KR20140105459A

KR20140105459A - 키나아제 억제제

Info

Publication number: KR20140105459A
Application number: KR1020147015414A
Authority: KR
Inventors: 모니크 보딜 반 니엘; 니콜라스 찰스 레이; 릴리안 알카라즈; 테리 애론 판칼; 앤드류 스테판 로버트 제닝스; 엘리사베타 아르마니; 앤드류 피터 크리드랜드; 크리스토퍼 헐리
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2011-12-09
Filing date: 2012-12-05
Publication date: 2014-09-01
Also published as: JP6145849B2; US20140343055A1; AU2012347352B2; US20130150361A1; BR112014013177A2; PH12014501278B1; AU2012347352A1; RU2623734C2; EP2788348B1; SG11201402986RA; IL232959A0; CN103974953A; SG10201604656YA; CA2860479A1; IL232959A; MX351958B; CN103974953B; TW201331200A; MY167216A; WO2013083606A1

Abstract

다음 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

상기 식 중, W, A, Y 및 R¹은 명세서에서 정의되는 바와 같다.
이 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 호흡기 질병의 치료에 있어 항염증제로서 유용하다.

Description

키나아제 억제제 {KINASE INHIBITORS}

본 발명은 호흡기 질병의 치료에서 항염증제로서 유용한 p38 MAPK 억제제인 화합물 및 조성물에 관한 것이다.

미토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAPK)는 이중 (dual) 인산화에 의하여 기질을 활성화시키는 프롤린 지향성 세린/트레오닌 키나아제 패밀리로 구성된다. 인간 p38 MAP 키나아제에는 p38α, p38β, p38γ 및 p38δ의 네 가지 형태의 아이소폼 (isoform)이 있다. p38 키나아제는 사이토킨 억제성 항염증 약물 결합 단백질 (CSBP), 스트레스로 활성화되는 단백질 키나아제 (SAPK) 및 RK로도 알려져 있으며, 이 단백질은 전사 인자 (가령, ATF-2, MAX, CHOP 및 C/ERPb) 및 다른 키나아제 (가령 MAPKAP-K2/3 또는 MK2/3)의 인산화 (Stein et al., Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298)와 활성화를 담당하고, 이들은 물리적, 화학적 스트레스 (예컨대, UV, 삼투압), 호염증성 사이토카인 및 박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의하여 스스로 활성화된다 (Herlaar E. & Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). p38 인산화의 생성물은 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 및 인터류킨-1 (IL-1) 및 사이클로옥시게나제-2 (COX-2)를 비롯한 염증 사이토카인의 생성을 매개하는 것으로 밝혀져 있다. IL-1 및 TNFα는 IL-6 및 IL-8과 같은 다른 호염증 사이토카인의 생성을 자극하는 것으로 알려져 있다.

IL-1 및 TNFα는 단핵구 또는 마크로파지와 같은 여러 가지 세포에 의하여 생성되는 생물학적 물질이다. IL-1은 면역 조절 및 염증 등의 다른 생리학적 조건에서 중요한 것으로 생각되는 각종 생물학적 활성을 매개하는 것으로 증명되었다 (예컨대, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51). 과도하거나 조절되지 않은 TNF 생성 (특히 TNFα)은 다수의 질병을 매개하거나 악화시키는 것으로 증명되었고, TNF는 일반적으로 염증 효과를 유발하거나 염증 효과에 기여할 수 있는 것으로 여겨진다. IL-8은 단핵구, 섬유아세포, 내피 세포 및 케라틴 세포를 비롯한 여러 가지 타입의 세포에 의하여 생성되는 주화학성 인자이다. 내피 세포로부터의 생성은 IL-1, TNF, 또는 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의하여 유도된다. IL-8은 시험관 내 (in vitro)에서 다수의 기능을 자극한다. 중성구, T-림프구 및 호염기구에 대한 주화학성은 이미 증명되었다. IL-8 생성량이 증가되면 생체내 (in vivo)에서 호중성구가 염증 부위로 화학적으로 이동하게 된다.

추가의 호염증 단백질 (예컨대, IL-6, GM-CSF, COX-2, 콜라게나아제 및 스트로멜리신) 작용 및/또는 합성을 위하여 요구되는 전술한 IL-1, TNF 및 IL-8 뿐 아니라, p38을 통한 신호 전달의 억제는 면역계의 과도하거나 파괴적인 활성화를 조절하기 위한 매우 효과적인 메카니즘일 것으로 예상된다. 이러한 예상은 p38 키나아제 억제제에 대하여 기재된 잠재적이고 다양한 항염증 활성에 의하여 뒷받침된다 (Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453-1461; Griswold et al., Pharmacol. Comm, 1996, 7, 323-229). 특히, p38 키나아제 억제제는 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 후보 약물로서 기재되어 있다. p38 활성화 및 만성 염증 및 관절염 간의 연관성 외에도, 특히 COPD 및 천식과 같은 기도의 질병의 병인에서 p38의 역할을 설명하는 데이터도 있다. 스트레스 자극 (담배 연기, 감염 또는 산화성 생성물을 포함)은 폐 환경에서 염증을 유발할 수 있다. p38의 억제제는 LPS 및 오브알부민 유도성 기도 TNF-α IL-1β, IL-6, IL-4, IL-5 및 IL-13을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Haddad et al. Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood et a1, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al. , 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 571-578; Escott et al Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288). 더욱이, 이들은 LPS, 오존 또는 흡연 동물 모델에서 MMP-9의 방출 및 중성구를 유의하게 억제한다. 폐와 관련있을 수 있는 p38 키나아제의 억제의 잠재적 장점을 강조하는 중요한 전임상 데이터도 있다 (Lee et al., Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). 따라서, p38 활성화의 치료적 억제는 기도 염증의 조절에서 중요할 수 있다.

각종 질병에서 p38MAPK 경로의 영향은 P. Chopra et al.에 의하여 검토된 바 있다 (Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). 본 발명의 화합물은 다음과 같은 p38 매개성 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다고 생각된다: 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 만성 또는 급성 기관지 수축, 기관지염, 급성 폐 외상 및 기관지확장증, 폐동맥 고혈압, 결핵, 폐암, 일반적인 염증 (예컨대, 염증성장질병), 관절염, 신경염증, 통증, 열, 섬유성 질병, 폐 질환 및 질병 (예컨대, 과산소 폐포 외상), 심혈관 질병, 허혈후 재관류 및 충혈성 심부전, 심근증, 뇌졸중, 허혈증, 재관류성 외상, 신장 재관류 외상, 뇌부종, 신경 외상 및 뇌 외상, 신경퇴행성 질환, 중추 신경계 질환, 간 질병 및 신장염, 위장 증상, 궤양성 질병, 크론병, 안과 질병, 안과 증상, 녹내장, 눈 조직에 대한 급성 외상 및 안과 외상, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 피부 관련 증상, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 내독소 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 자가면역 질환, 이식 거부, 골흡수 질병, 다발성 경화증, 건선, 습진, 여성 생식기 질환, 병리학적 (단, 비악성) 증상, 가령, 혈관종, 인두의 맥관섬유종, 및 뼈의 무혈관성 괴사, 암, 백혈병, 림프종, 전신 홍반성 루프스 (SLE)를 포함한 양성 및 악성 종양, 신생물 형성, 출혈, 응고, 방사선으로 인한 손상 및/또는 전이를 포함한 혈관신생현상. 활성 TNF의 만성 방출은 악액질 및 거식증을 유발할 수 있으며, 따라서 TNF는 치명적일 수 있다. TNF는 감염성 질병에도 영향을 미칠 수 있다. 감염성 질병으로는 예컨대, 말라리아, 미코박테리아 감염 및 뇌수막염이 있다. 또한, 바이러스 감염, 가령 HIV, 인플루엔자 바이러스 및 헤르페스 단순 바이러스 타입-1 (HSV-1), 헤르페스 단순 바이러스 타입-2 (HSV-2), 사이토메갈로 바이러스 (CMV), 배리셀라-조스터 바이러스 (VZV), 엡스타인-바아 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6 (HHV-6), 인간 헤르페스 바이러스-7 (HHV-7), 인간 헤르페스 바이러스-8 (HHV-8)를 비롯한 헤르페스 바이러스 감염과, 가성광견병 및 비강비관염이 있다.

알려져 있는 p38 키나아제 억제제는 G. J.Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes et a1, (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) 및 L.H. Pettus & R. P. Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467)에 의하여 검토된 바 있다. 트리아졸로피리딘 모티프를 함유하는 P38 키나아제 억제제는 예컨대 WO07/091152, WO04/072072, WO06/018727에 기재되어 있다.

WO 2010/094956은 P38 MAP 키나아제 억제제인 다음 화학식 (I)의 트리아졸로피리딘 유도체를 개시하고 있다.

위 화합물에서, A는 임의 치환된 2가 (Divalent) 아릴렌 라디칼, 헤테로아릴렌 라디칼, 5개 내지 6개 링 원자를 가지는 (C₃-C₆) 2가 사이클로알킬렌 라디칼 또는 피페리디닐렌 라디칼을 나타낸다.

상기 화합물은 호흡기 질병의 치료에서 항염증제로 유용하다고 기술되고 있다.

본 발명의 목적은 염증성 및 폐쇄성 호흡기 질병의 치료에 유용한 신규하고 효과적인 P38 미토겐 활성화 단백질 키나아제 억제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 염증성 및 폐쇄성 호흡기 질병을 효과적으로 치료하기 위한 흡입 투여에 대한 적당한 개발적 특징을 나타내는 신규하고 효과적인 P38 미토겐 활성화 단백질 키나아제 억제제를 제공하는 것이다. 이러한 특징들은 특정한 성질을 변형시키는 다양한 방법으로 달성할 수 있는 것으로 이해되는데, 예컨대, 약물의 유효 투여량을 낮춤으로써 부작용을 줄이거나, 또는 폐에서의 작용 기간을 길게하여 투여 빈도를 낮추는 등의 방법이 있다.

발명의 간단한 설명

본 발명의 화합물은 p38α 키나아제를 포함하는 p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제 ("p38 MAPK", "p38 키나아제" 또는 "p38")의 억제제와, TNFα 및 IL-8 생성을 포함하는 사이토카인 및 케모카인 생성의 억제제이다. 이들은 염증성 질병, 특히 알러지성 및 비알러지성 기도 질병, 더욱 구체적으로는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병 (가령, 만성 폐쇄성 폐질환 ("COPD") 및 천식)의 치료에 치료적 용도가 있다. 그러므로 이 화합물은 코 또는 입에 의한 흡입제로서 폐에 전달하기에 적합하다.

본 발명에 따르면, 다음 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

상기 식 중,

W는 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로 원자로서, N은 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₅-사이클로알킬로 치환되고;

Y는 -S(O)_p-기 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다); -O(CR³R⁴)_n-기; -(CR⁵R⁶)_n-기; -NR⁷-기; -OC(O)-기; -OC(O)NH-기; 및 -OC(O)O-기로 이루어지는 군으로부터 선택되는데,

R ³ , R ⁴ , R ⁵ 및 R ⁶ 은 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 각각, R³ 및 R⁴, 또는 R⁵ 및 R⁶은 탄소 원자와 함께 결합하여, C₁-C₆ 알킬, 하이드록실 또는 할로기로 임의 치환된, 3~6원 포화 카르보사이클릭 모노사이클릭 링을 형성할 수 있고;

n은 0, 1, 2 또는 3이며;

R ⁷ 은 수소, C₁-C₆ 알킬, 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬인데, 여기서 C₁-C₆ 알킬, 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₆ 알킬, 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬, 하이드록실, 시아노 또는 할로기로 임의 치환되고;

R ¹ 은 아래 식 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물로부터 선택되는데,

상기 식 중,

R ⁸ 은 -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^AR^B, -(C₃-C₇ 사이클로알킬렌)-NR^AR^B, -NR^AR^B, -N(R^C)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^AR^B, -N(R^c)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^AR^B, 또는 -R^c이고;

R ^A 및 R ^B 은 각각의 위치에서, 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^D, -SR^D, -NR^ER^F, -CN 또는 할로기로 임의 치환되거나; 또는 달리, R ^A 및 R ^B 은 질소 원자와 함께 결합하여, 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 링 시스템을 형성하고 [이러한 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭링은 하나 이상의 -OR^D, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬기로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^D, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 이 때, 임의로는 상기 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 링은 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 함유하며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^D, -CN, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다];

R ^c 는 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, OR^D, CN 또는 할로기로 임의 치환되고;

R ^D 는 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 수소, -CH₃ 또는 -C₂H₅이며;

R ^E 및 R ^F 은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^D, -SR^D, -CN 또는 할로기로 임의 치환되고; 그리고/또는 R ^E 및 R ^F 은 질소 원자와 함께 결합하여, 5~7원 포화 헤테로사이클릭 링 시스템을 형성하고 [이 5~7원 포화 헤테로사이클릭 링은 하나 이상의 -OR^D, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬기로 임의 치환되고, 이러한 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^D, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 여기서, 임의로는 상기 5~7원 포화 헤테로사이클릭 링은 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 함유하며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^D, -CN, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다];

R ²⁶ 은 수소, -CH₃또는-C₂H₅이고;

X ₁ 및 X ₂ 는 각각 독립적으로 -(CH)-기 또는 질소 원자이며;

R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 라디칼이고;

상기 식 중, q는 1 또는 2이고; R ²⁴ 및 R ²⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이거나, 또는 R ²⁴ 및 R ²⁵ 는 질소와 함께 결합하여, N 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 6원 헤테로사이클릭 링을 형성하며;

R ¹¹ , R ¹² 및 R ¹³ 은 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, 또는 할로겐이고;

A는 5, 6 또는 7개 링 원자를 가지는 2가 사이클로알킬렌 라디칼인데; 상기 사이클로알킬렌 링은 W 및 Y에 결합하고, 페닐 링 또는 5개 또는 6개 링 원자를 가지는 모노사이클릭 헤테로아릴 링에 융합되며, 이러한 페닐 또는 헤테로아릴 링은 1개 또는 2개의 R²⁷기로 임의 치환되는데,

R ²⁷ 은 각각의 위치에서, C₁-C₆ 알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R ² 는 화학식 (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 라디칼인데,

상기 식 중,

R ¹⁴ 는 -F, -CH₂OMe, 및 -CF₂CF₃으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R ¹⁵ 및 R ¹⁶ 은 독립적으로 -CH₃또는-C₂H₅이며;

R ¹⁷ 은 비공유 전자쌍, 수소, -CF₃, -NR^E1R^F1, -(C₃-C₇사이클로알킬), -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 (여기서, 이러한 -(C₃-C₇사이클로알킬), -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다),

또는 R ¹⁷ 은 일반식 (V)의 작용기인데,

상기 식 중,

R ²⁰ 은 -F, -CH₃, -C₂H₅, -CH₂OH, -CH₂OMe, -CF₂CF₃, -CH₂SCH₃, -SCH₃ 및 -SC₂H₅로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R ²¹ 은 -CH₃또는-C₂H₅이며;

또는

위에서 정의된 R ²⁰ 및 R ²¹ 은 탄소 원자와 함께 결합하여, 3~7원 모노사이클릭 링을 형성할 수 있고;

R ^E1 및 R ^F1 은 각각 독립적으로 C₁-C₃ 알킬, -OR^G, -CN 또는 할로기로 임의 치환된 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 달리, R ^E1 및 R ^F1 은 질소 원자와 함께 결합하여, 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 링 시스템을 형성할 수 있는데, 여기서 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 링은 하나 이상의 -OR^G, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬로 임의 치환되고 [이러한 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^G, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 여기서, 임의로는 상기 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 링은 산소 또는 질소 원자인 헤테로 원자를 더 함유할 수 있으며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환된다];

R ^G 은 독립적으로 각각의 위치에서 수소, -CH₃또는 -C₂H₅이고;

R ¹⁸ 은 비공유 전자쌍, 수소, 아릴, 헤테로아릴, -(C₁-C₆알킬), -(C₃-C₇사이클로알킬), -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆알킬) 및 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는데; 여기서, 이러한 아릴, 헤테로아릴, -(C₁-C₆알킬), -(C₃-C₇)사이클로알킬), -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆알킬) 또는 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬)은 -CN, -OH, 할로, -COOR^M, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -O-(C₁-C₆알킬), -O-(C₃-C₆사이클로알킬), -S-(C₁-C₆알킬), -S-(C₃-C₆사이클로알킬), -NR^HR^J, -N(R^L)(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -S-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)C(O)N(R^HR^J), -C(O)N(R^HR^J), -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -O-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -S-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -S-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -S(O)₂N(R^HR^J), -N(R^L)S(O)₂R^L, -N(R^L)C(O)R^L, OR^L, SR^L, -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬), 및 (C₅-C₇ 헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬)기로 임의로는 치환될 수 있으며; 위에 명기된 기 중, 이러한 C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(C₂-C₆알킬렌)-, -(C₃-C₇사이클로알킬렌)-, -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬), (C₅-C₇ 헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬) 및 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)카르보닐 부분은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M또는할로기로 임의로는 치환될 수 있고;

R ^H 및 R ^J 는 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환되고; 또는 달리, R ^H 및 R ^J 는 질소 원자와 함께 결합하여, 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 링 시스템을 형성하고 [이러한 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭링은 하나 이상의 -OR^M, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬기로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 이 때, 임의로는 상기 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 링은 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 함유하며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M, -CN, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다];

그리고/또는 R ^H 및 R ^J 는 질소에 연결된 기의 -(C₂-C₆알킬렌)- 또는 (C₃-C₇사이클로알킬렌)-부분의 하나의 탄소 원자와 결합하여, 6개 링 원자의 포화 사이클을 형성하며 연결되며;

R ^L 은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₆ 알킬, -OR^M, -CN, 또는 할로기로 임의로는 치환된 것이고;

R ^M 은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₄ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₄ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 하이드록실, -CN 또는 할로기로 임의로는 치환된 것이며;

R ¹⁹ 는 수소, -CF₃, -NR^ER^F, -(C₃-C₇사이클로알킬), -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서, 이러한 -(C₃-C₇사이클로알킬), -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, 또는 할로기로 임의로는 치환된 것이며; 또는

R ¹⁹ 는 일반식 (V)의 작용기인데,

상기 식 중, R²⁰, R²¹, R^E 및 R^F는 앞에서 정의한 바와 같고;

z ¹ , z ² , z ³ , 및 z ⁴ 는 독립적으로 C, N, S, O, -CH-기, -NH-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이러한 조합에 의해, 생성되는 링은 방향족 링이며;

T는 -N= 또는 -CR²⁸=이고;

R ²⁸ 은 H, 할로, -CH₃, 또는 -CN이며;

R ²² 는 H, 할로, -CH₃, 또는 -CN인데;

다만 아래와 같음을 조건으로 한다:

z¹ = -CH-, z = -C-, z³= -O-, z⁴= -N-, R¹⁸는 비공유 전자쌍이고, R¹⁷이 일반식 (V)의 작용기이고, R²¹이 -CH₃또는-C₂H₅인 경우, R²⁰은 -F, -CH₂OMe 또는 -CF₂CF₃이며;

z¹= -CH-, z²= -C-, z³= -N-, z⁴= -N-, R¹⁷은 일반식 (V)의 기이며, R²¹이 -CH₃또는-C₂H₅이고, R²⁰은 -CH₃, -C₂H₅; -CH₂OH, -CH₂SCH₃, -SCH₃또는-SC₂H₅이며, R₁₈은 페닐 링인 경우,

이러한 페닐 링은 아래: -CN, -COOR^M, C₃-C₆사이클로알킬, -O-(C₁-C₆ 알킬), -O-(C₃-C₆사이클로알킬), -S-(C₁-C₆알킬), -S-(C₃-C₆사이클로알킬), -NR^HR^J, -N(R^L)(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -S-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)C(O)NR^HR^J, -C(O)NR^HR^J, -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -O-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -S-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -S-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -S(O)₂N(R^HR^J), -N(R^L)S(O)₂R^L, -N(R^L)C(O)R^L, SR^L, -(C_3-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬-(C₁-C₆ 알킬), 및 (C_5-C₇ 헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고; 전술된 기들 중, 이러한 C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(C₂-C₆알킬렌)-, -(C₃-C₇사이클로알킬렌)-, -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬), (C₅-C₇ 헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬) 및 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)카르보닐 부분은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M또는할로기로 임의로는 치환될 수 있고;

또는 이러한 페닐 링은 -(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J또는-O-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J 인 기로 치환되고, 여기서, 양쪽 다 수소가 아닌 R ^H 및 R ^J 는 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 -OR^M, -CN 또는 할로기로 치환된 것이거나; 또는 달리, R^H 및 R^J는 질소 원자와 함께 결합하여, 5~11원 포화 헤테로사이클릭 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링 시스템을 형성하고 [이러한 5~11원 포화 헤테로사이클릭 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링은 하나 이상의 -OR^M, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬기로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 이 때, 임의로는 상기 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 링은 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 함유하며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M, -CN, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다];

또는 이러한 페닐 링은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M또는할로기로 치환된 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬)기로 치환되고;

또는 이러한 페닐 링은 -OR^L기로 치환되는데, 여기서 R^L은 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬이고, 이러한 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환된 것이며;

또는 이러한 페닐 링은 C₃-C₇ 사이클로알킬, OR^M또는할로기로 치환된 C₁-C₆ 알킬기로 치환되고;

R¹⁹가 모폴린 링이고, T가 -CR²⁸= 또는 -N=인 경우; 방향족 링의 T기에 오르쏘 위치에 존재하는 경우 R²²는 -CH₃또는-CN이다.

다른 관점에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물과, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 캐리어 및/또는 부형제를 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 특히 바람직한 것은 폐 투여를 위한 흡입제용 조성물이다.

다른 관점에 있어서, 본 발명은 p38 MAP 키나아제 활성이 억제되면 유리한 질병 또는 증상의 치료를 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병의 치료가 좋다. 모든 형태의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병이 본 발명의 화합물을 사용하여 잠재적으로 치료 가능한데, 특히 다음 질병으로 구성되는 군으로부터 선택되는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병의 치료가 가능하다: 만성 호산성 폐렴, 천식, COPD, 만성 기관지염을 포함하는 COPD, 폐기종 또는 COPD와 관련있거나 관련 없는 호흡 곤란, 비가역적이고 점진적인 기도 폐쇄가 특징인 COPD, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기타 약물 치료 결과로 발생한 기도 민감성의 악화 및 폐 고혈압과 관련된 기도 질병, 낭포성 섬유증, 기관지 확장증 및 폐 섬유증 (특발성)을 포함하는 만성 염증성 질병. p38 키나아제 억제제를 폐에 국소 투여하거나 (예컨대 흡입 또는 비강 전달) 또는 전신 투여하였을 때 (예컨대, 경구, 정맥내 및 피하 투여) 효과가 있을 것으로 예상된다.

용어

본 명세서에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.

본 명세서에 사용된 "C_x-C_y알킬"이라는 용어 (여기서, x 및 y는 정수)는 x개 내지 y개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 말한다. x가 1이고, y가 6인 경우라면, 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.

본 명세서에 사용된 "C_x-C_y알킬렌"이라는 용어 (여기서, x 및 y는 정수)는 2가 메틸렌 또는 에틸렌 라디칼과 같이, 총 2개의 불포화 원자가를 가지는 C_x-C_y알킬 라디칼을 말한다.

본 명세서에 사용된 "카르보사이클릭"이라는 용어는 최대 16개까지의 탄소 링 원자를 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 말하며, 이러한 것들로는 아릴 및 사이클로알킬이 있다.

본 명세서에 사용된 "C_z-C_k사이클로알킬"이라는 용어 (여기서, z 및 k는 정수)는 z개 내지 k개의 탄소 원자를 가지는 모노사이클릭 포화 카르보사이클릭 라디칼을 말하며, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다. "C_z-C_k사이클로알킬"이라는 용어 범위에 포함되는 것들로는 탄소 원자 상에 2개의 불포화 원자가를 가지는 라디칼로서, 그 탄소 상에 위치한 2개의 수소 원자 대신에 C_x-C_y알킬, C_x-C_y알킬렌, C_z-C_k사이클로알킬, C_z-C_k사이클로알킬렌, C_z-C_k헤테로사이클로알킬, C_z-C_k헤테로사이클로알킬C_x-C_y알킬, C_z-C_k헤테로사이클로알킬 C_z-C_k사이클로알킬 또는 (C_z-C_k)헤테로사이클로알킬카르보닐기가 연결되어 있는 라디칼이 있다. 이러한 상황에서, 이 라디칼은 C_x-C_y알킬, C_x-C_y알킬렌 C_z-C_k사이클로알킬 C_z-C_k사이클로알킬렌, C_z-C_k헤테로사이클로알킬, C_z-C_k헤테로사이클로알킬 C_x-C_y알킬, C_z-C_k헤테로사이클로알킬 C_z-C_k사이클로알킬 또는(C_z-C_k)헤테로사이클로알킬카르보닐기와 함께 젬 (gem)형으로 이치환되거나 또는 스피로 (spiro) 시스템을 형성한다.

"C_z-C_k사이클로알킬렌 라디칼"이라는 용어는 사이클 안의 상이한 탄소 원자 상에 2개의 불포화 원자가를 가지는 C_z-C_k사이클로알킬 라디칼을 말하며, 가령 아래 그림과 같은 1,3-사이클로펜틸렌, 1,4-사이클로헥실렌 및 1,4-사이클로헵틸렌이 있다.

본 명세서에 사용된 정량화되지 않은 "아릴"이라는 용어는 모노- 또는 바이-사이클릭 카르보사이클릭 방향족 라디칼을 말하며, 이러한 것들로는 이중 결합에 의해 직접 연결된 2개의 모노사이클릭 카르보사이클릭 방향족 링을 가지는 라디칼이 있다. 이러한 라디칼의 예로는 페닐, 바이페닐, 및 나프틸이 있다.

본 명세서에 사용된 정량화되지 않은 "헤테로아릴"이라는 용어는 S, N, O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 바이-사이클릭 방향족 라디칼을 말하며, 이러한 것들로는 통상의 결합을 통해 융합된, 2개의 모노사이클릭 링을 가지는, 또는 하나의 모노사이클릭 링과 하나의 모노사이클릭 아릴을 가지는 라디칼이 있다. 5,6원 헤테로아릴의 예로는 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 트리아지닐이 있다. 8,10원 헤테로아릴의 구체적인 예로는 벤조티에닐, 벤조퓨릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴 및 인다졸릴이 있다.

본 명세서에 사용된 정량화되지 않은 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"이라는 용어는 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화된 모노-, 바이-, 또는 트리-사이클릭 비방향족 라디칼을 말하는 것이다. 특히 "C_z-C_k헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로 원자 (예컨대, N, NH, S 또는 O)로 치환된 것인 모노사이클릭 (C_z-C_k)사이클로알킬기를 말한다. (C_z-C_k)헤테로사이클로알킬의 예로는 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐이 있다.

마찬가지로, "C_z-C_k헤테로사이클로알킬렌"이라는 용어는 2가 C_z-C_k헤테로사이클로알킬 라디칼을 말하는데, 여기서 C_z-C_k헤테로사이클로알킬은 앞에서 정의한 바와 같다.

"C_z-C_k헤테로사이클로알킬 C_x-C_y알킬"이라는 용어는 전술한 "C_x-C_y알킬"기 중 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 "C_z-C_k헤테로사이클로알킬"기로 치환된 것인 전술한 "C_x-C_y알킬"기를 말한다. "C_z-C_k헤테로사이클로알킬 C_x-C_y알킬"이라는 용어의 범위에 포함되는 것으로는, "C_x-C_y알킬"기의 탄소 원자에 결합된 2개의 수소 원자가 하나의 "C_z-C_k헤테로사이클로알킬"기로 치환된 것인 시스템이 있다. 그에 따라 이 라디칼은 1,2-디메틸-피롤리딘-2-일 라디칼과 같이, gem형으로 이치환된 "C_z-C_k헤테로사이클로알킬 C_x-C_y알킬"을 형성한다.

"C_z-C_k헤테로사이클로알킬 C_z-C_k사이클로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 "C_z-C_k헤테로사이클로알킬"기로 치환된 것인 전술한 "C_z-C_k 사이클로알킬"기를 말한다.

