CN102056920A - 用作食欲素受体拮抗剂的四唑化合物 - Google Patents

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克里斯托弗·博斯
克里斯蒂娜·布罗茨奇
约翰·加特菲尔德
拉尔夫·科贝尔施泰因
罗曼·西格里斯特
蒂埃里·西弗朗
约迪·T·威廉姆斯
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Abstract

本发明涉及式(I)的四唑化合物其中X、Y、Z、R1、R2和R3如说明书所述；涉及它的药学可接受的盐，并涉及该种化合物作为药剂的用途，特别是作为食欲素受体拮抗剂的用途。

Description

用作食欲素受体拮抗剂的四唑化合物
技术领域
本发明涉及具式(I)的新型四唑化合物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术
食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种28氨基酸肽(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋白-偶合的受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A和OX-B。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。此外，食欲素信号转导在与成瘾相关的神经可塑性的腹侧被盖区中的关键作用的体外和体内证据已被发表(S.L.Borgland等人Neuron，2006，49，589-601)。
因此，从文献已知食欲素受体可能对例如情绪不良，情绪，精神和焦虑性障碍；糖尿病和食欲，口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴有如神经系统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及精神和神经紊乱中的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学影响。化合物(2R)-2-{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(WO2005/118548)目前处于针对原发性失眠的临床开发中。在大鼠中，该化合物已显示可以例如降低警觉，其特征是主动醒觉和运动两者的减少；还可以以剂量依赖性的方式增加在REM和NREM睡眠两者中的时间(F.Jenck等人，Nature Medicine 2007，13，150-155)。该化合物还被显示可以在大鼠模型中增强记忆功能(WO2007/105177)，并在创伤后应激障碍的大鼠模型具有活性(WO2009/047723)。
发明内容
本发明提供了四唑衍生物，其为人类食欲素受体的非肽拮抗剂，因此可潜在用于治疗与食欲素系统有关的疾病，该疾病特别包括了各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾(特别是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。特别地，这些化合物在进食失调、饮水失调、睡眠障碍或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有潜在用途。部分四唑化合物可由CAS登记数据库已知，然而，不管是这些化合物的制备还是它们作为药剂的用途(特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途)都未得到描述。
1)本发明涉及式(I)的四唑化合物
Figure BPA00001277181300021
式(I)
其中
X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或键；
Y代表-CH2-，其可选地被(C1-4)烷基单取代；
Z代表-CH2-或-S-；
R1代表芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素、N(CH3)2、苯基和苯氧基，其中所述苯基或苯氧基独立地未被取代或被单或双取代，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；或者
当X代表-CH2-时，R1额外地代表(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基；
R2代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基；或者
R2代表萘基(特别是1-萘基)基团或联苯基(特别是2-联苯基)基团，该基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；以及
R3代表氢或甲基；
其中排除如下化合物：
N-(2-苄基-2H-吡唑-3-基)-2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺(CAS登记号：877976-75-5)；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-噻吩-2-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(CAS登记号：956726-62-8)；
N-[2-(3-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺(CAS登记号：1134681-37-0)；
N-[2-(2，5-二甲基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺(CAS登记号：1134904-17-8)；
N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(1-间-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺(CAS登记号：1134719-49-5)；
N-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺(CAS登记号：1134706-86-7)；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(CAS登记号：1134701-04-4)；
2-[1-(3，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(CAS登记号：1019078-82-0)；
2-[1-(2，4-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(CAS登记号：1015529-55-1)；
N-(5-甲基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺(CAS登记号：1007700-82-4)；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-邻-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(CAS登记号：1007661-81-5)；
2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(CAS登记号：1002313-99-6)；
2-[1-(3-氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(CAS登记号：1001835-91-1)；
2-[1-(3，4-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(CAS登记号：1001577-66-7)；
N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(1-邻-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺(CAS登记号：957028-00-1)；
N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(1-对-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺(CAS登记号：957027-98-4)；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(CAS登记号：956800-47-8)；
2-[1-(2，4-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(CAS登记号：956339-59-6)；以及
N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺(CAS登记号：956203-33-1)。
为避免任何疑虑，R3取代基代表如上定义的一个取代基，其被连接至2H-吡唑-3-基部分的4号位或5号位：
Figure BPA00001277181300051
2)本发明进一步涉及四唑化合物或其药学可接受的盐，其用作药剂，特别是用作具有食欲素受体拮抗剂活性的药剂；其中所述化合物为根据实施方式1)的式(I)的化合物，包括上述19种明确排除的化合物。
3)本发明进一步涉及新颖的式(I)的四唑化合物，其也是式(IC)的化合物
Figure BPA00001277181300052
式(IC)
其中
X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或键；
Y代表-CH2-，其可选地被(C1-4)烷基单取代；
Z代表-CH2-或-S-；
R1代表芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素、N(CH3)2、苯基和苯氧基，其中所述苯基或苯氧基独立地未被取代或被单或双取代，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；或者
当X代表-CH2-时，R1额外地代表(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基；
R2代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基；或者
R2代表萘基(特别是1-萘基)基团或联苯基(特别是2-联苯基)基团，该基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；以及
R3代表氢或甲基；其中，在X代表键的特定情况下，R3连接至该2H-吡唑-3-基部分的4号位；
其中排除如下化合物：
N-(2-苄基-2H-吡唑-3-基)-2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺(CAS登记号：877976-75-5)；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-噻吩-2-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(CAS登记号：956726-62-8)；以及
N-[2-(3-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺(CAS登记号：1134681-37-0)。
4)与根据实施方式1)-3)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-(特别是X代表-CH2-)。
5)与根据实施方式1)-3)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中X代表或键。
6)与根据实施方式1)-5)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中Y代表-CH2-。
7)与根据实施方式1)-6)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中Z代表-CH2-。
8)与根据实施方式1)-6)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中Z代表-S-。
9)与根据实施方式1)-8)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R1代表芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素、N(CH3)2、苯基和苯氧基，其中所述苯基或苯氧基独立地未被取代或被单或双取代，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素。
10)与根据实施方式1)-9)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R1代表芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素和N(CH3)2。
11)与根据实施方式1)-10)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R2代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基；其中，当一个取代基连接至苯环的4号位时，另一个取代基连接至苯环的2号位；或者
R2代表萘基(特别是1-萘基)基团或联苯基(特别是2-联苯基)基团，该基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素。
12)与根据实施方式1)-10)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R2代表苯基，其未被取代；或者代表被单取代的苯基，其中该取代基连接至苯环的2或3号位，其中该取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基；或者R2代表被双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基，其中一个取代基连接至苯环的2号位和/或两个取代基连接至苯环的3和5号位；或者
R2代表萘基(特别是1-萘基)基团或联苯基(特别是2-联苯基)基团，该基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素。
13)与根据实施方式1)-12)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R2代表苯基，其未被取代；或者代表被单取代的苯基，其中该取代基连接至苯环的2或3号位，其中该取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素；或者R2代表被双或三取代(特别是双取代)的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基(特别是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素)，其中一个取代基连接至苯环的2号位。
14)与根据实施方式1)-13)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R3代表氢。
15)在进一步的实施方式中，本发明还涉及式(I)的四唑化合物，其也是式(IP)的化合物
Figure BPA00001277181300081
式(IP)
其中
R1代表芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素和N(CH3)2；以及
R2代表苯基，其未被取代；或者代表被单取代的苯基，其中该取代基连接至苯环的2或3号位，其中该取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素；或者R2代表被双取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素，其中一个取代基连接至苯环的2号位；
其中排除如下化合物：
N-(2-苄基-2H-吡唑-3-基)-2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺(CAS登记号：877976-75-5)；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-噻吩-2-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(CAS登记号：956726-62-8)；以及
N-[2-(3-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺(CAS登记号：1134681-37-0)。
式(I)、(IC)或(IP)的化合物可包含一个或多个立构(stereogenic)或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此式(I)、(IC)或(IP)的化合物可作为立体异构体的混合物存在，或者优选地作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。
术语“卤素”指氟、氯或溴，优选为氟或氯。
单独或结合使用的术语“烷基”指含有一至四个碳原子的饱和的直连或带支链烷基基团。术语“(Cx-y)烷基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的烷基基团。例如，(C1-4)烷基基团包含一至四个碳原子。(C1-4)烷基基团的范例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选甲基和乙基。此外，对于取代基R1，异丙基也是优选的范例。
单独或结合使用的术语“烷氧基”指烷基-O-基团，其中该烷基如前文定义。术语“(Cx-y)烷氧基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的烷氧基基团。例如，(C1-4)烷氧基基团指式(C1-4)烷基-O-的基团，其中术语“(C1-4)烷基”具有上文所给的含义。(C1-4)烷氧基基团的范例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选甲氧基。此外，对于取代基R1，乙氧基也是优选的范例。
术语“氟烷基”指含有一至三个碳原子的前文定义的烷基基团，其中一个或多个(且有可能是全部的)氢原子被氟取代。术语“(Cx-y)氟烷基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的氟烷基基团。例如，(C1-3)氟烷基基团包含一至三个碳原子，其中一至七个氢原子被氟取代。氟烷基基团的代表性的范例包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。优选(C1)氟烷基基团，例如三氟甲基。
术语“氟烷氧基”指含有一至三个碳原子的前文定义的烷氧基基团，其中一个或多个(且有可能是全部的)氢原子被氟取代。术语“(Cx-y)氟氧烷基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的氟烷氧基基团。例如，(C1-3)氟烷氧基基团包含一至三个碳原子，其中一至七个氢原子被氟取代。氟烷氧基基团的代表性范例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。优选(C1)氟烷氧基基团，例如三氟甲氧基和二氟甲氧基。最优选三氟甲氧基。
