有时提供了对化合物编号的提及。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。

当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。

使用得自MDLInc.的Autonom2000Name软件，指定结构的命名。当使用Autonom不能指定结构的命名时，使用ACD/LabsRelease12.00ProductVersion12.5(Build45133，2010年12月16日)的ACD/Name软件实用程序部分。化合物的立体化学指定(stereochemicalassignment)是基于与在WO2008/043019中关于关键中间体报道的数据的NMR对比。除非另有说明，否则在无水条件和氮或氩气氛下进行所有反应。除非另有说明，否则在环境温度(室温)进行所有转化。

在VarianUnityInova400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振探头)上，或在BrukerAvanceDRX400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振TXI探头)上，或在BrukerAvanceDPX300波谱仪(具有运行在300MHz的标准5mm双频率探头)上，得到NMR谱。按照相对于四甲基硅烷(δ＝0ppm)的ppm，给出迁移。到处按照Hz给出J值。使用DataChordSpectrumAnalyst4.0.b21版或SpinWorks3版，指定NMR谱。

在通过快速柱色谱法纯化产物的情况下，‘快速硅胶’表示用于色谱法的硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(例如Fluka硅胶60)，并施加高达10p.s.i的氮压力来加速柱洗脱，或使用伴侣(Companion)纯化系统或使用BiotageSP1纯化系统。所有溶剂和商业试剂按照接收时的状态使用。

除非另外指出，否则使用C18-反相柱(100×22.5mm内径，Genesis柱，7μm粒度)、或苯基-己基柱(250×21.2mm内径，Gemini柱，5μm粒度)，纯化通过制备型HPLC纯化的化合物，在220-254nm之间紫外检测，流速5-20mL/min，用100-0至0-100％水/乙腈(含有0.1％TFA或0.1％甲酸)或水/MeOH(含有0.1％TFA或0.1％甲酸)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的级分(通过LCMS分析鉴别)，通过蒸发除去有机溶剂，将剩余的水性残余物低压冻干，得到终产物。将通过制备型HPLC纯化的产物分离为游离碱、甲酸盐/酯或TFA盐/酯，除非另有说明。

使用的液相色谱法质谱法(LCMS)和HPLC系统为：

方法1

具有C18-反相柱(30×4.6mmPhenomenexLuna3μm粒度)的WatersPlatformLCQuadrupole质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：

检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有在线(in-line)HP1100DAD检测器的MS)。MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)。

方法2

具有C18-反相柱(30×4.6mmPhenomenexLuna3μm粒度)的WatersZMD四极质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：

检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有在线Waters996DAD检测器的MS)。MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)。

方法3

检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有在线HP1100DAD检测器的MS)。MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)。

方法4

具有C18-反相柱(30×4.6mmPhenomenexLuna3μm粒度的VGPlatformII四极波谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：

检测-MS、ELS、UV(200μl/min分流至具有在线HP1050DAD检测器的ESI源)。MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)。

方法5

具有维持在40℃的AcquityBEHC181.7um100×2.1mm、AcquityBEHShieldRP181.7um100×2.1mm或AcquityHSST31.8um100x2.1mm的Waters微质量ZQ2000四极质谱仪。洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：

检测-MS、UVPDA。MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)。

方法6

PhenomenexGeminiC18-反相柱(250×21.20mm5μm粒度)，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:CH₃CN+0.1％甲酸。梯度–历时20min从90％A/10％B至2％A/98％B-流速18mL/min。检测–设定在254nM波长的在线紫外检测器。

实施例1

1-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲

a.2,2,2-三氟-N-(S)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-乙酰胺(中间体1a)

将三氟乙酸乙酯(24.2mL,204mmol)逐滴加入到(S)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)胺(AlfaAesar)(25.0g,170mmol)和三乙胺(35.5mL,255mmol)在甲醇(250mL)中的搅拌溶液中，并将反应物搅拌18h。将混合物浓缩至它的体积的大约1/3，然后在DCM(200mL)和水(200mL)之间分配。将水层萃取进DCM(3×)中，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)和在真空中浓缩，得到标题化合物(41.1g,169mmol,99％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.80-1.95(3H,m),2.05-2.15(1H,m),2.75-2.90(2H,m),5.18-5.25(1H,q,J5.0Hz),6.38-6.48(1H,brs),7.12-7.16(1H,m),7.20-7.26(3H,m)。

b.2,2,2-三氟-N-((S)-4-氧代-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(中间体1b)

将在水(500mL)中的一水合硫酸镁(46.6g,338mmol)加入到冰冷的中间体1a(41.1g,169mmol)在丙酮(1.0L)中的溶液中。在45min时段内逐份加入(10.0g份)高锰酸钾(80.1g,507mmol)。然后将混合物搅拌18h。加入在水(400mL)中的五水合硫代硫酸钠(126g,510mmol)，并将反应物搅拌30min。将混合物浓缩至～300mL，然后顺序地加入水(1.0L)、硅藻土(Celite)(60g)和EtOAc(1.0L)。将混合物彻底搅拌，然后穿过硅藻土(Celite)垫过滤。将水层萃取进EtOAc(3×)中，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)和在真空中浓缩，得到标题化合物(36.6g,142mmol,84％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):2.20-2.30(1H,dddd,J13.3,10.0,8.8,4.5Hz),2.43-2.52(1H,dddd,J13.3,7.2,4.6,4.6Hz),2.67-2.77(1H,ddd,J17.4,10.1,4.6Hz),2.78-2.88(1H,ddd,J17.4,7.1,4.6Hz),5.39-5.47(1H,td,8.5,4.5Hz),7.32-7.37(1H,d,J7.7Hz),7.44-7.49(1H,t,J7.6Hz),7.59-7.64(1H,td,J7.6,1.4Hz),8.03-8.07(1H,dd,J7.7,1.4Hz)。

c.2,2,2-三氟-N-((1S,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(中间体1c)

将脱气的DMF(用氩气鼓泡,100mL)加入到中间体1b(8.00g,31.3mmol)和[N-[(1R,2R)-2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺酰胺合(sulfonamidato)-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-钌(StremChemicalsInc.:594mg,0.93mmol)中。将三乙胺(8.66mL,62.6mmol)缓慢地加入到冰冷的甲酸(2.34mL,62.6mmol)中并搅拌20min，然后将其加入到DMF溶液中。将反应物加热至60℃保持18h。冷却后，将混合物在DCM(200mL)和水(600mL)之间分配。用DCM(3×)萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)和在真空中浓缩，然后使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液通过FCC进行纯化，得到标题化合物(7.10g,27.4mmol,88％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.88-1.92(1H,d,J4.8Hz),1.98-2.18(4H,m),4.80-4.88(1H,m),5.165-5.24(1H,m),6.70-6.80(1H,brs),7.25-7.30(1H,m),7.30-7.40(2H,m),7.45-7.50(1H,m)。

d.(1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-酚(中间体1d)

将氢氧化钠(2.10g,53.0mmol)加入到冰冷的中间体1c(3.43g,13.2mmol)在甲醇/水(2:1,50mL)中的溶液中。将反应物搅拌3.5h，然后穿过SCX-2柱，用MeOH洗涤，并用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到标题化合物(2.30g,13.2mmol,99％)。¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO):1.66-1.90(4H,m),3.71-3.77(1H,t,J5.4Hz),4.46-4.54(1H,t,J5.4Hz),7.14-7.22(2H,m),7.32-7.38(1H,m),7.40-7.46(1H,m)。

e.异丁酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体1e)