"(C_z-C_k)사이클로알킬카르보닐"이라는 표현은 (C_z-C_k)사이클로알킬-CO-기를 말하는데, 이때 "(C_z-C_k)사이클로알킬"기는 앞에서 정의한 바와 같다.

"(C_z-C_k)헤테로사이클로알킬카르보닐"이라는 표현은 (C_z-C_k)헤테로사이클로알킬-CO-기를 말하는데, 이때 "(C_z-C_k)헤테로사이클로알킬"기는 앞에서 정의한 바와 같다.

별달리 언급하지 않는 한은, 본원의 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 적용되는 "치환된"이라는 용어는, 예컨대, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆) 플루오로알킬, (C₁-C₆)알콕시 (방향족 링의 근접한 탄소 원자 상의 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시 치환체 포함), (C₁-C₆)플루오로알콕시, (C₁-C₆)알콕시-(C₁-C₆)알킬, 벤질옥시-(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시-(C₁-C₆)알콕시, 벤질옥시-(C₁-C₆)알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, 하이드록시(C₁-C₆)알콕시, 하이드록시(C₁-C₆)알킬티오, 머캅토, 머캅토(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알킬티오, 사이클로프로필, 할로 (플루오로 및 클로로 포함), O-벤질, 니트로, 니트릴 (시아노), -COOH, 테트라졸릴, -COOR^a, -COR^b, -SO₂R^a, -CONH₂, -SO₂NH₂, -CONHR^a, -SO₂NHR^a, -CONR^aR^b, -SO₂NR^aR^b, -NH₂, -NHR^a, -NR^aR^b, -OCONH₂, -OCONHR^a, -OCONR^aR^b, -NHCOR^a, -NHCOOR^a, -NR^bCOOR^a, -NHSO₂OR^a, -NR^bSO₂OR^a, -NHCONH₂, -NR^aCONH₂, -NHCONHR^b _, -NR^aCONHR^b, -NHCONR^aR^b _,또는-NR^aCONR^aR^b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미하는데, 여기서 R^a 및 R^b는 독립적으로 (C₁-C₄)알킬기이고, 또는 R^a 및 R^b는 질소와 함께 연결되어, 그 질소와 함께 모폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐기와 같이 사이클릭 아미노기를 형성할 수 있다. "임의 치환체"란 본 명세서에 포함되어 있는 모든 치환체 중 어느 하나일 수 있다.

본 발명의 화합물은 1종 이상의 기하학적 이성질체, 광학 이성질체, 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 토토머 형태로 존재할 수 있는데, 이러한 것들로는 시스형, 트랜스형, E형, Z형, R형, S형, 메조형, 케토형 및 에놀형이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 화합물에 대하여 별달리 언급하지 않은 한은 라세믹 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 이성질체 형태가 모두 포함된다. 적당한 이러한 아이소머는 알려진 방법 (예: 크로마토그래피법 및 재결정화법)을 적용하거나 채용함으로써 이들의 혼합물로부터 분리해낼 수 있다. 적당한 이러한 아이소머는 알려진 방법 (예: 비대칭 합성)을 적용하여 제조할 수 있다.

본 명세서에서 별표, 즉 "*"가 구조식의 정의에 사용되는 경우에는, 이는 분자에 라디칼기가 부착되는 지점을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "염"이라는 용어에는 염기 첨가염, 산첨가염 및 암모늄염이 포함된다. 위에서 약술한 바와 같이, 산성인 본 발명의 화합물은 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대 소듐 및 포타슘 하이드록사이드; 알칼리 토금속 하이드록사이드, 예컨대 칼슘, 바륨 및 마그네슘 하이드록사이드 등의 염기와, 또 예컨대 N-메틸-D-글루코사민, 콜린 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, L-아르지닌, L-라이신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등의 유기 염기와 약학적으로 허용 가능한 염을 비롯한 염을 형성할 수 있다. 염기인 본 발명의 화합물은 무기 산, 예컨대 염화수소산 및 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기 산과, 또 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산 및 만델산 등의 유기산과 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 비롯한 염을 형성할 수 있다. 염기성 질소를 함유하는 화합물 (I)은 암모늄, 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 포르메이트, p-톨루엔술포네이트, 숙시네이트, 헤미-숙시네이트, 나프탈렌-비스 술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 지나포에이트 등의 약학적으로 허용 가능한 반대 이온과 함께 4차 암모늄염을 형성할 수도 있다. 염에 관해서는 다음의 문헌 [Handbook of Pharmaceutical salts; Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조할 것.

본 발명의 화합물은 수화물 및 용매화물 형태로 제조될 수 있을 것으로 예상된다. 청구 범위를 비롯한 본 발명의 명세서에서 "본 발명의 화합물", "본 화합물" 등과 같은 용어는 해당 화합물의 수화물 및 용매화물 염을 포함하는 것으로 이해된다. "용매화물"이라는 용어는 본 발명의 화합물과, 화학량론적 양의 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예컨대, 에탄올을 포함하는 분자 화합물을 지칭하는 것이다. "수화물"이라는 용어는 전술한 설명에서 용매가 물인 경우를 뜻한다.

본 발명의 각 화합물은 각종 폴리모르프 형태로 존재할 수 있고, 상이한 결정으로, 또는 공결정의 성질을 띠는 형태로 (co-crystal habit) 입수할 수 있으며, 이들은 모두 "본 발명의 화합물"이라는 용어의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물은 이의 프로드럭 형태로 투여될 수도 있다. 따라서, 그들 자체로 약학적 활성이 있거나, 약간 있거나, 아예 없는 형태에서 활성인 화합물의 특정한 유도체는 체내에 투여되었을 때, 예컨대, 가수분해에 의하여 희망하는 활성을 가지는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "프로드럭"이라고 부른다. 이러한 프로드럭의 사용에 관한 추가의 정보는 다음의 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T.Higuchi and V.J. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen and J. 0stergaard, Design and application of prodrugs, In Textbook of Drug Design and Discovery, 3^rd Edition, 2002, Taylor and Francis)]에서 찾을 수 있다.

본 발명에 따른 프로드럭은 예컨대 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 적당한 작용기를, 예컨대 다음의 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (E1Sevier, 1985)]에 기재된 '프로-모이어티' 등과 같은 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 특정한 잔기로 치환함으로써 생성시킬 수 있다. 이러한 예로는 카르복실기 (예컨대, 앰피실린의 피브앰시필린 프로드럭에 사용된 -CO-0-CH₂-0-CO-tBu), 아미드(-CO-NH-CH₂-NAlk₂) 또는 아미딘 (-C(=N-0-CH₃)-NH₂)의 프로드럭일 수 있다.

본 발명의 실시 상태

화학식 (I)의 화합물에 대하여 아래에서 기술된 모든 바람직한 작용기 또는 실시 상태는 아래에서 정의될 화학식 (IA), (IB), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에도 마찬가지로 적용되어 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로서, 아래에 번호 (1)로 표시되고 W기에 연결된 링 A의 사이클로알킬렌 상의 탄소 스테레오제닉 중심이 아래와 같이 표시되는 절대 배치 (absolute configuration)를 가지는 것인, 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.

다른 한 가지 실시 상태에 있어서, 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로서, 아래에 번호 (1) 및 (2)로 표시되고 W 및 Y기에 연결된 링 A의 사이클로알킬렌 상의 탄소 스테레오제닉 중심이 각각 아래와 같이 표시된 절대 배치를 가지는 것인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.

다른 한 가지 실시 상태에 있어서, 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로서, 아래에 번호 (1) 및 (2)로 표시되고 W 및 Y기에 연결된 링 A의 사이클로알킬렌 상의 탄소 스테레오제닉 중심이 각각 아래와 같이 표시된 절대 배치를 가지는 것인 화학식 (Ic)의 화합물이 제공된다.

한 가지 실시 상태에 있어서, W는 NH 또는 O이다. 다른 실시 상태에 있어서, W는 NH이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, Y는 -S(O)_p-기, -O(R³R⁴)_n-기, -(CR⁵R⁶)_n-기, 또는 -NR⁷-기이고; p는 0이고, n은 0, 1 또는 2이다. 다른 실시 상태에 있어서, Y는 _-S(O)_p-기 또는 -O(CR³R⁴)_n기이고; p는 0, n은 0 또는 1이다. 다른 실시 상태에 있어서, Y는 -O(CR³R⁴)_n-기이고, n은 0이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 C₁-C₆ 알킬이다. 다른 실시 상태에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 수소이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R⁷은 수소, C₁-C₆ 알킬, 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R⁷은 수소이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, A는 5개 또는 6개 링 원자를 가지는 2가 사이클로알킬렌 라디칼이고; 상기 사이클로알킬렌 링은 W 및 Y와 연결되고, 5개 또는 6개 링 원자를 가지는 모노사이클릭 헤테로아릴 링과 또는 페닐 링과 융합되는데, 이러한 페닐 또는 헤테로아릴 링은 1개 또는 2개의 R²⁴기로 임의 치환된 것이다.

추가의 실시 상태에 있어서, A는 아래로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다.

다른 한 가지 실시 상태에 있어서, A는 아래와 같다.

다른 한 가지 실시 상태에 있어서, A는 아래와 같다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R²⁷은 존재하지 않거나, 존재하는 경우에는 각각의 위치에서 독립적으로, C₁-C₂ 알킬, -F, -Cl 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 다른 실시 상태에 있어서, R²⁷은 존재하지 않거나, 존재하는 경우에는 각각의 위치에서 독립적으로 메틸 또는 -F이다. 추가의 실시 상태에 있어서, R²⁷은 존재하지 않는다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R¹은 화학식 (IIa)의 작용기이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R¹¹은 수소이다.

한 가지 실시 상태에 있어서 R²⁶은 수소, -CH₃또는-C₂H₅이고; 다른 실시 상태에 있어서, R²⁶은 수소이거나, 또는 -CH₃이고; 다른 실시 상태에 있어서, R²⁶은 수소이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R⁸은 -(C₁-C₆알킬렌)-NR^AR^B, -N(R^AR^B), -N(R^C)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^AR^B, -N(R^c)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^AR^B또는-R^c이고; 다른 실시 상태에 있어서, R⁸은 -R^C이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R⁸은 -CH₂-OMe이다.

또다른 실시 상태에 있어서, R¹은 화학식 (IIb)의 작용기이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, X ¹ 은 질소 원자 또는 -CH-기이고; 또다른 실시 상태에 있어서, X ¹ 은 질소 원자이며; 또다른 실시 상태에 있어서, X¹은 -CH-기이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R¹²는 수소이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R⁹는 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 추가의 실시 상태에 있어서, R⁹는 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 추가의 실시 상태에 있어서, R⁹은 C₁-C₆ 알킬, 예컨대, 이소프로필이다. 또다른 실시 상태에 있어서, R⁹는 1개 또는 2개의 할로겐 원자, 예컨대 염소 원자로 치환된 페닐이다.

또다른 실시 상태에 있어서, R⁹는 화학식 (IIIa) 또는 (Illb)의 라디칼이다.

또다른 실시 상태에 있어서, R¹은 화학식 (IIc)의 작용기이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, X²는 질소 원자 또는 -CH-기이고; 또다른 실시 상태에 있어서, X²는 -CH-기이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R¹³은 수소이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R¹⁰은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 추가의 실시 상태에 있어서, R¹⁰은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 추가의 실시 상태에 있어서, R¹⁰은 C₁-C₆ 알킬이다.

또다른 실시 상태에 있어서, R¹⁰은 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 라디칼이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R²는 화학식 (IVa)의 라디칼이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R¹⁴는 -F, -CH₂OMe 및 -CF₂CF₃로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 -CH₃또는-C₂H₅이고; 또다른 실시 상태에 있어서, R¹⁵ 및 R¹⁶은 -CH₃이다.

또다른 실시 상태에 있어서, R²는 화학식 (IVb)의 라디칼이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R¹⁷은 비공유 전자쌍, 수소, -CF₃, -NR^E1R^F1, -(C₃-C₆사이클로알킬), -(C_4-C₆헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이러한 -(C₃-C₇사이클로알킬), -(C₄-C₆헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴은 메틸, 이소프로필 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다. 또다른 실시 상태에 있어서, R¹⁷은 비공유 전자쌍, 수소, -CF₃, 모폴린, 사이클로헥실, 페닐 또는 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

또다른 실시 상태에 있어서, R¹⁷은 일반식 (IV)의 기이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R²⁰은 -F, -CH₃; -CH₂OH, -CH₂OMe 및 -CH₂SCH₃로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또다른 실시 상태에 있어서, R²⁰은 -CH₃, -CH₂OH 및 -CH₂OMe로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 추가의 실시 상태에 있어서, R²⁰은 -CH₃이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R²¹은 -CH₃이다.

또다른 실시 상태에 있어서, 위에서 정의한 바와 같은 R²⁰ 및 R²¹은 탄소 원자와 함께 연결되어, 사이클로헥산 또는 사이클로프로필 링을 형성할 수 있고; 추가의 실시 상태에 있어서, 위에서 정의한 바와 같은 R²⁰ 및 R²¹은 탄소 원자와 함께 연결되어, 사이클로프로필 링을 형성할 수 있다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R^E1 및 R^F1은 각각 독립적으로, C₁-C₂ 알킬, -OR^G, CN 또는 할로로 임의 치환된 C₁-C₃ 알킬이다. 추가의 실시 상태에 있어서, R^E1 및 R^F1은 각각 독립적으로 C₁-C₃ 알킬이다.

또다른 실시 상태에 있어서, R^E1 및 R^F1은 질소 원자와 함께 연결되어, 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자를 임의 함유하는 5~6원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링을 형성하는데, 위의 질소 원자는 C₁-C₂ 알킬 또는 C₃-C₇사이클로알킬로 임의로는 치환된다. 추가의 실시 상태에 있어서, R^E1 및 R^F1은 질소 원자와 함께 연결되어 모폴린, 피란, 퓨란, 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진을 형성하며, 가능한 경우, 질소 원자는 메틸로 임의 치환된다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R¹⁸은 -CN, OH, 할로, COOR^M, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -0-(C₁-C₆알킬), -O-(C₃-C₆사이클로알킬), -S-(C₁-C₆알킬), -S-(C₃-C₆사이클로알킬), -NR^HR^J, -N(R^L)(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -S-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)C(O)N(R^HR^J), -C(O)N(R^HR^J), -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -O-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -S-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -S-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -S(O)₂N(R^HR^J), -N(R^L)S(O)₂R^L, -N(R^L)C(O)R^L, OR^L, SR^L, -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬), 및 (C₅-C₇ 헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬)로 임의 치환된 페닐인데, 여기서 위에 명기된 기 중의 이러한 C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(C₂-C₆알킬렌)-, -(C₃-C₇사이클로알킬렌)-, -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬), (C₅-C₇ 헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬) 및 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)카르보닐 부분은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M또는할로기로 임의 치환될 수 있다.

또다른 실시 상태에 있어서, R¹⁸은 -(C₁-C₆알킬) 또는 -(C₃-C₇사이클로알킬)이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, z ¹ = -CH-, z ² = C, z ³ 및 z ⁴ 는 N이고; 또다른 실시 상태에 있어서, z ¹ = O, z ² = C, z ³ 및 z ⁴ 는 N이며; 추가의 실시 상태에 있어서, z ¹ = -CH-, z ² 및 z ³ 은 N이며, z ⁴ 는 -CH-이고; 다른 실시 상태에 있어서, z ¹ = N, z ² 는 C, z ³ 는 N이며, z ⁴ 는 O이고; 추가의 실시 상태에 있어서, z ¹ = N, z ² 는 C, z ³ 은 O이며, z ⁴ 는 N이다.

또다른 한 가지의 실시 상태에 있어서, R²는 화학식 (IVb)의 라디칼이다.

상기 식 중, z ¹ = O, z ² = C, z ³ 는 N, z⁴는 N, R¹⁸은 비공유 전자쌍, R¹⁷은 일반식 (V)의 작용기이다.

상기 식 중, R²⁰은 -CH₃또는-CH₂OH이고, R²¹은 -CH₃이다.

상기 식 중, z ¹ = N, z ² = C, z ³ 는 N, z ⁴ 는 O이고, R¹⁸은 비공유 전자쌍이며, R¹⁷은 일반식 (V)의 작용기이다.

상기 식 중, R²⁰은 -CH₃또는-CH₂OH이며, R²¹은 -CH₃이다.

상기 식 중, z ¹ = -CH-, z ² = N, z ³ 는 N, z ⁴ 는 -C-, R¹⁸은 수소이며, R¹⁷은 일반식 (V)의 작용기이다.

상기 식 중, R²⁰은 -CH₃또는-CH₂OH이고, R²¹은 -CH₃이다.

상기 식 중, z ¹ = -CH-, z ² = N, z ³ 는 N, z ⁴ 는 -C-, R¹⁸은 수소이며, R¹⁷은 (C₁-C₆) 알킬기로 임의 치환된 아릴이다.

상기 식 중 z ¹ = -CH-, z ² = C, z ³ 및 z ⁴ 는 N이며, R¹⁷은 일반식 (V)의 작용기이다.

상기 식 중, R²⁰은 -CH₃또는-CH₂OH이고, R²¹은 -CH₃이다.

상기 식 중 z ¹ = -CH-, z ² = C, z³ 및 z⁴는 N이고, R¹⁷은 일반식 (V)의 작용기이다.

상기 식 중 R²⁰은 -CH₃또는-CH₂OH이고, R²¹은 -CH₃이며, 상기 식 중

R ¹⁸ 은 -(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J또는-O-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J기로 치환된 페닐인데, 상기 식 중 R ^H 및 R ^J 는 둘 다 수소가 아니며, R ^H 및 R ^J 는 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환되고; 또는 달리, R ^H 및 R ^J 는 질소 원자와 함께 결합하여, 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 링 시스템을 형성하고 [이러한 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭링은 하나 이상의 -OR^M, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬기로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 이 때, 임의로는 상기 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 링은 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 함유하며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환되고, 이 알킬 또는 사이클로알킬은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M, -CN, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다];

또는 상기 식 중 R ¹⁸ 은 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬)기로 치환된 페닐인데, 위의 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬)기는 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, OR^M또는할로로 치환되고;

또는 상기 식 중 R ¹⁸ 은 C₁-C₆ 알킬기로 치환된 페닐인데, 위 C₁-C₆ 알킬기는 C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M또는할로기로 치환되며;

또는 상기 식 중 R ¹⁸ 은 -CN, -O-(C₁-C₆알킬), -NR^HR^J, -O-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -S-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬)기로 치환된 페닐인데, 이러한 기들 중, C₁-C₆알킬, -(C₂-C₆알킬렌)-, -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬) 부분은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, OR^M또는할로기로 임의 치환될 수 있다.

추가의 실시 상태에 있어서, R²는 화학식 (IVb)의 라디칼이다.

상기 식 중 z ¹ = -CH-, z ² = C, z ³ 및 z ⁴ 는 N이고, R¹⁷은 일반식 (V)의 작용기이다.

상기 식 중 R²⁰은 -CH₃또는-CH₂OH이고, R²¹은 -CH₃이며, R¹⁸은 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬)기로 임의 치환된 헤테로아릴 링인데, 이 C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬)기는 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, OR^M또는할로기로 임의 치환되거나; 또는 R¹⁸은 -(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J또는-O-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J기로 임의 치환된 헤테로아릴 링이다.

상기 식 중 R²⁰은 -CH₃또는-CH₂OH이고, R²¹은 -CH₃이며, R¹⁸는 -OH, 할로 또는 -NR^HR^J기로 임의 치환된 -(C₁-C₆알킬)기이거나; 또는 C₁-C₆ 알킬, 할로 또는 -OH기로 임의 치환될 수 있는 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬) 또는 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆알킬)기이다.

추가의 실시 상태에 있어서, R²는 화학식 (IVc)의 라디칼이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R¹⁹는 수소, -CF₃, -NR^ER^F, -(C₃-C₆사이클로알킬), -(C₃-C₆헤테로사이클로알킬), 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 상기 식 중, -(C₃-C₆사이클로알킬), -(C₃-C₆헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴은 C₁-C₂ 알킬, C -C₅ 사이클로알킬, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다. 또다른 실시 상태에 있어서, R¹⁹는 수소, -CF₃, 모폴린, 사이클로헥실, 페닐 또는 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 상기 식 중, 모폴린, 사이클로헥실, 페닐 또는 피리딜은 메틸, -F 또는 -Cl로 임의 치환될 수 있다.

또다른 실시 상태에 있어서, R¹⁹는 일반식 (V)의 작용기이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, T는 -N=이다. 또다른 실시 상태에 있어서, T는 -CR²⁸=이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R²²는 H, F, -Cl, -CH₃, 또는 -CN이고; 또다른 실시 상태에 있어서, R²²는 H 또는 F이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, R²³은 H, F, -Cl, -CH₃, 또는 -CN이고; 또다른 실시 상태에 있어서, R²³은 -Cl이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 (IA)의 화합물이 제공되는데, 식 중, W는 NH이고, Y는 -O(CR³R⁴)_n-이며, n은 0이고, A는 다음과 같고:

R ¹ 은 화학식 (IIb)의 작용기인데:

상기 식 중 X¹은 -CH-이고; R¹²는 수소이며; R⁹는 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고;

R ² 는 화학식 (IVb)의 라디칼인데:

상기 식 중 z ¹ = -CH-, z ² = C, z ³ 및 z ⁴ 는 N이고, R¹⁷은 일반식 (V)의 작용기이며:

상기 식 중 R²⁰은 -CH₃또는-CH₂OH이고, R²¹은 -CH₃이며, R¹⁸은 -OH, 할로 또는 -NR^HR^J기로 임의 치환된 -(C₁-C₆알킬)기이거나; 또는 C₁-C₆ 알킬, 할로 또는 -OH기로 임의 치환될 수 있는 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬) 또는 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆알킬)기이다.

한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 (IB)의 화합물이 제공되는데, 식 중, W는 NH이고, Y는 -O(CR³R⁴)_n-기이며, n은 0이고, A는 다음 작용기와 같고:

R ¹ 은 화학식 (IIb)의 작용기인데:

상기 식 중 X ¹ 은 -CH-이고; R¹²는 수소; R⁹는 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이며;

R ² 는 화학식 (IVb)의 라디칼인데:

상기 식 중 R²⁰은 -CH₃또는-CH₂OH이고, R²¹은 -CH₃이며,

상기 식 중,

R ¹⁸ 은 -(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J또는-O-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J기로 치환된 페닐인데, 상기 식 중 R ^H 및 R ^J 는 둘 다 수소가 아니며, R ^H 및 R ^J 는 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환되고; 또는 달리, R ^H 및 R ^J 는 질소 원자와 함께 결합하여, 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 링 시스템을 형성하고 [이러한 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭링은 하나 이상의 -OR^M, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬기로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 이 때, 임의로는 상기 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 링은 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 함유하며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M, -CN, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다];

한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 아래의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

1-(5-tert-부틸-2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-하이드록시에틸술파닐)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[ 1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-3-(1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-우레아;

1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[ 1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[ 1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(4-하이드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-{5-tert-부틸-2-[3-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아, 및

1-(5-tert-부틸-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아.

한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 아래의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[ 1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-tert-부틸-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(4-하이드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-tert-부틸-2-피페리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-7-플루오로-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-3-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아;

1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-[(1S,4R)-7-플루오로-4-(3-이소프로필-[ 1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(3-모폴린-4-일-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-{5-tert-부틸-2-[1-(2-모폴린-4-일-에틸)-1H-인다졸-6-일]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-{5-tert-부틸-2-[2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-인다졸-6-일]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(2-디메틸아미노-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-{5-tert-부틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아;

1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]-우레아;

1-[5-tert-부틸-2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-사이클로헥실-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아;

1-(5-tert-부틸-2-(3-하이드록시-프로필)-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4- [3-(2,6-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]-우레아.

활용

전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 p38MAPK 억제제이고, 따라서 p38 효소가 억제되면 유리한 질병 또는 증상의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질병 및 증상은 문헌에 알려져 있고, 몇 가지는 전술한 바 있다. 그러나, 화합물은 일반적으로 항염증제로서 사용되며, 특히 호흡기 질병의 치료에 사용된다. 특히, 이 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 기종, 또는 흡연 유도성 폐기종, 선천성 (비알러지성) 천식 및 외인성 (알러지성) 천식, 약한 천식, 중간 정도의 천식, 중증 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 기관지염 천식, 운동 유발성 천식, 간헐적 천식 및 박테리아 감염에 이은 천식, 낭포성 섬유증, 폐 섬유증 및 기관지 확장증이 있다.

본 발명은 p38 효소가 억제되면 유리한 임의의 질병 또는 증상을 예방 및/또는 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서는, p38 효소가 억제되면 유리한 임의의 질병 또는 증상을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, p38 효소가 억제되면 유리한 임의의 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.

조성물

전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 p38 키나아제 억제제에 관한 것이고, 호흡기의 염증성 질병과 같은 여러 가지 질병의 치료에 유용하다. 이러한 질병의 예로는 전술한 바와 같은 것들이 있고, 그 외에도 천식, 비염, 알러지성 기도 증후군, 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환이 포함된다.

특정 환자에 대한 특정한 투여량은 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 치료하고자 질병의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라짐은 이해할 것이다. 최적의 투여량 및 투여 빈도는 약학 분야에서 요구되는 바와 같은 임상 시험에 의하여 정해질 것이다. 일반적으로 경구 투여를 위한 1일 투여량은 1회 또는 나누어 투여할 때, 인간 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 보통은 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 예컨대, 체중 1 kg 당 0.1 내지 10 mg이다. 일반적으로 흡입 투여를 위한 1일 투여량은 1회 또는 나누어 투여하였을 때, 인간 체중 1 kg당 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 mg, 좋기로는 인간 체중 1 kg당 0.1 ㎍ 내지 50 ㎍ 범위이다. 반면에, 일부 경우에서는 이들 범위 외로도 사용할 필요가 있을 수 있다. 본 발명의 목적상 흡입 투여가 바람직하다.

본 발명의 화합물은 약동학적 특징에 맞는 경로로 투여하기에 맞도록 제조할 수 있다. 경구 투여 조성물은 태블릿, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 액 또는 겔 제제, 가령, 경구용, 국소용 또는 멸균 경구용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 태블릿 및 캡슐은 단위 투여 형태일 수 있고, 가령, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸쓰 또는 폴리비닐-피롤리돈 등의 결합제; 락토스, 슈거, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신 등의 충전제; 태블릿 형성용 윤활제, 가령 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 가령 감자 전분; 또는 허용 가능한 습윤제, 가령 소듐 라우릴 술페이트 등의 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 태블릿은 약학 업계에 잘 알려져 있는 방법에 따라 코팅할 수도 있다. 경구용 액제는 예컨대 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있거나, 또는 물이나 다른 적합한 비히클을 사용 전에 타서 재조합하기 위한 분말 제품으로 제조될 수도 있다. 이러한 액제는 현탁제, 가령 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴 수화된 식용 지방; 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트, 또는 아카시아; 비수성 비히클 (식용 오일 포함 가능), 가령 아몬드 오일, 분획화된 코코넛 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜 등의 오일 에스테르; 보존제, 예컨대 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산과, 원하는 경우 통상의 향료 또는 착색제 등의 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.

피부에 국소 적용하기 위해서는, 약제는 크림, 로션 또는 연고 형태로 만들어질 수 있다. 약제에 사용할 수 있는 크림 또는 연고 제제는 이 업계에 잘 알려져 있는 통상의 제형물, 예컨대 영국 약전 등의 약학 업계의 표준 교과서에 기재된 것과 같은 통상의 제형 형태이다.

활성 성분은 멸균 매질 중에서 경구 투여 가능할 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 약물은 비히클 중에 현탁되거나 용해되어 사용될 수 있다. 유리하게는 국소적인 안정제, 보존제 및 완충제 등의 애쥬번트가 비히클 중에 용해될 수 있다.

그러나, 호흡기의 염증성 질병의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 비강 스프레이 또는 건조 분말 또는 에어로졸 흡입기 용으로 제형될 수 있다. 흡입 전달을 위해서 활성 화합물은 미세 입자 형태인 것이 좋다. 미세 입자는 분말 건조, 동결 건조 및 미분법을 비롯한 다양한 기술로 제조할 수 있다. 에어로졸 생성은 예컨대 압력 젯트 아토마이저 또는 초음파 아토마이저를 사용하여, 좋기로는 예컨대 흡입 캡슐 또는 다른 "건조 분말" 전달 시스템으로부터 미분된 활성 화합물을 프로펠런트를 사용하는 계측 에어로졸 또는 프로펠런트를 사용하지 않은 에어로졸을 통하여 수행할 수 있다.