术语“芳基”指苯基、萘基、2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-或4H-苯并[1，3]二噁英基基团。芳基基团未被取代或被单、双或三取代；其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素和N(CH3)2。2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-和4H-苯并[1，3]二噁英基基团优选未被取代。
“R1”代表“芳基”，优选地表示苯基(优选)或萘基，其独立地未被取代或被单、双或三取代；其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素和N(CH3)2(特别是甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基和N(CH3)2)。此外，在另一特定的实施方式中，代表“芳基”的R1还表示2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基或4H-苯并[1，3]二噁英基(特别是2，3-二氢-苯并呋喃基，且尤其是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)。代表“芳基”的R1的范例优选为代表苯基的芳基基团，例如苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、4-正丁氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、4-甲氧基-2，3-二甲基苯基、4-甲氧基-2，5-二甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基和4-二甲氨基苯基。除了上述列举的基团，进一步的范例为3-氟-4-三氟甲氧基苯基、2，5-二氟-4-甲氧基苯基、2，4-二氟-3-甲氧基苯基、4-苄氧基-苯基、4-苯氧基-苯基和3′-氟-3-联苯基。在另一实施方式中，除了上述列举的范例，代表“芳基”的R1的进一步的范例为不代表苯基的芳基基团，例如苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和萘基(特别是2-萘基)，以及额外的2，3-二氢-苯并呋喃基(特别是2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)。代表“芳基”的R1的优选范例为4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基和4-二甲氨基苯基。在一个子实施方式中，代表“芳基”的R1的优选范例为4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基和4-二甲氨基苯基。
代表此处明确描述的未取代或取代的苯基的R2的范例为2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-乙基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基和3-氟苯基。进一步的范例为2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-乙基-6-甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基和2，5-二甲氧基苯基。进一步的范例为苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、3-氟-6-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二乙基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-氯-6-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基苯基和2，6-二异丙基苯基。优选2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，3-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-乙基-6-甲基苯基、2，6-二乙基苯基、2-氯-6-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-6-三氟甲基-苯基和2，4，6-三甲基苯基。当“R2”代表单取代的“苯基”，其中该取代基连接至苯环的2或3号位，其中该取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素时，该取代基优选地选自甲基、乙基、甲氧基和氟；特别地，该取代基为甲基。用于R2取代基的该种单取代的苯基基团的范例为2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-乙基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基和3-氟苯基。优选2-甲基苯基和3-甲基苯基。当“R2”代表双取代的“苯基”，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素，其中该取代基连接至苯环的2号位时，该2号位上的取代基优选地选自(C1-4)烷基。用于R2取代基的该种双取代苯基的范例为2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-乙基-6-甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基和2，5-二甲氧基苯基。优选2，3-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基和2-乙基-6-甲基苯基。
术语“杂芳基”指含有1、2或3个分别独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元至10元单环或二环的芳香环。该种杂芳基基团的范例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并硫代苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯丙异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑酮[1，5-a]吡啶基、吡唑酮[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基。当“R1”代表“杂芳基”时，优选的范例为呋喃基、噻吩基、吡啶基和吲哚基。上述杂芳基基团未被取代或被单、双或三取代(优选未被取代、单取代或双取代)，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素和N(CH3)2(优选(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和三氟甲基；最优选(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基)。特别地，对于取代基“R1”，噻吩基和吲哚基基团优选未被取代；呋喃基基团优选被甲基双取代；吡啶基基团优选未被取代或被甲氧基单取代。代表“杂芳基”的R1的范例为2，3-二甲基-呋喃-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-5-基和吲哚-6-基；除了上述列举的基团之外，还有7-氯-喹啉-4-基以及特别是5-甲氧基-吡啶-3-基。
下文给出了本发明进一步的实施方式：
16)与根据实施方式1)-15)任意一个的式(I)化合物相关的本发明进一步的实施方式，其中R1代表苯基(优选)或萘基，其中所述苯基或萘基独立地未被取代或被单、双或三取代；其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素和N(CH3)2；或者R1代表选自2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(优选)、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基和4H-苯并[1，3]二噁英基的基团；或者R1代表杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和三氟甲基(特别是(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基)。
17)与根据实施方式1)-15)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R1代表芳基，其中所述芳基未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素和N(CH3)2。
18)与根据实施方式1)-17)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R1代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素和N(CH3)2。
19)与根据实施方式1)-18)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R1代表4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基或4-二甲氨基苯基。
20)与根据实施方式1)-15)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R1代表杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素和三氟甲基(特别是(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基)。
21)与根据实施方式1)-20)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R2代表苯基，其被单取代，其中该取代基连接至苯环的2或3号位，其中该取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素；或者R2代表被双或三取代(特别是双取代)的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基(特别是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素)，其中一个取代基连接至苯环的2号位(可以理解本实施方式是对实施方式15)的必要变更)。
22)与根据实施方式1)-21)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R2代表苯基，其被单、双或三取代(特别是单或双取代)，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基(特别是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素)，其中一个取代基连接至苯环的2号位(可以理解本实施方式是对实施方式15)的必要变更)。
23)与根据实施方式1)-22)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R2代表苯基基团，其按前文定义被单取代。
24)与根据实施方式1)-22)任意一个的化合物相关的另一实施方式，其中R2代表苯基基团，其按前文定义被双或三取代(特别是双取代)(可以理解本实施方式是对实施方式15)的必要变更)。
25)根据实施方式1)的式(I)的化合物的范例选自如下组合：
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-三氟甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(2-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氯-4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺.；
N-[2-(4-叔丁基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-吡啶-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-二甲氨基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-噻吩-3-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-噻吩-2-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-邻-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺；
2-[1-(2，4-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-间-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺；以及
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
26)除了实施方式25)中列举的化合物，根据实施方式1)的式(I)的化合物的进一步范例选自如下组合：
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2-乙基-6-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；以及
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
27)除了实施方式25)和26)中列举的化合物，根据实施方式1)的式(I)的化合物的进一步范例选自如下组合：
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-丙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2-氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；以及
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
28)除了实施方式25)、26)和27)中列举的化合物，根据实施方式1)的式(I)的化合物的进一步范例选自如下组合：
2-[1-(2-氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(3，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(3-氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-苯基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-苯氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-苄氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-{2-[3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙基]-2H-吡唑-3-基}-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-苯基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二异丙基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2-氯-6-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2-氟-5-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3，5-三氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-3-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-3-(1-萘-1-基-1H-四唑-5-基)-丙酰胺；
3-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
3-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-苯氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-萘-1-基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
在提及式(I)、(IC)或(IP)的化合物时，适当情况下还表示了该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
在对化合物、盐、药物组合物、疾病等采用复数形式时，其同样表示了单个的化合物、盐、疾病等。
术语“药学可接受的盐”指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐。参见″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
根据实施方式1)、3)或15)的式(I)、(IC)或(IP)的化合物，包括其中明确排除的化合物，及其药学可接受的盐可用作药剂，例如，作为可进行肠内或肠胃外施用的药物组合物的形式。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含根据实施方式1)、3)或15)的式(I)、(IC)或(IP)的至少一种化合物，包括其中明确排除的化合物，或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体材料。
该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition(2005)，Part 5，“Pharmaceutical Manufacturing”[published by Lippincott Williams & Wilkins])进行生产，其包括将所述的式(I)的化合物及其药学可接受的盐，可选地联合其它有治疗价值的物质，连同适用的、无毒的、惰性的、治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂制成盖仑制剂形式。
本发明还涉及预防或治疗此处所述的疾病或紊乱的方法，其包括向对象施用药学活性量的根据实施方式1)、3)或15)的式(I)、(IC)或(IP)的化合物，包括其中明确排除的化合物。
为避免任何疑虑，如果化合物被描述为可用于预防或治疗特定疾病，该种化合物同样地适于制备用于预防或治疗所述疾病的药剂。
根据实施方式1)、3)或15)的式(I)、(IC)或(IP)的化合物，包括其中明确排除的化合物，可用于预防或治疗与食欲素系统有关的疾病。