向5-氟-2-肼基-吡啶(根据在WO2010022076中描述的操作制备；2.08g,16.4mmol)、异丁酸(1.82mL,19.6mmol)、和HOBt水合物(251mg,1.64mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，加入EDC(3.76g,19.6mmol)，并将得到的橙色溶液在室温搅拌18h。加入饱和NaHCO₃水溶液(50mL)，并将混合物剧烈搅拌15min。将有机物用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)洗涤，穿过疏水玻璃料，并在真空下浓缩，剩下淡棕色固体。将固体悬浮于Et₂O(50mL)中并过滤，用Et₂O(25mL)洗涤，剩下白色固体(1.48g,46％)。将醚洗液在真空下浓缩，并将残余物悬浮于Et₂O(10mL)中，过滤，用Et₂O(2×2mL)洗涤，剩下白色固体(330mg,10％)。合并固体(1.81g,56％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.23(6H,d),2.50(1H,七重峰(sept)),6.65(1H,dd),6.80(1H,d),7.29(1H,ddd),7.77(1H,brs),8.01(1H,d)。

f.6-氟-3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体1f)

在0℃，向中间体1e(1.81g,9.18mmol)、三苯基膦(4.83g,18.4mmol)和三乙胺(5.12mL,36.7mmol)在THF(25mL)中的溶液中，以1min间隔加入分成2份的六氯乙烷(4.36g,18.4mmol)。将得到的淡棕色溶液温热至室温，然后搅拌2h。将得到的黄色混悬液过滤，用THF(2×25mL)洗涤。将合并的有机物使用SCX-2柱纯化(用DCM-MeOH(1:1,100mL)和MeOH(50mL)洗涤，然后用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱产物)，得到淡黄色固体(1.60g,97％，被～2.5％Ph₃P＝O污染)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.53(6H,d),3.32(1H,七重峰),7.15(1H,ddd),7.75(1H,ddd),7.84(1H,m)。

g.(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体1g)

将中间体1d(634mg,3.88mmol)逐份加入到氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,466mg,11.65mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液中，并将混合物在室温搅拌20min。然后逐份加入中间体1f(535mg,2.99mmol)，并将混合物在60℃加热4h。将反应物冷却，用水淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤和干燥(Na₂SO₄)，蒸发并通过SCX-2纯化，先后用MeOH和2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到标题化合物(274mg,79％)。LCMS(方法1):Rt1.76min,m/z180[MH⁺]。

h.1-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例1)

将中间体1g(100mg,0.31mmol)在含有EtNiPr₂(81.0μL,0.46mmol)和(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(关于参考操作，参见WO2008016192；185mg,0.46mmol)的二噁烷(5mL)中的溶液在60℃加热2h。冷却后，通过SCX-2(先后用MeOH和2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱)和随后的HPLC(用55-98％的H₂O在MeCN(0.1％NH₃)中的溶液洗脱)纯化溶液，得到作为无色粉末的标题化合物(120mg,69％)。LCMS(方法5):Rt4.47分钟,m/z＝564.2[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.32(9H,s),1.43-1.45(3H,d,J6.8Hz),1.47-1.50(3H,d,J6.8Hz),1.88-1.96(1H,m),2.00-2.16(2H,m),2.20-2.28(1H,m),3.16-3.30(1H,sp,J6.9Hz),5.04-5.16(1H,m),5.16-5.21(1H,t,J3.8Hz),5.38-5.46(1H,d,J8.8Hz),6.30(1H,s),6.51(1H,s),7.00-7.06(1H,dd,J9.9,2.1Hz),7.22-7.34(5H,m),7.38-7.46(3H,m),7.52-7.62(3Hm)。

实施例2

1-环丙基-3-[(1S,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲

a.2,2,2-三氟-N-((1S,4S)-4-羟基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(中间体2a)

用氩气在中间体1b(8.00g,31.1mmol)和[N-[(1S,2S)-2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺酰胺合-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-钌(StremChemicalsInc.；0.06g,0.93mmol)于无水DMF(100mL)中的溶液中鼓泡10min。加入甲酸(2.4mL,62.2mmol)和Et₃N(8.60mL,62.2mmol)的预混合组合，并将混合物在50℃搅拌24h。将混合物冷却至室温，并浓缩至～25mL。加入水(70mL)，将得到的沉淀物过滤，并用DCM(3×30mL)和乙醚(30mL)洗涤，剩下固体(4.75g)。倾析滤液，剩下深色固体。随后使用0-30％的EtOAc在环己烷中的溶液通过FCC进行纯化，得到固体。将其与首先得到的固体组合，得到米色固体(5.93g,74％)。¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO):1.60-1.83(2H,m),2.06-2.17(2H,m),4.60(1H,m),5.08(1H,m),5.28(1H,d),7.07(1H,m),7.25(1H,ddd),7.28(1H,ddd),7.50(1H,dd),9.78(1H,d)。

b.(1S,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-酚(中间体2b)

向中间体2a(5.55g,21.4mmol)在MeOH(50mL)中的灰色溶液中，加入NaOH(1.28g,32.1mmol)在水(15mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌3天。加入NaOH(1.28g,32.1mmol)，并将棕色溶液搅拌5h。将溶液直接应用于SCX-2柱，用MeOH洗涤，并用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，并在真空下浓缩，剩下灰色固体。利用声处理将固体悬浮于DCM(50mL)中，然后过滤和在真空下干燥，剩下淡灰色固体(2.93g,84％)。¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO):1.41-1.64(2H,m),2.02-2.13(2H,m),3.82(1H,dd),4.55(1H,dd),5.08(1H,brs),7.13-7.22(2H,m),7.35-7.49(2H,m)。

c.(1S,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体2c)

在室温，在氮气下，向氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,1.07g,26.8mmol)在无水DMF(20mL)中的混悬液中，历时2min逐份加入中间体2b(1.89g,11.6mmol)，并将得到的棕色溶液搅拌20min。加入中间体1f(1.60g,8.93mmol)，并将溶液在60℃搅拌2h。将深棕色溶液冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物通过SCX-2进行纯化，用MeOH(200mL)洗涤，并用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，剩下深棕色泡沫(3.21g)。使用2-10％[2M的NH₃在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进一步纯化，得到棕色泡沫(2.11g,76％)。¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO):1.37(3H,d),1.39(3H,d),1.59(1H,m),1.91(1H,m),2.11(1H,m),2.33(1H,m),3.58(1H,七重峰),3.96(1H,dd),5.55(1H,dd),7.18-7.37(4H,m),7.51(1H,d),7.68(1H,d),8.20(1H,d)。

d.1-环丙基-3-[(1S,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例2)

向中间体2c(93.5mg,0.29mmol)和DIPEA(63μL,0.363mmol)在THF(4mL)中的混浊橙色溶液中，加入环丙基-氨基甲酸-4-硝基-苯酯(关于参考操作，参见WO2007/72158；77.4mg,0.348mmol)。将得到的澄清橙色溶液在室温搅拌10min，然后在80℃搅拌3h。冷却后，将混合物在真空下浓缩，剩下棕色残余物。通过FCC(5-20％的MeOH在EtOAc中的溶液)进行纯化，得到棕色玻璃，将其研磨(乙醚)，剩下淡黄色固体(64.7mg,55％)。通过HPLC(10-95％的MeCN在水中的溶液，0.1％HCO₂H)进一步纯化，得到淡黄色固体(42.2mg,30％)。LCMS(方法5):Rt3.13分钟,m/z406[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):0.34(2H,m),0.57(2H,m),1.37(3H,d),1.39(3H,d),1.74(1H,m),1.97(1H,m),2.10(1H,m),2.22(1H,m),2.47(1H,m),3.57(1H,七重峰),4.90(1H,m),5.57(1H,dd),6.05(1H,d),6.18(1H,d),7.23(1H,dd),7.25-7.37(3H,m),7.39(1H,d),7.68(1H,d),8.21(1H,d)。