예컨대, 본 발명의 조성물은 가압 계측 용량 흡입기 (PMDI)에서 사용하기 위한 액체 프로펠런트 중의 에어로졸로서 또는 네뷸라이저로부터 전달하기 위한 현탁액으로서 제조될 수 있다. PMDI에서 사용하기에 적합한 프로펠런트는 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있으며, 그러한 것들로는 CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl₂F₂) 및 HFA-152 (CH₄F₂ 및 이소부탄)이 있다.

본 발명의 양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용하여 전달하기 위한 건조 분말 형태이다. 다양한 타입의 DPI가 알려져 있다.

투여를 통한 전달에 적합한 미세 입자는 전달 및 방출을 돕는 부형제와 함게 제형될 수 있다. 예컨대, 건조 분말 제형에서 미세 입자는 DPI가 폐로 흘러들어가는 것을 돕는 대형 캐리어 입자와 함께 제형될 수 있다. 적당한 캐리어 입자는 알려져 있고, 이러한 것들로는 락토스 입자가 있으며, 이들은 질량 중위 공기역학적 직경이 90 ㎛ 이상이다.

에어로졸 기반의 제형물의 경우, 그 조성은 예를 들면 다음과 같다.

본 발명의 화합물 24 mg/ 카니스터

레시틴, NF Liq. Conc. 1.2 mg / 카니스터

트리클로로플루오로메탄, NF 4.025 g / 카니스터

디클로로디플루오로메탄, NF 12.15 g / 카니스터.

활성 화합물은 사용되는 흡입 시스템에 따라 설명된 대로 투여될 수 있다. 활성 화합물 외에도, 투여형은 예컨대 프로펠런트 (예컨대, 계측 에어로졸의 경우 Frigen), 계면 활성 성분, 에멀전화제, 안정화제, 보존제, 향료, 충전제 (예컨대, 분말 흡입제의 경우 락토스)와 같은 부형제, 또는 적절한 경우 다른 활성 화합물을 추가로 함유할 수 있다.

흡입을 위해서는 환자를 위하여 적절한 흡입 기술을 사용하여 최적 입자 크기의 에어로졸이 발생되어 투여될 수 있는 다수의 시스템이 사용 가능하다. 어댑터 (스페이서, 익스팬더)를 사용하는 것 외에도, 배모양의 용기 (예컨대, Nebulator^®, Volumatic^®)와, 계측 에어로졸을 위한 퍼퍼 스프레이를 방출하는 자동 장치(Autohaler^®), 특히 분말 흡입기의 경우 다수의 기술이 사용 가능하다 (예컨대, Diskhaler^®, Rotadisk^®, Turbohaler^® 또는 EP-A-0505321에 설명되어 있는 것). 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 배합 제제의 전달을 가능하게 해 주는 멀티챔버 장치를 통하여 전달될 수 있다.

복합 투여

염증성 질병, 특히 호흡기 질병의 예방 및 치료를 위해서는 본 발명의 화합물과 함께 다른 화합물이 배합되어 투여될 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 치료 유효량과, 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물로도 고려된다. 본 발명의 화합물과 함께 복합 투여가 가능한 적당한 치료제는 다음과 같은 것들이 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다: (1) 코르티코스테로이드 [가령, 플루티카손 프로피오네이트 (fluticasone propionate), 플루티카손 푸로에이트 (fluticasone furoate), 모메타손 푸로에이트 (mometasone furoate), 베클로메타손 디프로피오네이트 (beclometasone dipropionate), 시클레소니드 (ciclesonide), 부데소나이드 (budesonide), GSK 685698, GSK 870086, QAE 397, QMF 149, TPI-1020]; (2) β2-아드레노수용체 아고니스트 [가령 살부타몰 (salbutamol), 알부테롤 (albuterol), 테르부탈린 (terbutaline), 페노테롤 (fenoterol)], 장기간 작용성 β2-아드레노수용체 아고니스트 [가령, 살메테롤 (salmeterol), 인다카테롤 (indacaterol), 포르모테롤 (formoterol) ((포르모테롤 푸마레이트 (formoterol fumarate) 포함), 아르포모테롤 (arformoterol), 카르모테롤 (carmoterol), GSK 642444, GSK 159797, GSK 159802, GSK 597501 , GSK 678007, AZD3199]; (3) 코르티코스테로이드/장기간 작용성 β2 아고니스트 복합제품 [가령, 살메테롤/플루티카손 프로피오네이트 (Advair/Seretide), 포르모테롤/부데소나이드 Symbicort), 포르모테롤/플루티카손 프로피오네이트 (Flutiform), 포르모테롤/시클레소니드, 포르모테롤/모메타손 푸로에이트, 포르모테롤/베클로메타손 디프로피오네이트, 인다카테롤/모메타손 푸로에이트, 인다카테롤/QAE 397, GSK 159797/GSK 685698, GSK 159802/GSK 685698, GSK 642444/GSK 685698, GSK 159797/GSK 870086, GSK 159802/GSK 870086, GSK 642444/GSK 870086, 아르포모테롤/시클레소니드]; (4) 항콜린제 [예컨대, 무스카리닉-3 (muscarinic-3; M3) 수용체 안타고니스트 (예: 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 아클리디니움 (Aclidinium) (LAS-34273), NVA-237, GSK 233705, 다로트로피움 (Darotropium), GSK 573719, GSK 961081, QAT 370, QAX 028, EP 101)]; (5) M3-항콜린제/β2-아드레노수용체 아고니스트 이중 약물 (가령, GSK961081,AZD2155 및 LAS 190792); (6) 류코트리엔 모듈레이터 [예: 몬테루카스트 (montelukast), 자피루라스트 (zafirulast) 또는 프란루카스트 (pranlukast) 등의 류코트리엔 안타고니스트 또는 지류톤 (Zileuton) 또는 BAY-1005 등의 류코트리엔 생합성 억제제, 또는 Amelubant 등의 LTB4 안타고니스트 또는 GSK 2190914, AM-103 등의 FLAP 억제제]; (7) 포스포디에스터라아제-IV (PDE-IV) 억제제 (경구 또는 흡입) [예: 로플루미라스트 (roflumilast), 시클로미라스트 (cilomilast), 오글레미라스트 (Oglemilast), ONO-6126, 테토미라스트 (Tetomilast), 토피미라스트 (Tofimilast), UK 500,001, GSK 256066]; (8) 항히스타민제 [예: 선택적 히스타민-1 (H1) 수용체 안타고니스트, 가령, 펙소페나딘 (fexofenadine), 시트리진 (citirizine), 로라티딘 (loratidine) 또는 아스테미졸 (astemizole) 또는 듀얼 H1/H3 수용체 안타고니스트, 가령, GSK 835726, GSK 1004723, 또는 선택적 히스타민-4 (H4) 수용체 안타고니스트, 가령 ZPL 3893787]; (9) 진해제 [코데인 (codeine) 또는 덱스트라모르판 (dextramorphan)]; (10) 점액용해제 [가령, N-아세틸 시스테인 또는 푸도스테인(fudostein); (11) 거담제/점액 조절제 [가령, 앰부록솔 (ambroxol), 고장액 (예컨대, 식염수 또는 만니톨) 또는 계면 활성제] (12) 펩티드 점액용해제 [예컨대, 재조합 인간 데옥시리보뉴클라아제 I (도르나아제-알파 및 rhDNase) 또는 헬리시딘] (13) 항생제 [예: 아지트로마이신 (azithromycin), 토브라마이신 (tobramycin) 및 아즈트레오남 (aztreonam)]; (14) 비선택적 COX-1/COX-2 억제제 [가령, 이부프로펜 (ibuprofen) 또는 케토프로펜 (ketoprofen)]; (15) COX-2 억제제 [가령, 셀레콕십 (celecoxib) 및 로페콕십 (rofecoxib); (16) VLA-4 안타고니스트 [가령, WO97/03094 및 WO97/02289에 기재된 것]; (17) TACE 억제제 및 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체, 가령 Remicade 및 CDP-870 및 TNF 수용체 이뮤노글로불린 분자, 가령, 엔브렐 (Enbrel); (18) 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제 [가령, MMP-12]; (19) 인간 호중구성 엘라스타아제 억제제 [가령, ONO-6818 또는 WO2005/026124, WO2003/053930 및 WO06/082412에 기재된 것]; (20) A2b 안타고니스트 [WO2002/42298에 기재된 것]; (21) 케모카인 수용체 기능의 모듈레이터 [가령, CCR3 및 CCR8의 안타고니스트]; (22) 다른 프로스타노이드 수용체의 작용을 조절하는 화합물 [예: 트롬복산 (thromboxane) A₂ 안타고니스트]; DP1 안타고니스트, 가령, MK-0524, CRTH2 안타고니스트, 가령 ODC9101 및 OC00045 및 AZD1981 및 혼합 DP1/CRTH2 안타고니스트, 가령 AMG 009 및 AMG 853; (23) PPAR 알파 아고니스트 (가령, 페노피브레이트), PPAR 델타 아고니스트, PPAR 감마 아고니스트 (가령, Pioglitzaone, Rosiglitazone 및 Balaglitazone)를 비롯한 PPAR; (24) 메틸잔틴 [가령, 테오필린 (theophylline) 또는 아미노필린 (aminophylline) 및 메틸잔틴/코르티코스테로이드 복합제 (가령, 테오필린/부데소나이드, 테오필린/플루티카손 프로피오네이트, 테오필린/시클레소나이드, 테오필린/모메타손 푸로에이트 및 테오필린/베클로메타손 디프로피오네이트; (25) A2a 아고니스트 [EP1052264 및 EP1241176에 기재된 것]; (26) CXCR2 또는 IL-8 안타고니스트 [예: SCH 527123 또는 GSK 656933]; (27) IL-R 신호전달 조절제 [예: kineret 및 ACZ 885]; (28) MCP-1 안타고니스트, 가령, ABN-912.

본 발명은 또한,

하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 캐리어 및/또는 부형제와 함께 배합되어, 또는 단독으로 사용되는 본 발명의 화합물의 약학 조성물과,

단일 용량 또는 다중 용량 건조 분말 흡입기, 계량 용량 흡입기 또는 네뷸라이저일 수 있는 장치

를 포함하는 키트에 관한 것이다.

합성 방법

본 발명의 한 가지 측면에 있어서, 이 섹션에 기재된 일반적인 합성 방법에 따라 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 아래 반응식에 있어서, 별달리 언급하지 않는 한, 이 반응식에 기재된 기들은 화학식 (I)의 화합물에 기재된 것과 동일한 의미를 가지는 것으로 추정된다.

이 기술 분야의 숙련자라면, 본 발명의 추가 화합물에 합성 방법을 적용하기 위하여 실험 방법에 구체적으로 기재한 조건들을 적당히 변경할 수 있다. 이러한 변경들로는 적당한 출발 물질을 사용하여 상이한 화합물을 만드는 것, 반응 용매 및 온도를 바꾸는 것, 유사한 화학적 역할을 하는 반응물로 바꾸는 것, 반응 조건 및 반응물에 민감한 작용기로 보호화/탈보호화 하는 단계를 도입하는 것 또는 제거하는 것 뿐 아니라, 화학적 스캐폴드의 추가 작용기화를 목적으로 하는 특정한 합성 단계의 도입 또는 제거 등이 있으나, 이러한 것들에만 제한되는 것은 아니다.

실시예 및 반응식에 기재되고 사용되는 반응은 본 발명의 화합물의 제조에 사용 가능한 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

본원에 기재된 방법은 특히 유리한 것인데, 왜냐하면 본 발명의 희망하는 화합물을 얻기 위해 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 적당한 변형물을 통해 적절히 변경되어 사용될 수 있기 때문이다. 이러한 변경도 본 발명의 범위에 포함되는 것이다.

전술한 모든 기재로부터, 이 기술 분야의 숙련자라면 전술한 작용기가 적절히 보호된 형태로, 또는 그대로 존재할 수 있다는 점을 이해할 것이다.

특히, 원하지 않는 부반응 및 부산물을 생성시킬 수 있는 중간체 및 화합물에 존재하는 작용기는 알킬화, 아실화, 커플링 또는 술포닐화 등이 발생하기 전에 적절히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로, 이렇게 보호된 기의 보호기 제거도 이 반응을 완성하기 위해서는 필요하다.

본 발명에 있어서, 별달리 언급하지 않는 한, "보호기"라는 용어는 이들이 결합되는 기의 작용기를 보존하기 위하여 도입되는 보호기를 의미한다. 보통 보호기는 아미노, 하이드록실, 또는 카르복실기를 보존하기 위하여 사용된다. 적당한 보호기로는 예컨대, 벤질, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 알킬 또는 벤질 에스테르 등이 있다 [참조: 일반적인 참고를 위해서는 아래 문헌을 참고할 것: T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)].

마찬가지로, 카르보닐, 하이드록실 또는 아미노기를 비롯한 작용기 중 임의의 작용기를 선택적으로 보호하고 보호기 제거하는 과정은 유기 합성 화학에 보통 채용되는 잘 알려져 있는 방법에 따라 수행할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 피리딘 링 상의 N-옥사이드의 임의 염화는 자유 산기 또는 아미노기를 해당하는 약학적으로 허용 가능한 염으로 적절히 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 이 경우, 본 발명의 화합물의 임의 염화를 위해 사용되는 작용 조건 역시 이 기술 분야의 숙련자들이 알고 있는 범위 내에 속한다.

전술한 기재로부터, 본 발명의 적당한 화합물의 제조를 위한 제조 방법, 이의 변경들은, 예컨대, 적당한 응축제, 용매 및 보호기를 선택함으로써, 구체적인 용도에 맞게 반응 조건을 사용하도록 편리하게 변경될 수 있는 것으로 이해되는 것이 명백하다.

예컨대, 화학식 (I)의 화합물은 아래 반응식 1에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 1]

일반식 (I)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서, 디이소프로필에틴아민 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 염기의 존재하에, 디메틸술폭사이드, 1,4-디옥산, DMF 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중에서, 일반식 (1c1) 또는 (1c2)의 화합물과 일반식 (1b)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식 (1c1) 및 (1c2)의 화합물은 문헌에 알려져 있거나, 또는 문헌에 알려진 절차 (예컨대, WO2006009741 , EP1609789, WO2008033999)에 따라 일반식 (1d)의 아민으로부터 제조할 수 있다.

또는 달리, 일반식 (1d)의 화합물은 문헌에 알려져 있거나, 또는 문헌에 알려진 방법 (예컨대, WO2010077836, WO2006009741 , WO2008125014, J. Med Chem., 2007, 50, 4016, Bulletin des Societes Chimiques Beiges, 1987, 96, 675-709, Organic & Biomolecular Chemistry, 2006, 4, 4158-4164)을 사용함으로써 이 기술 분야의 숙련자가 합성할 수 있다.

화학식 (1da)의 화합물 (R²는 화학식 (IVb)의 기이고, R¹⁷, R¹⁸, z¹, z², z³및z⁴는 전술한 바와 같은 화학식 (1d)의 화합물)은, 좋기로는 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산 등의 적당한 용매 중에서, 탄소상의 팔라듐 등의 적당한 촉매를 사용하여, 틴(II) 클로라이드, 아이언, 수소 기체 등의 적당한 시약을 사용함으로써 아래 화학식 (1e)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

일반식 (1e)의 화합물은 문헌에 알려져 있거나, 또는 문헌에 기재된 방법 (예컨대, WO 2008034008, WO 20110189167, WO 2010068258)을 사용하여 이 기술 분야의 숙련자가 제조할 수 있다.

또는 달리, 위에서 정의한 일반식 (1da)의 화합물은, 좋기로는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산 등의 적당한 용매 중에서, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여, 하이드로클로로산, 트리플루오로아세트산, 또는 수소 등의 적당한 보호기 제거 조건을 사용하여, 화학식 (1f)의 화합물 (이 중 R¹⁷, R¹⁸, z¹, z², z³및z⁴는 전술한 바와 같고, 이중 PG는 벤질, 벤질 카바메이트 또는 tert-부틸 카바메이트 등의 이 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 적당한 보호기이다)로부터, 제조할 수 있다.

일반식 (1f)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서, 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란 등의 적당한 용매 중에, 부취왈드 조건 (Pd(OAc)₂와 같은 촉매, 2,2'-bis(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 등의 리간드, 소듐-tert-부톡사이드 등의 염기)하에, 또는 포타슘 카르보네이트 또는 디이소프로필에틸 아민 등의 염기의 존재하와 같은 적당한 조건을 사용하여, 화학식 (1g)의 화합물 (이중, R¹⁷, R¹⁸, z¹, z², z³및z⁴는 전술한 바와 같다)을 화학식 (1h) (이중, PG는 벤질, 벤질 카바메이트 또는 tert-부틸 카바메이트 등의 이 기술 분야에 잘 알려져 있는 적당한 보호기이다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식 (1g) 및 (1h)의 화합물은 문헌에 알려져 있거나, 또는 적당한 문헌에 기재된 방법 (예컨대, WO2011042389, Chemistry-A European Journal, 2011, 17, 6606-6609, S6606/1-S6606/38)을 사용함으로써, 이 기술 분야의 숙련자라면 제조할 수 있다.

일반식 (1b)의 화합물은 다음 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 2]

일반식 (1b)의 화합물은 일반식 (2a)의 화합물을 일반식 (2b), (2c) 또는 (2d)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있는데, 상기 식 중, G는 친핵 치환 반응 또는 금속 촉매되는 크로스 커플링 등의 적당한 커플링 반응을 촉진할 수 있도록 선택되는 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 적당한 화학 작용기인데, 예컨대, Y가 -O-, -S- 또는 -NR⁷-인 경우, G는 예로는 할로겐 또는 작용기 -(CR³R⁴)_n-를 통해 연결 또는 직접 결합되는 메실레이트 또는 트리플레이트기 등의 적당한 이탈기가 있다. 커플링 반응의 예로는, 좋기로는 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중에, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 등의 염기를 사용하는 조건이 있다. 예컨대, Y가 -O-이고, G가 -OH 또는 -SH인 경우, 이 커플링을 수행하기 위한 방법은, 좋기로는 -10℃ 및 100℃ 범위의 온도에서, 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-디옥산 등의 적당한 용매 중의 미츠노부(Mitsunobu) 조건 (디에틸아조디카르복실레이트 / 트리페닐포스핀)이 있다. 예컨대, Y가 -O-, -S-이거나, -NR⁷-이고, G가 할로겐, 트리플레이트 또는 보론산/에스테르 등의 기인 경우, 이 커플링을 수행하기 위한 방법으로는, 좋기로는 -10℃ 및 150℃ 범위의 온도에서, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 적당한 용매 중에, 캐슘 (caesium) 카르보네이트 등의 염기의 존재하에, Xantphos 또는 1,10-페난트롤린(phenanthroline) 등의 적당한 리간드 존재하에, 금속 (예컨대, 팔라듐 또는 구리) 촉매되는 커플링 조건이 있다. 예컨대, Y가 -O-이고, G가 -COOMe, -COOH, 이소시아네이트, -OCOCl 또는 -NHCOOCH₂CCl₃등의 기인 경우, 이 커플링을 수행하기 위한 조건으로는 좋기로는 -10℃ 및 150℃ 사이의 온도 범위에서, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 적당한 용매 중에, HATU 등의 커플링 시약 또는 소듐 하이드라이드 또는 트리에틸아민 등의 염기를 사용하는 것이 있다.

화학식 (2b)의 화합물은 문헌에 알려져 있거나, 문헌에 알려져 있는 방법 (예컨대, WO 2006133006)을 사용하여 이 기술 분야의 숙련자가 제조할 수 있다.

화학식 (2c)의 화합물은 아래 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 3]

일반식 (2c)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서, 디클로로메탄 또는 에탄올 등의 적당한 용매 중에, 클로르아민 T, 리드 테트라아세테이트 또는 페닐 아이오다인 (III) 디아세테이트 등의 적당한 산화제를 사용하여, 일반식 (3e)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

일반식 (3e)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 80℃ 범위의 온도에서, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란 등의 적당한 용매 중에, 일반식 (3c)의 알데히드와 일반식 (3a)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (3a) 및 (3c)의 화합물은, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다.

또는 달리, 화학식 (2c)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 120℃ 범위의 온도에서, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 NMP 등의 적당한 용매의 부재 혹은 존재하에, 버지스 (Burgess) 시약, 트리페닐 포스핀 및 헥사클로로에탄, 포스포러스 옥시클로라이드, 아세트산 또는 미츠노부 조건(디에틸아조디카르복실레이트/트리페닐포스핀/ 트리메틸실릴아지드) 등의 적당한 탈수제를 사용하여, 화학식 (3d)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (3d)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에, 트리페닐포스핀/트리클로로아세토니트릴/HOBt/2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 적당한 아실화제/탈수제를 사용하여, 일반식 (3b1)의 화합물과 화학식 (3a)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

또는 달리, 화학식 (3d)의 화합물은, 좋기로는 -10℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서, 디클로로메탄 또는 THF 등의 적당한 용매 중, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에, 일반식 (3b2)의 화합물과 화학식 (3a)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (3b1) 및 (3b2)의 화합물은 문헌에 알려져 있거나, 이 기술 분야의 숙련자들이 문헌에 기재된 적당한 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다.

화학식 (2d)의 화합물은 아래 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 4]

일반식 (2d)의 화합물은 좋기로는 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서, 디클로로메탄 또는 에탄올 등의 적당한 용매 중, 클로르아민 T, 리드 테트라아세테이트 또는 페닐 아이오다인(III) 디아세테이트 등의 적당한 산화제를 사용하여, 일반식 (4e)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

일반식 (4e)의 화합물은 좋기로는 실온 내지 80℃ 범위의 온도에서, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란 등의 적당한 용매 중, 일반식 (4c)의 알데히드와 일반식 (4a)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식 (4a) 및 (4c)의 화합물은 문헌에 알려져 있거나, 또는 문헌에 알려져 있는 방법으로 이 기술 분야의 숙련자가 제조할 수 있다.

또는 달리, 화학식 (2d)의 화합물은 좋기로는 실온 내지 120℃ 범위의 온도에서, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 NMP 등의 적당한 용매의 부재 혹은 존재 하에, 버지스 (Burgess) 시약, 트리페닐 포스핀 및 헥사클로로에탄, 포스포러스 옥시클로라이드, 아세트산 또는 미츠노부 조건(디에틸아조디카르복실레이트/트리페닐포스핀/ 트리메틸실릴아지드) 등의 적당한 탈수제를 사용하여, 화학식 (4d)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (4d)의 화합물은 좋기로는 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에, 트리페닐포스핀/트리클로로아세토니트릴/HOBt/2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 적당한 아실화제/탈수제를 사용하여, 일반식 (4b1)의 화합물과 화학식 (4a)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

또는 달리, 화학식 (4d)의 화합물은, 좋기로는 -10℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서, 디클로로메탄 또는 THF 등의 적당한 용매 중, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에, 일반식 (4b2)의 화합물과 화학식 (4a)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (4b1) 및 (4b2)의 화합물은 문헌에 알려져 있거나, 이 기술 분야의 숙련자들이 문헌에 기재된 적당한 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다.

또는 달리, 화학식 (2c)의 화합물은 아래 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. [반응식 5]

일반식 (2c)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서, 톨루엔 또는 DMF 등의 적당한 용매 중, 캐슘 카르보네이트 또는 소듐 tert-부톡사이드 등의 염기의 존재하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 팔라듐 (II) 아세테이트 등의 적당한 촉매를 사용하는 크로스-커플링 방법을 사용하여, 일반식 (5b)의 화합물 [상기 식중, G²는 할로겐 등의 기이다]과, 일반식 (5c)의 화합물 [상기 식 중, G³는 할로겐, 보론산, 보로닉 에스테르 또는 오가노 스태난 (organo stannane)] 등의 기이다]을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (5b)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서, DMF 또는 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중에, N-브로모숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드 등의 적당한 할로겐화제를 사용하여, 일반식 (5a)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (5a)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서, 중성, 염기성 또는 산성 조건에서, 에탄올 등의 용매의 존재 혹은 부재 하에, 트리에틸 오르쏘포르메이트 등의 시약을 사용하여, 일반식 (3a)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (3a)의 화합물은 전술한 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 5에 기재된 방법은, 화학식 (4a)의 화합물을 사용하여 화학식 (2d)의 화합물을 제공하기 위해서도 이 기술 분야의 숙련자들에 의해 채용될 수 있는 것으로 이해된다.

일반식 (2aa)의 화합물, 즉, 화학식 (2a)의 화합물로서, Y=O이고, W=NH인 화합물은 다음 반응식 6에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

[반응식 6]

예를 들어, 일반식 (2aa)의 화합물은 WO2008/043019에 기재되어 있는 것에 따라 제조될 수 있다. 일반식 (2aa)의 화합물은 일반식 (6a1) 또는 (6a2)의 화합물 [PG는 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 적당한 보호기 (예컨대, 트리플루오로아세테이트 또는 tert-부틸 카바메이트)이다]로부터, 디클로로메탄 중의 트리풀루오로아세트산 또는 메탄올 및 물 중의 소듐 하이드록사이드 등의 적당한 보호기 제거 조건을 사용하여 제조될 수 있다.

일반식 (6a1) 및 (6a2)의 화합물은 일반식 (6b)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

일반식 (6a1)의 화합물 [여기서, PG는 아미드, 좋기로는 트리플루오로아세트아미드이다]은 RuCl[S,S-Tsdpen(p-cymene)]를 사용하여, WO2008/043019에 기재된 대로 일반식 (6b)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

일반식 (6a2)의 화합물 [여기서, PG는 아미드, 좋기로는 트리플루오로아세트아미드이다]은 RuCl[R,R-Tsdpen(p-cymene)]를 사용하여, WO2008/043019에 기재된 대로 일반식 (6b)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (6b)의 화합물은 그림으로 나타낸 대로 호모키랄(homochiral)이거나, 혹은 반대쪽 에난티오머 (opposite enantiomer) 또는 라세믹일 수 있다.

(2a)에서의 스테레오센터의 조합은 RuCl[R,R-Tsdpen(p-cymene)] 또는 RuCl[S,S-Tsdpen(p-cymene)]를 사용하고 (6b)의 양쪽 에난티오머를 사용하여 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 화합물 (2aa)는 정의되지 않은 스테레오센터를 가지는 것으로 그려졌지만, 반응식 2에 그려진 것과 같이, 어떠한 스테레오센터의 조합으로도 얻어질 수 있다.

화학식 (6b)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서, 적당한 용매 메탄올/물 중에서, 포타슘 퍼망가네이트 및 마그네슘 술페이트 등의 적당한 산화제를 사용하여, 화학식 (6c)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (6c)의 화합물은 그려진대로 호모키랄일수도 있거나, 또는 반대쪽 에난티오머 또는 라세믹일 수도 있다.

화학식 (6c)의 화합물은, 좋기로는 0℃ 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서, 메탄올 또는 디클로로메탄 등의 용매 중의 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에, 트리플루오로아세테이트 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용하여, 화학식 (6d)의 화합물 [여기서, PG는 트리플루오로아세테이트 또는 tert-부틸 카르보네이트 등의 적당한 보호기이다]로부터 제조될 수 있다.

화학식 (6d)의 화합물은 그려진 대로, 호모키랄이거나, 또는 반대쪽 에난티오머 또는 라세믹일 수 있다.