与食欲素系统有关的该种疾病可选自：心境恶劣障碍，包括抑郁症和循环性精神病，情感性神经症，各类躁狂抑郁症，精神错乱，精神障碍，精神分裂症，紧张性精神分裂症，幻觉妄想，调整紊乱和各种病态人格群；分裂情感性疾患；焦虑障碍，包括广泛性焦虑症，强迫性强迫症，创伤后应激障碍，恐慌发作，各类恐怖性焦虑和回避；分离焦虑；所有的精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复；各类心理或生理成瘾，分离性障碍(包括多重人格综合症和心因性遗忘)；性和生殖功能障碍；心理障碍和成瘾；耐受麻醉药品或麻醉品戒断；增加的麻醉风险，麻醉剂响应；下丘脑-肾上腺功能紊乱；扰乱的生物和昼夜节律；与包括神经性疼痛和不安腿综合症的神经系统疾病等疾病有关的睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；慢性疲劳综合症；与精神病有关的失眠；各类特发性失眠和深眠状态；睡眠—觉醒节律障碍，包括时差；所有健康人群和精神和神经紊乱中的痴呆和认知功能障碍；老化引起心理功能障碍；各类失忆症；严重的智力迟钝；运动障碍和肌肉疾病；肌肉痉挛，震颤，运动失调；自发和药物引起的运动障碍；神经退行性疾病，包括Huntington，Creutzfeld-Jacob，Alzheimer 症和Tourette综合症；肌萎缩侧索硬化症，Parkinson病；Cushing综合症；外伤性病变；脊髓损伤；头部外伤；围产期缺氧；听力损失；耳鸣；脱髓鞘疾病；脊髓和颅神经疾病；眼损害；视网膜病变；癫痫；癫痫发作；失神发作，复杂部分性和全身发作；Lennox-Gastaut综合症；偏头痛和头痛；疼痛障碍；麻醉和镇痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，如过敏，灼痛，和异常性疼痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型面部疼痛；神经性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛综合症I和II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；牙齿疼痛；疼痛有关的感染如艾滋病毒；化疗后疼痛；卒中后疼痛；手术后疼痛；神经痛，骨关节炎；与例如肠易激综合症等内脏痛相关的症状；饮食失调；糖尿病；毒性和代谢异常疾病，包括脑缺氧，治疗糖尿病周围神经病变和酗酒；食欲，口味，进食，或饮水障碍；躯体形式障碍，包括疑病症；呕吐/恶心，呕吐，胃的运动障碍；胃溃疡；Kallman综合症(嗅觉丧失症)；糖耐量受损；肠动力性运动障碍；下丘脑疾病；垂体疾病；高热症状，发热，惊厥，特发性增长不足；侏儒症；巨人症，肢端肥大症；嗜碱性粒细胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血症，脑肿瘤，腺瘤；良性前列腺增生症，前列腺癌，子宫内膜，乳腺癌，结肠癌；各类睾丸功能障碍，生育控制；生殖激素异常；潮热；下丘脑性腺机能减退，机能性或精神性闭经；膀胱尿失禁哮喘；过敏；各类皮炎，痤疮和囊肿，皮脂腺功能紊乱；心血管疾病，心脏病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；血脂障碍，高脂血症，胰岛素抵抗；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；心律不齐，冠状动脉疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中风；各类脑血管疾病，包括蛛网膜下腔出血，缺血性和出血性中风和血管性痴呆；慢性肾功能衰竭和其他肾脏疾病，痛风，肾脏肿瘤；尿失禁；以及其它与一般食欲素系统功能紊乱有关的疾病。
特别地，与食欲素系统相关的该种疾病可选自各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾(特别是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。
进食失调可定义为包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症或神经性厌食症。病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲(对食物的吸引或厌恶)；改变能量平衡(摄入与消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物可利用性(无限制的节食或缺失)或破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。
睡眠障碍包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合征；睡眠型呼吸暂停；时差综合征；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合征或者与精神紊乱相关的失眠症。
失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情景短暂失眠(新的环境，噪音)或因压力；悲伤；疼痛或疾病而短期失眠。失眠还包括压力有关的综合症，包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症，强制性障碍，惊恐发作和各类恐惧焦虑和回避。
成瘾可定义为对一种或多种奖赏性刺激(特别是一种奖赏性刺激)的成瘾。该种奖赏性刺激可以是天然来源的或是人工来源的。精神活性物质使用、滥用、寻求和恢复被定义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。
认知功能障碍包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在一个子实施方式中，与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合：睡眠障碍，包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关的失眠症(特别是各类失眠，尤其是原发性失眠)。
在另一子实施方式中，与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合：认知功能障碍，包括正常、健康、青年、成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神、神经系统、心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力、学习和记忆功能的缺陷。
在另一子实施方式中，与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合：进食失调，包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症或神经性厌食症。
在另一子实施方式中，与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合：各类成瘾(特别是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)，包括各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。
此外，本发明所述的式(I)的化合物(不管是该化合物自身，它的盐，包含该化合物或其盐的组合物，还是该化合物或其盐的用途等)的任意特征经过必要变化后适用于式(IC)和式(IP)的化合物。
除非在用于温度时，在数值“X”前的术语“约”在本申请中表示从X减去10％X至X加上10％X的区间，并优选指从X减去5％X至X加上5％X的区间。在涉及温度的特别情况下，在温度“Y”前的术语“约”在本申请中表示从Y减10℃至Y加10℃的区间，并优选指从Y减5℃到Y加5℃的区间。此外，此处所用的术语“室温”(RT)指约25℃的温度。
具体实施方式
式(I)的化合物的制备
本发明另一方面是制备式(I)的化合物的方法。本发明的式(I)的化合物可根据下文的路线图所概述的反应的一般顺序进行制备，其中R1和R2如式(I)的描述所定义。所得的化合物也可通过已知的方式被转化为盐，特别是药学可接受的盐。
式(I)的化合物可按照路线图1至路线图3的描述进行制备。吡唑砌块3、7和9的制备描述于路线图1。吡唑3可通过向含于乙醇的2-氰基乙基肼(2，已有市售)溶液中分批添加相应醛1合成得到。将所得混合物加热至70℃达2小时并碱处理(例如，在下用含于i-PrOH的NaOtBu处理，如下文实验部分具体描述)后，可得到3-氨基-吡唑砌块3。吡唑7可通过在EtOH中回流已有市售的4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮5和已有市售的肼氢氯化物或肼4达2-18小时制备得到。所得的酯6可用37％HCl在90℃下处理18小时进行水解和脱羧基或者在碱性条件下水解(在室温下或45℃下用含于MeOH的2N NaOH水溶液)后在酸性条件(HCl，37％)下60-90℃处理18小时进行脱羧基。吡唑9可通过在室温下2小时先向丙烯腈8(已有市售)添加肼，然后添加醛1合成得到。
Figure BPA00001277181300261
路线图1：吡唑砌块3、7和9的合成
在路线图2中描述了四唑砌块13和17的合成。异硫氰酸酯衍生物10(已有市售)与叠氮化钠的反应(例如，在EtOH中70℃下反应2.5小时)得到四唑衍生物11。用溴乙酸乙酯烷化(例如，在DMSO中吡啶存在下室温反应2.5小时)化合物11得到中间体12。在标准反应条件(例如，THF、MeOH、1M NaOH，室温或50℃)下水解该酯得到酸13。替代性地，将胺14(已有市售)与3-氯羰基-丙酸乙酯15在DIPEA存在下于DCM中室温反应得到中间体16，其可在叠氮基三甲基硅烷存在下在Mitsunobu条件下(DIAD，含于THF的PPh3，r.t.；WO2004/050643)环化然后水解(含于THF/MeOH的1M NaOH水溶液，18小时)得到羧酸17。
Figure BPA00001277181300271
路线图2：四唑砌块13和17的合成
吡唑3、7或9可与羧酸13或17通过标准酰胺偶联条件(例如，EDC、DMAP、DMF，rt，48小时或HATU、DIPEA、THF，rt，4-24小时)直接偶联得到式(I)的化合物或者通过对吡唑3或9的酰化合成得到中间体18(DMSO或DMF，吡啶，r.t.)，然后烷化四唑11(DMF，吡啶，r.t.)得到式(I)的化合物(参见路线图3)。
Figure BPA00001277181300272
路线图3：式(I)的化合物的合成
醛1已有市售或可参照本领域公知的方法由例如相应的羧酸衍生物或相应的芳基或杂芳基卤化物容易地制备(当R1表示杂芳基时的1或其前体的合成：例如可参见T.Eicher，S.Hauptmann″The chemistry of Heterocycles：Structure，Reactions，Syntheses，and Applications″，2nd Edition 2003，Wiley，ISBN 978-3-527-30720-3)。肼4已有市售或可根据本领域公知的方法容易地制备(例如，由苯胺制备，参见WO2006/036994)。
实验部分：
缩写(此处和上文所用)：
AcOEt    乙酸乙酯
aq       水性的
BSA      牛血清白蛋白
CC       硅胶上的柱层析
CHO      中国仓鼠卵巢
comb.    合并的
DABCO    1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCM      二氯甲烷
DIAD     二异丙基偶氮羧酸酯
DIPEA    N-乙基二异丙基胺
DMAP     4-二甲氨基-吡啶
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
EDC     1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(HCl)
eq.     当量
Et      乙基
Et2O    二乙醚
EtOH    乙醇
FCS     胎牛血清
FLIPR   荧光成像平板读取器
HATU    O-(7-氮杂苯并-三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基
        六氟磷酸脲
HBSS    Hank平衡盐溶液
HEPES   4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸
Hept    庚烷
HPLC    高效液相色谱
i-PrOH  异丙醇
LC      液相色谱
M       摩尔浓度[mol L-1]
Me      甲基
MeCN    乙腈
MeOH    甲醇
MS      质谱
N         当量浓度
NaOtBu    叔丁醇钠
org.      有机的
Ph        苯基(例如，PPh3＝三苯基膦)
prep.     制备的
r.t.      室温
sat.      饱和的
soln      溶液
THF       四氢呋喃
UV        紫外
I-化学
以下实施例阐述了本发明的生物学活性化合物的制备，但不限制本发明的范围。
所有的温度均以℃表示。
化合物通过如下方式鉴定：
LC-MS(A)：
具有DAD、LSDA和MS检测器(MS：ESI+和ESI-，AB SciexInstruments三级四级杆)的Agilent 1100系列；柱：单片金刚石C18(100x3mm)；条件：酸性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水的甲酸(0.05％)，10％-90％MeCN，流速1.8mL/min；tR以分钟表示；
LC-MS(A1)：
具有DAD和MS检测器(MS：Finnigan单级四级杆)的Agilent 1100系列；柱(4.6x50mm，5μm)：Waters Atlantis T3、Waters Symmetry C18、Zorbax SB-AQ或者Waters Xbridge C18；条件：酸性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水的TFA(0.4mL/L)，5％-95％MeCN，流速4.5mL/min；tR以分钟表示；
LC-MS(A2)：
具有DAD和MS检测器(MS：Finnigan单级四级杆)的Ultimate 3000系列；柱(4.6x50mm，5μm)：Waters Xbridge C18、Waters Atlantis T3或Zorbax SB-AQ；条件：酸性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水的TFA(0.4mL/L)，5％-95％MeCN，流速4.5mL/min；tR以分钟表示；
LC-MS(B)：
具有DAD和MS检测器(MS：Finnigan单级四级杆)的Agilent 1100系列；柱(4.6x50mm，5μm)：Zorbax SB-AQ、Zorbax Extend C18或Waters Xbridge C18；条件：酸性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水的浓NH3(1.0mL/L)，5％-95％MeCN，流速4.5mL/min；tR以分钟表示；
采用MeCN/水梯度和氨或甲酸添加剂在硅胶(CC)上柱层析纯化或通过基于RP-C18柱的制备HPLC纯化化合物。
实例的制备：
实例1：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
向含于EtOH(400mL)的2，3-二甲基苯基异硫氰酸酯(1.63g，10.0mmol，1eq.)溶液添加NaN3(9.75g，150.0mmol，15eq.)。将混合物在70℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温，小心添加37％HCl(4.2mL)。将所得悬浮液真空浓缩。将残留物悬浮于AcOEt(150mL)中，并用1M NaOH水溶液(2x100mL)萃取该混合物。用6N HCl(50mL)小心酸化合并的水相。将所得的悬浮液在4℃下储存2小时，然后过滤。用水(5mL)洗涤固体，真空干燥得到成为米色固体的所需的四唑。该产物的使用可不经进一步纯化。
LC-MS(A)：tR＝2.83min；[M+H]+＝207.0。
步骤2：[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸乙酯。
向含于DMSO(20mL)的1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇(1.60g，7.76mmol)溶液依次添加吡啶(0.78ml，9.70mmol，1.25eq.)和溴乙酸乙酯(0.86ml，7.76mmol，1eq.)。将所得的溶液在室温下搅拌2.5小时。用AcOEt(100mL)稀释浅黄色溶液，依次用水(1x100mL)和饱和NaCl水溶液(1x100mL)洗涤。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。通过CC(Hept/AcOEt 6/4)纯化残留物得到成为无色油的所需酯。
LC-MS(A)：tR＝3.21min；[M+H]+＝293.2。
步骤3：[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
向含于THF(20.8mL)和MeOH(6.2mL)的[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸乙酯(2.14g，7.32mmol)溶液添加1M NaOH水溶液(6.2mL)。将该溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩该溶液。将残留物溶解于1M NaOH水溶液(20mL)和水(20mL)中。用1N HCl水溶液酸化该溶液至pH＝3。将所得的悬浮液在4℃下储存1小时30分钟，然后过滤。真空干燥固体得到成为白色固体的所需酸。该产物的使用可不经进一步纯化。
LC-MS(A)：tR＝2.80min；[M+H]+＝265.4。
步骤4：2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺
向含于EtOH(5mL)的2-氰基乙基肼(0.81ml，10.0mmol，1eq.)溶液添加对甲氧基苯甲醛(1.21ml，10.0mmol，1eq.)。将橙色溶液在70℃下搅拌2小时。将该橙色溶液冷却至室温，并真空浓缩。将残留物溶解于i-PrOH(8mL)。添加NaOtBu(991mg，10.0mmol，1eq.)，然后将混合物在110℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，添加水(50mL)。以Et2O(3x 50mL)萃取所得的混合物。用1N HCl水溶液(2x 30mL)萃取合并的有机相。用50％NaOH水溶液将合并的水层碱化至pH 14，然后用Et2O(3x 50mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，并真空浓缩得到成为橙色固体的所需吡唑。该产物的使用可不经进一步纯化。
LC-MS(A)：tR＝1.26min；[M+H]+＝204.20。
步骤5：标题化合物。