实施例3

(±)-反式-1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[3-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基硫烷基)-茚满-1-基]-脲

a.(±)-3-叔丁基硫烷基-茚满-1-酮(中间体3a)

在0℃，向3-溴-茚满-1-酮(6.6g,31mmol)在THF(25mL)中的溶液中，加入叔丁烷硫醇(7.0mL,62mmol)，随后加入DIPEA(逐滴加入；10.6mL,62mmol)。将混合物在0℃搅拌45min，然后将其温热至室温保持1h，然后在50℃加热90min。将混合物浓缩并与甲苯共沸，在Et₂O/水之间分配，并用Et₂O萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)和蒸发。使用0-16％的EtOAc在环己烷中的溶液作为洗脱液，通过FCC进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(3.6g)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.47(9H,s),2.86(1H,dd,J3.419.0Hz),3.28(1H,dd,J3.3,19.0Hz),4.46-4.52(1H,m),7.38-7.46(1H,m),7.61-7.67(1H,m),7.69-7.75(2H,m)。

b.(±)-顺式-3-叔丁基硫烷基-茚满-1-酚(中间体3b)

形成中间体3a(3.5g,15.9mmol)在MeOH(90mL)中的溶液，并冷却至0℃。加入硼氢化钠(608mg,16mmol)，并将混合物在0℃搅拌40分钟。通过加入AcOH(2mL)来淬灭反应，然后蒸发，得到白色固体。将残余物在EtOAc和饱和NaHCO₃溶液(水)之间分配，然后用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，然后使用6-30％的EtOAc在环己烷中的溶液作为洗脱液通过FCC进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(2.9g)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.46(9H,s),2.10-2.19(1H,m),2.97-3.07(1H,m),4.14-4.21(1H,m),5.11-5.17(1H,m),7.27-7.36(2H,m),7.41-7.48(2H,m)。

c.(±)-反式-2-(3-叔丁基硫烷基-茚满-1-基)-异吲哚-1,3-二酮(中间体3c)

在0℃，搅拌中间体3b(2.9g,13.1mmol)、邻苯二甲酰亚胺(2.3g,15.7mmol)和三苯基膦(4.1g,15.7mmol)在THF(100mL)中的溶液。逐滴加入DIAD(3.08mL,15.7mmol)，并将混合物温热至室温过夜。加入水(10滴)，然后蒸发至干燥。使用0-12％的EtOAc在环己烷中的溶液作为洗脱液，通过FCC进行纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(2.98g).)。LCMS(方法2):Rt4.45min,m/z262[(M-S^tBu)⁺]。

d.(±)-反式-2-[3-(2-硝基-苯基二硫烷基)-茚满-1-基]-异吲哚-1,3-二酮(中间体3d)

向中间体3c(600mg,1.71mmol)在AcOH(3mL)中的混悬液中，加入2-硝基苯次磺酰氯(2-nitrobenzenesulfenylchloride)(342mg,1.8mmol)，得到深黄色溶液。在室温搅拌30分钟以后，将得到的沉淀物过滤，并用1:1Et₂O/环己烷、然后用环己烷洗涤，并在真空下干燥，得到作为灰白色固体的含有1当量AcOH的标题化合物(355mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):2.61-2.70(1H,m),2.96-3.06(1H,m),4.86-4.90(1H,m),6.06(1H,t,J7.7Hz),7.03-7.08(1H,m),7.17-7.23(2H,m),7.29-7.26(1H,m),7.41-7.45(1H,m),7.61-7.67(1H,m),7.69-7.74(2H,m),7.78-7.84(2H,m),8.19-8.27(2H,m)。

e.(±)-反式-2-(3-巯基-茚满-1-基)-异吲哚-1,3-二酮(中间体3e)

向中间体3d(396mg,0.78mmol)在MeOH(16mL)中的混悬液中，加入碳酸钾(400mg,2.3mmol)和二硫苏糖醇(160mg,1.0mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。加入KH₂PO₄(800mg)，随后加入AcOH(30滴)。将混合物在EtOAc/水之间分配，用EtOAc萃取，并将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)和蒸发。使用3-5％的EtOAc在环己烷中的溶液作为洗脱液，通过FCC进行纯化，得到作为黄色胶状物的标题化合物(158mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):2.45-2.55(1H,m),3.00-3.09(1H,m),4.90-4.98(1H,m),6.00-6.05(1H,m),7.10-7.14(1H,m),7.18-7.24(1H,m),7.30-7.36(1H,m),7.45-7.48(1H,m),7.68-7.75(2H,m),7.78-7.84(2H,m)。

f.(±)-反式-2-[3-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基硫烷基)-茚满-1-基]-异吲哚-1,3-二酮(中间体3f)

将中间体3e(104mg,0.35mmol)和6-碘-3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(关于参考操作，参见WO2010094956；101mg,0.35mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液用氩气脱气。加入Cs₂CO₃(172mg,0.53mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(57mg,0.07mmol)，并将混合物加热至90℃过夜。将混合物蒸发至干燥，在DCM/水之间分配，并用DCM萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，然后使用0-8％的MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液，通过FCC进行纯化。使用10-80％EtOAc的DCM作为洗脱液，通过FCC再纯化残余物，得到标题化合物(37mg)。LCMS(方法2):Rt3.45min,m/z455[MH⁺]。

g.(±)-反式-3-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基硫烷基)-茚满-1-基胺(中间体3g)

形成中间体3f(37mg,0.08mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。加入一水合肼(250μL)，并将混合物在室温搅拌过夜。蒸发至干燥，并使用0-6％(9:1MeOH/NH₃水)在DCM中的溶液作为洗脱液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(15mg)。LCMS(方法1):Rt1.94min,m/z325[MH⁺]。

h.(±)-反式-1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[3-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基硫烷基)-茚满-1-基]-脲(实施例3)

用与在实施例1步骤h中描述的操作类似的操作，使用中间体3g和(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(SyntheticCommunications,39(22),3999-4009；2009)，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt4.94min,m/z580[MH⁺]。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):1.30(9H,s),1.43(6H,dd,J10.3,6.9Hz),2.12-2.22(1H,m),2.36(3H,s),2.63-2.71(1H,m),3.17-3.26(1H,m),4.61-4.65(1H,m),5.15(1H,d,J8.2Hz),5.43-5.51(1H,m),6.22(1H,s),6.31(1H,s),6.99(1H,d,J6.9Hz),7.09(1H,d,J7.1Hz),7.15-7.27(5H,m),7.33-7.37(2H,m),5.57-7.61(1H,m),7.75(1H,m)。

实施例4

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-{3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲

a.N-(5-氟-吡啶-2-基)-N’-[1-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-次甲基(methylidine)]-肼(中间体4a)

将5-氟-2-肼基-吡啶(关于参考操作，参见WO2010022076；9.2g,0.072mol)加入到3-(2-吗啉-4-基-乙氧基-苯甲醛(关于参考操作，参见WO2628448；17.0g,0.073mol)在乙醇(175mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1h。将得到的沉淀物滤出，得到作为米色固体的标题化合物(19.46g,79％)LCMS(方法2):Rt2.33min,m/z345[MH⁺]。

b.6-氟-3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体4b)

将乙醇(10mL)加入到中间体4a和(二乙酰氧基碘)苯(7.9g,0.024mol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌3h。蒸发溶剂，并使用0-20％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到棕色油。将其溶解在二氯甲烷中，并用NaHCO₃洗涤，干燥(MgSO₄)和蒸发，得到作为米色固体的标题化合物(4.1g,69％)。LCMS(方法2):Rt0.28min,m/z343[MH⁺]。

c.(1S,4R)-4-{3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体4c)

用与在实施例1步骤g中描述的操作类似的操作，从中间体4b和中间体1d开始，制备标题化合物。LCMS(方法1):Rt1.68min,m/z486[MH⁺]。

d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例4)