화학식 (6d)의 화합물은 문헌에 알려져 있거나, 문헌에 알려져 있는 방법을 사용하여 이 기술 분야의 숙련자가 제조할 수 있다 (예컨대, S-(+)-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌에 대해서는 다음 문헌 참조: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : 1985, 2039-44, ((S)-(+)-8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린에 대해서는 다음 문헌 참조: Journal of Organic Chemistry, 2007, 72, 669-671, 1-아미노 인단에 대해서는, Tetrahedron Letters, 2011, 52, 1310-1312 참조)

화학식 (Ib)의 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물로서, Y = NR⁷및W = NH이고, A, R¹, R², 및 R⁷은 전술한 바와 같은 화합물은 다음 반응식 7에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 7]

일반식 (Ib)의 화합물은, 좋기로는 0℃ 및 100℃ 범위의 온도에서, 디이소프로필에틸아민 또는 소듐 하이드록사이드 등의 염기의 존재하에, 디메틸술폭사이드, 1,4-디옥산, DMF 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중에, 일반식 (1c1)의 화합물과 일반식 (7b)의 화합물 (Y = NR⁷및W = NH)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식 (7b)의 화합물은, 좋기로는 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 에탄올 중의 탄소상 팔라듐 등으로 촉매되는 수소 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산, 메탄올 중의 소듐 하이드록사이드 등의 적당한 보호기 제거 조건을 사용하여, 일반식 (7a)의 화합물 [Y = NR⁷및W = NH, 여기서, PG는 트리플루오로아세트아미드, tert-부틸 카바메이트 또는 벤질 카바메이트 등의 적당한 보호기이다]로부터 제조할 수 있다.

일반식 (7a)의 화합물은, 좋기로는 0℃ 및 100℃ 범위의 온도에서, 1,2-디클로로메탄, 메탄올 또는 아세트산 등의 적당한 용매 중의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드 등의 적당한 시약을 사용하여, 일반식 (7d) 및 (6b)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

또는 달리, 일반식 (7a)의 화합물은 일반식 (7d) 및 (7g)의 화합물로부터 제조할 수 있는데, 상기 식 중, PG는 트리플루오로아세트아미드, tert-부틸 카바메이트 및 벤질 카바메이트 등의 이 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 적당한 보호기이고, G⁶는 메실레이트 또는 트리플레이트 등의 적당한 치환체를 가지는 할로겐 또는 산소 원자와 같이, 친핵 치환 등의 반응을 촉진할 수 있도록 이 기술 분야의 숙련자가 선택하는 알려져 있는 적당한 화학기이다.

좋기로는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 DMF, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중의 디이소프로필에틸아민 또는 포타슘 카르보네이트 등의 적당한 염기를 사용한다.

화학식 (7g)의 화합물은, 좋기로는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중의, 탄소 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀 또는 메탄술포닐 클로라이드 및 디이소프로필에틸아민 등의 조건을 사용하여, 화학식 (6a)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

또는 달리, 화학식 (7a)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서, DMF, 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 디이소프로필에틸 아민, 소듐 tert-부톡사이드 또는 소듐 하이드라이드 등의 염기를 사용하고, 임의로는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 등의 리간드의 임의의 존재하에, 구리 (I) 아이오다이드 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 촉매의 임의의 존재하에, 일반식 (7h)의 화합물과 화학식 (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (7h)의 화합물은, 좋기로는 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 1,2-디클로로에탄, 메탄올 또는 아세트산 등의 적당한 용매 중의 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드 등의 적당한 시약을 사용하여, 화학식 (7k)의 화합물을 화학식 (6b)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있는데, 상기 식 중, PG는 트리플루오로아세트아미드, tert-부틸 카바메이트 및 벤질 카바메이트 등의 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 적당한 보호기이다.

또는 달리, 화학식 (7h)의 화합물은, 좋기로는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, DMF, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중의 디이소프로필에틸아민 또는 포타슘 카르보네이트 등의 적당한 염기를 사용하여, 화학식 (7g)의 화합물을 사용하여 화학식 (7k)의 화합물로부터 제조할 수 있는데, 상기 식 중, PG는 트리플루오로아세트아미드, tert-부틸 카바메이트 등의 기술 분야에 알려져 있는 적당한 보호기이고, G⁶는 메실레이트 또는 트리플레이트 등의 적당한 치환체를 가지는 할로겐 또는 산소 원자 등의, 친핵 치환 반응을 촉진할 수 있도록 선택되는 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 적당한 화학 작용기이다.

일반식 (7d)의 화합물은, 좋기로는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, DMF, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중의 디이소프로필에틸아민 또는 포타슘 카르보네이트 등의 적당한 염기를 사용하여, 일반식 (7e) 및 (7f)의 화합물로부터 제조할 수 있는데, 상기 식 중, G⁴는 메실레이트 또는 트리플레이트 등의 적당한 치환체를 가지는 할로겐 또는 산소 원자 등의 친핵 치환 반응을 촉진할 수 있도록 선택되는 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 적당한 화학 작용기이다.

화학식 (7e) 및 (7f)의 화합물은 문헌에 알려져 있거나, 문헌에 알려져 있는 절차 (예컨대, Organic Letters, 2002, 4, 3423-3426)를 이용하여 이 기술 분야의 숙련자가 제조할 수 있다.

화학식 (1ba)의 화합물, 즉, 화학식 (1b)의 화합물로서, Y = (CR⁵R⁶)_n및W = NH인 화합물은 아래 반응식 8에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 8]

화학식 (1ba)의 화합물은, 좋기로는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, 에탄올 중의 탄소상 팔라듐 등의 촉매로 촉매되는 수소 기체 또는, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산, 메탄올 중의 소듐 하이드록사이드 등의 적당한 보호기 제거 조건을 사용함으로써, 화학식 (8c)의 화합물로부터 제조할 수 있는데, 상기 식 중, PG는 트리플루오로아세트아미드, tert-부틸 카바메이트 및 벤질 카바메이트 등의 이 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 적당한 보호기이다.

화학식 (8c)의 화합물은, 좋기로는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, HCl 등의 산의 존재 혹은 부재 하에, 에탄올 또는 메탄올 중의 적당한 용매 중의, 탄소상 팔라듐 등의 촉매 존재하에, 수소 기체를 사용하여, 화학식 (8b)의 화합물로부터 제조할 수 있는데, 상기 식 중, PG는 트리플루오로아세트아미드, tert-부틸 카바메이트 및 벤질 카바메이트 등의 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 적당한 보호기이다.

화학식 (8b)의 화합물은, 좋기로는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, NMP, 톨루엔 또는 DMF 등의 적당한 용매 중의 디이소프로필에틸아민, 소듐 tert-부톡사이드 또는 캐슘 카르보네이트 등의 염기와, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 팔라듐 아세테이트 등의 적당한 촉매를 사용하여, 크로스-커플링 등의 반응을 이용, 화학식 (8a) 및 (8f)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 또는 달리 (8b)의 화합물은 문헌에 기재된 절차 (예컨대, WO2009022633에 기재된 것)에 따라 제조할 수 있다.

화학식 (8f)의 화합물은 문헌에 알려져 있거나, 혹은 문헌에 기재된 절차 (예컨대, WO 2008063287)를 사용함으로써, 이 기술 분야의 숙련자들이 제조할 수 있다.

화학식 (8a)의 화합물은, 좋기로는 0℃ 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 용매 중의, 피리딘 또는 2,6-bis(tert-부틸)-4-메틸피리딘 등의 적당한 염기의 존재하에, 트리플릭 무수물 등의 트리플레이팅제 (triflating agent)를 이용하여, 화학식 (6b)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 또는 달리 (8a)의 화합물은 문헌에 기재된 절차 (예컨대, WO2009022633에 기재된 것)를 사용하여 제조할 수 있다.

화학식 (Id)의 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물로서, Y = O 및 W = O 이고, R¹, R², 및 A는 전술한 바와 같은 화합물은, 다음 반응식 9에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 9]

일반식 (Id)의 화합물은, 좋기로는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, DMF, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중, 디이소프로필에틸아민, 포타슘 카르보네이트 또는 소듐 하이드라이드 등의 적당한 염기를 사용하여, 일반식 (9b)의 화합물 (여기서, Y = O 및 W = O)과 화학식 (9d)의 화합물 (G⁷은 할로겐 또는 알콕시 등의 적당한 화학 작용기이다)로부터 제조할 수 있다.

화학식 (9b)의 화합물은 화학식 (9a) 및 (2b), (2c), 또는 (2d)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (9a)의 화합물은 문헌에 알려져 있고, 문헌에 기재된 방법을 사용하여 이 기술 분야의 숙련자가 제조할 수도 있다 (예컨대, Angewandte Chemie, International Edition, 2006, 45, 98-101 및 Chimia, 2007, 61, 169-171).

화학식 (9d)의 화합물은 문헌에 알려져 있고, 또한 문헌에 기재된 방법을 사용하여 이 기술 분야의 숙련자가 제조할 수 있다. 또는 달리, 화학식 (9d)의 화합물은, 좋기로는 0℃ 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서, 디클로로메탄, 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 소듐 하이드록사이드 또는 디이소프로필에틸 아민 등의 염기가 임의로 존재하는 가운데, 알킬 클로로포르메이트, 디 알킬 무수물 또는 포스젠을 사용하여 화학식 (1d)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (Ie)의 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물로서, Y = S 및 W = NH인 화합물은 아래 반응식 10에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 10]

일반식 (Ie)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서, 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에, 디메틸술폭사이드, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중의, 화학식 (1c1) 또는 (1c2)의 화합물을 사용하여, 일반식 (10h)의 화합물 [상기 식 중 Y = S 및 W = NH]로부터 제조할 수 있다.

화학식 (10h)의 화합물 [상기 식 중 Y = S 및 W = NH]은, 좋기로는 실온 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서, 메탄올 중의 히드라진 등의 보호기 제거 조건을 사용하여, 화학식 (10g)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (10g)의 화합물 [상기 식 중 Y = S]은, 화학식 (10f)의 화합물을 화학식 (2b), (2c) 또는 (2d)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 사용되는 커플링 조건의 예로는, 좋기로는 실온 내지 150℃ 범위의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중의 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 등의 염기를 사용하는 것이 있다. 또다른 커플링 방법으로는, 좋기로는 -10℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-디옥산 등의 적당한 용매 중의, 미츠노부 조건 (디에틸아조디카르복실레이트 / 트리페닐포스핀) 또는 금속 (예컨대, 팔라듐) 촉매되는 커플링 조건이 있다.

화학식 (10f)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 용매의 비등점 범위에서, 아세트산의 존재하에 메탄올 등의 용매중, 디티오트레이톨, 모노포타슘 포스페이트, 포타슘 카르보네이트를 사용하여, 화학식 (10e)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (10e)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서, 아세트산 중의 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드를 사용하여, 화학식 (10d)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (10d)의 화합물은, 좋기로는 0℃ 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중의, 프탈리미드, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 사용하여, 화학식 (10c)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (10c)의 화합물은, 좋기로는 0℃ 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서, 메탄올 등의 용매 중에서, 소듐 보로하이드라이드 등의 환원제를 사용하여, 화학식 (10b)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (10b)의 화합물은, 좋기로는 0℃ 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중의, 디이소프로필에틸 아민 등의 염기의 존재하에, tert-부탄티올을 사용하여, 화학식 (10a)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (10a)의 화합물은, 문헌에 알려져 있고, 또한 문헌에 기재된 방법을 사용하여 이 기술 분야의 숙련자가 제조할 수 있다 (예컨대, 3-브로모-인단-1-온: WO 2010108058 참조)

또는 달리, 일반식 (1bb)의 화합물, 즉, 화학식 (1b)의 화합물로서, Y = CH₂및 W = NH인 화합물은 아래 반응식 11에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 11]

일반식 (1bb)의 화합물은, 좋기로는 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서, 메탄올 등의 용매 중의, 소듐 하이드록사이드 수용액 등의 알려져 있는 방법을 사용하여, 보호기 PG기를 제거함으로써, 일반식 (11b)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (11b)의 화합물은 실온 내지 70℃ 범위의 온도 및 대기압 및 4 barr 범위의 압력에서, 에탄올 등의 적당한 용매 중, 활성화된 차콜 상의 팔라듐 등의 적당한 촉매의 존재 하에, 적당한 환원제, 예컨대 수소와 반응시킴으로써, 일반식 (11a)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (11a)의 화합물은, 좋기로는 -10℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 테트라하이드로퓨란 등의 적당한 용매 중, 소듐 하이드라이드 등의 적당한 염기의 존재하에, R¹-CH₂-P(O)(OMe)₂등의 적당한 기질과 위팅 (Wittig) 등의 반응 (또는, Horner-Wadsworth-Emmons 등의 밀접하게 관련된 변형물 (variants))을 사용하여, 일반식 (6a)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

R¹-CH₂-P(O)(OMe)₂등의 화합물은, 좋기로는 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, 트리메틸포스파이트 등의 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 R¹-CH₂-Hal의 화합물 (상기 식 중, Hal은 -Br 또는 -Cl 등의 할로겐이다)로부터 합성할 수 있다.

R¹-CH₂-Hal의 화합물은, 좋기로는 0 내지 80℃ 범위의 온도에서, 카본 테트라클로라이드 등의 적당한 용매 중의, AIHN 등의 촉매 존재 중, N-브로모숙신이미드 등의 시약을 사용하는 라디칼 할로겐화 등의 반응을 사용하여, 화학식 R¹-CR₃의 화합물로부터 합성할 수 있다. R¹-CH₂-Hal의 화합물은, 디이소프로필아민 등의 염기의 존재 하에, 디클로로메탄 중의 메탄 술포닐 클로라이드 등의 활성화 조건 또는 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀 및 탄소 테트라브로마이드 등의 할로겐화 조건을 사용하여, 화학식 R¹-CH₂-OH 등의 화합물로부터 합성할 수 있다.

R¹-CH₃ 및 R¹-CH₂-OH 등의 화합물은 화학식 (2b), (2c) 및 (2d)의 화합물에 대해 앞에서 기술한 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있다.

일반적인 실험 절차

이 실시예 부분에 사용된 약어는 다음과 같다. AcOH = 아세트산; aq. = 수성; DCM = 디클로로메탄; DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; DMAP = N,N- 디메틸아미노피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸술폭사이드; EDC = 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; Et₂O = 디에틸 에테르; Et₃N = 트리에틸아민; EtNiPr₂ = 디이소프로필에틸아민; FCC = 플래시 컬럼 크로마토그래피; h = 시간; HATU = 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBt = 1-하이드록시-벤조트리아졸; HPLC =고성능 액체 크로마토그래피; IMS = 산업용 메틸화 증류주 (Industrial Methylated Spirits); LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분석기; NaOH = 소듐 하이드록사이드; MeCN = 아세토니트릴; MeOH = MeOH; min =분; NH₃ = 암모니아; NMR = 핵 자기 공명; RT = 실온; Rt = 체류 시간; sat. = 포화; SCX-2 = 강양이온 교환 크로마토그래피; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라하이드로퓨란; H₂O = 물; IMS = 산업용 메틸화 증류주; Xantphos = 4,5-Bis(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐; X-Select = waters X-select HPLC 컬럼; IPA = 프로판-2-올; LDA = 리튬 디이소프로필아미드; MDAP = 질량 분석 자동 정제 (mass-directed auto-purification); MeOH = 메탄올; Ph₃P = 트리페닐포스핀; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드.

각 출발 물질에 이어 사용될 때, 중간체/실시예 번호가 보통 제공된다. 이는 이 기술 분야의 숙련자에게 도움을 줄 목적으로 제공되는 것이다. 출발 물질은 반드시 참조된 뱃치로부터 제조되어야 하는 것만은 아니다.

"유사한" 절차를 사용한다고 하는 경우, 이는 이 기술 분야의 숙련자가 이해하는 바와 같이, 이러한 절차가 예컨대 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 작업 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건 등의 변형을 포함할 수 있다는 뜻이다.

구조의 명명은 MDL Inc.의 소프트웨어인 Autonom 2000 Name 소프트웨어를 사용하여 할당하였다. Autonom을 사용하여 구조를 할당 할 수 없는 경우에는, ACD/Labs Release 12.00 Product Version 12.5 (Build 45133, 16 Dec 2010)을 사용하였다. 화합물의 입체 화학적 특징은 중요 중간체에 대하여 WO2008/043019에 보고된 데이터와 비교하였다. 모든 반응은 별달리 언급하지 않은 한, 질소 분위기 하에서 또는 아르곤 분위기 하에서 무수 조건 하에 수행하였다. 별달리 언급하지 않는 한, 모든 형태 전환 반응을 주위 온도 (실온)에서 수행하였다.

NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 트리플 공명 프로브를 사용하는 배리안 (Varian Unity Inova 400 spectrometer)에서, 또는 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 트리플 공명 TXI 프로브를 사용하는 브루커 (Bruker Avance DRX 400 spectrometer)에서, 또는 300 MHz에서 작동하는 표준 5 mm 듀얼 프리퀀시 프로브를 사용하는 브루커 (Bruker Avance DPX 300 spectrometer)에서 수행하였다. 쉬프트는 테트라메틸실란에 비교하여 ppm으로 얻는다 (δ=0 ppm). J 값은 Hz 출력값으로 제공된다. NMR 스펙트럼은 DataChord Spectrum Analyst Version 4.0.b21 또는 SpinWorks version 3를 사용하여 할당하였다.

생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 경우, "플래쉬 실리카"는 크로마토그래피를 위한 실리카 겔, 0.035 내지 0.070 mm (220 내지 440 mesh) (가령 Fluka silica gel 60), 최대 10 p.s.i. 가속된 컬럼 용리까지의 질소 가압 또는 Biotage SP1 정제 시스템의 사용 또는 CombiFlash^® Companion 정제 시스템의 사용을 말하는 것이다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 받은 그대로 사용하였다.

분취 HLPC에 의하여 정제된 화합물은 별달리 언급하지 않는 한, C18-역상 컬럼 (입자 크기 7 ㎛의 100 x 22.5 mm i.d., Genesis 컬럼), 또는 페닐-헥실 컬럼 (입자 크기 5 ㎛의 250 x 21.2 mm i.d., Gemini 컬럼) [UV 검출 220 또는 254 nm, 유속 5 내지 20 ㎖/min)을 사용하며, 100-0 내지 0-100% 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 또는 0.1% 포름산 함유) 또는 물/MeOH (0.1% TFA 또는 0.1% 포름산 함유) 구배로 용리], 또는 C18-역상 컬럼 (입자 크기 5 ㎛의 19 x 250 mm XBridge OBD) [100-0 내지 0-100% 물/아세토니트릴 (0.1% NH₄OH 함유) 구배로 용리], 또는 ChiralPAK IC 컬럼 (입자 크기 5㎛, 10 x 250 mm i.d.)를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물 (LCMS 분석으로 확인)을 함유하는 분획을 모으고, 증발시켜 유기 분획을 제거하며, 잔여 수용액 분획을 동결 건조하면, 최종 생성물을 얻게 된다. 분취 HPLC에 의하여 정제된 생성물은 별달리 언급하지 않는 한, 자유염, 포르메이트 또는 TFA 염으로 분리되었다.

사용한 액체 크로마토그래피 질량 분광기 (LCMS) 및 HPLC 시스템은 다음과 같다:

방법 1

C18-역상 컬럼 (30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 함유한 Waters Platform LC Quadrupole 질량 분광기, A: 물 + 0.1 % 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1 % 포름산 그래디언트로 용리:

그래디언트-시간	유속 (㎖/분)	%A	%B
0.00	2.0	95	5
0.50	2.0	95	5
4.50	2.0	5	95
5.50	2.0	5	95
6.00	2.0	95	5

검출 - MS, ELS, UV (인-라인 HP1100 DAD 검출기로 MS까지 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이 (양이온 및 음이온).

방법 2

C18-역상 컬럼 (30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 함유한 Waters ZMD quadrupole 질량 분광기, A: 물 + 0.1 % 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1 % 포름산 그래디언트로 용리:

검출 - MS, ELS, UV (인-라인 Waters 996 DAD 검출기로 MS까지 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이 (양이온 및 음이온).

방법 3

방법 4

C18-역상 컬럼 (30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)을 함유하는 VG Platform II quadrupole 질량 분광기, A: 물 + 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 용리:

그래디언트-시간	유속 (㎖/분)	%A	%B
0.00	2.0	95	5
0.30	2.0	95	5
4.30	2.0	5	95
5.30	2.0	5	95
5.80	2.0	95	5
6.00	2.0	95	5

검출 - MS, ELS, UV (인-라인 HP1100 DAD 검출기로 MS까지 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이 (양이온 및 음이온)

방법 5

40℃에서 유지되는 Acquity BEH C18 1.7um 100 x 2.1mm, Acquity BEH Shield RP 18 1.7um 100 x 2.1 mm 또는 Acquity HSST3 1.8um 100 x 2.1mm를 가지는 waters micromass ZQ2000 quadrupole 질량 분광기. 용리- A: 물 + 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산.

그래디언트-시간	유속 (㎖/분)	%A	%B
0.00	0.4	95	5
0.40	0.4	95	5
6.00	0.4	5	95
6.80	0.4	5	95
7.00	0.4	95	5
8.00	0.4	95	5

검출 - MS, UV PDA. MS 이온화법 - 일렉트로스프레이 (양이온 및 음이온)

방법 6

Phenomenex Gemini C18-역상 컬럼 (250 x 21.20 mm 5 ㎛ 입자 크기), 용리 - A: 물 + 0.1 % 포름산; B: CH₃CN + 0.1 % 포름산. 그래디언트- 20분에 걸쳐, 90% A/10% B 내지 2% A/98% B - 유속 18 ㎖/min. 검출 - 254 nM 파장의 인라인 UV 검출기 세트.

방법 7

Agilent 1260 infinity 정제 시스템. 컬럼: XSELECT CSH Prep C18 OBD, 입자 크기 5 ㎛ 30 x 150mm, RT. A: 물 + 0.1% 포름산; B: CH₃CN + 0.1% 포름산으로 용리. 그래디언트 - 22분에 걸쳐, 90% A/10% B 내지 2% A/95% B- 유속 60 ㎖/min. 검출 - 인라인 Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS.

"부분적 포르메이트 염"이라는 용어가 사용되는 경우, 이는 기본 화합물의 일부만이 포르메이트 염으로 전환되어, 포르메이트 반대 이온의 1당량 이하를 함유하게 되는 유도체를 지칭하기 위하여 사용되는 것임을 이 기술 분야의 숙련자는 잘 알 것이다. 정확한 염/자유 염기 비율은 동반된 NMR 분석과 함께 제공된다.

실시예 1

1-(5-tert-부틸-2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

a. 2,2,2-트리플루오로-N-(S)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일-아세트아미드 (중간체 1a)

실온에서, MeOH (250 ㎖) 중의 (S)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)아민(Alfa Aesar; 25.0 g, 170 mmol) 및 트리에틸아민(35.5 ㎖, 255 mmol) 용액에 에틸 트리플루오로아세테이트 (24.2 ㎖, 204 mmol)를 점적하고 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이의 부피가 1/3까지 줄어들때까지 농축시킨 다음에, DCM (200 ㎖)과 물 (200 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성층을 DCM (3 x)으로 추출하고, 한데 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공 농축시켰더니, 표제 화합물 (41.1 g, 169 mmo1, 99%)이 생성되었다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.80-1.95 (3H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 5.18-5.25 (1H, q, J 5.0 Hz), 6.38-6.48 (1H, br s), 7.12-7.16 (1H, m), 7.20-7.26 (3H, m).

b. 2,2,2-트리플루오로-N-((S)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드 (중간체 1b)

물 (500 ㎖) 중의 마그네슘 술페이트 모노하이드레이트 (46.6 g, 338 mmol)를 아세톤 (1.0 L) 중의 중간체 1a (41.1 g, 169 mmol)의 차가운 용액에 첨가하였다. 포타슘 퍼망가네이트 (80.1 g, 507 mmol)를 45분 동안에 나누어 첨가하였다 (10.0 g씩 나누어). 이어서 이 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 물 중의 (400 ㎖) 소듐 티오술페이트 펜타하이드레이트 (126 g, 510 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 ~300 ㎖로 농축시키고, 이어서 물 (1.0 L), 셀라이트 (Celite) (60 g) 및 EtOAc (1.0 L)를 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 완전히 교반한 다음, 셀라이트 패드로 여과시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x)로 추출하고, 한 데 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공 농축시켰더니, 표제 화합물 (36.6 g, 142 mmo1, 84%)이 생성되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.20-2.30 (1H, dddd, J 13.3, 10.0, 8.8, 4.5 Hz), 2.43-2.52 (1H, dddd, J 13.3, 7.2, 4.6, 4.6 Hz), 2.67-2.77 (1H, ddd, J 17.4, 10.1, 4.6 Hz), 2.78-2.88 (1H, ddd, J 17.4, 7.1, 4.6 Hz), 5.39-5.47 (1H, td, 8.5, 4.5 Hz), 7.32-7.37 (1H, d, J 7.7 Hz), 7.44-7.49 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.59-7.64 (1H, td, J 7.6, 1.4 Hz), 8.03-8.07 (1H, dd, J 7.7, 1.4 Hz).

c. 2,2,2-트리플루오로-N-((1S,4R)-4-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드 (중간체 1c)

중간체 1b (8.00 g, 31.3 mmol) 및 [N-[(1R,2R)-2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠술폰아미다토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠]-루테늄 (Strem Chemicals Inc.; 594 mg, 0.93 mmol)에 탈기된 DMF (아르곤 스파징된 것, 100 ㎖)을 첨가하였다. 트리에틸아민(8.66 ㎖, 62.6 mmol)을 얼음으로 차갑게 한 포름산 (2.34 ㎖, 62.6 mmol)에 서서히 첨가하고, 20분간 교반한 후, 이를 DMF 용액에 첨가하였다. 이 용액을 60℃로 18시간 가열하였다. 냉각시킨 다음, 이 혼합물을 DCM (200 ㎖)과 물 (600 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM (3 x)으로 추출하고, 한 데 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공 농축시켰다. 사이클로헥산 중의 0-100% EtOAc를 사용하여 FCC 정제하였더니, 표제 화합물 (7.10 g, 27.4 mmo1, 88%)이 생성되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.88-1.92 (1H, d, J 4.8 Hz), 1.98-2.18 (4H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 5.165-5.24 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, br s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m).

d. (1R,4S)-4-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 (중간체 1d)

MeOH/물 (2:1, 50 ㎖) 중의 중간체 1c (3.43 g, 13.2 mmol)의 얼음으로 냉각시킨 용액에 소듐 하이드록사이드 (2.10 g, 53.0 mmol)를 첨가하고, 3.5시간 교반하였다. 이 혼합물을 SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH에 이어 MeOH 중의 2M NH₃로 용리시켰더니, 표제 화합물이 생성되었다 (2.30 g, 13.2 mmo1, 99%). ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.66-1.90 (4H, m), 3.71 -3.77 (1H, t, J 5.4 Hz), 4.46-4.54 (1H, t, J 5.4 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m).

e. 이소부티르산 N'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라지드 (중간체 1e)

DCM (50 ㎖) 중의 5-플루오로-2-히드라지닐-피리딘 (WO2010022076의 절차 참조할 것; 2.08 g, 16.4 mmol), 이소부티르산 (1.82 ㎖, 19.6 mmol), 및 HOBt 하이드레이트 (251 mg, 1.64 mmol) 용액에, EDC (3.76 g, 19.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. NaHCO₃ 포화 수용액 (50 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 15분간 격렬하게 교반하였다. 유기층을 NaHCO₃ 포화 수용액 (50 ㎖)으로 세척하고, 소수성 프릿 (frit)을 통과시킨 뒤, 진공 농축시켰더니, 연한 갈색 고체가 생성되었다. 이 고체를 Et₂O (50 ㎖)에 현탁시키고, 여과하고, Et₂O (25 ㎖)로 세척하였더니, 백색 고체 (1.48 g, 46%)가 생성되었다. 진공 하에 가볍게 세척하고, 잔사를 Et₂O (10 ㎖)에 현탁시키고, 여과하고, Et₂O (2 x 2 ㎖)로 세척하였더니, 백색 고체가 생성되었다 (330 mg, 10%). 이 고체를 한 데 합쳤다 (1.81 g, 56%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.23 (6H, d), 2.50 (1H, sept), 6.65 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 7.29 (1H, ddd), 7.77 (1H, br s), 8.01 (1H, d).

f. 6-플루오로-3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피리딘 (중간체 1f)

0℃에서 THF (25 ㎖) 중의 중간체 1e (1.81 g, 9.18 mmol), 트리페닐포스핀 (4.83 g, 18.4 mmol) 및 트리에틸아민(5.12 ㎖, 36.7 mmol) 용액에 헥사클로로에탄 (4.36 g, 18.4 mmol)을 1분 간격으로 2회로 나누어 첨가하였다. 생성된 옅은 갈색 용액을 실온이 될 때까지 데우고, 2시간 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고, THF (2x25 ㎖)로 세척하였다. 한데 합쳐진 유기물을 SCX-2 카트리지 (DCM-MeOH (1:1, 100 ㎖) 및 MeOH (50 ㎖)로 세척에 이어, 생성물을 MeOH 중의 2M NH₃로 용리)을 사용하여 정제하였더니, 옅은 황색 고체가 생성되었다(1.60 g, 97%, ~2.5% Ph₃P=O로 오염). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.53 (6H, d), 3.32 (1H, sept), 7.15 (1H, ddd), 7.75 (1H, ddd), 7.84 (1H, m).

g. (1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-cis-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민(중간체 1g)

무수 DMF (5 ㎖) 중의 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60%, 466 mg, 11.65 mmol) 현탁액에 중간체 1d (634 mg, 3.88 mmol)를 나누어 첨가하고, 이 혼합물을 20분간 RT에서 교반하였다. 중간체 1f (535 mg, 2.99 mmol)를 나누어 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 급랭시킨 다음, EtOAc로 추출하였다 (3 x). 한 데 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시키고, MeOH에 이어, MeOH 중의 2M NH₃로 용리시키는 SCX-2로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (274 mg, 79%). LCMS (방법 1): Rt 1.76분, m/z 180 [MH⁺].

h. 1-(5-tert-부틸-2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (실시예 1)

DMF (5 ㎖) 중의 중간체 1g (87 mg, 0.27mmol), DIPEA (318 ㎕, 1.86 mmol) 및 [5-tert-부틸-2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (WO2001004115에 기재된 절차를 참고할 것; 260mg, 0.62 mmol) 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 용액을 MeOH 및 MeOH 중의 2M NH₃로 용리시키는 SCX-2 카트리지에 통과시켰더니, 조질 표제 화합물이 생성되었다. HPLC (MeCN 중의 55-98% H₂O (0.1% NH₃))로 더 정제하였더니, 무색 분말인 표제 화합물이 생성되었다 (35 mg, 9.5%). LCMS (방법 5): Rt 4.46분, m/z 594 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.21 (9H, s), 1.31-1.35 (6H, dd, J 5.8), 1.76-1.93 (3H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.75-4.81 (1H, m), 5.48 (1H, t, J 3.9), 6.26 (1H, s), 6.98-7.05 (3H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 7.09-7.13 (6H, m), 7.62-7.65 (1H, d, J 9.98).