向含于DMF(10mL)的[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(529mg，2.0mmol，1.0eq.)和2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺(406mg，2.0mmol，1.0eq.)的溶液依次添加N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(575mg，3.0mmol，1.5eq.)和4-二甲氨基吡啶(367mg，3.0mmol，1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌18小时。用AcOEt(200mL)稀释溶液。用1N HCl(3x 100mL)水溶液、饱和NaHCO3水溶液(3x 100mL)、饱和NaCl水溶液(1x 100mL)洗涤该稀释溶液，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过CC(DCM/AcOEt 7∶3-6∶4)纯化该残留物得到成为白色固体的所需酰胺。
LC-MS(A)：tR＝3.20min；[M+H]+＝450.30。
实例2：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.04min；[M+H]+＝218.3。
步骤2：
向含于DMF(1.2mL)的[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(50mg，0.19mmol，1.0eq.)和2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺(45mg，0.21mmol，1.1eq.)的溶液依次添加N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(54mg，0.28mmol，1.5eq.)和4-二甲氨基吡啶(35mg，0.28mmol，1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌18小时。通过制备HPLC纯化该混合物并蒸发得到所需的标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.91min；[M+H]+＝464.17。
实例3：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.55min；[M+H]+＝222.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.88min；[M+H]+＝468.16
实例4：N-(2-苄基-2H-吡唑-3-基)-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-苄基-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.09min；[M+H]+＝174.10。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.88min；[M+H]+＝420.14。
实例5：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.54min；[M+H]+＝216.30。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.97min；[M+H]+＝462.20。
实例6：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-萘-2-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
步骤1：2-萘-2-基甲基-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为淡黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.40min；[M+H]+＝224.10。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.94min；[M+H]+＝470.17。
实例7：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.86min；[M+H]+＝188.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.91min；[M+H]+＝434.14。
实例8：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为黄色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.49min；[M+H]+＝204.2。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.88min；[M+H]+＝450.15。
实例9：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(2-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(2-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.33min；[M+H]+＝204.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.90min；[M+H]+＝450.13
实例10：N-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3，4-二甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为黄色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.02min；[M+H]+＝234.30。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.85min；[M+H]+＝480.23。
实例11：N-[2-(2，4-二甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(2，4-二甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.63min；[M+H]+＝234.2。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.90min；[M+H]+＝480.17。
实例12：N-[2-(4-正丁氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-正丁氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.68min；[M+H]+＝246.30。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.98min；[M+H]+＝492.19。
实例13：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.64min；[M+H]+＝258.2。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.95min；[M+H]+＝504.12。
实例14：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为米黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.26min；[M+H]+＝232.20。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.93min；[M+H]+＝478.19。
实例15：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-三氟甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-三氟甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.52min；[M+H]+＝242.10。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.93min；[M+H]+＝488.16。
实例16：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-氟-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-氟-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.44min；[M+H]+＝192.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝438.14。
实例17：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3-氟-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.60min；[M+H]+＝192.2。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝438.13。
实例18：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(2-氟-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(2-氟-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.38min；[M+H]+＝192.20。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.88min；[M+H]+＝438.13。
实例19：N-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.21min；[M+H]+＝218.20。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.87min；[M+H]+＝464.13。
实例20：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.28min；[M+H]+＝232.30。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.93min；[M+H]+＝478.22。
实例21：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-乙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.98min；[M+H]+＝218.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.91min；[M+H]+＝464.20。
实例22：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(2-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(2-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.71min；[M+H]+＝188.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.90min；[M+H]+＝434.13。
实例23：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(B)：tR＝0.66min；[M+H]+＝188.52。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.91min；[M+H]+＝434.13。
实例24：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.50min；[M+H]+＝264.10。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.85min；[M+H]+＝510.16。
实例25：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(2，3，4-三甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(2，3，4-三甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.73min；[M+H]+＝264.20。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝510.18。
实例26：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色固体的所需吡唑。
LC-MS(B)：tR＝0.69min；[M+H]+＝241.96。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.92min；[M+H]+＝488.12。
实例27：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(2，4，5-三甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(2，4，5-三甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.39min；[M+H]+＝264.30。
步骤2：。
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.87min；[M+H]+＝510.17。
实例28：N-[2-(3-氯-4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3-氯-4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.47min；[M+H]+＝222.10。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.94min；[M+H]+＝468.12。
实例29：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-吡啶-2-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
步骤1：2-吡啶-2-基甲基-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为黑色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝0.62min；[M+H]+＝175.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.79min；[M+H]+＝421.11。
实例30：N-[2-(4-叔丁基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-叔丁基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.72min；[M+H]+＝230.10。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.98min；[M+H]+＝476.21。
实例31：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝0.94min；[M+H]+＝205.20。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.81min；[M+H]+＝451.11
实例32：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-吡啶-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
步骤1：2-吡啶-4-基甲基-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝0.57min；[M+H]+＝175.10。
步骤2：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-吡啶-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.72min；[M+H]+＝421.09。
实例33：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(1H-吲哚-6-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(1H-吲哚-6-基甲基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色泡沫的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝0.98min；[M+H]+＝213.20。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.85min；[M+H]+＝459.03。
实例34：N-[2-(4-二甲氨基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-二甲氨基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝0.63min；[M+H]+＝217.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝463.20。
实例35：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-噻吩-3-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
步骤1：2-噻吩-3-基甲基-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝0.90min；[M+H]+＝180.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.85min；[M+H]+＝425.88。
实例36：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-噻吩-2-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
步骤1：2-噻吩-2-基甲基-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.00min；[M+H]+＝180.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.84min；[M+H]+＝425.82
实例37：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-吡啶-3-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
步骤1：2-吡啶-3-基甲基-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝0.59min；[M+H]+＝175.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.74min；[M+H]+＝421.09。