用与在实施例1步骤h中描述的操作类似的操作，从中间体4c和(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(SyntheticCommunications,39(22),3999-4009；2009)开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt3.94min,m/z741[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.32(9H,s),1.84-1.94(1H,m),1.98-2.09(2H,m),2.17-2.24(1H,m),2.36(3H,s),2.56(4H,m),2.83(2H,t,J5.62Hz),3.68(4H,t,J4.59Hz),4.18(2H,t,J5.63Hz),5.03-5.09(1H,m),5.17-5.22(2H,m),6.27(2H,s),7.07(1H,dd,J2.518.32Hz),7.13(1H,ddJ2.15,9.92,Hz),7.21-7.39(11H,m),7.46(1H,t),7.74(1H,d,J10.09Hz),7.87(1H,s)。

实施例5

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲

a.(1S,4R)-4-(2-氟-吡啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体5a)

形成中间体1d(400mg,2.45mmol)在THF(10mL)中的溶液。加入氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,118mg,2.94mmol)，并将混合物在室温搅拌15分钟。加入2,4-二氟吡啶(338mg,2.94mmol)在THF(1mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌2h。加入其它氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,100mg,2.5mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物小心地用水淬灭，然后在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层，并将合并的有机相干燥(硫酸钠)、过滤和蒸发。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液，通过FCC进行纯化，得到作为棕色油的粗制标题化合物(500mg)。LCMS(方法1):Rt0.32,1.83,2.05min,m/z259[MH⁺]。

b.[(1S,4R)-4-(2-氟-吡啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体5b)

形成中间体5a(500mg,1.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液。加入三乙胺(290μL,2.1mmol)，随后加入Boc-酸酐(465mg,2.1mmol)，并将混合物在室温搅拌4h。将混合物在DCM/水之间分配，并穿过Isolute相分离柱分离各相。将有机相蒸发，然后使用0-50％EtOAc/c-己烷作为洗脱液，通过FCC进行纯化，得到作为棕色油的粗制标题化合物(300mg)。LCMS(方法1):Rt3.83min,m/z359[MH⁺]。

c.[(1S,4R)-4-(2-肼基-吡啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体5c)

形成中间体5b(300mg,0.84mmol)在IMS(5mL)中的溶液。加入一水合肼(5mL)，并将混合物在密闭试管中在80℃加热过夜。将混合物浓缩，并在EtOAc/水之间分配，用EtOAc萃取，并将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)、过滤和蒸发，得到作为黄色泡沫的粗制标题物质(300mg)。LCMS(方法4):Rt2.17min,m/z371[MH⁺]。

d.{(1S,4R)-4-[2-(N'-异丁酰基-肼基)-吡啶-4-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体5d)

形成中间体5c(300mg,0.81mmol)在DCM(10mL)中的溶液。加入三乙胺(170μL,1.20mmol)和异丁酰氯(102μL,0.97mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。在DCM/水之间分配，使用相分离柱分离并蒸发。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液作为洗脱液，通过FCC进行纯化，得到作为黄色固体的粗制标题化合物(150mg)。LCMS(方法1):Rt2.49min,m/z441[MH⁺]。

e.[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体5e)

形成中间体5d(150mg,0.34mmol)在THF(10mL)中的溶液。加入三乙胺(188μL,1.36mmol)和三苯基膦(179mg,0.68mmol)，并将混合物在冰浴中冷却。加入六氯乙烷(160mg,0.68mmol)，并将混合物在0℃搅拌10min，然后将其温热至室温过夜。加入额外的三乙胺(188μL,1.36mmol)、三苯基膦(179mg,0.68mmol)和六氯乙烷(160mg,0.68mmol)，并将混合物在50℃加热1h。冷却后，将混合物在EtOAc/水之间分配，然后用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)、过滤和蒸发，然后使用0-10％的MeOH在EtOAc中的溶液作为洗脱液，通过FCC进行纯化，得到作为灰白色固体的标题物质(110mg)。LCMS(方法1):Rt2.79min,m/z423[MH⁺]。

f.(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体5f)

形成中间体5e(110mg,0.26mmol)在DCM(6mL)中的溶液。加入TFA(3mL)，并将混合物在室温搅拌1h。使用SCX-2柱进行纯化，用MeOH洗涤，然后用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到作为棕色泡沫的粗制标题化合物(80mg)。LCMS(方法1):Rt0.31,1.55min,m/z323[MH⁺]。

g.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例5)

用与在实施例1步骤h中描述的操作类似的操作，从中间体5f和(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(SyntheticCommunications,39(22),3999-4009；2009)开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt4.27min,m/z578[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO):1.27(9H,s),1.36(6H,dd,J2.57.0Hz),1.77-1.86(1H,m),1.93-2.01(1H,m),2.03-2.17(2H,m),2.36(3H,s),3.43-3.53(1H,m),4.79-4.85(1H,m),5.69(1H,t,J4.5Hz),6.33(1H,s),6.63(1H,dd,J2.5,7.4Hz),7.10(1H,d,J8.7Hz),7.27-7.38(9H,m),8.03(1H,s),8.34(1H,d,J7.4Hz)。

实施例6

1-{5-叔丁基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲

a.5-叔丁基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基胺(中间体6a)

将DIAD(847μL,4.32mmol)缓慢地加入到3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯酚(关于参考操作，参见US2006/35922；500mg,2.16mmol)、4-(2-羟乙基)吗啉(394μl,3.25mmol)和三苯基膦(1.13g,4.32mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中，并搅拌72h。将反应混合物在EtOAc(75mL)和H₂O(75mL)之间分配，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO₄)、过滤和在真空中蒸发，并使用0.5-6％[2M的NH₃在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进行纯化，得到半纯标题化合物(526mg)。将其不经进一步纯化进入下一反应。LCMS(方法4):Rt0.28min,m/z345[MH⁺]。

b.{5-叔丁基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体6b)

将中间体6a(75.0mg,0.22mmol)溶解在THF(2.0mL)中，并在冰/水浴中冷却。加入二异丙基乙胺(76μL,0.44mmol)，随后加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(30μL,0.22mmol)。30分钟以后，除去冰浴，并将反应物温热至室温过夜。将反应混合物在EtOAc(50mL)和H₂O(50mL)之间分配，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO₄)、过滤和在真空中蒸发，得到标题化合物(115mg,0.22mmol,99％)。LCMS(方法4):Rt2.53min,m/z521[MH⁺]。

c.1-{5-叔丁基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例6)

用与在实施例1步骤h中描述的操作类似的操作，从中间体6b和中间体1g开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt3.41min,m/z＝693[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.30(9H,s),1.41-1.45(3H,d,J6.9Hz),1.45-1.48(3H,d,J6.9Hz),1.88-1.98(1H,m),2.00-2.12(2H,m),2.18-2.28(1H,m),2.52-2.58(4H,t,J4.6Hz),2.76-2.82(2H,t,J5.6Hz),3.17-3.28(1H,sp,J6.9Hz),3.64-3.68(4H,t,J4.7Hz),4.10-4.14(2H,t,J5.5Hz),5.03-5.10(1H,td,J9.0,5.4Hz),5.14-5.18(1H,t,J7.9),5.52-5.58(1H,brd,J8.7Hz),6.30(1H,s),6.63(1H,s),6.82-6.86(1H,dd,J8.5,2.5Hz),6.99-7.03(1H,dd,J9.9,2.0Hz),7.05-7.07(1H,t,J2.1Hz),7.07-7.10(1H,d,J7.8Hz),7.23-7.31(5H,m),7.40-7.42(1H,d,J1.8Hz),7.56-7.60(1H,d,J9.8Hz)。