실시예 2

1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필- [1,2,4] 트리아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

1,4-디옥산 (3.0 ㎖) 중의 중간체 1g (100 mg, 0.31 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (US2004/192653에 기재된 절차를 참조할 것; 102 mg, 0.31 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(54 ㎕, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc (50 ㎖)와 물 (50 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (3 x)로 추출하고, 한 데 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공 농축시켰다. DCM 중의 0-10% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하는 FCC로 정제한 다음, HPLC (H₂0 중의 10-98% MeCN, 0.1% 포름산)로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (63 mg, 0.13 mmo1, 41%). LCMS (방법 5: Rt 3.71분, m/z 502 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.24 (9H, s), 1.41-1.44 (3H, d, J 6.9), 1.45-1.48 (3H, d, J 6.9), 1.90-2.00 (1H, m), 2.04-2.17 (2H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 3.18-3.29 (1H, sp, J 6.9), 3.72 (3H, s), 5.08-5.15 (1H, td, J 8.8, 5.2), 5.16-5.21 (1H, t, J 3.8), 5.45-5.55 (1H, br d, J 7.4), 6.02 (1H, s), 6.60-6.68 (1H, br s), 6.99-7.04 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.24-7.28 (2H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, d, J 9.9).

실시예 3

1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-하이드록시에틸술파닐)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

a. 디-tert-부틸 1-{3-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)술파닐]페닐}히드라진-1,2-디카르복실레이트 (중간체 3a)

아세톤 (15 ㎖) 중의 3-브로모티오페놀 (1.00 g, 5.29 mmol), 브로모에톡시디메틸실릴 에테르 (1.36 ㎖, 6.35 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (1.46 g, 10.58 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 잔사를 진공 건조시킨 다음, 무수 THF (15 ㎖)에 용해시켰다. nBuLi (헥산 중의 1.6M, 4.5 ㎖, 7.28 mmol)을 -78℃에서 점적하고, 10분간 교반하였다. 디-tert-부틸 아조 디카르복실레이트 (1.54 g, 6.68 mmol)를 -78℃에서 한번에 첨가하고, 20분간 교반하였다. 이 혼합물을 2시간 넘게 실온이 되게 두었다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 (15 ㎖) 용액 및 에틸 아세테이트 (3 x 15㎖) 사이에 분배시켰다. 한 데 합쳐진 유기 추출물을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공 건조시켰다. 잔사를 펜탄 중의 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하는 FCC로 정제하였더니, 황색 오일인 표제 화합물이 생성되었다 (1.68 g, 64%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 0.04 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.48 (18H, m), 3.04 (2H, t), 3.79 (2H, t), 7.14-7.24 (2H, m), 7.42 (1H, s).

b. 2-[3-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)페닐술파닐]-에탄올 (중간체 3b)

에탄올 (10 ㎖) 중의 중간체 3a (1.68 g, 3.37 mmol), 피바로일 아세토니트릴 (0.42 g, 3.37 mmol) 및 진한 HCl 용액 (1.7 ㎖) 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, pH를 7이 될 때까지 조정하고 (NaHCO₃포화 수용액 사용), 이 혼합물을 물 (20 ㎖) 및 EtOAc (3 x 20 ㎖) 사이에 분배하였다. 한 데 합쳐진 유기 추출물을 염수 (20㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공 건조시켰다. 잔사를 펜탄 중의 20-80% EtOAc를 사용하여 용리시키는 FCC로 정제하였더니, 연한 황색 오일인 표제 화합물이 생성되었다 (458 mg, 47%). LCMS (방법 1): Rt 2.35 분, m/z 292 [MH⁺].

c. {5-tert-부틸-2-[3-(2-하이드록시-에틸술파닐)-페닐]-2H-피라졸-카바믹산 2,2,2-트리아졸로-에틸 에스테르 (중간체 3c)

THF (10 ㎖) 중의 중간체 3b (176 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA (0.31 ㎖, 1.81 mmol) 용액에 트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.1 ㎖, 0.78 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 교반하였다. 이 혼합물을 물 (15 ㎖) 및 EtOAc (3 x 20 ㎖) 사이에 분배하고, 한 데 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공 농축시켰다. 잔사를 분쇄하고 (triturated, 사이클로헥산), 여과하였더니, 황색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (280 mg, 100%). LCMS (방법 1): Rt 3.93 분, m/z 466/468 [MH⁺]

d. 1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-하이드록시-에틸술파닐)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (실시예 3)

DMF (2 ㎖) 중의 중간체 1g (100 mg, 0.31 mmol) 용액과 함께 DIPEA (165 ㎕, 0.97 mmol) 및 중간체 3c (145 mg, 0.31 mmol)를 60℃에서 2시간 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH 및 이어서 MeOH 중의 2M NH₃를 사용하여 용리시키는 SCX-2 카트리지에 로딩하였더니, 조질 생성물이 생성되었다. DCM 중의 0-10% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하여 용리시키는 FCC로 더 정제하고, HPLC (H₂O 중의 30-95% MeCN로 용리 (0.1% HCO₂H))로 정제하였더니, 무색 분말인 표제 화합물이 생성되었다 (45 mg). LCMS (방법 5): Rt 4.22 분, m/z 640 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.33 (9H, s), 1.42-1.47 (6H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 3.09 (2H, m), 3.24 (1H, m), 3.73 (2H, m), 5.08 (1H, m), 5.19 (1H, m,), 5.78 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.92 (1H, br s), 7.01 (1H, dd, J 1.92, 9.77), 7.24-7.34 (6H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.54-7.75 (2H, m).

실시예 4

1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

a. 5-tert-부틸-2-{3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일아민(중간체 4a)

THF (10.0 ㎖) 중의 3-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)페놀 (US2006/35922에 기재된 절차를 참조할 것; 500 mg, 2.16 mmol), 2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에탄올 (439 ㎕, 3.25 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.13 g, 4.32 mmol) 용액에 DIAD (847 ㎕, 4.32 mmol)를 서서히 첨가하고, 72시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (75 ㎖) 및 H₂O (75 ㎖) 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (3 x). 한 데 합쳐진 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 증발시켰다. 사이클로헥산 중의 5-60% EtOAc를 사용하는 FCC로 정제하였더니, 반순수 표제 화합물 (1.26 g)이 생성되었다. 이 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 4): Rt 2.77, m/z 360 [MH⁺].

b. (5-tert-부틸-2-{3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 4b)

실시예 3 단계 c에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트 및 중간체 4a로부터 출발하여, 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (방법 4): Rt 3.85, m/z 536 [MH⁺].

c. 1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (중간체 4c)

실시예 1 단계 h에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 중간체 4b 및 중간체 1g로부터 출발하여, 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (방법 1): Rt 3.63 분, m/z = 708 [MH⁺].

d. 1-{5-tert-부틸-2-[3-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (실시예 4)

피리디늄 파라-톨루엔 술포네이트 (44.0 mg, 0.17 mmol)를 MeOH (3.0 ㎖) 중의 중간체 4c (124 mg, 0.17 mmol)에 첨가하였다. 2시간 후, 피리디늄 파라-톨루엔 술포네이트(100 mg, 0.39 mmol)를 더 첨가하고, 반응물을 12시간 교반하였다. 이어서 반응물을 55℃에서 2시간 가열한 후, 냉각시키고, 용매 부피를 진공에서 원래 부피의 1/3이 될 때까지 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (50 ㎖) 및 포화 NaHCO₃ (50 ㎖)간에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고(3 x), 이어 한 데 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공 증발시켰다. 생성물을 DCM 중의 0-10% MeOH를 사용하는 FCC로 정제한 다음에, HPLC (C18 X-셀렉트 컬럼, H₂O 중의 10-98% MeCN, 0.1% 포름산)로 정제하였더니, 표제 화합물 (50.0 mg, 0.08 mmo1, 47%)이 생성되었다. LCMS (방법 5): Rt 4.04 분, m/z 624 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.30 (9H, s), 1.40-1.44 (3H, d, J 6.9 Hz), 1.44-1.47 (3H, d, J 6.9 Hz), 1.84-1.98 (1H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 3.16-3.26 (1H, sp, J 6.9 Hz), 3.87-3.92 (2H, m), 4.03-4.07 (2H, m), 5.01-5.09 (1H, td, J 8.9, 5.3 Hz), 5.14-5.17 (1H, t, J 4.0 Hz), 5.47-5.52 (1H, br d, J 8.7 Hz), 6.29 (1H, s) 6.60 (1H, br s), 6.80-6.84 (1H, m), 6.96-7.00 (1H, dd, J 9.9, 2.1Hz), 7.07-7.11 (2H, m), 7.23-7.30 (5H, m), 7.38-7.40 (1H, d, J 1.6 Hz), 7.53-7.57 (1H, d, J 9.9 Hz).

실시예 5

1-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

a. 2,2,2-트리플루오로-N-((1S,4S)-4-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드 (중간체 5a)

무수 DMF (100 ㎖) 중의 중간체 1b (8.00 g, 31.1 mmol) 및 [N-[(1S,2S)-2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠술폰아미다토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠]-루테늄 (Strem Chemicals Inc.; 0.06 g, 0.93 mmol) 용액에 아르곤을 10분간 버블링시켰다. 포름산 (2.4 ㎖, 62.2 mmol)과 Et₃N (8.60 ㎖, 62.2 mmol)으로 이루어진 미리 혼합해 둔 화합물을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, ~25 ㎖로 농축시켰다. 물(70 ㎖)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과한 다음, DCM (3 x 30 ㎖) 및 디에틸 에테르 (30 ㎖)로 세척했더니, 고체 (4.75 g)가 생겼다. 침전물을 따라내었더니 (decanted), 어두운 색 고체가 남았다. 사이클로헥산 중의 0-30% EtOAc를 사용하여 FCC로 2차 정제했더니, 고체가 남았다. 이를 첫번째로 얻은 고체와 합쳐서, 베이지색 고체를 생성하였다 (5.93 g, 74%). ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.60-1.83 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 4.60 (1H, m), 5.08 (1H, m), 5.28 (1H, d), 7.07 (1H, m), 7.25 (1H, ddd), 7.28 (1H, ddd), 7.50 (1H, dd), 9.78 (1H, d).

b. (1S,4S)-4-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 (중간체 5b)

MeOH (50 ㎖) 중의 중간체 5a (5.55 g, 21.4 mmol)의 회색 액체에, 물 중의 (15 ㎖) NaOH (1.28 g, 32.1 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. NaOH (1.28 g, 32.1 mmol)를 더 첨가하고, 갈색 용액을 5시간 교반하였다. 이 용액을 SCX-2 컬럼에 바로 적용하여, MeOH로 세척하고, MeOH 중의 2M NH₃로 용리하고, 진공 농축시켰더니, 회색 고체가 남았다. 초음파 처리하면서 고체를 DCM (50 ㎖)에 현탁시킨 다음, 진공에서 여과 및 건조시켰더니, 옅은 회색 고체가 생겼다 (2.93 g, 84%). ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.41-1.64 (2H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 3.82 (1H, dd), 4.55 (1H, dd), 5.08 (1H, br s), 7.13-7.22 (2H, m), 7.35-7.49 (2H, m).

c. (1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 5c)

실온에서 질소하에 무수 DMF (20 ㎖) 중의 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60%, 1.07 g, 26.8 mmol) 현탁액에 중간체 5b (1.89 g, 11.6 mmol)를 2분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 생성된 갈색 용액을 20분간 교반하였다. 중간체 1f (1.60 g, 8.93 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 어두운 갈색 용액을 실온에서 냉각시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 MeOH (200 ㎖)로 세척하고 MeOH 중의 2M NH₃로 용리시키는 SCX-2로 정제하였더니, 암갈색 폼 (foam)(3.21 g)이 생겼다. DCM 중의 2-10% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하여 FCC로 추가 정제하였다. 갈색 폼 (2.11 g, 76%)이 생겼다. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.37 (3H, d), 1.39 (3H, d), 1.59 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.33 (1H, m), 3.58 (1H, sept), 3.96 (1H, dd), 5.55 (1H, dd), 7.18-7.37 (4H, m), 7.51 (1H, d), 7.68 (1H, d), 8.20 (1H, d).

d. (5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 5d)

MeCN (2 ㎖) 중의 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민(Atlantic, 141 mg, 1.00 mmol) 및 Et₃N (279 ㎕, 2.00 mmol) 현탁액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (207 ㎕, 1.50 mmol)를 실온에서 1분에 걸쳐 4회에 나누어 첨가하였다 (CARE: ~40℃까지 발열). 생성 현탁액을 1시간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, MeCN (3 ㎖)으로 고체를 세척하고, 농축시켰더니, 황갈색 페이스트가 생겼다. DCM 중의 0-2.5% MeOH를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 담황색 폼이 생성되었다 (232 mg, 73%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.42 (9H, s), 4.86 (2H, s).

e. 1-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필- [1,2,4] 트리아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (실시예 5)

DMF (2 ㎖) 중의 중간체 5d (83.1 mg, 0.263 mmol), 중간체 5c (80.6 mg, 0.250 mmol) 및 DIPEA (54.4 ㎕, 0.313 mmol) 용액을 125℃에서 45분간 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰더니, 갈색 오일이 생성되었다. 이를 물 (5 ㎖)에 현탁시키고, DCM (2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 농축시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. EtOAc 중의 0-8% MeOH를 사용하여 FCC로 정제하고, 이어서 분쇄 (디에틸에테르)하였더니, 담황색 고체가 생성되었다 (99.6 mg). HPLC (H₂O 중의 10-98% MeCN, 0.1% HCO₂H)로 더 정제하였더니, 양털과 같은(flocculent) 백색 고체 (25.9 mg, 21%)인 표제 화합물이 생성되었다. LCMS (방법 5): Rt 3.77분, m/z 490 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.39 (9H, s), 1.52 (3H, d), 1.55 (3H, d), 2.00 (1H, m), 2.21-2.36 (2H, m), 2.43 (1H, m), 3.32 (1H, sept), 5.28-5.34 (2H, m), 7.12 (1H, dd), 7.30-7.38 (3H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.73 (1H, d), 8.35 (1H, br s), 8.49 (1H, br d).

실시예 6

1-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-3-(1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-우레아

a. 4-니트로-1- p -톨릴-1H-피라졸 (중간체 6a)

실온에서, DCM (15 ㎖) 중의 4-톨릴보론산 (544 mg, 4.00 mmol), 4-니트로피라졸 (226 mg, 2.00 mmol), 구리 (II) 아세테이트 (545 mg, 3.00 mmol) 및 4Å 시이브 (sieves) (1.5 g)에, 피리딘 (0.32 ㎖, 4 mmol)을 첨가하고 5시간 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트에 여과시키고, DCM으로 세척한 다음, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용리하는 FCC로 정제하였더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (126 mg, 31%). LCMS (방법 3): Rt 3.93분, m/z 204.1 [MH^-].

b. 4-아미노-1-p-톨릴-1H-피라졸 (중간체 6b)

중간체 6a (212 mg, 1.04 mmol)를 에탄올 (20 ㎖)에 용해시킨 다음에, 4시간 동안 수소 분위기에서, 탄소 상의 10% 팔라듐 위에서 수화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트에 여과시키고, 에탄올로 세척한 다음, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 DCM 중의 0-10% MeOH로 용리시키는 FCC로 정제하였더니, 옅은 갈색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (154 mg, 86%). LCMS (방법 3): Rt 1.92분, m/z 174.1 [MH^-].

c. (1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 6c)

DCM (10 ㎖) 중에 용해된 중간체 6b (150 mg, 0.87 mmol)를 얼음 수조를 사용하여 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 (0.18 ㎖, 1.30 mmol) 및 트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.15 ㎖, 1.08 mmol)로 순서대로 처리하였다. 이 혼합물을 45분간 냉각시키며 교반한 다음, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리하는 FCC로 정제하였더니, 베이지색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (286 mg, 95%). LCMS (방법 3): Rt 4.25분, m/z 348/350/352 [MH⁺].

d. 1-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-3-(1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-우레아 (실시예 6)

DMF (1 ㎖) 중의 중간체 6c (65.0 mg, 0.19 mmol), 중간체 5c (50.0 mg, 0.155 mmol) 및 DIPEA (0.127 ㎖, 0.8 mmol) 용액을 110℃에서 75분간, 50℃에서 64시간 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0-10% MeOH를 사용하여 용리시키는 FCC로 정제하였더니, 순수하지 않은 생성물이 생성되었다 (63 mg). HPLC (방법 6)로 더 정제하였더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (45 mg, 56%). LCMS (방법 5): Rt 4.06분, m/z 522.1 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.36-1.41 (6H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.59 (1H, quintet, J 6.8), 4.96-5.03 (1H, m), 5.62 (1H, t, J 4.6), 6.74 (1H, d, J 8.5), 7.24 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.26-7.46 (6H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J 9.9, 0.8), 8.24 (1H, br d), 8.26 (1H, s), 8.31 (1H, s).

실시예 7

1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (Aldrich)로부터 출발하여, 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.72분, m/z 544 [MH⁺]; ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.38 (3H, d), 1.40 (3H, d), 1.83 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.21 (2H, m), 3.58 (1H, sept), 5.00 (1H, m), 5.62 (1H, m), 6.84 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.30-7.41 (3H, m), 7.44 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.13 (1H, m), 8.24 (1H, d), 8.83 (1H, s).

실시예 8

1-(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(Enamine)으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.12분, m/z 490 [MH⁺]; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.25 (9H, s), 1.50 (3H, d), 1.54 (3H, d), 1.99 (1H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.52 (1H, m), 3.29 (1H, sept), 5.27 (1H, ddd), 5.36 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 7.32-7.41 (3H, m), 7.49 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 8.64 (1H, d), 8.76 (1H, s).

실시예 9

1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 1-tert-부틸-1H-피라졸-4-아민(Enamine)으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.50분, m/z 488 [MH⁺]; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.46 (3H, d), 1.49 (3H, d), 1.56 (9H, s), 1.89 (1H, m), 2.10-2.27 (2H, m), 2.38 (1H, m), 3.28 (1H, sept), 5.22 (1H, ddd), 5.28 (1H, dd), 5.49 (1H, br s), 6.63 (1H, br s), 7.14 (1H, dd), 7.26-7.36 (3H, m), 7.39 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.48 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.71 (1H, s).

실시예 10

1-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

a. 2-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-에탄올 (중간체 10a)

에탄올 (40 ㎖) 중의 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (5.00 g, 40.0 mmol), 진한 HCl (0.1 ㎖) 및 2-히드라지노 에탄올 (2.98 ㎖, 44.0 mmol) 용액을 20시간 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성된 오일성의 고체를 사이클로헥산 (30 ㎖)으로 세척하고, MeOH (5 ㎖) 및 H₂O (5 ㎖) 중에 용해시키고, 동결 건조시켜, 백색 분말인 표제 화합물을 생성시켰다 (7.13 g, 97%). LCMS (방법 3): Rt 0.43분, m/z 184 [MH⁺].

b. 5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2H-피라졸-3-일아민(중간체 10b)

실온에서 DMF (9 ㎖) 중의 중간체 10a (1.00 g, 5.46 mmol), tert-부틸-디메틸-클로로실란 (823 mg. 5.46 mmol) 및 이미다졸 (774 mg, 11.38 mmol) 용액을 질소 분위기하에서 18시간 동안 교반하였다. tert-부틸-디메틸-클로로실란 (823 mg. 5.46 mmol) 및 이미다졸 (774 mg, 11.38 mmol)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액 (10 ㎖) 및 DCM (10 ㎖)으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 한데 합쳐진 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 농축시키고, 사이클로헥산 중의 0-50% EtOAc를 사용하는 FCC로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (1.15 g, 70%)(LCMS (방법 3): Rt 3.06, 3.23분, m/z 298 [MH⁺].

c. {5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 10c)

0℃에서 THF (38 ㎖) 중의 중간체 10b (1.14 g, 3.85 mmol) 및 Et₃N (0.80 ㎖, 5.77 mmol) 용액에, 2,2,2-트리클로로 클로로포르메이트 (583 ㎕, 4.23 mmol)를 점적한 다음, 1시간 동안 실온으로 온도를 높였다. 이 반응 혼합물을 18시간 동안 그대로 더 두었다. 이 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액 (10 ㎖) 및 DCM (10 ㎖)으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 농축시키고, 사이클로헥산 중의 0-30% EtOAc를 사용하는 FCC로 3회 정제하였더니, 황색 오일인 표제 화합물이 생성되었다 (354 mg, 19%). Rf = 0.6 (사이클로헥산 중의 50% EtOAc); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 0.02 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 3.88 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H).

d. 1-{5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (중간체 10d)

THF (2 ㎖) 중의 중간체 10c (176 mg, 0.37 mmol), 중간체 1g (100 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.16 ㎖, 0.93 mmol) 용액을 60℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O (5 ㎖) 및 DCM (5 ㎖)으로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 한 데 합쳐진 층들을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 농축시킨 다음, DCM 중의 0-5% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하는 FCC로 정제하였더니, 백색 분말인 표제 화합물이 생성되었다 (108 mg, 19%). Rf = 0.4 (DCM 중의 5% [MeOH 중의 2M NH₃]); LCMS (방법 3): Rt 4.27분, m/z 646 [MH⁺].

e.1-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필 [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (실시예 10)

실온에서, THF (2 ㎖) 중의 중간체 10d (100 mg, 0.15 mmol) 용액에, TBAF (THF 중의 1M, 0.23 ㎖, 0.23 mmol)를 첨가하고, 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (5 ㎖) 및 DCM (5 ㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 농축시키고, DCM 중의 0-5% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하는 FCC로 정제하였다. 잔사를 물로 세척하고, HPLC (H₂O 중의 30%-100% MeCN, 0.1 % 포름산)로 정제하였더니, 백색 분말인 표제 화합물이 생성되었다 (47 mg, 57%). Rf = 0.2 (DCM 중의 5% [MeOH 중의 2M NH₃]) LCMS (방법 5): Rt 3.59분, m/z 532 [MH⁺].¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): 1.25 (s, 9H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.92-2.30 (m, 4H), 3.25 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 5.3, 3.5 Hz, 2H), 5.09-5.16 (m, 1H), 5.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.33 (td, J = 5.8, 3.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H).

실시예 11

1-[5-tert-부틸-2-(4-하이드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, [4-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)페닐]메탄올 (WO2011070368에 기재된 절차를 참조할 것)로부터 출발하여, 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.01분, m/z 594.2 [MH⁺]; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.30 (9H, s), 1.37-1.40 (3H, d, J 6.9 Hz), 1.40-1.43 (3H, d, J 6.9 Hz), 1.84-1.96 (1H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, sp, J 6.9 Hz), 4.60 (2H, s), 5.01-5.09 (1H, td, J 9.0, 5.6 Hz), 5.14-5.19 (1H, t, J 3.9 Hz), 5.70-5.78 (1H, br s), 6.32 (1H, s), 6.86 (1H, br s), 6.95 (1H, dd, J 9.8, 2.0 Hz), 7.23-7.31 (5H, m), 7.39-7.46 (4H, m).

실시예 12

1-{5-tert-부틸-2-[3-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

a. 1-(3-브로모-벤질)-4,4-디플루오로-피페리딘 (중간체 12a)

아세토니트릴 (50 ㎖) 중의 3-브로모벤질 브로마이드 (3.43 g, 13.73 mmol), 4,4-디플루오로-피페리딘 하이드로클로라이드 (2.20 g, 13.97 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (4.82 g, 34.86 mmol) 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 잔사를 물(30 ㎖) 및 EtOAc (3 x 30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 한 데 합쳐진 유기 추출물을 물 (2 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 용매를 증발시켰더니, 무색 오일인 표제 화합물이 생성되었다 (3.96 g, 99%). LCMS (방법 1): Rt 1.89분, m/z 290 / 292 [MH⁺].

b. 디-tert-부틸 1-{3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]페닐}히드라진-1,2-디카르복실레이트 (중간체 12b)

-78℃에서, 질소 하에서, n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 4.5 ㎖, 7.28 mmol)을 무수 THF (15 ㎖) 중의 중간체 12a (1.98 g, 6.82 mmol)의 교반되는 용액에 점적하여 가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 다음, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.73 g, 7.51 mmol)를 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반한 다음, 실온에서 20분간 실온이 되게 두었다. 이 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 (15 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (3 x 20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 한 데 합쳐진 유기 추출물을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 용매를 증발시키고, 잔사를 펜탄 중의 0-100% EtOAc로 용리하는 FCC로 정제하였더니, 옅은 황색 오일인 표제 화합물이 생성되었다 (1.30 g, 43%). LCMS (방법 1): Rt 2.54분, m/z 442 [MH⁺].

c. 5-tert-부틸-2-[3-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민 (중간체 12c)

에탄올 (10 ㎖) 중의 중간체 12b (1.30 g, 2.94 mmol), 피바로일 아세토니트릴 (0.37 g, 2.94 mmol) 및 진한 HCl (1.5 ㎖) 혼합물을 환류하에 3시간 가열하였다. 냉각된 혼합물의 pH를 포화 NaHCO₃수용액을 사용하여 pH가 7이될 때까지 맞추고, 이 혼합물을 물 (15 ㎖) 및 EtOAc (3 x 15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 한 데 합쳐진 유기 추출물을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 용매를 증발시키고, 잔사를 펜탄 중의 0-100% EtOAc를 사용하여 용리하는 FCC로 정제하였더니, 옅은 황색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (450 mg, 43%). LCMS (방법 1): Rt 1.93분, m/z 349 [MH⁺].

d. {5-tert-부틸-2-[3-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르. (중간체 12d)

THF (5 ㎖) 중의 중간체 12c (200 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA (0.31 ㎖, 1.81 mmol) 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.077 ㎖, 0.57 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10 ㎖)과 EtOAc (3 x 15 ㎖) 사이에 분배하고, 한 데 합쳐진 유기 추출물을 건조시켰다 (Na₂SO₄). 용매를 증발시키고, 잔사를 펜탄 중에 분쇄시키고 여과하였더니, 황색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (215 mg, 72%). LCMS (방법 1): Rt 2.89분, m/z 523 / 525 [MH⁺]

e. 1-{5-tert-부틸-2-[3-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아. (실시예 12)

실시예 1 단계 h에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 중간체 12d 및 중간체 1g를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 2.52분, m/z 697 [MH⁺]; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.33 (9H, s), 1.48 (6H, dd, J 7.0, 13.0 Hz), 1.90-2.15 (8H, m), 2.24-2.31 (1H, m), 2.56 (4H, br s), 3.21-3.31 (1H, m), 3.59 (2H, br s), 5.06-5.13 (1H, m), 5.18-5.21 (1H, m), 5.34 (1H, br s), 6.30 (1H, br s), 6.36 (1H, br s), 7.03-7.06 (1H, m), 7.29 (4H, br s), 7.39-7.47 (3H, m), 7.53 (1H, br s), 7.62-7.65 (1H, m).