实例38：N-[2-(4，5-二甲基-呋喃-2-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4，5-二甲基-呋喃-2-基甲基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.88min；[M+H]+＝192.10。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝438.12。
实例39：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-异丙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.29min；[M+H]+＝232.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.92min；[M+H]+＝478.18。
实例40：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-丙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-丙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.42min；[M+H]+＝232.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.94min；[M+H]+＝478.19。
实例41：N-[2-(2-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(2-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.96min；[M+H]+＝208.2。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝454.08。
实例42：N-[2-(3-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.19min；[M+H]+＝208.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.90min；[M+H]+＝454.07。
实例43：N-[2-(3，4-二氯-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3，4-二氯-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.63min；[M+H]+＝242.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.93min；[M+H]+＝488.04。
实例44：N-[2-(4-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.21min；[M+H]+＝208.2。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.91min；[M+H]+＝454.07。
实例45：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-邻-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺。
步骤1：(1-邻-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.66min；[M+H]+＝250.9。
步骤2.
向含于DMF(1.2mL)的(1-邻-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酸(49mg，0.20mmol，1.0eq.)和2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺(40mg，0.20mmol，1.0eq.)的溶液依次添加N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(57mg，0.30mmol，1.5eq.)和4-二甲氨基吡啶(36mg，0.30mmol，1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌18小时。通过制备HPLC纯化该混合物并蒸发(Speedvac)得到所需的酰胺。
LC-MS(B)：tR＝0.99min；[M+H]+＝436.32。
实例46：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.86min；[M+H]+＝265.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝1.02min；[M+H]+＝450.43。
实例47：2-[1-(2，4-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：[1-(2，4-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.85min；[M+H]+＝265.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝1.02min；[M+H]+＝450.38。
实例48：2-[1-(2，5-二甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：[1-(2，5-二甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.64min；[M+H]+＝297.4。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.99min；[M+H]+＝482.37。
实例49：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺。
步骤1：(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.43min；[M+H]+＝237.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.97min；[M+H]+＝422.54。
实例50：2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.81min；[M+H]+＝265.4。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.86min；[M+H]+＝450.14。
实例51：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.81min；[M+H]+＝265.4。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.81min；[M+H]+＝452.12。
实例52：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.60min；[M+H]+＝267.2。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.82min；[M+H]+＝452.10。
实例53：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-间-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺。
步骤1：(1-间-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.69min；[M+H]+＝251.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.84min；[M+H]+＝436.13。
实例54：2-[1-(2-乙基-6-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：[1-(2-乙基-6-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.94min；[M+H]+＝279.10。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝464.33。
实例55：2-[1-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：[1-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.64min；[M+H]+＝297.4
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.84min；[M+H]+＝482.15。
实例56：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺
步骤1：[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.73min；[M+H]+＝281.2。
步骤2：。
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.84min；[M+H]+＝466.13。
实例57：2-[1-(2-氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：[1-(2-氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.52min；[M+H]+＝252.9。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.80min；[M+H]+＝440.08。
实例58：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
参照实例2步骤2所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.87min；[M+H]+＝468.14。
实例59：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
参照实例2步骤2所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.90min；[M+H]+＝464.15。
实例60：2-[1-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-三氟甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
参照实例2步骤2所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝520.14。
实例61：2-[1-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-氟-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
参照实例2步骤2所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.85min；[M+H]+＝470.14。
实例62：N-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[1-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
参照实例2步骤2所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.84min；[M+H]+＝496.13。
实例63：N-(2-苄基-2H-吡唑-3-基)-2-[1-(2，4-二甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
参照实例2步骤2所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.84min；[M+H]+＝452.16。
实例64：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
参照实例2步骤2所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.96min；[M+H]+＝462.15。
实例65：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
参照实例2步骤2所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.90min；[M+H]+＝434.12。
实例66：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
参照实例2步骤2所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.91min；[M+H]+＝464.18。
实例67：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
参照实例2步骤2所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.90min；[M+H]+＝434.10。
实例68：2-[1-(2-氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：[1-(2-氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.65min；[M+H]+＝271.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.83min；[M+H]+＝455.98。
实例69：2-[1-(2，5-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：[1-(2，5-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.86min；[M+H]+＝305.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.87min；[M+H]+＝491.94。
实例70：2-[1-(3，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺
步骤1：[1-(3，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.89min；[M+H]+＝265.2。
步骤2：。
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝450.06。
实例71：2-[1-(3-氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：[1-(3-氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为淡黄色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.75min；[M+H]+＝271.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.86min；[M+H]+＝455.98。
实例72：N-(2-环己基甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-环己基甲基-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.35min；[M+H]+＝180.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.93min；[M+H]+＝425.76。
实例73：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝0.63min；[M+H]+＝193.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.74min；[M+H]+＝439.02。
实例74：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(2-乙基-丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(2-乙基-丁基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.23min；[M+H]+＝168.2。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.91min；[M+H]+＝414.11。
实例75：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
步骤1：2-苯乙基-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.28min；[M+H]+＝188.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝434.09。
实例76：N-(2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝0.62min；[M+H]+＝138.2。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.83min；[M+H]+＝384.22。
实例77：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(2-甲基-丁基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺
步骤1：2-(2-甲基-丁基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝0.86min；[M+H]+＝154.2。
步骤2：。
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝400.10。
实例78：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝0.63min；[M+H]+＝205.2。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.74min；[M+H]+＝451.07。
实例79：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-苯基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3-苯基-丙基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为黄色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝1.93min；[M+H]+＝202.20。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.93min；[M+H]+＝448.02。