实施例7

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-(3-(2-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲

在室温在氢气下，将实施例24(150mg,0.21mmol)在乙醇(5mL)中的溶液在氢氧化钯(20％在炭上；50mg)上面氢解过夜。穿过硅藻土(Celite)滤出催化剂，并蒸发滤液。通过HPLC(方法6)纯化残余物。将含有产物的级分冷冻干燥，得到作为无色固体的标题化合物。LCMS(方法5):Rt4.77min,m/z628[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.32(9H,s),1.85-1.94(1H,m),2.02-2.11(2H,m),2.23-2.30(1H,m),2.36(3H,s),5.04-5.12(2H,m),5.25(1H,m),6.18(1H,brs),6.25(1H,s),7.00-7.04(1H,m),7.17-7.26(6H,m),7.29-7.33(3H,m),7.36-7.40(3H,m),7.59(1H,dd,J1.72,7.80Hz),7.77(1H,d,J9.92Hz),8.09(1H,d,J1.45,Hz)。

实施例8

1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[(1S,3S)-3-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-茚满-1-基]-脲

用与在实施例1、步骤g和h和实施例6步骤b中描述的操作类似的操作，从(1S,3S)-3-氨基-茚满-1-酚(ChemistryLetters,2002,3,266-267)和5-叔丁基-异噁唑-3-基胺(AlfaAesar)开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt4.23min,m/z578[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.28(9H,s),1.48(6H,dd,J9.62和6.89Hz),2.35(1H,m),2.89(1H,m),3.26(1H,m),5.68-5.76(3H,m),7.05(1H,dd,J9.87和2.06),7.29-7.34(2H,m),7.35-7.41(2H,m),7.48(1H,m),7.68(2H,m),7.76(1H,m)。

实施例9

N-(4-{(1R,4S)-4-[3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺

a.((1S,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体9a)

将中间体1d(1.35g,8.28mmol)悬浮于乙腈(40mL)中，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.99g,9.11mmol)。将混合物在室温搅拌22h，然后蒸发至干燥。通过FCC进行纯化，用0-75％乙酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱，得到作为白色泡沫的标题化合物(2.12g,97％)。LCMS(方法3):Rt3.31min,m/z286[MNa⁺]。

b.[(1S,4R)-4-(2-氨基-吡啶-4-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体9b)

在氩气下，将中间体9a(1.47g,5.59mmol)溶解在无水DMF(15mL)中，并在冰浴中冷却。向其中加入氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,224mg,5.59mmol)并搅拌10min。加入额外的氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,224mg,5.59mmol)，随后立即加入2-氨基-4-溴甲基吡啶氢溴酸盐(关于参考操作，参见Bioorg.Med.Chem.Letts,2011,21,4,1232)(1.50g,5.59mmol)。将混合物在氩气下在冷却下搅拌1h。将反应混合物用水稀释，并用DCM(4×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)和蒸发。通过FCC纯化残余物，用0-10％的MeOH在DCM中的溶液洗脱，得到作为白色泡沫的标题化合物(1.37g,66％)。LCMS(方法3):Rt2.60min,m/z370.2[MH⁺]。

c.{(1S,4R)-4-[2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-吡啶-4-基甲氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体9c)

在氩气下，将中间体9b(1.37g,3.70mmol)溶解在DCM(25mL)中，并在冰浴中冷却。向该混合物中加入DIPEA(0.96mL,6.00mmol)，然后加入甲氧基乙酰氯(0.36mL,4.00mmol)。将混合物在冷却下搅拌15min，然后用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并在室温搅拌5min。分离各相，并将有机层干燥(Na₂SO₄)和蒸发。通过FCC进行纯化，用0-100％的乙酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱，得到标题化合物(626mg,38％)。LCMS(方法3):Rt3.85min,m/z464.2[MNa⁺]。

d.N-[4-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺(中间体9d)

向中间体9c(0.62g,1.41mmol)在DCM(7mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(1mL)，并将混合物在室温搅拌3h。将溶液在SCX-2柱上纯化，用MeOH洗涤，然后用0.4-1M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到不纯的标题化合物(0.42g)。通过FCC进行额外纯化，用0-14％[2M的NH₃在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液洗脱，得到作为无色胶状物的标题化合物(0.28g,58％)。LCMS(方法3):Rt0.44和2.06min,m/z364[MNa⁺]。

e.N-(4-{(1R,4S)-4-[3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例9)

向中间体9d(277mg,0.81mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中，加入(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(SyntheticCommunications,39(22),3999-4009；2009；394mg,0.97mmol)和DIPEA(0.21mL,1.30mmol)。将混合物在氩气下在80℃加热16h，然后蒸发至干燥。通过FCC纯化残余物，用0-100％的乙酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱，得到稍微不纯的标题化合物(378mg)。将其通过制备型HPLC(方法6)进一步纯化，得到作为白色固体的标题化合物(305mg,63％)。LCMS(方法5):Rt5.09min,m/z597.2[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO):1.21(9H,s),1.76-1.87(2H,m),1.90-2.01(2H,m),2.31(3H,s),3.31(3H,s),4.00(2H,s),4.43-4.50(1H,m),4.57-4.76(3H,m),4.75-4.83(1H,m),6.27(1H,s),7.03(1H,d,J8.7Hz),7.06(1H,dd,J5.2,1.4Hz),7.15-7.32(7H,m),7.36-7.40(1H,m),7.93(1H,s),8.08(1H,s),8.22(1H,d,J5.2Hz),9.88(1H,brs)。

实施例10

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-脲

a.2-{2-[5-氟-吡啶-2-基)-亚联氨基甲基(hydrazonomethyl)]-苯基硫烷基}-乙醇(中间体10a)

用与在实施例4步骤a中描述的操作类似的操作，从5-氟-2-肼基-吡啶(关于参考操作，参见WO2010022076)和2-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯甲醛(关于参考操作，参见WO2009098612)开始，制备标题化合物。LCMS(方法1):Rt2.93min,m/z292[MH⁺]。

b.2-[2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-苯基硫烷基]-乙醇(中间体10b)

用与在实施例4步骤b中描述的操作类似的操作，从中间体10a和(二乙酰氧基碘)苯开始，制备标题化合物。LCMS(方法1):Rt2.33min,m/z290[MH⁺]。

c.6-氟-3-[2-(2-三异丙基甲硅烷基氧基-乙基硫烷基)-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体10c)

将三异丙基甲硅烷基氯(3.30g,17.1mmol)加入到中间体10b(3.30g,11.4mmol)、咪唑(0.93g,13.7mmol)和DMAP(139mg,1.14mmol)在THF(35mL)中的溶液中，并将混合物在50℃加热过夜。将冷却的混合物用HCl(1M,15mL)洗涤。用2-甲基四氢呋喃(2×100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤和干燥(MgSO₄)。蒸发溶剂，并使用25-80％的环己烷在EtOAc中的溶液通过FCC纯化残余物，得到作为棕色油的标题化合物(3.45g,68％)。LCMS(方法2):Rt4.78min,m/z446[MH⁺]。

d.(1S,4R)-4-{3-[2(2-三异丙基甲硅烷基氧基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体10d)

用与在实施例1步骤g中描述的操作类似的操作，从中间体10c和中间体1d开始，制备标题化合物。LCMS(方法1):Rt3.02min,m/z589[MH⁺]。

e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-{3-[2-(2-三异丙基甲硅烷基氧基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体10e)

用与在实施例1步骤h中描述的操作类似的操作，从中间体10d和[5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(SyntheticCommunications,39(22),3999-4009；2009)开始，制备标题化合物。LCMS(方法4):Rt4.29min,m/z844[MH⁺]。

f.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-脲(实施例10)