실시예 13

1-(5-tert-부틸-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아, 포름산 염

a. 5-tert-부틸-2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (중간체 13a)

4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (14.28 g, 114 mmol) 및 4-메톡시페닐 히드라진 (19.89 g, 114 mmol)을 순수 에탄올 (170 ㎖) 및 빙초산 (5.0 ㎖) 혼합물에 용해시킨 후, 3시간 동안 환류 하에 가열한 다음에, 실온에서 밤새 방치하였다. 생성된 적색/갈색 고체를 여과시키고, 여과물을 물 (500 ㎖)로 희석시키고, pH가 5가 될 때까지 880 암모니아 용액으로 염기화시켰다. 이 수용액을 디에틸 에테르 (3 x)로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 진공 증발시켜 갈색오일을 얻었다. 분쇄 (펜탄)하였더니, 밝은 자주색/갈색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (23.07 g, 94.1 mmo1, 82%). LCMS (방법 1): Rt 2.87분, m/z 246/247 [MH⁺].

b. 4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-페놀 (중간체 13b)

중간체 13a (10.0 g, 40.8 mmol)을 DCM (80.0 ㎖)에 용해시키고, 알루미늄 트리클로라이드 (28.0 g, 204.0 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응물을 환류하에 4시간 가열하였다. 알루미늄 트리클로라이드 (28.0 g, 204.0 mmol)를 나누어 더 첨가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 나누어 조심스럽게 NaHCO₃포화 수용액 (300 ㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 추출하고 분리하였다. 수성층을 진공 여과하고, 1N HCl을 사용하여 pH가 7이 될 때까지 산성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 진공 증발시켰다. DCM 중의 0-40% EtOAc를 사용하는 FCC로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (5.0 g, 21.6 mmo1, 53%). LCMS (방법 1): Rt 2.77분, m/z 232/233 [MH⁺].

c. 5-tert-부틸-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일아민(중간체 13c)

THF (10 ㎖) 중의 중간체 13b (1.15 g, 5.0 mmol), 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄올 (864 mg, 6.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.62 g, 10.0 mmol) 용액에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.0 g, 10.0 mmol)를 점적하고, 75분간 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (50 ㎖)로 희석시키고, 10% 시트르산 수용액 (2x)으로 추출하였다. 한 데 합쳐진 수성층을 고체 포타슘 카르보네이트로 pH가 9가 될 때까지 염기화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 한 데 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaSO₄), 진공 증발시켰다. DCM 중의 0-12% [9:1 MeOH/880 암모니아]를 사용하는 FCC로 정제하였다. 생성된 생성물을 결정화 (디에틸 에테르)시켰더니, 표제 화합물이 생성되었다 (270 mg, 0.756 mmo1, 15%). LCMS (방법 1): Rt 2.31 , 1.72분, m/z 358/359 [MH⁺].

d. (5-tert-부틸-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-N,N-bis-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 13d)

THF (4 ㎖) 중의 중간체 13c (115 mg, 0.34 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(129 mg, 1.0 mmol) 용액에 트리클로로에틸클로로포르메이트 (144 mg, 0.68 mmol)를 점적하고, 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖)로 희석하고, 물 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO₄), 진공 증발시켰더니 표제 화합물이 생성되었다 (240 mg, 0.34 mmo1, 100%). LCMS (방법 1): Rt 3.02분, m/z 708 [MH⁺].

e. 1-(5-tert-부틸-2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아, 포름산 염 (실시예 13)

DMF (0.50 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민(110 mg, 0.85 mmol) 혼합물 중의 중간체 1g (95 mg, 0.295 mmol) 및 중간체 13d (175 mg, 0.33 mmol)를 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 용액을 SCX-2 카트리지로 로딩하여, MeOH로 세척하고 MeOH 중의 2M NH₃로 용리하였다. 생성된 잔사를 HPLC (C18 X-셀렉트 컬럼, H₂O 중의 10-30% MeCN, 0.1% 포름산)으로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (15 mg, 6.4%). LCMS (방법 5): Rt 3.34분, m/z = 706.4 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.34 (9H, s), 1.48 (6H, dd, J 7.0, 16.4 Hz), 1.90-2.30 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.75 (8H, br s), 2.91 (2H, t, J 5.3 Hz), 3.28 (1H, m), 4.11 (2H, t, J 5.3 Hz), 5.10 (1H, m), 5.20 (1H, t, J 4.0 Hz), 6.16 (1H, br d), 6.39 (1H, s), 6.89 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J 2.1, 10.0 Hz), 7.18 (1H, br s), 7.25-7.34 (2H, m), 7.36-7.40 (3H, m), 7.47 (1H, m), 7.60 (1H, d, J 10.1Hz), 8.14 (1H, br s).

실시예 14

1-[5-tert-부틸-2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

a. 4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-벤조니트릴 (중간체 14a)

EtOH (25 ㎖) 중의 4-시아노페닐히드라진 하이드로클로라이드 (1.70 g, 10.0 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (1.31 g, 10.5 mmol)의 크림 현탁액을 4시간 동안 환류 하에 교반한 다음에, 실온에서 64시간 교반하고, 다시 환류 하에 24시간 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시키고, 물 (50 ㎖) 및 EtOAc (75 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기물을 염수로 세척하고 (50 ㎖), 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공 농축시켰더니, 오렌지색 고체가 생성되었다 (2.28 g, 95%). LCMS (방법 3): Rt 3.45분, m/z 241 [MH⁺].

b. [5-tert-부틸-2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 14b)

EtOAc (25 ㎖) 및 NaOH 수용액 (1M, 23.7 ㎖, 23.7 mmol) 중의 중간체 14a (2.28 g, 9.49 mmol) 현탁액에, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로 포르메이트 (1.57 ㎖, 11.4 mmol)를 2분간 점적하였다. 15분 후에 재용해시킨 뒤 침전물이 형성되었고, 이어서 오렌지색 용액을 90분간 실온에서 교반하였다. 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.391 ㎖, 2.85 mmol)를 첨가하고, 오렌지색 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc (25 ㎖)로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기물을 염수 (25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 진공 농축시켰더니, 붉은 오렌지색 오일이 생성되었다. 사이클로헥산으로 재결정화시켰더니, 회백색 고체가 생성되었다 (3.12 g, 79%). LCMS (방법 3): Rt 4.46분, m/z 415, 417 [MH⁺].

c. 1-[5-tert-부틸-2-(4-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아. (실시예 14)

디옥산-DMF (3:1, 2.0 ㎖) 중의 중간체 14b (61.6 mg, 0.148 mmol), 중간체 5c (43.4 mg, 0.135 mmol) 및 DIPEA (0.029 ㎖, 0.169 mmol) 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (3 ㎖)을 첨가한 다음에, 이 혼합물을 DCM-MeOH (9:1, 2 x 3 ㎖)로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 농축시켰더니, 오렌지색 오일이 생성되었다. DCM 중의 2-8% MeOH를 사용하여 FCC 정제하고, 동결 건조시켰더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (35.0 mg, 44%). LCMS (방법 5): Rt 4.46분, m/z 589 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.28 (9H, s), 1.37 (3H, d, J 7.1), 1.39 (3H, d, J 7.1), 1.75 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.09-2.22 (2H, m), 3.57 (1H, sept, J 6.9), 4.88 (1H, m), 5.58 (1H, t, J 4.5), 6.38 (1H, s), 7.06 (1H, d, J 8.2), 7.23 (1H, dd, J 9.9, 2.2), 7.27 (1H, d, J 7.3), 7.29-7.38 (2H, m), 7.42 (1H, d, J 7.5), 7.69 (1H, dd, J 9.9, 0.9), 7.75 (2H, d, J 8.9), 7.96 (2H, d, J 8.7), 8.21 (2H, s).

실시예 15

1-[5-tert-부틸-2-(4-하이드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4S)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, [4-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)페닐]메탄올로부터 출발하여 (WO2011070368에 기재된 절차를 참고할 것) 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 4.01분, m/z 594.2 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.27 (9H, s), 1.37 (3H, d, J 7.2), 1.38 (3H, d, J 7.2), 1.74 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.11-2.16 (2H, m), 3.56 (1H, m), 4.55 (2H, d, J 3.1), 4.89 (1H, m), 5.29 (1H, s), 5.57 (1H, t, J 3.9), 6.33 (1H, s), 7.04 (1H, d, J 8.1), 7.22 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.35-7.44 (8H, m), 7.68 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.21 (1H, d, J 2.0).

실시예 16

1-(5-tert-부틸-2-피페리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

a. 4-히드라지노-피페리딘-1-카르복실산 벤질 (중간체 16a)

MeOH (25 ㎖) 중의 1-CBZ-4-피페리돈 (2.92 g, 12.5 mmol) 및 히드라진 하이드레이트 (2.01 ㎖, 18.8 mmol) 용액을 50℃에서 30분간 교반한 다음에, 실온으로 냉각시키고, NaBH₄ (1.18 g, 31.3 mmol)를 첨가하였다 (CARE: 가스 생성 및 ~45℃까지 발열). 이 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 농축시키고, 물 중에 현탁시킨 후 (25 ㎖), DCM으로 추출하였다 (2 x 25 ㎖). 한 데 합쳐진 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 농축시켰더니, 투명한 오일이 생겼다. DCM 중의 0-10% [MeOH 중의 2H NH₃]를 사용하는 FCC를 한 결과, 투명한 오일인 표제 화합물이 생성되었다 (1.80 g, 58%). LCMS (방법 3): Rt 2.03분, m/z 250 [MH⁺].

b. 4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (중간체 16b)

EtOH (25 ㎖) 중의 중간체 16a (1.80 g, 7.22 mmol), 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (1.08 g, 8.66 mmol) 및 HCl (디옥산 중의 4M, 2.70 ㎖, 10.8 mmol)의 황색 용액을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 SCX-2 카트리지 (50 g)에 적용하고, MeOH (100 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 MeOH (100 ㎖) 중의 2M NH₃로 용리하고; 진공 농축시켰더니, 황색 오일이 생성되었다 (772 mg). DCM 중의 0-5% MeOH를 사용하여 FCC 하였더니, 황색 검인 표제 화합물이 생성되었다 (550 mg, 21%). LCMS (방법 3): Rt 2.88분, m/z 357 [MH⁺].

c. 4-[3-tert-부틸-5-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐아미노)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (중간체 16c)

실온에서, NaOH 수용액 (1M, 3.85 ㎖, 3.85 mmol) 및 EtOAc (5 ㎖) 중의 중간체 16b (550 mg, 1.54 mmol) 용액에 2분에 걸쳐 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.32 ㎖, 2.31 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 30분간 격렬하게 교반하였다. 수성층을 EtOAc (10 ㎖)로 추출하고, 한 데 모은 유기물을 염수로 세척하고 (10 ㎖), 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 농축시켰더니, 황갈색 오일이 생성되었다. 사이클로헥산 중의 0-30% EtOAc를 사용하여 FCC하였더니, 백색 폼 형태인 표제 화합물이 생성되었다 (337 mg, 41%). LCMS (방법 3): Rt 4.81분, m/z 531, 533 [MH⁺].

d. 4-(3-tert-부틸-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-유레이도}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (중간체 16d)

DMF (5 ㎖) 중의 중간체 16c (337 mg, 0.634 mmol), 중간체 1g (195 mg, 0.603 mmol) 및 DIPEA (0.131 ㎖, 0.754 mmol)의 갈색 용액을 100℃에서 90분간 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 농축시키고, 물 (5 ㎖)에 현탁시키고, DCM (2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 농축시켰더니, 갈색 검이 생성되었다. DCM 중의 4.5% MeOH를 사용하여 FCC한 결과, 황갈색 오일인 표제 화합물이 생성되었다 (364 mg, 86%). LCMS (방법 3): Rt 3.96분, m/z 705 [MH⁺].

e. 1-(5-tert-부틸-2-피페리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로-[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (실시예 16)

N₂ 하에서, EtOH (5 ㎖) 중의 중간체 16d (165 mg, 0.234 mmol), Pd/C (10%, 16 mg) 및 MeOH 중의 2M NH₃ (0.117 ㎖, 0.234 mmol) 현탁액을 증발시키고, H₂로 2회 퍼징한 다음, 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트로 여과한 다음, 여과물 덩어리는 EtOH (10 ㎖)로 세척하였다. 한 데 합쳐진 유기물을 ~0.5㎖ 부피가 될 때까지 진공 농축시킨 다음에, SCX-2 카트리지 (5 g)에 적용하여 MeOH (5 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중의 2M NH₃ (25 ㎖)로 용리하고, 진공 농축시켰더니, 옅은 황색 고체가 생겼는데, 이를 디에틸 에테르 (10 ㎖)로 분쇄했더니, 담황색 고체 (121 mg)가 생성되었다. 이 물질의 절반을 HPLC (XBridge C18, H₂O 중의 25-98% MeCN, 0.1% NH₄OH)하고, 동결 건조시켰더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (20.0 mg, 15%). LCMS (방법 5): Rt 3.16분, m/z 571 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.16 (9H, s), 1.33 (3H, d, J 6.8), 1.35 (3H, d, J 6.8), 1.68 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.98 (2H, d, J 12.3), 3.50 (1H, sept, J 6.8), 3.92 (1H, m), 4.82 (1H, m), 5.51 (1H, t, J 4.5), 5.97 (1H, s), 6.88 (1H, d, J 8.6), 7.14 (1H, dd, J 9.9, 2.1), 7.26 (1H, m), 7.31-7.38 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J 9.8, 0.8), 8.07 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J 2.0).

실시예 17

1-[5-tert-부틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

DCM (2 ㎖) 중의 실시예 16 (하프 크루드 물질, 추정치 64.8 mg, 0.114 mmol) 및 포름알데히드 (37% 물 중, 0.092 ㎖, 1.14 mmol) 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음, AcOH (0.013 ㎖, 0.227 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (48.1 mg, 0.227 mmol)를 순서대로 첨가하고, 이 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 진공에서 부피 ~0.5 ㎖로 농축시키고, SCX-2 카트리지 (2 g)에 적용하고, MeOH (15 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 MeOH (10 ㎖) 중의 2M NH₃로 용리하고, 진공 농축시켰더니, 옅은 황색 고체가 생겼다 (82.6 mg). HPLC (XBridge C18, H₂O 중의 30-98% MeCN, 0.1% NH₄OH)하고, 동결 건조했더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다(30.8 mg, 46%). LCMS (방법 5): Rt 3.18분, m/z 585 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.21 (9H, s), 1.38 (H, d, J 6.8), 1.40 (3H, d, J 6.8), 1.75 (2H, t, J 12.2), 1.91-2.04 (6H, m), 2.07-2.17 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.87 (2H, d, J 10.6), 3.58 (1H, sept, J 6.8), 3.88 (1H, m), 4.88 (1H, m), 5.56 (1H, t, J 4.7), 6.02 (1H, s), 6.89 (1H, d, J 8.6), 7.19 (1H, dd, J 9.8, 2.1), 7.31 (1H, m), 7.36-7.43 (3H, m), 7.70 (1H, d, J 9.8), 8.06 (1H, s), 8.22 (1H, d, J 2.0).

실시예 18

1-[5-tert-부틸-2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

N₂하에, 0℃에서, DCM (2.5 ㎖) 중의 실시예 10 (136 mg, 0.26 mmol) 및 Et₃N (0.11 ㎖, 0.77 mmol)의 교반되고 있는 용액에, 메실 클로라이드 (31㎕, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 실온까지 데웠다. 15분 후에, H₂O (5 ㎖) 및 DCM (5 ㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 THF (2.5 ㎖)에 용해시키고, 이어 DIPEA (49 ㎕, 0.28 mmol) 및 모폴린 (67 ㎕, 0.77 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 21시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 H₂O (5 ㎖) 및 DCM (5 ㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 한 데 모은 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0-10% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하여 FCC로 정제하고, 이어 prep HPLC (Gemini C18 컬럼, H₂O 중의 20%-98% MeCN, 0.1 % HCO₂H, 20분)하고 동결 건조 시켰더니, 백색 분말인 표제 화합물이 생성되었다 (64 mg, 41%). LCMS (방법 5): Rt 3.21분, m/z 601 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.22 (9H, s), 1.47 (3H, d, J 6.9), 1.50 (3H, d, J 6.9), 2.00-2.12 (3H, m), 2.25-2.31 (1H, m), 2.53-2.56 (4H, m), 2.68-2.70 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.80 (4H, t, J 4.7), 4.16 (2H, t, J 4.7), 5.12-5.15 (1H, m), 5.20 (1H, d, J 4.2), 5.46 (1H, d, J 8.8), 5.89 (1H, s), 7.09 (1H, dd), 7.27-7.30 (2H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, d, J 2.0), 7.47 (1H, d, J 7.9), 7.67 (1H, dd, J 9.9, 0.8), 9.43 (1H, s).

실시예 19

1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-7-플루오로-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-6-일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

a. (1R,4S)-4-아미노-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 (중간체 19a)

MeOH (22.5 ㎖)중의 2,2,2-트리플루오로-N-((1S,4R)-7-플루오로-4-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드 (WO 2009/048474에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성된 것) (2.31 g, 8.34 mmol) 용액에, 물 (15 ㎖) 중의 소듐 하이드록사이드 (0.834 g, 20.8 mmol) 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 농축시키고, SCX-2 카트리지 (50 g)에 적용하여, 메탄올로 세척하고, 이어서 메탄올 중의 0.2-1 M 암모니아를 사용하여 염기 성분으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 한 데 모으고, 진공 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0-10% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (1.29 g, 86%). ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): 1.60-2.15 (6H, m), 3.62-3.71 (1H, m), 4.49 (1H, t, J 4.7), 5.15 (1H, br s), 6.98 (1H, dt, J 8.6, 2.8), 7.28 (1H, dd, J 10.7, 2.8), 7.36 (1H, dd, J 8.6, 6.2).

b. (1S,4R)-7-플루오로-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일아민 (중간체 19b)

Ar 하에서, 무수 DMF (15 ㎖) 중에 중간체 19a (837 mg, 4.62 mmol)를 용해시키고, 이어서 NaH (미네랄 오일 중의 60%, 556 mg, 13.9 mmol)를 첨가하였고, 이 혼합물을 15분간 교반하였다. 중간체 1f (893 mg, 4.99 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 2시간 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 물을 사용하여 급랭시키고, DCM (4 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0-20% [MeOH 중의 2M NH₃]을 사용하여 용리하는 FCC로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (429 mg, 27%). LCMS (방법 3): Rt 1.96, m/z 363 [MNa⁺].

c. 1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-7-플루오로-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (실시예 19)

중간체 19b (85.0 mg, 0.250 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (US2004/192653, 99 mg, 0.300 mmol)를 1,4-디옥산 (3 ㎖) 및 DIPEA (70 ㎕, 0.400 mmol)에 용해시켰다. 이 반응물을 1.75시간 동안 환류하며 가열한 다음에, (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (35 mg, 0.100 mmol) 및 DIPEA (3 방울)를 더 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 진공 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0-15% MeOH를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 순수하지 않은 생성물 (82 mg)이 생겼다. HPLC (C18 X-셀렉트 컬럼, H₂O 중의 40-98% MeCN, 0.1 % HCO₂H)로 2회 더 정제하고, 동결 건조하였더니, 백색 분말인 표제 화합물이 생성되었다(44 mg, 34%). LCMS (방법 5): Rt 3.83분, m/z 520.1 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.21 (9H, s), 1.35-1.43 (6H, m), 1.85-2.25 (4H, m), 3.51-3.62 (4H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 5.50-5.57 (1H, m), 6.02 (1H, s), 7.09 (1H, d, J 8.8), 7.11-7.17 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J 9.6, 2.2), 7.44-7.50 (1H, m), 7.69 (1H, d, J 9.6), 8.22 (1H, br d), 8.40 (1H, s).

실시예 20

1-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-3-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아

a. (2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 20a)

물 (1 ㎖) 및 EtOAc (4 ㎖) 중의 2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민(WO2009/150614에 기재된 절차 참조, 346 mg, 2.00 mmol)의 교반되고 있는 용액에 NaOH (107 mg, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (385 ㎕, 2.80 mmol)를 첨가하였다. 교반을 30분 동안 0℃에서 지속하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 계속 하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조될 때까지 진공 농축시켰더니, 오렌지색 잔사인 표제 화합물이 생성되었다. LCMS (방법 3): Rt 3.90분, m/z 348, 350 [MH⁺].

b. 1-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-3-(2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아 (실시예 20)

DMF (2.5 ㎖) 중의 중간체 1g (50.0 mg, 0.16 mmol), 중간체 20a (54.0 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (54.0 ㎕, 0.31 mmol) 혼합물을 100℃에서 1시간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 이어 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기 추출물을 NaHCO₃ 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0-10% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 베이지색 고체 (30 mg)가 생성되었다. HPLC (H₂O 중의 5-98% MeCN, 0.1% HCO₂H)로 더 정제하였더니, 동결 건조 후 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (17 mg, 20%). LCMS (방법 5): Rt 3.68분, m/z 522 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.35-1.40 (6H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.57 (1H, sept, J 6.6), 4.83 (1H, m), 5.52 (1H, t, J 4.2), 6.40 (1H, d, J 1.8), 7.16 (1H, dd, J 9.6, 2.2), 7.21-7.42 (8H, m), 7.51 (1H, d, J 1.8), 7.67 (1H, d, J 9.6), 8.20 (1H, m), 8.29 (1H, m), 8.45 (1H, br s).

실시예 21

1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-[(1S,4R)-7-플루오로-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 1-tert-부틸-1H-피라졸-4-아민(Enamine) 및 중간체 19b로부터 출발하여, 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.65분, m/z 506.2 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.36-1.42 (6H, m), 1.49 (9H, s), 1.84-2.25 (4H, m), 3.57 (1H, sept, J 7.0), 4.80-4.89 (1H, m), 5.50-5.55 (1H, m), 6.72 (1H, d, J 8.8), 7.09-7.21 (3H, m), 7.37 (1H, d, J 0.8), 7.43-7.49 (1H, m), 7.69 (1H, d), 7.77 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.21 (1H, d).

실시예 22

1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 포르메이트 염

a. 5-tert-부틸-2-(3-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(중간체 22a)

0℃에서, 트리이소프로필실릴클로라이드 (1.02 ㎖, 3.96 mmol)를 DMF (15 ㎖) 중의 3-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-페놀 (915 mg, 3.96 mmol) 및 이미다졸 (646 mg, 9.50 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 주말 동안에 교반한 다음, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산 중의 0-40% EtOAc를 사용하는 FCC로 정제하였더니, 표제 화합물 (1.53 g, 99%)이 생성되었다. LCMS (방법 4): Rt 4.78분, m/z 388 [MH⁺].

b. [5-tert-부틸-2-(3-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 22b)

0℃에서, 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트 (1.09 ㎖, 7.92 mmol)를 THF (40 ㎖) 중의 중간체 22a (1.53 g, 3.96 mmol) 및 DIPEA (2.75 ㎖, 15.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 교반한 다음에, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 한데 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산 중의 0-50% EtOAc를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (2.22 g, 99%). LCMS (방법 4): Rt 5.55분, m/z 560, 562 [MH⁺].

c. 1-[5-tert-부틸-2-(3-트리이소프로필실라닐옥시-페닐)-2H-피라졸-3-일] -[(lS,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (중간체 22c)

중간체 22b (390 mg, 0.69 mmol)를 1,4-디옥산 (6.0 ㎖) 중의 중간체 1g (223 mg, 0.69 mmol) 및 DIPEA (240 ㎕, 1.38 mmol) 용액에 추가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 가열하고, 45℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 증발시켰다. 잔사를 DCM 중의 0-10% MeOH를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (258 mg, 50%). LCMS (방법 2): Rt 4.93분, m/z 736 [MH⁺].

d. 1-[5-tert-부틸-2-(3-하이드록시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (중간체 22d)

0℃에서, TBAF (THF 중의 1M, 350 ㎕, 0.35 mmol)를 THF (5.0 ㎖) 중의 중간체 22c (258 mg, 0.35 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 가열한 다음, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 이어서 EtOAc (3 x)로 수성층을 추출하였다. 한 데 합쳐진 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 증발시켰다. 잔사를 DCM 중의 0-10% MeOH를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 회백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (150 mg, 75%). LCMS (방법 1): Rt 4.11분, m/z 580 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₄-MeOD): 1.30 (9H, s), 1.42 (3H, d, J 6.9), 1.45 (3H, d, J 6.9), 1.88-2.16 (3H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 3.51 (1H, sept, J 6.9), 4.90 (1H, dd, J 8.9, 5.6), 5.45 (1H, t, J 4.1), 6.33 (1H, s), 6.84 (1H, ddd, J 8.3, 2.6, 0.8), 6.88-6.94 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.26-7.33 (4H, m), 7.61 (1H, d, J 10.0), 8.01 (1H, s).

e. 1-(5-tert-부틸-2-{3-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2H-피라졸-3-일)-3-[(lS,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 포르메이트 염 (실시예 22)

0℃에서 THF (1.5 ㎖) 중의 중간체 22d (75.0 mg, 0.13 mmol), 4-하이드록시-1-피페리딘-에탄올 (28.0 mg, 0.19 mmol) 및 Ph₃P (68.0 mg, 0.26 mmol) 용액에, DIAD (51.0 ㎕, 0.260 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 주말 동안 교반한 다음에, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 증발시켰다. 잔사를 DCM 중의 0-10% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하는 FCC로 정제하였다. HPLC (C18 X-셀렉트 컬럼, H₂O 중의 25-98% MeCN, 0.1% HCO₂H)로 더 정제하여, 동결 건조 후 백색 분말인 표제 화합물이 생성되었다 (57 mg, 62%). LCMS (방법 5): Rt 3.32분, m/z 707.4 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₄-MeOD): 1.31 (9H, s), 1.42 (3H, d, J 6.8), 1.45 (3H, d, J 6.8), 1.62-1.72 (2H, m), 1.86-2.04 (4H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3.11-3.19 (4H, m), 3.51 (1H, sept, J 6.9), 3.70-3.78 (1H, m), 4.26 (2H, t, J 5.3), 4.89 (1H, dd, J 8.9, 5.8), 5.45 (1H, t, J 4.1), 6.33 (1H, s), 7.05 (1H, ddd, J 8.4, 2.7, 0.8), 7.09-7.13 (2H, m), 7.19-7.25 (3H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.42 (1H, t, J 8.1), 7.61 (1H, dd, J 9.7, 0.6), 8.01 (1H, d, J 1.7), 8.42 (1H, br s).