实例80：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
该标题化合物可参照实例2步骤2所述的程序由已有市售的5-氨基-1-乙基吡唑获得。
LC-MS(B)：tR＝0.82min；[M+H]+＝358.10。
实例81：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-苯氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-苯氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色固体的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.69min；[M+H]+＝266.2。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.96min；[M+H]+＝512.01。
实例82：N-[2-(4-苄氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-苄氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为米黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.68min；[M+H]+＝280.27。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(A1)：tR＝1.09min；[M+H]+＝526.17。
实例83：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺。
步骤1：3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇。
向含于无水THF(500ml)的4-(三氟甲基)氢化肉桂酸(20g，91.7mmol1eq.)的冰冷均匀溶液在约20min内逐滴添加含于THF(137.5ml，137.5mmol，1.5eq.)的1M BH3溶液。将所得的均匀溶液在0℃下搅拌1小时，并在室温下继续搅拌16小时。将无色均匀反应混合物冷却至0℃，小心添加甲醇(200ml)，然后添加水(200ml)。然后真空去除甲醇和THF。以二氯甲烷(3x200ml)萃取该产物。用饱和NaCl水溶液(1x100ml)洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(DCM/MeOH 9∶1)纯化残留物得到成为无色油的所需醇。
LC-MS(A1)：tR＝0.94min；无电离。
步骤2：3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛。
向含于DCM(11mL)的3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(1.02g，5.0mmol，1eq.)的冰冷溶液添加重铬酸吡啶(1.65g，7.5mmol，1.5eq.)。将所得的黑色悬浮液在0℃下搅拌10min，然后室温搅拌15小时。通过硅胶塞直接过滤该反应混合物，用DCM洗脱得到成为黄色油的所需醛。
LC-MS(A1)：tR＝1.00min；无电离。
步骤3：2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4所述的程序并采用3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.60min；[M+H]+＝270.1。
步骤4：标题化合物
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.98min；[M+H]+＝516.02。
实例84：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-{2-[3-(4-异丙基-苯基)-丙基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺。
步骤1：2-[3-(4-异丙基-苯基)-丙基]-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例83步骤1-3所述的程序并由相应的氢化肉桂酸起始，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.69min；[M+H]+＝244.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝1.02min；[M+H]+＝489.86。
实例85：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-{2-[3-(3-氟4-三氟甲氧基-苯基)-丙基]-2H-吡唑-3-基}-乙酰胺。
步骤1：(E)-3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸丁酯。
向含于DMF(250mL)的1-溴-3-氟-4-(三氟甲氧基)苯(15.0g，57.9mmol，1.0eq.)溶液依次添加丙烯酸丁酯(12.4mL，88.9mmol，1.5eq.)、DABCO(274mg，2.3mmol，0.04eq.)、K2CO3(8.0g，57.9mmol，1.0eq.)和Pd(OAc)2(260mg，1.2mmol，0.02eq.)。将所得的棕色悬浮液在120℃下搅拌2小时，然后室温搅拌15小时。以二乙醚(4x 150mL)萃取该混合物。用饱和NaCl水溶液(2x 400ml)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/DCM 1∶1)纯化残留物得到成为淡黄色油的所需α，β-不饱和酯。
LC-MS(A1)：tR＝1.18min；无电离
步骤2：3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸丁酯
用氮气冲洗(E)-3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸丁酯(17.36g，56.7mmol，1eq.)和Pd/C(1.74g)的混合物。小心添加甲醇(200mL)。将所得的悬浮液置于真空下，然后置于氢气中。该操作被重复两次或更多次，然后将悬浮液在室温和H2气氛下搅拌2小时。所得的悬浮液用celite过滤，将滤出液真空浓缩得到成为淡黄色油的所需酯。
LC-MS(A1)：tR＝1.15min；无电离。
步骤3：2-[3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙基]-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例83步骤1-3所述的程序并由3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸丁酯起始，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.73min；[M+H]+＝303.9。
步骤4：标题化合物
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝1.00min；[M+H]+＝550.02。
实例86：N-{2-[3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙基]-2H-吡唑-3-基}-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-[3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙基]-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例83步骤1-3所述的程序并由相应的溴化物起始，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A)：tR＝2.24min；[M+H]+＝268.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.93min；[M+H]+＝514.05。
实例87：N-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为淡黄色油的所需吡唑。
LC-MS(B)：tR＝0.67min；[M+H]+＝216.16。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.86min；[M+H]+＝461.99。
实例88：N-[2-(2，4-二氟-3-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(2，4-二氟-3-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例1步骤4的程序并采用相应的醛，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A1)：tR＝0.64min；[M+H]+＝239.99。
步骤2：
该标题化合物可参照实例2步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝486.11。
实例89：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
参照实例2步骤2所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝1.06min；[M+H]+＝434.55。
实例90：2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-苯基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
参照实例2步骤2所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.93min；[M+H]+＝448.01。
实例91：2-[1-(3-氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-溴-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
向含于DCM(5mL)的2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺(406mg，2.0mmol，1.0eq.)的冰冷溶液添加DIPEA(0.52ml，3.0mmol，1.5eq.)。逐滴添加含于DCM(2mL)的溴乙酰溴(0.19ml，2.2mmol，1.1eq.)溶液。移走冷却浴，并将棕色溶液室温搅拌1.5小时。用AcOEt(75mL)稀释该溶液，用饱和NaHCO3水溶液(1x40mL)、饱和NaCl水溶液(1x40mL)洗涤，用干燥MgSO4，并真空浓缩。通过CC(SiO2，AcOEt/Hept 1∶1-6∶4)纯化该残留物得到成为米黄色固体的所需溴化物。
LC-MS(A)：tR＝2.60min；[M-H]+＝322.3。
步骤2：1-(3-氟-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为米色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.60min；[M+H]+＝197.0。
步骤3：标题化合物
向含于DMF(1.3mL)的2-溴-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺(50.0mg，0.15mmol，1.00eq.)溶液依次添加吡啶(16μl，0.19mmol，1.25eq.)和1-(3-氟-苯基)-1H-四唑-5-硫醇(30mg，0.15mmol，1.00eq)。将所得的溶液在室温下搅拌4.5小时。通过制备HPLC纯化该混合物并蒸发得到所需的标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.82min；[M+H]+＝439.98。
实例92：2-[1-(2，6-二氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2，6-二氟-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为米色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.25min；[M-H]+＝213.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.81min；[M+H]+＝457.70。
实例93：2-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为米色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝3.09min；[M+H]+＝235.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.93min；[M+H]+＝478.06。
实例94：2-[1-(2，6-二异丙基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2，6-二异丙基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为米色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝3.33min；[M+H]+＝263.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.98min；[M+H]+＝506.11。
实例95：2-[1-(2，6-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2，6-二氯-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为白色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.55min；[M+H]+＝248.9。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.85min；[M+H]+＝489.62。
实例96：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3，6-三氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2，3，6-三氟-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为米色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.31min；[M+H]+＝233.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.82min；[M+H]+＝475.95。
实例97：2-[1-(2-氯-6-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2-氯-6-甲基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为白色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.67min；[M+H]+＝226.8。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.86min；[M+H]+＝469.94。
实例98：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为白色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.98min；[M+H]+＝221.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.91min；[M+H]+＝464.12。
实例99：2-[1-(2-氟-5-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2-氟-5-甲基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为米色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.65min；[M+H]+＝211.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.85min；[M+H]+＝453.99。
实例100：2-[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为米色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.66min；[M+H]+＝211.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.85min；[M+H]+＝453.91。
实例101：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3，5-三氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2，3，5-三氟-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为白色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.46min；[M+H]+＝233.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.83min；[M+H]+＝475.89。
实例102：2-[1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺
步骤1：1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为米色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.64min；[M+H]+＝211.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.84min；[M+H]+＝454.01。
实例103：2-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2，4-二氟-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为米色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.46min；[M+H]+＝215.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.82min；[M+H]+＝457.62。