在0℃，将三乙胺三氢氟酸盐(163mg,1.01mmol)逐份加入到中间体10e(428mg,0.51mmol)和THF(3.0mL)的溶液中。除去冰浴，并将混合物在室温搅拌过夜。将饱和NaHCO₃水溶液(10mL)加入到混合物中，然后将其用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤和干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，并通过HPLC(用50-95％的MeCN在H₂O(0.1％HCO₂H)中的溶液洗脱)纯化残余物，得到作为无色粉末的标题化合物(8.0mg,2.2％)。LCMS(方法5):Rt4.72分钟,m/z＝688[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.32(9H,s),1.81-2.07(3H,m),2.16-2.23(1H,m),2.36(3H,s),2.90(2H,t),3.59(2H,t),5.02(1H,m),5.11(1H,m),5.25(1H,m),6.25(1H,s),6.30(1Hbrs),7.12(1H,m),7.19-7.38(10H,m),7.44-7.57(3H,m),7.69-7.73(2H,m)。

实施例11

1-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲

a.5-叔丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(中间体11a)

将3-甲氧基苯基肼盐酸盐(5.00g,28.6mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊烷腈(oxopentanenitrile)(3.94g,31.5mmol)在MeOH中加热至100℃保持18h。将反应物冷却，并在真空中蒸发。将残余物溶解于EtOAc(200mL)和水(200mL)中，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)、过滤和在真空中蒸发。使用0-50％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(5.03g)，作为与4,4-二甲基-3-氧代戊烷腈的混合物。将其不经进一步纯化用于下一反应。¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO):1.21(9H,s),3.79(3H,s),5.20(2H,brs),5.37(1H,s),6.82-6.85(1H,dd,J8.3,2.2Hz),7.12-7.17(2H,m),7.32-7.36(1H,t,J8.1Hz)。

b.3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯酚(中间体11b)

将氯化铝(13.6g,102.6mmol)逐份加入到中间体11a(5.03g)在DCM(50.0mL)中的溶液中，并将反应物加热至45℃保持18h。加入额外的氯化铝(4.00g,30.0mmol)，并将反应物加热至45℃保持另外18h。将混合物冷却，并缓慢地转移进冰冷水中，然后萃取进EtOAc(3×)中。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)、过滤和在真空中蒸发。使用0-50％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(2.40g,10.4mmol,36％)。LCMS(方法1):Rt2.03分钟,m/z232[MH⁺]。

c.5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基胺(中间体11c)

将DIAD(847μL,4.32mmol)缓慢地加入到中间体11b(500mg,2.16mmol)、2-二甲基氨基乙醇(326μL,3.25mmol)和三苯基膦(1.13g,4.32mmol)在THF(10mL)中的溶液中，并将反应物搅拌72h。将反应混合物在EtOAc(75mL)和H₂O(75mL)之间分配，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)、过滤和在真空中蒸发。使用0.5-6％[2M的NH₃在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(472mg,1.56mmol,72％)。LCMS(方法4):Rt0.32min,m/z303[MH⁺]。

d.{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体11d)

将中间体11c(100mg,0.33mol)溶解在THF(3.0mL)中，并加入DIPEA(115μL,0.66mmol)，随后加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(68μL,0.50mmol)。将反应物搅拌60min，然后在EtOAc(50mL)和H₂O(50mL)之间分配，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)、过滤和在真空中蒸发，得到被二酰化物污染的标题化合物(130mg)。将其不经进一步纯化用于下一步。LCMS(方法2):Rt2.95min,m/z475,479[M-H^-]。

e.1-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例11)

将二异丙基乙胺(81μL,0.30mmol)加入到中间体1g(105mg,0.32mmol)和中间体11d(122mg)在1,4-二噁烷(3.0mL)中的溶液中。将反应物加热至100℃保持18h。冷却后，将混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层萃取进EtOAc(3×)中，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)和在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NM₃在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进行纯化，得到粗产物。通过HPLC(C18X-select柱,10-98％的MeCN在H₂O中的溶液，0.1％甲酸)进一步纯化，得到标题化合物(22mg,0.033mmol,11％)。LCMS(方法5):Rt3.40分钟,m/z651[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.31(9H,s),1.43-1.46(3H,d,J6.8Hz),1.46-1.49(3H,d,J6.8Hz),1.90-2.20(4H,m),2.43(6H,s),2.89-2.95(1H,dd,J13.3,5.2Hz),2.95-3.01(1H,dd,J13.3,5.2Hz),3.20-3.30(1H,sp,J6.8Hz),4.23-4.28(2H,t,J5.2Hz),5.04-5.11(1H,td,J8.8,5.6Hz),5.14-5.18(1H,t,J4.2Hz),6.42(1H,s),6.42-6.48(1H,brs),6.81-6.85(1H,dd,J8.3,1.9Hz),6.98-7.00(1H,t,J4.3Hz),7.00-7.04(1H,dd,J9.9,1.9Hz),7.12-7.16(1H,m),7.22-7.34(5H,m),7.43-7.44(1H,d,J1.7Hz),7.61-7.65(1H,d,J9.7Hz)。

从合适的起始原料开始，并在适当时使用与指出的那些类似的操作，制备下述实施例。

实施例28

N-(5-叔丁基-3-{3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺

用与在实施例6步骤b和实施例1步骤h中描述的那些类似的操作，使用5-叔丁基-3-甲磺酰氨基-2-甲氧基苯胺(关于参考操作，参见WO2005023761)和中间体1g，制备标题化合物。LCMS(方法5)Rt4.30min,m/z621.2[MH⁺]；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.28(9H,s),1.42-1.45(3H,d,J6.9Hz),1.45-1.48(3H,d,J6.9Hz),2.00-2.20(3H,m),2.23-2.30(1H,m),3.02(3H,s),3.20-3.28(1H,sp,J6.9Hz),3.74(3H,s),5.12-5.20(1H,m),5.18-5.21(1H,t,J4.4Hz),5.62-5.66(1H,d,J8.8Hz),6.88(1H,s),6.99-7.03(1H,dd,J9.8,2.0Hz),7.06(1H,s),7.23-7.35(4H,m),7.43-7.45(1H,d,J1.8Hz),7.47-7.50(1H,d,J7.7Hz),7.60-7.64(1H,d,J9.9Hz),7.75-7.77(1H,d,J2.3Hz)。

实施例29

1-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲

用与在实施例6步骤b和实施例1步骤h中描述的那些类似的操作，使用3-氟-5-(吗啉-4-基)苯胺(烯胺)和中间体1g，制备标题化合物。LCMS(方法5)Rt3.98min,m/z545.1[MH⁺]；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):1.41-1.44(3H,d,J6.8Hz),1.44-1.48(3H,d,J6.8Hz),2.00-2.20(3H,m),2.24-2.32(1H,m),3.10-3.14(4H,t,J4.7Hz),3.20-3.32(1H,brs),3.76-3.82(4H,t,J4.8Hz),5.12-5.24(2H,m),6.20-6.28(2H,d,J11.7Hz),6.58-6.62(1H,d,J10.0Hz),6.90-6.96(1H,m),7.01-7.03(1H,brs),7.22-7.34(3H,m),7.38-7.46(1H,brs),7.50-7.56(2H,m)。

实施例30

1-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3-[(1S,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲

用与在实施例6步骤b和实施例1步骤h中描述的操作类似的操作，使用3-氟-5-(吗啉-4-基)苯胺(烯胺)和中间体2c，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt3.92min,m/z545[MH⁺]；¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO):1.38(3H,d),1.40(3H,d),1.80(1H,m),2.04(1H,m),2.20(2H,m),3.07(4H,dd),3.58(1H,七重峰),3.71(4H,dd),4.97(1H,m),5.62(1H,m),6.35(1H,ddd),6.64(1H,d),6.72(1H,m),6.81(1H,ddd),7.24(1H,dd),7.29-7.40(3H,m),7.43(1H,d),7.69(1H,d),8.23(1H,m),8.40(1H,s)。