실시예 23

1-[5-tert-부틸-2-(3-모폴린-4-일-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]우레아

a. 2-(3-브로모-페닐)-5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일아민(중간체 23a)

순수 에탄올 (55 ㎖) 중의 3-브로모페닐히드라진 하이드로클로라이드 (5.00 g, 22.4 mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (4.29 g, 33.6 mmol) 혼합물을 환류하며 18시간 동안 교반하고 냉각시킨 다음에, 진공 농축시켰다. 잔사를 NaHCO₃ 포화 수용액 (50 ㎖)에 현탁시키고, EtOAc (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 진공 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0-5% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (3.56 g, 54%). LCMS (방법 1): Rt 3.33분, m/z 294, 296 [MH⁺].

b. 디-tert-부틸(1-(3-브로모페닐)-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일]이미도디카르보네이트 (중간체 23b)

DCM (30 ㎖) 중의 중간체 23a (1.50 g, 5.10 mmol) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (31 mg, 0.26 mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.33 g, 15.3 mmol)를 추가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 0-2.5% MeOH를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (1.97 g, 78%). ¹H NMR (400 MHz, d₄-MeOH): 1.33 (27H, s), 6.13 (1H, s), 7.25 (1H, d J 3.9), 7.28 (1H, d J 8.0), 7.35-7.40 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m).

c. [5-tert-부틸-2-(3-모폴린-4-일-페닐)-2H-피라졸-3-일]-카바믹산 tert-부틸 에스테르 (중간체 23c)

THF (9 ㎖) 중의 중간체 23b (900 mg, 1.80 mmol), 모폴린 (240 mg, 2.70 mmol), 포타슘-tert-부톡사이드 (303 mg, 2.70 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필 비페닐 (87 mg, 0.18 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라디늄(0) (81 mg, 0.09 mmol) 혼합물을 100℃에서 20분간 마이크로파 조사하였다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc (x 2)로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산 중의 0-100% EtOAc를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (290 mg, 40%). LCMS (방법 7): Rt 3.94분, m/z 401 [MH⁺].

d. 5-tert-부틸-2-(3-모폴린-4-일-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(중간체 23d)

DCM (4 ㎖) 중의 중간체 23c (290 mg, 0.725 mmol) 및 TFA (3 ㎖) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지 (10 g)에 적용하고, MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중의 2M NH₃로 용리하고, 진공 농축시켰더니, 표제 화합물이 생성되었다 (190 mg, 86%). LCMS (방법 1): Rt 2.29분, m/z 301 [MH⁺].

e. [5-tert-부틸-2-(3-모폴린-4-일-페닐)-2H-피라졸-3-일]-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 23e)

2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트 (175 mg, 0.82 mmol)를 THF (10 ㎖) 중의 중간체 23d (190 mg, 0.63 mmol) 및 DIPEA (244 mg, 1.89 mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (x 2)로 추출하였다. 한 데 모은 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 진공 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산 중의 0-50% EtOAc를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (140 mg, 46%). LCMS (방법 4): Rt 3.94, m/z 475 [MH⁺].

f. 1-[5-tert-부틸-2-(3-모폴린-4-일-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (실시예 23)

DMF (2 ㎖) 중의 중간체 1g (64 mg, 0.20 mmol), 중간체 23e (140 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA (103 mg, 0.80 mmol) 용액을 60℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지 (25 g)로 적용하고, MeOH로 세척하였다. 이 생성물을 MeOH 중의 2M NH₃로 용리하고, 진공 농축시킨 결과, 잔사가 생겼다. 이를 DCM 중의 0-10% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하여 FCC하고, 이어 HPLC (C6-Ph 컬럼, H₂O 중의 10-70% MeCN, 0.1 % HCO₂H)하고, 동결 건조 시켰더니 백색 분말인 표제 화합물이 생성되었다 (46 mg, 38%). LCMS (방법 5): Rt 4.39분, m/z 649.2 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₄-MeOH): 1.30 (9H, s), 1.44 (6H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 3.15 (4H, t, J 3.8), 3.47-3.56 (1H, m), 3.76 (4H, t, J 4.9), 4.86-4.92 (1H, m), 5.44 (1H, t, J 4.3), 6.32 (1H, s), 6.91 (1H, d, J 8.1), 7.00-7.05 (2H, m), 7.19-7.38 (6H, m), 7.60 (1H, d, J 9.5), 8.00 (1H, d, J 1.6).

실시예 24

1-{5-tert-부틸-2-[1-(2-모폴린-4-일-에틸)-1H-인다졸-6-일]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

a. 5-tert-부틸-2-[1-(2-모폴린-4-일-에틸)-1H-인다졸-6-일]-2H-피라졸-3-일아민(중간체 24a) 및 5-tert-부틸-2-[2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-인다졸-6-일]-2H-피라졸-3-일아민 (중간체 24b)

DMF (10 ㎖) 중의 5-tert-부틸-2-(1H-인다졸-6-일)-2H-피라졸-3-일아민(US2008/113967, 200 mg, 0.78 mmol) 용액을 만들었다. 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드 염 (160 mg, 0.86 mmol) 및 K₂CO₃ (276 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음에, EtOAc/물 사이에 분배시키고, EtOAc로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. EtOAc 중의 0-10% MeOH를 사용하여 FCC로 정제한 결과, 두 개의 생성물이 생성되었다. 첫번째 용리: 황색 고체인 5-tert-부틸-2-[1-(2-모폴린-4-일-에틸)-1H-인다졸-6-일]-2H-피라졸-3-일아민(중간체 24a; 134 mg, 57%) LCMS (방법 1): Rt 1.81 , m/z 369 [MH⁺]. 두번째 용리: 황색 고체인 5-tert-부틸-2-[2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-인다졸-6-일]-2H-피라졸-3-일아민(중간체 24b; 86 mg, 30%). LCMS (방법 1): Rt 1.68, m/z 369 [MH⁺]. ¹H NMR를 사용하여 레지오아이소머 구조를 확인함.

b. {5-tert-부틸-2-[1-(2-모폴린-4-일-에틸)-1H-인다졸-6-일]-2H-피라졸-3-일}-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 24c)

THF (10 ㎖) 중의 중간체 24a (134 mg, 0.36 mmol) 용액을 만들었다. DIPEA (125 ㎕, 0.72 mmol)를 첨가하고, 이어 THF (2 ㎖) 중의 2,2,2-트리클로로에틸클로로 포르메이트 (50 ㎕, 0.36 mmol) 용액을 점적하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 이어 EtOAc/물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 한 데 모은 유기물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. EtOAc 중의 0-10% MeOH를 사용하여 FCC로 정제한 결과, 무색 필름인 표제 화합물 (200 mg, 99%)이 생성되었다. LCMS (방법 4): Rt 2.59, m/z 543, 545 [MH⁺].

c. 1-{5-tert-부틸-2-[1-(2-모폴린-4-일-에틸)-1H-인다졸-6-일]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (실시예 24)

실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, 중간체 1g (71 mg, 0.22 mmol) 및 중간체 24c (100 mg, 0.18 mmol)를 사용하여, 회백색 고체(65 mg, 50%)인 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.40분, m/z 717 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.30 (9H, s), 1.37 (3H, d, J 6.9), 1.38 (3H, d, J 6.9), 1.80-1.97 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.41 (4H, br s), 2.75 (2H, br s), 3.49 (4H, br s), 3.56 (1H, sept, J 6.9), 4.52 (2H, m), 4.79-4.85 (1H, m), 5.52 (1H, t, J 4.5), 6.40 (1H, s), 7.06 (1H, d, J 8.5), 7.13 (1H, dd, J 9.7, 2.0), 7.22-7.29 (4H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.68 (1H, d, J 9.7), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, d, J 8.5), 8.13-8.19 (3H, m).

실시예 25

1-{5-tert-부틸-2-[2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-인다졸-6-일]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아

a. {5-tert-부틸-2-[2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-인다졸-6-일]-2H-피라졸-3-일}-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 25a)

THF (10 ㎖) 중의 중간체 24b (86 mg, 0.23 mmol) 용액에 DIPEA (80 ㎕, 0.46 mmol)를 첨가하고, THF (2 ㎖) 중의 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트 (32 ㎕, 0.23 mmol) 용액을 점적하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 다음, EtOAc/물 사이에 분배시키고, EtOAc로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. EtOAc 중의 0-20% MeOH를 사용하여 FCC로 정제한 결과, 황색 고체인 표제 화합물 (32 mg, 26%)이 생성되었다. LCMS (방법 4): Rt 2.64, m/z 543, 545 [MH⁺].

b. 1-{5-tert-부틸-2-[2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-인다졸-6-일]-2H-피라졸-3-일}-3-[(1S,4R)-4-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (실시예 25)

실시예 1과 유사한 방식으로, 중간체 1g (23 mg, 0.07 mmol) 및 중간체 25a (32 mg, 0.06 mmol)를 사용하여 회백색 고체인 표제 화합물을 제조하였다 (16 mg, 47%). LCMS (방법 5): Rt 3.43분, m/z 717 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.29 (9H, s), 1.37 (3H, d, J 6.1), 1.38 (3H, d, J 6.1), 1.81-1.97 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.42 (4H, t, J 4.3), 2.85 (2H, t, J 6.3), 3.50-3.60 (5H, m), 4.56 (2H, t, J 6.3), 4.80-4.86 (1H, m), 5.52 (1H, t, J 4.3), 6.36 (1H, s), 7.11 (1H, d, J 8.5), 7.14-7.19 (2H, m), 7.25-7.30 (3H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.68 (1H, d, J 9.8), 7.83 (1H, d, J 9.0), 8.16 (1H, s), 8.20 (1H, m), 8.48 (1H, s).

실시예 26

1-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-일}-우레아

a. [5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 26a)

물 (1 ㎖) 및 EtOAc (4 ㎖) 중의 중간체 10a (367 mg, 2.0 mmol) 혼합물에, NaOH (107 mg, 2.67 mmol)를 첨가하고, 이어 2,2,2-트리클로로 클로로포르메이트 (385 ㎕, 2.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, EtOAc를 더 사용하여 희석시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 중의 0-80% EtOAc를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 무색 오일인 표제 화합물이 생성되었고 (466 mg, 65%), 그대로 두었더니 고체로 응고되었다. LCMS (방법 3): Rt 3.73분, m/z 358, 360 [MH⁺].

b. 2,6-디클로로-벤조산 N'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라지드 (중간체 26b)

DCM (50 ㎖) 중의 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (절차에 대해서는 WO2010022076를 참조할 것;1.0 g, 7.87 mmol) 및 2,6-디클로로-벤조일 (1.65 g, 7.87 mmol) 용액에 DIPEA (2.73 ㎖, 15.7 mmol)를 점적하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 교반한 다음, DCM 및 물 중에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 여과된 고체를 모아 물로 세척하고, 공기 건조시켰더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (1.66 g, 71 %). LCMS (방법 3): Rt 3.04분, m/z 300, 302 [MH⁺].

c. 3-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피리딘 (중간체 26c)

THF (50 ㎖) 중의 중간체 26b (1.65 g, 5.50 mmol), 트리페닐포스핀 (2.88 g, 11.0 mmol) 및 트리에틸아민(3.06 ㎖, 22.0 mmol)의 교반되고 있는 혼합물에, 5분에 걸쳐 실온에서 헥사클로로에탄 (2.60 g, 11.0 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 다음, 실온에서 72시간 동안 방치하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 농축시키고, SCX-2 카트리지를 사용하여 FCC로 정제하였다. 카트리지를 MeOH로 여과하고, 생성물을 MeOH 중의 2M NH₃로 용리하였더니, 베이지색 고체인 표제 화합물 (1.44 g, 93%)이 생성되었다. LCMS (방법 3): Rt 3.08분, m/z 282, 284 [MH⁺].

d. (1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 26d)

실온에서, 아르곤 분위기 하에서, 무수 DMF (15 ㎖) 중의 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60%, 298 mg, 7.44 mmol)의 교반되고 있는 용액에 중간체 1d (404 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음에, 중간체 26c (0.70 g, 2.48 mmol)을 첨가하고, 60 ℃에서 교반하는 것을 1시간 동안 계속하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액 및 물 (1 : 1)을 조심스럽게 첨가하여 급랭시키고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기층을 NaHCO₃포화 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 중의 0-20% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 갈색 잔사인 표제 화합물이 생성되었다 (345 mg, 33%). LCMS (방법 3): Rt 2.34분, m/z 425, 427. [MH⁺].

e. 1-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (실시예 26)

디옥산 (2.5 ㎖) 중의 중간체 26a (100 mg, 0.279 mmol), 중간체 26d (108 mg, 0.254 mmol) 및 DIPEA (73 ㎕, 0.419 mmol) 혼합물을 60 ℃에서 42시간 교반한 다음에, 실온에서 72시간 동안 방치하였다. 휘발성 화합물을 진공 농축시키고, 생성물 잔사를 DCM 중의 0-10% MeOH를 사용하여 FCC로 정제한 다음, MDAP (방법 7)로 처리하였더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (23 mg, 14%). LCMS (방법 5): Rt 4.19분, m/z 634 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 1.21 (9H, s), 1.79-2.16 (4H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.78-4.88 (1H, m), 4.99 (1H, br s), 5.55 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.05 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.31-7.38 (4H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 7.74-7.80 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.19 (1H, s).

실시예 27

1-[5-tert-부틸-2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염

DCM (1 ㎖) 중의 실시예 26 (38 mg, 0.06 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (7.01 ㎕, 0.09 mmol)의 교반되고 있는 용액에 DIPEA (31 ㎕, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, DCM으로 희석하였다. 물로 세척하고, NaHCO₃포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 THF (2 ㎖)에 용해시키고, 모폴린 (26 ㎕, 0.30 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 휘발성 화합물을 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 MDAP (방법 7)로 처리하였더니, 회백색 고체인 표제 화합물 (13 mg, 30%)이 생성되었다. LCMS (방법 5): Rt 3.56분, m/z 703 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (9H, s), 2.15-1.82 (4H, m), 2.41-2.35 (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.98 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.79-4.88 (1H, m), 5.55 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.02 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.31-7.39 (4H, m), 768-7.80 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.24 (2H, s).

실시예 28

1-[5-tert-부틸-2-(2-디메틸아미노-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}우레아 포름산 염

a. 메탄술폰산 2-[3-tert-부틸-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-유레이도)-피라졸-1-일]-에틸 에스테르 (중간체 28a)

DCM (4 ㎖) 중의 실시예 26 (350 mg, 0.55 mmol), 메탄 술포닐 클로라이드 (55 ㎕, 0.72 mmol) 및 DIPEA (288 ㎕, 1.65 mmol)의 혼합물을 45분간 실온에서 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (15 ㎕)의 추가량을 첨가하고, 30분간 교반을 지속하였다. 추가량의 메탄술포닐 클로라이드 (15 ㎕)를 첨가하고 20분간 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 상분리기를 통해 건조시키고, 진공 농축시켰더니, 옅은 황색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (0.33 g, 84%). LCMS (방법 3): Rt 3.77분, m/z 712, 714. [MH⁺].

b.1-[5-tert-부틸-2-(2-디메틸아미노-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4- [3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (실시예 28)

무수 THF (2 ㎖) 중의 중간체 28a (110 mg, 0.15 mmol) 및 디메틸아민(THF 중의 2.0M, 1.54 ㎖, 3.09 mmol) 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 밀봉된 바이얼에서 교반하였다. 휘발성 화합물을 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 MDAP (방법 7)로 정제하였더니, 표제 화합물이 생성되었다 (44 mg, 43%). LCMS (방법 5): Rt 3.50분, m/z 661 [MH⁺].¹H NMR (400 MHz, DMSO): 1.19 (9H, s), 1.83-2.14 (4H, m), 2.18 (6H, s), 2.59 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.79-4.87 (1H, m), 5.53 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.01 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m), 7.68-7.78 (3H, m), 7.90 (1H, dd, J = 9.9, 0.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, s), 8.44 (1H, s).

실시예 29

1-[5-tert-부틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염

실시예 28에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 중간체 28a 및 피페리딘으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.73분, m/z 701 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (9H, s), 1.30-1.39 (2H, m), 1.51-1.41 (4H, m), 1.81-2.16 (4H, m), 2.34-2.43 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.97 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.79-4.88 (1H, m), 5.55 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.02 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.31 (1H, m), 7.31-7.39 (4H, m), 7.69-7.79 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J = 9.9, 0.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1.5H, s), 8.28 (1H, s).

실시예 30

1-{5-tert-부틸-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염

실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 28a 및 1-메틸-피페라진으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (방법 5): Rt 3.41분, m/z 716.5 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (9H, s), 1.82-2.12 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.25-2.45 (8H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.15 Hz), 3.96 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.79-4.88 (1H, m), 5.55 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.02 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.31-7.40 (4H, m), 7.68-7.79 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1.5H, s), 8.22 (1H, s).

실시예 31

1-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-}우레아

a. 2-클로로-벤조산 N'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라지드 (중간체 31a)

DCM (50 ㎖) 중의 (5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라진 (절차에 대해서는 WO2010022076을 참조할 것; 1.0 g, 7.87 mmol) 및 2-클로로-벤조일 클로라이드 (1 ㎖, 7.87 mmol) 용액에, DIPEA (2.74 ㎖, 15.75 mmol)를 점적하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, 물로 세척하였다. 유기층을 상분리기를 통해 건조시킨 다음에 진공 농축시켰더니, 갈색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (1.95 g, 93%). LCMS (방법 3): Rt 2.82분, m/z 266 [MH⁺].

b. 3-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피리딘 (중간체 31b)

무수 THF (60 ㎖) 중의 중간체 31a (1.95 g, 7.34 mmol), 트리페닐포스핀 (3.85 g, 14.68 mmol) 및 트리에틸아민(4.12 ㎖, 29.36 mmol)의 교반되고 있는 혼합물에, 헥사클로로에탄 (3.47 g, 14.68 mmol)을 실온에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, Et₂O를 사용하여 고체를 세척하였다. 여과물을 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 SCX-2 카트리지를 이용하여 용리시켰다. 카트리지를 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중의 2M NH₃로 용리시켜, 엷은 황갈색의 고체인 표제 화합물 (1.81 g, 정량적)이 생성되었다. LCMS (방법 3): Rt 2.96분, m/z 248 [MH⁺].

c. (1S,4R)-4-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 31c)

실온에서 아르곤 분위기 하에, 무수 DMF (30 ㎖) 중의 중간체 1d (1.19 g, 7.31 mmol)의 교반되는 용액에, 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60%, 840 mg, 21.9 mmol)를 점적하였다. 이어서 중간체 31b (1.81 g, 7.31 mmol)를 첨가하고, 60 ℃에서의 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 냉각시킨 후, NH₄Cl 포화 수용액을 조심스럽게 첨가하며 반응 혼합물을 급랭시키고, EtOAc (x 2)로 추출하였다. 한데 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 중의 0-10% MeOH를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 갈색 폼인 표제 화합물 (1.48 g, 52%)이 생성되었다. LCMS (방법 3): Rt 0.42 및 2.33분, m/z 391. [MH⁺].

d. 1-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아 (실시예 31)

디옥산 (5 ㎖) 중의 중간체 26a (340 mg, 0.95 mmol), 중간체 31c (372 mg, 0.95 mmol) 및 DIPEA (248 ㎕, 1.43 mmol) 혼합물을 18시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 상 분리기로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM 중의 0-10% MeOH를 사용하여 FCC로 정제하였더니, 갈색 고체인 표제 화합물 (536 mg, 94%)이 생성되었다. 생성된 화합물 분획 (100 mg)을 MDAP (방법 7)로 더 정제했더니 표제 화합물 (45 mg)이 생성되었다. LCMS (방법 5): Rt 4.08분, m/z 600 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (9H, s), 1.81-2.19 (4H, m), 3.66 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.78-4.84 (1H, m), 4.98 (1H, br s), 5.51 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.05 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.32-7.38 (4H, m), 7.60 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.68 (1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.73 (2H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.82-7.92 (2H, m), 8.17 (1H, s).

실시예 32

1-[5-tert-부틸-2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일}-우레아 포르메이트 염

DCM (1 ㎖) 중의 실시예 31 (100 mg, 0.17 mmol), 메탄 술포닐 클로라이드 (38 ㎕, 0.33 mmol) 및 DIPEA (87 ㎕, 0.50 mmol) 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 메탄 술포닐 클로라이드 (20 L) 추가량을 추가하고, 실온에서의 교반을 20분간 지속하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 (x2)로 세척하고, 염수로 세척한 뒤, 상분리기로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 THF (1 ㎖)에 용해시키고, 모폴린 (73 ㎕, 0.83 mmol)으로 처리하였다. 추가량의 모폴린 (73 ㎕, 0.83 mmol) 및 THF (1 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 화합물을 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 MDAP (방법 7)로 정제하였더니, 회백색 고체인 표제 화합물 (46 mg, 41%)이 생성되었다. LCMS (방법 5): Rt 3.50분, m/z 669 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (9H, s), 1.83-2.19 (4H, m), 2.35-2.41 (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.79-4.88 (1H, m), 5.52 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.03 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.32-7.39 (4H, m), 7.69 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.68 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.72-7.78 (2H, m), 7.84-7.92 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.22 (1H, s).

실시예 33

1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]-우레아

a. (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카바믹산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (중간체 33a)

EtOAc (10 ㎖) 중의 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일아민(0.5 g, 3.26 mmol) 용액을 NaOH 수용액 (1M, 5.87 mmol)으로 처리하고, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.54 ㎖, 3.92 mmol)로 처리한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (10 ㎖) 및 물 (2 x 10 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 사이클로헥산 중의 0-100% EtOAc를 사용하여, FCC로 정제하였더니, 연한 오렌지색 검인 표제 화합물이 생성되었다 (0.915 g, 86%). LCMS (방법 3): Rt 3.88분, m/z 328/330 [MH⁺].

b. 1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-메틸-피페리딘-1-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]-우레아 (실시예 33)

디옥산 (1 ㎖) 중의 중간체 33a (70 mg, 0.21 mmol), 중간체 26d (90 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (55 ㎕, 0.32 mmol) 용액을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 MDAP (방법 7)로 정제하였더니, 유리질의 고체인 표제 화합물 (38 mg, 29%)이 생성되었다. LCMS (방법 5): Rt 4.37분, m/z 604.2 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.20 (9H, s), 1.83-2.15 (4H, m), 3.56 (3H, s), 4.79-4.88 (1H, m), 5.55 (1H, t, J 4.6 Hz), 6.01 (1H, s), 6.86 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.31-7.37 (4H, m), 7.69-7.79 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J 9.7, 0.9 Hz), 7.98(1H, d, J 2.2 Hz), 8.23 (1H, s).

실시예 34

1-[5-tert-부틸-2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-사이클로헥실-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 부분적 포르메이트 염

a. 사이클로헥산카르복실산 N'-(5-플루오로-피리딘-2-일)-히드라지드 (중간체 34a)

0℃에서, N₂ 하에, 5-플루오로-2-히드라지닐-피리딘 (절차에 대해서는 WO2010022076를 참조할 것; 1.00 g, 7.87 mmol), 사이클로헥산 카르복실산 (1.21 g, 9.44 mmol) 및 HOBt.H₂O (166 mg, 0.787 mmol) 용액에 EDC (1.81 g, 9.44 mmol)를 첨가한 다음, 0℃에서 15분간 혼합물 교반을 하고, 이어서 17시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 물을 첨가하고, 이어 유기물을 분리하고, 0℃로 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과시켰더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (1.16 g, 62%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.21-1.38 (3H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.66-1.73 (1H, m), 1.80-1.96 (4H, m), 2.22 (1H, tt, J 11.6, 3.5 Hz), 6.62-6.66 (2H, m), 7.29 (1H, ddd, J 9.2, 7.9, 3.1Hz), 7.55 (1H, d, J 4.2 Hz), 8.03 (1H, d, J 2.9 Hz).

b. 3-사이클로헥실-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피리딘 (중간체 34b)

0℃에서 N₂ 하에서 무수 THF (17 ㎖) 중의 중간체 34a (1.15 g, 4.83 mmol), 트리페닐포스핀 (2.54 g, 9.67 mmol) 및 트리에틸아민(2.68 ㎖, 19.3 mmol) 용액에 헥사클로로에탄 (2.28 g, 9.67 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고, 이어 실온에서 6시간 교반하였다. 물을 첨가한 다음, 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 사이클로헥산 중의 0-100% EtOAc)한 결과, 회백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (330 mg, 31%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.36-1.55 (3H, m), 1.78-2.00 (5H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.97 (1H, tt, J = 11.5, 3.5 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 10.0, 7.5, 2.3 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 10.0, 4.9, 0.9 Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 3.5, 2.2, 0.9 Hz).

c. (1S,4R)-4-(3-사이클로헥실-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민 (중간체 34c)

무수 DMF (2 ㎖) 중의 중간체 1d (171 mg, 1.05 mmol) 및 소듐 하이드라이드 (오일에 분산된 것으로서 60%, 120 mg, 3.00 mmol)의 불투명한 갈색 용액을 실온에서 아르곤 하에서 30분간 교반하였다. 중간체 34b (219 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고, 생성된 어두운색 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 농축시키고, MeOH (2 ㎖)에 재용해시키고, SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중의 2M NH₃로 용리하고, 진공 농축시켰더니, 갈색 오일이 생겼다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 25 g, DCM 중의 2-10% [MeOH 중의 2M NH₃])하였더니, 황색 오일이 생겼다. MeCN-물 (1:2, 3 ㎖)로 동결 건조시켰더니, 연한 황색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (203 mg, 56%). LCMS (방법 3): Rt 2.29분, m/z 363 [MH⁺].

d. 1-[5-tert-부틸-2-(2-하이드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-사이클로헥실-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 (중간체 34d)

무수 디옥산 (3 ㎖) 중의 중간체 26a (94.2 mg, 0.263 mmol), 중간체 34c (90.6 mg, 0.250 mmol) 및 DIPEA (0.054 ㎖, 0.31 mmol)의 갈색 용액을 75℃에서 16시간 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 농축시키고, 물 (3 ㎖)에 현탁시키고, DCM (2 x 3 ㎖)으로 추출하였다. 합 데 합쳐진 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 농축시켰더니, 암갈색 오일이 생성되었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중의 3-9% MeOH)한 결과, 연한 황색 고체가 생성되었다. MDAP (방법 7)한 결과, 회백색 고체 (72 mg, 50%)가 생성되었다. LCMS (방법 5): Rt 3.98분, m/z 572.4[MH⁺].

e. 1-[5-tert-부틸-2-(2-모폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[(1S,4R)-4-(3-사이클로헥실-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-6-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-우레아 부분적 포르메이트 염 (실시예 34)

DCM (2 ㎖) 중의 중간체 34d (71 mg, 0.12 mmol), 메실 클로라이드 (29 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.065 ㎖, 0.37 mmol) 용액을 0℃에서 30분간 교반하였다. 물 (2 ㎖)과 NaHCO₃ 포화 수용액 (2 ㎖)을 첨가하였다. 수성층을 DCM (2 ㎖)으로 추출했고, 이어서 한 데 합쳐진 유기물을 소수성 프릿에 통과시켰고, 진공 농축시켰더니, 연한 황색 검이 생겼다.

DMF (1 ㎖) 중에 검을 용해시키고, 모폴린 (0.054 ㎖, 0.62 mmol)을 첨가하고, 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공 농축시키고, MeOH (1 ㎖)에 재용해시키고, SCX-2 카트리지 (5 g)에 적용한 다음에, MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중의 2M NH₃로 용리하고, 진공 농축시켰더니, 황색 검이 생겼다. 원하는 분획을 Prep HPLC (Gemini C18, 물 중의 10-60% MeCN, 0.1% HCO₂H, 20분) 및 동결 건조했더니, 백색 고체 (14.9 mg, 19%)가 생성되었다. LCMS (방법 5): Rt 3.46분, m/z 641.4 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO: 1.20 (9H, s), 1.27-1.38 (1H, m), 1.44-1.55 (2H, m), 1.58-1.77 (3H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 1.92-2.21 (6H, m), 2.39 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.29 (1H, tt, J = 11.3, 3.7 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.88 (1H, td, J = 8.4, 5.7 Hz), 5.59 (1H, t, J = 4.3 Hz), 6.03 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.8, 2.1Hz), 7.31 (1H, td, J = 7.1 , 2.0 Hz), 7.35-7.43 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.8, 0.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.33 (0.3 H, s).