实例104：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为白色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.77min；[M+H]+＝263.1。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.86min；[M+H]+＝506.01。
实例105：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3，4-三氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2，3，4-三氟-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为白色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.59min；[M]+＝232.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.85min；[M+H]+＝476.11。
实例106：2-[1-(2，3-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2，3-二氯-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为米色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.76min；[M+H]+＝246.7。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.88min；[M+H]+＝489.8。
实例107：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-萘-1-基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺。
步骤1：1-萘-1-基-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为白色固体的所需四唑。
LC-MS(A)：tR＝2.81min；[M+H]+＝228.9。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.87min；[M+H]+＝471.99。
实例108：2-[1-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为米色固体的所需四唑。
LC-MS(A1)：tR＝0.86min；[M+H]+＝210.92。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.86min；[M+H]+＝454.11。
实例109：2-[1-(2-氯-6-三氟甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-(2-氯-6-三氟甲基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为白色固体的所需四唑。
LC-MS(A1)：tR＝0.88min；[M+H]+＝280.82。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.88min；[M+H]+＝524.02。
实例110：2-(1-联苯基-2-基-1H-四唑-5-基硫烷基)-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：1-联苯基-2-基-1H-四唑-5-硫醇。
参照实例1步骤1所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始，可获得成为白色固体的所需四唑。
LC-MS(A1)：tR＝0.94min；[M+H]+＝254.94。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.91min；[M+H]+＝498.14。
实例111：3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
步骤1：N-(2，3-二甲基-苯基)-琥珀酰胺酸乙酯。
向含于DCM(40mL)的2，3-二甲基苯胺(2.44ml，20.0mmol，1.0eq.)和DIPEA(5.24ml，30.0mmol，1.5eq.)的冰冷溶液逐滴添加乙基琥珀酰氯(3.62g，22.0mmol，1.1eq.)。将所得的溶液在室温下搅拌17小时。用DCM(60mL)稀释该溶液，用饱和NaHCO3水溶液(1x50mL)、饱和NaCl水溶液(1x50mL)洗涤，用干燥MgSO4，并真空浓缩。通过CC(SiO2，Hept/AcOEt 6∶4)纯化残留物得到成为米色固体的所需标题化合物。
LC-MS(A)：tR＝2.76min；[M+H]+＝250.0。
步骤2：3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酸。
向含于THF(30mL)的N-(2，3-二甲基-苯基)-琥珀酰胺酸乙酯(1.25g，5.0mmol，1.0eq.)、三苯基膦(2.70g，10.0mmol，2.0eq.)和叠氮基三甲基硅烷(1.38ml，10.0mmol，2.0eq.)的溶液逐滴添加DIAD(1.98ml，10.0mmol，2.0eq.)。将所得的乳状悬浮液在室温下搅拌72小时。将混合物真空浓缩，并通过CC(SiO2，Hept/AcOEt 7∶3-6∶4)部分纯化残留物。将所得的黄色油溶解于THF(15mL)和MeOH(4mL)中。添加1M NaOH水溶液(6mL)，并将所得的溶液室温搅拌18小时。真空去除有机溶剂。用水(19ml)稀释水层，并用AcOEt(2x 15mL)洗涤。用6N HCl水溶液酸化水层，并将所得的乳液在4℃下保存6小时。过滤所得的悬浮液得到成为白色固体的所需酸。该产物的使用可不经进一步纯化。
LC-MS(A)：tR＝2.57min；[M+H]+＝247.10。
步骤3：标题化合物
向含于DMF(1.2mL)的3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酸(49mg，0.20mmol，1.0eq.)和2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺(40mg，0.20mmol，1.0eq.)的溶液依次添加N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(57mg，0.30mmol，1.5eq.)和4-二甲氨基吡啶(36mg，0.30mmol，1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌18小时。通过制备HPLC纯化该混合物并蒸发得到所需的标题化合物。
LC-MS(B)：tR＝0.85min；[M+H]+＝432.12。
实例112：3-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
步骤1：3-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酸。
参照实例111步骤1-2所述程序并由相应的苯胺起始，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.59min；[M+H]+＝247.10。
步骤2：
该标题化合物可参照实例111步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.86min；[M+H]+＝432.10。
实例113：3-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
步骤1：3-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酸。
参照实例111步骤1-2所述程序并由相应的苯胺起始，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.57min；[M+H]+＝247.10。
步骤2：
该标题化合物可参照实例111步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(A1)：tR＝0.92min；[M+H]+＝432.04。
实例114：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-3-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酰胺。
步骤1：3-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酸。
参照实例111步骤1-2所述程序并由相应的苯胺起始，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A1)：tR＝0.84min；[M+H]+＝261.0。
步骤2：
该标题化合物可参照实例111步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.92min；[M+H]+＝446.19。
实例115：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-3-(1-萘-1-基-1H-四唑-5-基)-丙酰胺。
步骤1：3-(1-萘-1-基-1H-四唑-5-基)-丙酸。
参照实例111步骤1-2所述程序并由相应的胺起始，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A1)：tR＝0.81min；[M+H]+＝269.01。
步骤2：
该标题化合物可参照实例111步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.86min；[M+H]+＝454.09。
实例116：3-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
步骤1：3-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酸。
参照实例111步骤1-2所述程序并由相应的苯胺起始，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A1)：tR＝0.87min；[M+H]+＝275.05。
步骤2：
该标题化合物可参照实例111步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(A1)：tR＝0.99min；[M+H]+＝460.20。
实例117：3-[1-(2，6-二甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
步骤1：3-[1-(2，6-二甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酸。
参照实例111步骤1-2所述程序并由相应的苯胺起始，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A2)：tR＝0.60min；[M+H]+＝279.29。
步骤2：
该标题化合物可参照实例111步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(A1)：tR＝0.89min；[M+H]+＝464.13。
实例118：N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-3-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-丙酰胺。
步骤1：3-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-丙酸。
参照实例111步骤1-2所述程序并由相应的苯胺起始，可获得成为淡橙色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.19min；[M+H]+＝219.0
步骤2：
该标题化合物可参照实施例111的步骤3中所述的程序由2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基胺起始获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝416.07。
实例119：3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
该标题化合物可参照实例118步骤2所述程序并采用相应的酸起始获得。
LC-MS(B)：tR＝0.94min；[M+H]+＝444.14。
实例120：3-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
该标题化合物可参照实例118步骤2所述程序并采用相应的酸起始获得。
LC-MS(B)：tR＝0.95min；[M+H]+＝444.15。
实例121：3-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
所需的标题化合物可参照实例118步骤2所述程序并采用相应的酸起始获得。
LC-MS(A1)：tR＝1.04min；[M+H]+＝444.08。
实例122：3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
步骤1：2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺。
向含于THF(2mL)的肼一水合物(0.51ml，10.5mmol，1.05eq.)的溶液逐滴添加丁烯腈(顺式和反式的混合物)(0.82ml，10.0mmol，1.00eq.)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，逐滴添加对甲氧基苯甲醛(1.21ml，10.0mmol，1.00eq.)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将所得的黄色油溶解于iPrOH(8mL)。添加叔丁醇钠(991mg，10.0mmol，1.00eq.)，然后将混合物在110℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。以Et2O(3x 50mL)萃取该混合物。用1N HCl水溶液(2x 30mL)萃取合并的有机相。用50％NaOH水溶液将合并的水相碱化至pH 14，然后用Et2O(3x 50mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，并真空浓缩得到黄色固体。该产物的使用可不经进一步纯化。
LC-MS(B)：tR＝0.70min；[M+H]+＝218.30。
步骤2：
该标题化合物可参照实例118步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(A1)：tR＝0.92min；[M+H]+＝446.15。
实例123：3-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
该标题化合物可参照实例122步骤1和2所述的程序采用相应的酸(实例116，步骤1)获得。
LC-MS(A1)：tR＝1.00min；[M+H]+＝474.04。
实例124：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
该标题化合物可参照实例122步骤2所述的程序采用相应的酸(实例1，步骤2)获得。
LC-MS(A1)：tR＝0.98min；[M+H]+＝464.11。
实例125：3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
步骤1：2-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基胺。
参照实例122步骤1的程序并由甲基丙烯腈起始，可获得成为淡黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(B)：tR＝0.71min；[M+H]+＝218.26。
步骤2：
该标题化合物可参照实例111步骤3中所述的程序获得。
LC-MS(A1)：tR＝0.92min；[M+H]+＝446.16。
实例126：3-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
该标题化合物可参照实例125步骤2所述程序并采用相应的酸起始获得。
LC-MS(A1)：tR＝1.00min；[M+H]+＝474.05。
实例127：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
该标题化合物可参照实例125步骤2所述程序并采用相应的酸起始获得。
LC-MS(A1)：tR＝0.98min；[M+H]+＝464.08。
实例128：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
步骤1：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-丙酸乙酯。
向含于DMSO(13mL)的1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇(1.03g，5.0mmol，1.00eq.)溶液依次添加吡啶(0.50mL，6.25mmol，1.25eq.)和乙基2-溴丙酸酯(0.65mL，5.0mmol，1.00eq.)。将所得溶液室温搅拌2.5小时，并在60℃下继续搅拌2小时。添加吡啶(0.50mL，6.25mmol，1.25eq.)和乙基2-溴丙酸酯(0.65ml，5.0mmol，1.00eq.)，并将所得混合物加热至80℃达2.5小时。用AcOEt稀释该溶液，并依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤。以MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩。通过CC(SiO2，Hept/AcOEt9∶1-8∶2)纯化粗产物得到成为无色油的所需酯。
LC-MS(A)：tR＝3.45min；[M+H]+＝307.3。
步骤2：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-丙酸。
向含于THF(14mL)和MeOH(4.5mL)的2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-丙酸乙酯(1.56g，5.1mmol，1.0eq.)溶液添加1M NaOH水溶液(6mL)。将溶液在室温下搅拌17小时。将溶液真空浓缩。将残留物溶解于1M NaOH水溶液(20mL)和水(20mL)中。用1N HCl水溶液酸化该溶液，将所得的乳液在4℃下保持过夜。用AcOEt对所得乳液萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机相，然后真空浓缩得到成为无色油的所需酸，其在静置时固化。该产物的使用可不经进一步纯化。
LC-MS(A)：tR＝2.94min；[M+H]+＝279.1。
步骤3：标题化合物