实施例31

1-{5-叔丁基-2-(4-氟-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲

a.4-(5-溴-2-氟-苄基)-吗啉(中间体31a)

将2-溴-5-氟苯甲醛(2.50g,12.30mmol)、吗啉(1.62g,18.50mmol)和乙酸(0.42mL),7.40mmol)在1,2-二氯乙烷(50mL)中的溶液在氮气下在室温搅拌0.5h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.92g,12.30mmol)，并将混合物搅拌6h。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，并将混合物剧烈搅拌0.5h。分离有机相，并用DCM(2×30mL)进一步萃取水相。将合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤和干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，并通过FCC纯化残余物，用0-50％的EtOAc在戊烷中的溶液洗脱，得到作为无色油的标题化合物(1.93g,57％)。LCMS(方法1):Rt1.42min,m/z274/276[MH⁺]。

b.1-[4-氟-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(中间体31b)

在-78℃在氮气下，将正丁基锂(1.6M的在己烷类中的溶液，5.7mL,9.15mmol)逐滴加入到中间体31a(1.93g,7.04mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中。将混合物在-78℃搅拌10min，然后一次性加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.78g,7.74mmol)。将混合物在-78℃搅拌20min，然后历时20min将其温热至室温。将混合物在饱和氯化铵(15mL)溶液和乙酸乙酯(3×20mL)之间分配。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤和干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，并通过FCC纯化残余物，用0-100％的EtOAc在戊烷中的溶液洗脱，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(0.71g,24％)。LCMS(方法1):Rt2.35min,m/z426[MH⁺]。

c.5-叔丁基-2-(4-氟-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(中间体31c)

将中间体31b(0.71g,1.67mmol)、新戊酰基乙腈(0.21g,1.67mmol)和浓盐酸(0.84mL)在乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热3h。用饱和NaHCO₃水溶液将冷却的混合物调至约pH7，并将混合物在水(10mL)和EtOAc(3×15mL)之间分配。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤和干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，并将残余物研磨(乙醚)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(239mg,43％)。LCMS(方法1):Rt1.68min,m/z333[MH⁺]。

d.[5-叔丁基-2-(4-氟-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体31d)

将氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(0.097mL,0.72mmol)加入到中间体31c(239mg,0.72mmol)和DIPEA(0.38mL,2.16mmol)在THF(5mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1h。然后将混合物在水(10mL)和EtOAc(3×15mL)之间分配，并将合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，得到作为淡黄色胶状物的标题化合物(218mg,60％)。LCMS(方法1):Rt2.67min,m/z507/509[MH⁺]。

e.1-{5-叔丁基-2-(4-氟-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例31)

用与在实施例1步骤h中描述的操作类似的操作，使用中间体31d和中间体1g，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt3.31min,m/z681[MH⁺]；¹HNMR(300MHz,CDCl₃):1.33(9H,s),1.48(6H,dd,J6.8,12.4Hz),1.90-2.03(1H,m),2.05-2.16(2H,m),2.24-2.31(1H,m),2.50(3H,brs),3.21-3.31(1H,m),3.59(2H,brs),3.68(5H,brs),5.06-5.13(1H,m),5.18-5.21(1H,m),5.49(1H,brs),6.32(1H,brs),6.53(1H,brs),7.02-7.07(1H,m),7.08-7.16(1H,m),7.29(4H,brs),7.45(2H,brs),7.57-7.64(2H,m)。

实施例32

1-[5-叔丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-((1S,4R)-4-{3-[2-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲

a.[5-叔丁基-2-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体32a)

将氯甲酸三氯乙酯(2.76g,13.0mmol)逐滴加入到5-叔丁基-2-(3-氯-4-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(关于参考操作，参见WO2009098612；4.21g,10.0mmol)和二异丙基乙胺(3.87g,30.0mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌20h。将得到的混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，干燥(MgSO₄)和在真空中蒸发，然后使用0-30％的乙酸乙酯在环己烷中的溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(3.51g,5.89mmol,58％)。LCMS(方法1):Rt5.86min,m/z596/597[MH⁺]。

b.1-[5-叔丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-((1S,4R)-4-{3-[2-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲(实施例32)

将中间体10d(25mg,0.043mmol)、中间体32a(51mg,0.085mmol)和二异丙基乙胺(22mg,0.171mmol)溶解在DMF(2.0mL)中，并在60℃搅拌30min。冷却后，使用SCX-2柱纯化混合物，用MeOH洗涤，并用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到残余物。将其溶解在THF(1.0mL)中，并加入三乙胺-三氢氟酸盐(4滴)。将该混合物在室温放置20h，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×)萃取。在真空中蒸发合并的有机萃取物。通过HPLC(C18X-select柱,35-55％的MeCN在H₂O中的溶液，0.1％甲酸)进行纯化，得到标题化合物(5.0mg,16％)。LCMS(方法5):Rt4.43min,m/z724.2[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,d₄-MeOD):1.32(9H,s),1.86-2.11(4H,m),2.21-2.30(1H,m),2.97-3.03(2H,dt,J6.6,2.6Hz),3.61(2H,t,J6.63Hz),4.75(1H,brs),5.35(1H,t,J3.88Hz),6.31(1H,s),6.99(1H,d,J8.26Hz),7.18-7.25(3H,m),7.26-7.34(2H,m),7.37(1H,dd,J10.26,2.13Hz),7.41(1H,d,J2.63Hz),7.46(1H,dt,J7.63,1.0Hz),7.53-7.58(2H,m),7.63(1H,dt,J7.5,1.8Hz),7.72(1H,d,J8.26Hz),7.78(1H,dd,J10.1,0.88Hz),8.55(1H,s)。

实施例33

1-[5-叔丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-((1S,4S)-4-{3-[2-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲

将(1S,4S)-4-{3-[2-(2-三异丙基甲硅烷基氧基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(用与在实施例10步骤d中描述的那些类似的操作制备:25mg,0.043mmol)、中间体32a(51mg,0.085mmol)和二异丙基乙胺(22mg,0.171mmol)溶解在DMF(2.0mL)中，并在60℃搅拌30min。冷却后，使用SCX-2柱纯化混合物，用MeOH洗涤，并用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到残余物。将其溶解在THF(1.0mL)中，并加入三乙胺-三氢氟酸盐(4滴)。将该混合物在室温放置20h，并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机萃取物在真空中蒸发，然后通过HPLC(C18X-select柱,35-55％的MeCN在H₂O中的溶液，0.1％甲酸)进一步纯化，得到标题化合物(2.0mg,6.5％)。LCMS(方法5):Rt4.43min,m/z724.2[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,d₄-MeOD):1.31(9H,s),1.71-1.80(1H,m),2.10-2.20(4H,m),2.99(2H,dt,J6.7,1.7Hz),3.60(2H,t,J6.5Hz),4.51(1H,brs),4.97(1H,t,J5.5Hz),5.41(1H,t,J4.9Hz),6.29(1H,s),6.90(1H,d,J8.2Hz),7.16-7.25(3H,m),7.27-7.31(2H,m),7.36-7.41(2H,m),7.43-7.48(1H,m),7.53(1H,dd,J7.7,1.5Hz),7.63(1H,dt,J7.5,1.2Hz),7.72(1H,dd,J8.1,0.7Hz),7.77(1H,d,J10.0Hz),8.55(1H,s)。

实施例34

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲,甲酸盐

a.6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体34a)