실시예 35

1-(5-tert-부틸-2-(3-하이드록시-프로필)-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]-우레아

a. 3-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-프로판-1-올 (중간체 35a)

에탄올 (IMS급, 5 ㎖) 중의 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (0.7 g, 5.58 mmol) 용액을 3-히드라지노-프로판-1-올 디하이드로클로라이드 (1 g, 6.13 mmol)로 처리하고, 진한 HCl (0.05 ㎖)으로 처리하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 DCM 중의 0-10% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하여, FCC로 정제하였더니, 백색 검 형태의 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (0.94 g, 85%). LCMS (방법 3): Rt 0.42분, m/z 198 [MH⁺].

b. [5-tert-부틸-2-(3-하이드록시-프로필)-2H-피라졸-3-일]-카바믹산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 (중간체 35b)

EtOAc (15 ㎖) 중의 중간체 35a (0.94 g, 4.76 mmol) 용액을 NaOH (1M, 8.58 mmol) 수용액으로 처리한 후, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (0.79 ㎖, 5.72 mmol)로 처리하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고 (2 x 10 ㎖), 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 농축시켰더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (1.12 g, 63%). LCMS (방법 3): Rt 3.72분, m/z 372/374 [MH⁺].

c. 1-(5-tert-부틸-2-(3-하이드록시-프로필)-2H-피라졸-3-일)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈레닐-1-일]-우레아 (실시예 35)

디옥산 (2 ㎖) 중의 중간체 35b (200 mg, 0.54 mmol), 중간체 26d (228 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA (140 ㎕, 0.80 mmol) 혼합물을 70 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (10 ㎖)으로 희석시키고, 물로 세척하였다 (2 x 10 ㎖). 수성층을 DCM으로 추출하고, 한 데 합쳐진 유기물을 상 분리기로 통과시키고, 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM 중의 0-5% [MeOH 중의 2M NH₃]를 사용하는 FCC로 정제하였더니, 표제 화합물 (270 mg, 76%)이 생성되었다. 샘플 중 50 mg을 MDAP (방법 7)로 정제하였더니, 유리질 고체 (17 mg)인 표제 화합물이 생성되었다. LCMS (방법 5): Rt 4.24분, m/z 648.4 [MH⁺]. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 1.20 (9H, s), 1.79-1.87 (2H, m), 1.88-2.14 (4H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.58 (1H, br s), 4.79-4.87 (1H, m), 5.55 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.03 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.32-7.38 (4H, m), 7.69-7.79 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 0.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.17 (1H, s).

생물학적 분석

P38알파 효소 억제 분석

화합물의 억제 활성을 Alphascreen^®(Perkin Elmer) 기반 키나아제 활성 분석을 사용하여 측정하였다. 키나아제 반응물은 25mM HEPES pH 7.5, 1OmM MgCl₂, 100 μM Na₃VO₄, 2mM DTT, 0.05mg/㎖ Tween 20, 100 pM p38알파 (Invitrogen, PV3304), 1 % DMSO 및 0.3 ㎍/㎖ ATF-2 퓨전 단백질 (New England Biolabs, 9224)로 이루어진다. 화합물을 2시간 동안 25℃에서 이들 조건 하에 인큐베이팅하고, 250 μM ATP를 첨가하여 키나아제 활성을 시작하였다. 반응물 부피는 20 uL이었다. 1시간 후, 25℃에서, 반응을 62.5mM EDTA, 0.05% Triton X-100, 10% BSA 및 0.83ng/uL 안티-포스포-ATF2 항체 (Abcam, ab28812)를 함유하는 25mM HEPES pH 7.5 10 uL를 첨가함으로써 중지시켰다. 알파스크린 도너 비드 (Alphascreen Donor beads) (Perkin Elmer 6765300)와 프로테인 A 알파스크린 억셉터 비드 (Protein A Alphascreen Acceptor beads) (Perkin Elmer 6760137)를 최종 농도 20ug/㎖로 첨가하고 발광량을 측정함으로써 검출을 수행하였다. IC₅₀ 값을 농도-반응 곡선으로부터 측정하였다. 결과는 아래 표에 기재된 바와 같다.

상기 표에서, p38α 결합능 (IC₅₀ 값)은 다음과 같이 나타낸다: 7000-500nM '+'; 500-100nM '++'; 100-10nM '+++'; <10nM '++++'.

LPS-자극 PBMC TNFα 방출 분석

말초 혈액 단핵구 (PVMC)를 건강한 인간 지원자의 혈액으로부터 표준 밀도 그래디언트 원심분리 기술을 사용하여 분리하였다. 시트르산으로 처리한 혈액을 Histopaque™에 배치하고 원심 분리하였다. PBMC를 밀도 그래디언트 계면으로부터 제거하고, 인산 완충 식염수 (PBS)로 세척하였다. PBMC를 RPMI 1640 배지 (무혈청)에 현탁시키고, 96-웰 플레이트에 넣고 37℃에서 3시간 습한 인큐베이터에서 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후에, 배지를 갈아주고 (1% 송아지 혈청 함유 배지로), 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 시험 화합물 및 적당한 비히클의 존재 하에서 인큐베이팅하였다. LPS (1Ong/㎖), 또는 적당한 비히클 대조군을 셀에 첨가하고, 플레이트를 다시 18시간 동안 인큐베이터로 돌려보냈다. 세포가 존재하지 않는 상청액을 제거하고, R&D 시스템(R&D Systems)으로부터의 ELISA 키트를 사용하여 TNFα 양에 대하여 분석하였다.

각 시험 화합물에 대한 용량-반응 곡선을 그리고, 각 실험에서 화합물의 효과를 대조군 TNFα 방출양의 억제율%로서 나타내었다. 용량-반응 곡선을 작도하고, 화합물 효능 (IC₅₀)을 측정하였다. 적어도 3회의 분리된 실험에서 화합물을 시험하였다.

그 결과는 다음 표에 나타내었다.

상기 표에서, p38α 효능 (IC₅₀ 값)은 다음과 같이 나타낸다: >1000 nM '+' ; 1000-1OOnM '++' ; 100-1OnM '+++'; <10nM '++++'. 모든 화합물은 IC₅₀ 값<1000nM을 나타내었다.

COPD-흡연 유도 폐렴의 전임상 마우스 모델

4일 연속 흡연에 노출 (TS)된 후 24시간 째에, 폐포기관지 세척액 (bronchoalveolar lavage (BAL))에 의하여 회수된 염증 세포의 수는 유의하게 상승됨을 이전의 연구를 통해 알게 된 바 있다. 이러한 시점은 전술한 모델에 사용될 수 있다.

TS에 노출된 마우스를 위한 프로토콜로서 폐포기관지 세척액 (BALF)을 얻은 후, 백혈구 백분율 산정을 위한 사이토스핀 슬라이드 제조에 대한 것들은 아래에 개괄적으로 설명한다.

4일 연속 마우스에 흡연 노출시킴

이러한 노출 프로토콜에 있어서, 마우스를 투명한 개별 폴리카르보네이트 챔버 (27 cm x 16 cm x 12 cm)에 5마리씩 그룹을 지어 노출시킨다. 흡연에 노출시키는 것은 100 ㎖/분의 유속으로 챔버에 연기를 들여보내는 것이다. 반복되는 높은 수준의 TS 노출로 인해 유발될 수 있는 임의의 잠재적인 문제점을 최소화하기 위하여, 마우스에 TS 노출시키는 것을 최대 6개 담배에 노출되는 기간 동안에 점진적으로 증가시킨다. 4일간 노출 스케쥴은 다음과 같다:

1일째 : 5개 담배 (대략 25분 노출)

2일째: 7개 담배 (대략 35분 노출)

3일째: 9개 담배 (대략 45분 노출)

4일째: 9개 담배 (대략 45분 노출)

대조군으로서, 추가의 그룹의 마우스들은 동일한 시간에 날마다 공기에 노출시켰다 (무 TS-노출)

폐포 세척액 (BAL) 분석

폐포 세척액 분석을 다음과 같이 수행하였다: 10mm의 긴 스테인레스 스틸 캐뉼라를 이용하여 기관지 삽관을 한다. 인산 완충 식염수 (PBS)를 세척액으로서 사용한다. 1 ㎖ 시린지를 이용하여 0.4 ㎖씩 3회 부드럽게 흡입하고, 이를 에펜도르프 튜브에 담은 후, 다음 단계에 이용하기 전에 얼음 위에 보관하였다.

세포 계수:

세척액을 원심분리하여 세포와 분리하고, 상청액을 따라낸 후, 다음번 분석을 위해 냉동한다. 세포 펠릿을 기지의 부피의 PBS에 재현탁시키고, 염색된 (Turks 염색) 분취액을 헤모사이토미터를 사용하여 현미경에서 계수함으로써 총 세포 수를 계산한다.

백혈구 백분율 산정은 아래와 같이 수행한다:

남아 있는 세포 펠릿을 대략 10⁵ 세포/㎖ 농도로 희석한다. 500㎕를 사이토스핀 슬라이드의 깔때기에 넣고, 6분간 800rpm, RCF = 72.26 x g (Shandon Cytospin 3)으로 원심분리한다. 슬라이드를 공기 중에 건조시키고, 적당한 지침에 따라 Wrights/Giemsa 염색을 사용하여 염색한다. 건조시키고, 커버를 덮어, 광현미경을 사용하여 백혈구 백분율 산정을 수행하였다. 광학 현미경을 사용하여 약 400개의 세포가 계수된다. 세포는 표준 형태 측정 기술을 사용하여 구분한다.

약물 처리

마우스나 래트와 같은 설치류는 코로 호흡하므로, 흡입을 위한 시험 물질(예컨대, 치료제)의 경구 전달은 양호하게 폐에 노출되지 않을 것이다. 결과적으로, 치료제를 설치류 폐에 전달하는 것은 비강을 통해, 기관지를 통해 흡입하는 것, 또는 비강에만 에어로졸 노출 또는 전신 에어로졸 노출에 의한 흡입을 통해서 일반적으로 이루어진다.

비강에만 또는 전신에 대한 에어로졸 노출법은 다량의 시험 물질을 사용하며, 이는 통상의 약동학적 효율 연구보다는 흡입 독성학 연구에서 많이 사용되어 온 방법이다. 기관지내 투여는 매우 효과적인 전달 방법일 뿐만 아니라, 시험 물질의 거의 모든 양이 폐에 전달되지만, 침습적인 방법에 해당한다. 특히 마우스에서 연구하기 위해서는 기관지의 크기가 작기 때문에 기술적으로 해결해야 할 문제가 있다. 비강을 통한 흡입은 기관지 경로보다는 비침습적이고 특히 전술한 바와 같은 4일 연속 투여와 같은 반복된 투여 연구에 적합하다. 비강 투여 후에는, 투여된 양의 ~50%가 폐에 도달한다 (Eyles JE, Williamson ED and Alpar HO. 1999, Int J Pharm, 189(1):75-9).

구강 흡입에 대한 서로게이트 (surrogate) 경로로서, 마우스에 시험 화합물을 함유하는 비히클 (식염수 중의 0.2% tween 80)을 비강내로 투여하였다. 대조군 마우스에는 공기 또는 TS 노출되기 1시간 전에 비히클만 투여하였다.

데이터 처리 및 통계 분석:

각 동물에 대하여 개별적으로 데이터를 통해 모든 결과를 나타내었으며, 각 그룹의 평균값을 계산하였다. 정규성 검정 결과 포지티브였기 때문에, 데이터를 1방향 분산 분석 (ANOVA) 처리한 다음, 처리군 간의 통계적 유의도를 측정하기 위하여 다중 비교를 위한 봉페로니 (Bonferroni) 보정 처리를 하였다. "p"값 < 0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주된다. 억제율은 다음 식을 사용하여 엑셀 스프레드 시트의 셀 데이터로부터 자동 계산하였다.

% 억제율 = (1- (처리군 결과-공기군 결과/TS 비히클 결과 - 공기군 결과))x 100

다른 파라미터에 대한 억제율 데이터는 상기 식을 사용하여 수동 계산하였다.

본 발명의 화합물은 COPD의 동물 모델에서, 항염증 효과를 측정하기 위한 흡연 유도 폐렴 모델에서 시험할 수 있다.

Claims

다음 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

상기 식 중,
W는 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로 원자로서, N은 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₅-사이클로알킬로 치환되고;
Y는 -S(O)_p-기 (여기서, p는 0, 1, 또는 2이다); -O(CR³R⁴)_n-기; -(CR⁵R⁶)_n-기; -NR⁷-기; -OC(O)-기; -OC(O)NH-기; 및 -OC(O)O-기로 이루어지는 군으로부터 선택되는데,
R ³ , R ⁴ , R ⁵ 및 R ⁶ 은 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 각각, R³ 및 R⁴, 또는 R⁵ 및 R⁶은 탄소 원자와 함께 결합하여, C₁-C₆ 알킬, 하이드록실 또는 할로기로 임의 치환된, 3~6원 포화 카르보사이클릭 모노사이클릭 링을 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R ⁷ 은 수소, C₁-C₆ 알킬, 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬인데, 여기서 C₁-C₆ 알킬, 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₆ 알킬, 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬, 하이드록실, 시아노 또는 할로기로 임의 치환되고;
R ¹ 은 아래 식 (IIa) 내지 (IIc)의 화합물로부터 선택되는데,

상기 식 중,
R ⁸ 은 -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^AR^B, -(C₃-C₇ 사이클로알킬렌)-NR^AR^B, -NR^AR^B, -N(R^C)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^AR^B, -N(R^c)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^AR^B, 또는 -R^c이고;
R ^A 및 R ^B 은 각각의 위치에서, 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^D, -SR^D, -NR^ER^F, -CN 또는 할로기로 임의 치환되거나; 또는 달리, R ^A 및 R ^B 은 질소 원자와 함께 결합하여, 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링 시스템을 형성하고 [이러한 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링은 하나 이상의 -OR^D, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬기로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^D, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 이 때, 임의로는 상기 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링은 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 함유하며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬 중 임의의 것은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^D, -CN, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다];
R ^c 는 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, OR^D, CN 또는 할로기로 임의 치환되고;
R ^D 는 각각의 위치에서 독립적으로 수소, -CH₃ 또는 -C₂H₅이며;
R ^E 및 R ^F 은 각각의 위치(occurrence)에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^D, -SR^D, -CN 또는 할로기로 임의 치환되고; 그리고/또는 R ^E 및 R ^F 은 질소 원자와 함께 결합하여, 5~7원 포화 링 시스템을 형성하고 [이 5~7원 포화 링은 하나 이상의 -OR^D, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬기로 임의 치환되고, 이러한 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^D, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 여기서, 임의로는 상기 5~7원 포화 링은 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 함유하며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬 중 임의의 것은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^D, -CN, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다];
R ²⁶ 은 수소, -CH₃또는-C₂H₅이고;
X ₁ 및 X ₂ 는 각각 독립적으로 -(CH)-기 또는 질소 원자이며;
R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 라디칼이고;

상기 식 중, q는 1 또는 2이고; R ²⁴ 및 R ²⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이거나, 또는 R ²⁴ 및 R ²⁵ 는 질소와 함께 결합하여, N 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 6원 헤테로사이클릭 링을 형성하며;
R ¹¹ , R ¹² 및 R ¹³ 은 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, 또는 할로겐이고;
A는 5, 6 또는 7개 링 원자를 가지는 2가 사이클로알킬렌 라디칼인데; 상기 사이클로알킬렌 링은 W 및 Y에 결합하고, 페닐 링 또는 5개 또는 6개 링 원자를 가지는 모노사이클릭 헤테로아릴 링에 융합되며, 이러한 페닐 또는 헤테로아릴 링은 1개 또는 2개의 R²⁷기로 임의 치환되는데,
R ²⁷ 은 각각의 위치에서, C₁-C₆ 알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R ² 는 화학식 (IVa), (IVb) 또는 (IVc)의 라디칼인데,

상기 식 중,
R ¹⁴ 는 -F, -CH₂OMe, 및 -CF₂CF₃으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R ¹⁵ 및 R ¹⁶ 은 독립적으로 -CH₃또는-C₂H₅이며;
R ¹⁷ 은 비공유 전자쌍(lone electron pair), 수소, -CF₃, -NR^E1R^F1, -(C₃-C₇사이클로알킬), -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 (여기서, 이러한 -(C₃-C₇사이클로알킬), -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다),
또는 R ¹⁷ 은 일반식 (V)의 작용기인데,

상기 식 중,
R ²⁰ 은 -F, -CH₃, -C₂H₅, -CH₂OH, - CH₂OMe, -CF₂CF₃, -CH₂SCH₃, -SCH₃ 및 -SC₂H₅로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R ²¹ 은 -CH₃또는-C₂H₅이며;
또는
위에서 정의된 R ²⁰ 및 R ²¹ 은 탄소 원자와 함께 결합하여, 3~7원 모노사이클릭 링을 형성할 수 있고;
R ^E1 및 R ^F1 은 각각 독립적으로 C₁-C₃ 알킬, -OR^G, -CN 또는 할로기로 임의 치환된 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 달리, R ^E1 및 R ^F1 은 질소 원자와 함께 결합하여, 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링 시스템을 형성할 수 있는데, 여기서 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링은 하나 이상의 -OR^G, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬로 임의 치환되고 [이러한 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^G, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 여기서, 임의로는 상기 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링은 산소 또는 질소 원자인 헤테로 원자를 더 함유할 수 있으며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환된다];
R ^G 은 독립적으로 각각의 위치에서 수소, -CH₃또는 -C₂H₅이고;
R ¹⁸ 은 비공유 전자쌍, 수소, 아릴, 헤테로아릴, -(C₁-C₆알킬), -(C₃-C₇사이클로알킬), -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆알킬) 및 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는데; 여기서, 이러한 아릴, 헤테로아릴, -(C₁-C₆알킬), -(C₃-C₇)사이클로알킬), -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆알킬) 또는 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬) 중 임의의 것은 -CN, -OH, 할로, -COOR^M, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -O-(C₁-C₆알킬), -O-(C₃-C₆사이클로알킬), -S-(C₁-C₆알킬), -S-(C₃-C₆사이클로알킬), -NR^HR^J, -N(R^L)(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -S-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)C(O)N(R^HR^J), -C(O)N(R^HR^J), -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -O-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -S-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -S-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -S(O)₂N(R^HR^J), -N(R^L)S(O)₂R^L, -N(R^L)C(O)R^L, OR^L, SR^L, -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬), 및 (C₅-C₇ 헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬)기로 임의로는 치환될 수 있으며; 위에 명기된 기 중, 이러한 C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(C₂-C₆알킬렌)-, -(C₃-C₇사이클로알킬렌)-, -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬), (C₅-C₇ 헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬) 및 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)카르보닐 부분은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M또는할로기로 임의로는 치환될 수 있고;
R ^H 및 R ^J 는 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환되고; 또는 달리, R ^H 및 R ^J 는 질소 원자와 함께 결합하여, 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링 시스템을 형성하고 [이러한 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링은 하나 이상의 -OR^M, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬기로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 이 때, 임의로는 상기 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링은 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 함유하며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬 중 임의의 것은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M, -CN, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다];
그리고/또는 R ^H 및 R ^J 는 질소에 연결된 기의 -(C₂-C₆알킬렌)- 또는 (C₃-C₇사이클로알킬렌)-부분의 하나의 탄소 원자와 결합하여, 6개까지의 링 원자의 포화 사이클을 형성하며 연결되며;
R ^L 은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₆ 알킬, -OR^M, -CN, 또는 할로기로 임의로는 치환된 것이고;
R ^M 은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₄ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₄ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 하이드록실, -CN 또는 할로기로 임의로는 치환된 것이며;
R ¹⁹ 는 수소, -CF₃, -NR^ER^F, -(C₃-C₇사이클로알킬), -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서, 이러한 -(C₃-C₇사이클로알킬), -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), 아릴 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, 또는 할로기로 임의로 치환된 것이며; 또는
R ¹⁹ 는 일반식 (V)의 작용기인데,

상기 식 중, R²⁰, R²¹, R^E 및 R^F는 앞에서 정의한 바와 같고;
z ¹ , z ² , z ³ , 및 z ⁴ 는 독립적으로 C, N, S, O, -CH-기, -NH-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이러한 조합에 의해, 생성되는 링은 방향족 시스템이며;
T는 -N= 또는 -CR²⁸=이고;
R ²⁸ 은 H, 할로, -CH₃, 또는 -CN이며;
R ²² 는 H, 할로, -CH₃, 또는 -CN인데;
다만 아래와 같음을 조건으로 한다:
z¹ = -CH-, z² = -C-, z³= -O-, z⁴= -N-, R¹⁸는 비공유 전자쌍이고, R¹⁷이 일반식 (V)의 작용기이고, R²¹이 -CH₃또는-C₂H₅인 경우, R²⁰은 -F, -CH₂OMe 또는 -CF₂CF₃이며;
z¹= -CH-, z²= -C-, z³= -N-, z⁴= -N-, R¹⁷은 일반식 (V)의 기이며, R²¹이 -CH₃또는-C₂H₅이고, R²⁰은 -CH₃, -C₂H₅; -CH₂OH, -CH₂SCH₃, -SCH₃또는-SC₂H₅이며, R₁₈은 페닐 링인 경우,
이러한 페닐 링은 아래: -CN, -COOR^M, C₃-C₆사이클로알킬, -O-(C₁-C₆ 알킬), -O-(C₃-C₆사이클로알킬), -S-(C₁-C₆알킬), -S-(C₃-C₆사이클로알킬), -NR^HR^J, -N(R^L)(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -S-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)C(O)NR^HR^J, -C(O)NR^HR^J, -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -O-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -O-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -S-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -S-(C₃- C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J, S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇사이클로알킬렌)-OR^M, -S(O)₂N(R^HR^J), -N(R^L)S(O)₂R^L, -N(R^L)C(O)R^L, SR^L, -(C_3-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬-(C₁-C₆ 알킬), 및 (C_5-C₇ 헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고; 전술된 기들 중, 이러한 C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(C₂-C₆알킬렌)-, -(C₃-C₇사이클로알킬렌)-, -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬), (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬), (C₅-C₇ 헤테로사이클로알킬)-(C₃-C₆ 사이클로알킬) 및 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)카르보닐 부분 중 임의의 것은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M또는할로기로 임의로는 치환되고;
또는 이러한 페닐 링은 -(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J또는-O-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J 인 기로 치환되고, 여기서, 양쪽 다 수소가 아닌 R ^H 및 R ^J 는 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬인데, 이러한 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 -OR^M, -CN 또는 할로기로 치환된 것이거나; 또는 달리, R^H 및 R^J는 질소 원자와 함께 결합하여, 5~11원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링 시스템을 형성하고 [이러한 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링은 하나 이상의 -OR^M, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬기로 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 이 때, 임의로는 상기 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링은 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 함유하며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬 중 임의의 것은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M, -CN, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다];
또는 이러한 페닐 링은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M또는할로기로 치환된 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬)기로 치환되고;
또는 이러한 페닐 링은 -OR^L기로 치환되는데, 여기서 R^L은 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬이고, 이러한 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환된 것이며;
또는 이러한 페닐 링은 C₃-C₇ 사이클로알킬, OR^M또는할로기로 치환된 C₁-C₆ 알킬기로 치환되고;
R¹⁹가 모폴린 링이고, T가 -CR²⁸= 또는 -N=인 경우; 방향족 링의 T기에 오르쏘 위치에 존재하는 경우 R²²는 -CH₃또는-CN이다.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은, 아래에 번호 (1)로 표시되고 W기에 연결된 링 A의 사이클로알킬렌 부분 상의 탄소 스테레오제닉 중심이 아래와 같이 표시되는 절대 배치를 가지는 화학식 (Ia)의 화합물인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은, 아래에 번호 (1) 및 (2)로 표시되고 W 및 Y기에 연결된 링 A의 사이클로알킬렌 부분 상의 탄소 스테레오제닉 중심이 각각 아래와 같이 표시된 절대 배치를 가지는 것인 화학식 (Ib)의 화합물인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 식 중 A가 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 식 중, W는 NH 또는 O인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 식 중 Y는 -S(O)_p-, -O(CR³R⁴)_n-기, -(CR⁵R⁶)_n-, 또는 -NR⁷-기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; p는 0이며, n은 0, 1 또는 2인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R²는 화학식 (IVb)의 라디칼인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

상기 식 중 z ¹ = -CH-, z ² = C, z ³ 및 z ⁴ 는 N이며, R¹⁷은 일반식 (V)의 작용기이며,

상기 식 중, R²⁰은 -CH₃또는-CH₂OH이고, R²¹은 -CH₃이며, 여기서
R ¹⁸ 은 -(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J또는-O-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J기로 치환된 페닐인데, 여기서, R ^H 및 R ^J 는 둘 다 수소가 아니며, 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬이며, 이러한 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬은 -OR^M, -CN 또는 할로기로 치환된 것이거나; 또는 달리, R ^H 및 R ^J 는 질소 원자와 함께 결합하여, 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링 시스템을 형성하고 [이러한 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링은 하나 이상의 -OR^M, -CN, 할로, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬기로 치환되고, 이 C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₇ 사이클로알킬은 C₁-C₃ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, -OR^M, -CN 또는 할로기로 임의 치환된다], 이 때, 임의로는 상기 5~11원 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링은 산소 또는 질소인 헤테로 원자를 더 함유하며 [이 질소 원자는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의 치환되고, 이 알킬 또는 사이클로알킬 중 임의의 것은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M, -CN, 또는 할로기로 임의 치환될 수 있다];
또는 R ¹⁸ 은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M또는할로기로 치환된 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬)기로 치환된 페닐이고;
또는 R ¹⁸ 은 C₃-C₇ 사이클로알킬, -OR^M또는할로기로 치환된 C₁-C₆ 알킬기로 치환된 페닐이며;
또는 R ¹⁸ 은 -CN, -O-(C₁-C₆알킬), -NR^HR^J, - -O-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -S-(C₂-C₆알킬렌)-OR^M, -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬)기로 치환된 페닐인데, 상기에서 나열된 기중에서 C₁-C₆알킬, -(C₂-C₆알킬렌)-, -(C₃-C₇헤테로사이클로알킬) 부분은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, OR^M또는할로기로 임의 치환될 수 있다.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 식 중 R²는 화학식 (IVb)의 라디칼인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

상기 식 중, z ¹ = -CH-, z ² = C, z ³ 및 z ⁴ 는 N이며, R¹⁷은 일반식 (V)의 작용기이다.

상기 식 중, R²⁰은 -CH₃또는-CH₂OH이고, R²¹은 -CH₃이며, R¹⁸는 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬)기로 임의 치환된 헤테로아릴 링인데, 이 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆ 알킬)기는 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬, OR^M또는할로기로 임의 치환되거나; 또는 R¹⁸은 -(C₁-C₆알킬렌)-NR^HR^J또는-O-(C₂-C₆알킬렌)-NR^HR^J기로 임의 치환된 헤테로아릴 링이다.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 식 중 R²는 화학식 (IVb)의 라디칼인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

상기 식 중, z ¹ = -CH-, z ² = C, z ³ 및 z ⁴ 는 N이며, R¹⁷은 일반식 (V)의 작용기이다.

상기 식 중, R²⁰은 -CH₃또는-CH₂OH이고, R²¹은 -CH₃이며, R¹⁸은 -OH, 할로 또는 -NR^HR^J기로 임의 치환된 -(C₁-C₆알킬)기이거나; 또는 C₁-C₆ 알킬, 할로 또는 -OH기로 임의 치환될 수 있는 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬) 또는 (C₅-C₇헤테로사이클로알킬)-(C₁-C₆알킬)기이다.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 캐리어를 포함하는 약학 조성물.
p38 MAP 키나아제 활성을 억제하면 유리한 질병 또는 증상의 치료용 용도의, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물.
제11항에 있어서, 상기 질병 또는 증상은 만성 호산성 폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기타 약물 치료 결과로 발생한 기도 민감성의 악화 및 폐 고혈압과 관련된 기도 질병인 것인, p38 MAP 키나아제 활성을 억제하면 유리한 질병 또는 증상의 치료용 용도의, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, p38 MAP 키나아제 활성을 억제하면 유리한 인간의 질병 또는 증상의 치료 방법.
제13항에 있어서, 상기 질병 또는 증상은 만성 호산성 폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기타 약물 치료 결과로 발생한 기도 민감성의 악화 및 폐 고혈압과 관련된 기도 질병인 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의, p38 MAP 키나아제 활성을 억제하면 유리한 질병 또는 증상 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
제15항에 있어서, 상기 질병 또는 증상은 만성 호산성 폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기타 약물 치료 결과로 발생한 기도 민감성의 악화 및 폐 고혈압과 관련된 기도 질병인 것인 용도.