将5-氟-2-肼基-吡啶(关于参考操作，参见WO2010022076；1.00g,7.87mmol)溶解在乙酸二乙氧基甲酯(10mL)中并搅拌90min。将得到的固体过滤，用环己烷洗涤，并在真空中干燥，得到标题化合物(904mg,84％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):7.21-7.29(1H,ddd,J9.8,7.7,2.3Hz),7.80-7.87(1H,dd,J9.9,4.8Hz),8.07-8.09(1H,m),8.84(1H,s)。

b.3-溴-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体34b)

将中间体34a(908mg,6.60mmol)溶解在DCM(50mL)中，并加入N-溴琥珀酰亚胺(1.29g,7.26mmol)。将反应物加热至45℃保持4h，然后冷却，并在DCM(150mL)和饱和NaHCO₃水溶液(150mL)之间分配，并萃取进DCM(3×)中。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)和在真空中蒸发。使用0-5％[2M的NH₃在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(900mg,63％)。LCMS(方法1):Rt1.94min,m/z216/218[MH⁺]。

c.6-氟-3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体34c)

将脱气的(用氩气鼓泡10min)二噁烷/水(2:1,9.0mL)加入到中间体34b(200mg,0.93mmol)、5-(吡咯烷子基)(pyrrolidino)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(304mg,1.11mmol)、碳酸钠(296mg,2.79mmol)和四三苯基膦钯(54.0mg,0.046mmol)中。将反应物加热至85℃保持5h，然后冷却。将混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配，并萃取进EtOAc(3×)中。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)和在真空中蒸发。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(200mg,0.71mmol,76％)。LCMS(方法1):Rt0.34min,1.72min,m/z284[MH⁺]。

d.(1S,4R)-4-[3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体34d)

将中间体1d(115mg,0.71mmol)加入到氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,85.0mg,2.12mmol)在DMF(2mL)中的混悬液中。将反应物搅拌20min，然后加入中间体34c(200mg,0.71mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并将反应物加热至60℃保持2h。冷却后，通过逐滴加入MeOH，淬灭反应。将溶液用MeOH稀释，并加载到SCX-2柱上，将该柱依次用MeOH和2M的NH₃在MeOH中的溶液洗涤。在真空中蒸发碱性级分，然后使用0-10％[2M的NH₃在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进行纯化，得到被几种杂质污染的标题化合物(70mg)。将反应物不经进一步纯化进入下一步。

e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例34)

向中间体34d(70mg)溶解在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中，加入(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(SyntheticCommunications,39(22),3999-4009；2009；62.0mg,0.15mmol)和DIPEA(56.0μL,0.30mmol)。将得到的反应物加热至60℃保持18h。冷却后，将混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配，并萃取进EtOAc(3×)中。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)和在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH₃在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，然后通过HPLC(C18X-select柱，10-60％的MeCN在H₂O中的溶液，0.1％甲酸)进一步纯化，得到作为部分地呈甲酸盐形式的标题化合物(15.0mg,0.022mmol,3％)。LCMS(方法5)Rt4.18min,m/z682[MH⁺]。¹HNMR(400MHz,d₄-MeOD):1.29(9H,s),1.90-2.10(7H,m),2.20-2.30(1H,m),2.38(3H,s),3.47-3.55(4H,m),4.84-4.90(1H,dd,J6.0,8.8),5.36-5.40(1H,t,J4.1),6.32(1H,s),6.64-6.68(1H,d,J9.0),7.19-7.34(11H,m),7.67-7.71(1H,d,J10.0),7.84-7.88(1H,dd,J9.0,2.3),7.90-7.92(1H,d,J1.7),8.42-8.44(1H,d,J2.3),8.50(0.7H,brs,甲酸盐)。

生物学测定

P38α酶抑制测定

使用基于(PerkinElmer)的激酶活性测定，确定化合物的抑制活性。激酶反应物由25mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl₂、100μMNa₃VO₄、2mMDTT、0.05mg/ml吐温20、100pMp38α(Invitrogen，PV3304)、1％DMSO和0.3μg/mlATF-2融合蛋白(NewEnglandBiolabs，9224)组成。将化合物在这些条件下在25℃温育2小时，然后通过加入250μMATP，开始激酶活性。反应体积为20uL。在25℃保持1hr以后，通过加入10μL含有62.5mMEDTA、0.05％TritonX-100、10％BSA和0.83ng/μL抗-磷酸-ATF2抗体(Abcam,ab28812)的25mMHEPES(pH7.5)，停止反应。通过测量加入AlphascreenDonor珠子(beads)(PerkinElmer6765300)和蛋白AAlphascreenAcceptor珠子(PerkinElmer6760137)(二者的终浓度为20μg/ml)以后的发光，进行检测。从浓度-响应曲线确定IC₅₀值。

结果显示在下表中：

实施例	p38α抑制
		1	++++
2	++++
		3	++++51 -->
4	++++
		5	++++
6	++++
		7	++++
8	++++
		9	++++
10	++++
		11	++++
12	++++
		13	+++
14	++++
		15	++++
16	++++
		17	++++
18	++++
		19	++++
20	++++
		21	++++
22	++++
		23	++++
24	++++
		25	++++
26	++++
		27	++++
28	++++
		29	++++
30	++++
		31	++++

在上表中，如下指示p38α结合能力(IC₅₀值)：7000-500nM‘+’；500-100nM‘++’；100-10nM‘+++’；<10nM‘++++’。

Claims

1.化合物，所述化合物选自：

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[3-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基硫烷基)-茚满-1-基]-脲；

1-[5-叔丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(4-{3-[2-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；和

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲，

或其药学上可接受的盐。

2.化合物，所述化合物选自：

1-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-环丙基-3-[(1S,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

(±)-反式-1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[3-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基硫烷基)-茚满-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-{3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-{5-叔丁基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-(3-(2-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；

1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[(1S,3S)-3-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-茚满-1-基]-脲；

N-(4-{(1R,4S)-4-[3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-脲；

1-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-[5-叔丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-环丙基-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-(4-氯-3-羟基苯基)-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-脲；

1-[5-叔丁基-2-(4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-环戊基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-[5-叔丁基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基-3-{(1S,4R)-4-(3-(2,6-二氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基-3-{(1S,4R)-4-(3-(2-氯-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；

1-{(1S,4R)-4-[3-(2-苄氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；

1-[5-叔丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-环己基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-[5-叔丁基-2-(4-氯-3-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

N-(5-叔丁基-3-{3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-2-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺；

1-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3-[(1S,4S)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-{5-叔丁基-2-(4-氟-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；

1-[5-叔丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-((1S,4R)-4-{3-[2-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；

1-[5-叔丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-((1S,4S)-4-{3-[2-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；和

1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；

或其药学上可接受的盐。

3.化合物，所述化合物是式(Ia)的化合物：

其中基团R¹选自：

-3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基；

-3-环戊基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-吡啶-2-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-环己基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

-3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基；

或其药学上可接受的盐。

4.化合物，所述化合物是式(Ib)的化合物

其中基团R²选自：

-5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基；

-环丙基；

-5-叔丁基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基；

-5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基；

-5-叔丁基-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基；

-5-叔丁基-2-(4-氯-3-羟基苯基)-2H-吡唑-3-基；

-5-叔丁基-2-(4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基；

-5-叔丁基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基；

-3-氟-5-吗啉-4-基-苯基；

-5-叔丁基-2-(4-氟-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基；

或其药学上可接受的盐。

5.药物组合物，其包含在前述权利要求中的任一项中要求保护的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。

6.权利要求5中要求保护的组合物，所述组合物适合用于吸入进行肺给药。

7.权利要求1-4中的任一项中要求保护的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病或病症是慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，成人呼吸窘迫综合征，因其它药物治疗所发生的气道高反应性的恶化，或与肺动脉高压有关的气道疾病。