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(A1)：tR＝1.08min；[M+H]+＝464.28。
实例129：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丁酰胺。
步骤1：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-丁酸。
参照实例128步骤1-2所述程序并由甲基2-溴丁酸酯起始，可获得成为无色油的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝3.04min；[M+H]+＝293.2。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(A1)：tR＝1.11min；[M+H]+＝478.21。
实例130：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：5-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向含于EtOH(15mL)的4-甲氧基苯基肼氢氯化物(3.00g，17mmol，1.0eq.)溶液添加乙基2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯(2.97g，17mmol，1.0eq.)。将悬浮液回流18小时。反应混合物达到室温后，滤走固体，用EtOH系统，并将滤出液浓缩为棕色油。通过自动化色谱系统纯化残留物(Biotage，洗脱液：AcOEt/己烷)。
LC-MS(A1)：tR＝0.86min；[M+H]+＝261.99。
步骤2：2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
将含于HCl(32％，20mL)的5-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1,38g，5.3mmol)在90℃下搅拌24小时，然后用4NNaOH水溶液将反应混合物碱化。用DCM(3x)萃取无机层，用MgSO4干燥合并的有机相，真空浓缩得到黄色油，其可不经进一步纯化用于下一步骤。
LC-MS(A1)：tR＝0.54min；[M+H]+＝189.99。
步骤3：
向含于DCM/THF(2.0mL，0.3mL)的2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(60mg，0.315mmol，1eq.)溶液添加DIPEA(0.3mL，1.75mmol，5.5eq.)，然后添加[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(80mg，0.315mmol，1eq.)和HATU(298mg，0.78mmol，2.5eq.)。将悬浮液在室温搅拌1小时后，用AcOEt稀释该反应混合物，并用1N NaHSO4水溶液和饱和NaHSO3水溶液洗涤。真空浓缩有机相。通过自动化色谱系统(Biotage，洗脱液：AcOEt/己烷)纯化该残留物以得到成为无色油的标题化合物。
LC-MS(A1)：tR＝0.97min；[M+H]+＝436.01。
实例131：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
步骤1：2-苯基-2H-吡唑-3-基胺
参照实例130步骤1和2所述的程序并由相应的肼起始，可获得成为黄色油的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.21min；[M+H]+＝261.99。
步骤2：
该标题化合物可参照实例130步骤3所述的程序由相应的2-苯基-2H-吡唑-3-基胺和[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(实例1，步骤2-3)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.69min；[M+H]+＝406.21。
实例132：N-[2-(3，4-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3，4-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
参照实例130步骤1和2所述程序并由相应的肼氢氯化物起始，可获得成为米色固体的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.50min；[M+H]+＝228.17。
步骤2：
向含于DCM/THF(2.0mL，0.3mL)的2-(3，4-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(60mg，0.315mmol，1eq.)溶液添加DIPEA(0.3mL，1.75mmol，5.5eq.)，然后添加[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(80mg，0.315mmol，1eq.)和HATU(298mg，0.78mmol，2.5eq.)。将悬浮液在室温搅拌1小时后，用AcOEt稀释该反应混合物，并用1N NaHSO4水溶液和饱和NaHSO3水溶液洗涤。真空浓缩有机相，通过制备HPLC纯化并蒸发得到标题化合物。
LC-MS(A2)：tR＝0.77min；[M+H]+＝474.1。
实例133：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
参照实例130步骤2的程序并采用相应的吡唑-4-羧酸乙酯，可获得成为米色固体的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.48min；[M+H]+＝246.17。
步骤2：
该标题化合物可参照实施例132的步骤2中所述的程序采用2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.77min；[M+H]+＝490.14。
实例134：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-异丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
参照实例132步骤1和2所述程序并由相应的肼氢氯化物起始，可获得成为棕色固体的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.45min；[M+H]+＝202.31。
步骤2：
该标题化合物可参照实施例132的步骤2中所述的程序采用2-(4-异丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.78min；[M+H]+＝448.2。
实例135：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
参照实例130步骤1和2所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始，可获得成为黄色油的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.23min；[M+H]+＝178.36。
步骤2：
该标题化合物可参照实施例132的步骤2中所述的程序采用2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.71min；[M+H]+＝424.13。
实例136：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
参照实例130步骤1和2所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始，可获得成为棕色油的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.29min；[M+H]+＝190.3。
步骤2：
该标题化合物可参照实施例132的步骤2中所述的程序采用2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.71min；[M+H]+＝436.15。
实例137：2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺
该标题化合物可参照实例131步骤1-2所述的程序由相应的[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(实例46，步骤1)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.7min；[M+H]+＝406.22。
实例138：3-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺
该标题化合物可参照实例132步骤2所述的程序采用2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(实例130，步骤1和2)和3-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酸(实例113，步骤1)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.65min；[M+H]+＝417.74。
实例139：N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酰胺
该标题化合物可参照实例132步骤2所述的程序采用2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(实例130，步骤1和2)和3-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酸(实例114，步骤1)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.69min；[M+H]+＝432.24。
实例140：N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-(1-萘-1-基-1H-四唑-5-基)-丙酰胺
该标题化合物可参照实例132步骤2所述的程序采用2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(实例130，步骤1和2)和3-(1-萘-1-基-1H-四唑-5-基)-丙酸(实例115，步骤1)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.66min；[M+H]+＝440.28。
实例141：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-苯氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(4-苯氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
参照实例130步骤1和2所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始，可获得成为橙色油的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.52min；[M+H]+＝252.19。
步骤2：
该标题化合物可参照实例132步骤2所述的程序采用吡唑和[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(实例1，步骤2和3)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.79min；[M+H]+＝497.83。
实例142：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
步骤1：对-甲苯基-肼
向已有市售的对甲苯胺(3.00g，0.028mol)添加浓HCl 37％(10mL)。将悬浮液室温搅拌18小时，然后冷却至0℃，并在0-5℃下逐滴添加含于水(8.5mL)的亚硝酸钠(2.25g，0.033mol，1.16eq.)溶液。在该温度下搅拌1.5小时后，添加含于HCl 37％(21mL)的氯化锡(II)二水合物(26.6g，0.118mol，4.2eq.)溶液。将反应混合物升温至室温，并在4℃下保存18小时。过滤收集所得的沉淀物，用水(16mL)和Et2O(10mL)洗涤，并真空干燥。用3N NaOH水溶液碱化固体HCl盐，然后将游离碱萃取进入Et2O，并真空去除溶剂。
LC-MS(A2)：tR＝0.15min；[M+H]+＝123.18。
步骤2：2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺
参照实施例130步骤1和2描述的程序。
LC-MS(A2)：tR＝0.30min；[M+H]+＝174.13。
步骤3：标题化合物
该标题化合物可参照实例132步骤2所述的程序采用2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺和[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(实例1，步骤2和3)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.72min；[M+H]+＝420.07。
实例143：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
参照实例130步骤1和2所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始，可获得成为黄色油的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.22min；[M+H]+＝190.34。
步骤2：
该标题化合物可参照实例132步骤2所述的程序采用2-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺和[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(实例1，步骤2和3)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.71min；[M+H]+＝436.21。
实例144：3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(3′-氟-联苯基-3-基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺。
步骤1：2-(3′-氟-联苯基-3-基)-2H-吡唑-3-基胺
参照实例130步骤1和2所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始，可获得成为黄色油的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.55min；[M+H]+＝254.21。
步骤2：
该标题化合物可参照实例132步骤2所述的程序采用2-(3′-氟-联苯基-3-基)-2H-吡唑-3-基胺和3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酸(实例111，步骤1和2)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.77min；[M+H]+＝481.86
实例145：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
参照实例130步骤1和2所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始，可获得成为黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.32min；[M+H]+＝208.33。
步骤2：
该标题化合物可参照实例132步骤2所述的程序采用相应的吡唑和[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(实例1，步骤2和3)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.72min；[M+H]+＝454.21。
实例146：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3′-氟-联苯基-3-基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺
该标题化合物可参照实例132步骤2所述的程序采用2-(3′-氟-联苯基-3-基)-2H-吡唑-3-基胺(实例144，步骤1)和[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(实例1，步骤2和3)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.8min；[M+H]+＝500.3。
实例147：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
步骤1：(6-甲氧基-吡啶-3-基)-肼
参照实例142步骤1所述的程序并由相应的苯胺起始，可获得成为棕色固体的所需肼。
LC-MS(A2)：tR＝0.1min；[M+H]+＝140.2。
步骤2：5-氨基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
参照实例130步骤1所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始，可获得成为棕色油的所需酯。
LC-MS(A2)：tR＝0.54min；[M+H]+＝236.21。
步骤3：2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基胺
向含于MeOH(10.0mL)的5-氨基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.97g，3.7mmol)溶液添加2N NaOH水溶液(9.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物添加37％HCl(5.5mL)，并在60℃下搅拌5小时。反应混合物达到室温后，采用12.5N NaOH水溶液碱化该反应混合物。用DCM(2x)萃取无机相，用MgSO4干燥合并的有机相并真空浓缩。通过自动化色谱系统(Biotage，洗脱液：DCM/MeOH或AcOEt/己烷)纯化残留物。
LC-MS(A2)：tR＝0.25min；[M+H]+＝191.36。
步骤4：标题化合物
该标题化合物可参照实例132步骤2所述的程序采用吡唑和[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(实例1，步骤2和3)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.68min；[M+H]+＝437.25。
实例148：N-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基胺
参照实例147步骤2和3所述的程序并由相应的肼起始，可获得成为黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.44min；[M+H]+＝245.11。
步骤2：
该标题化合物可参照实例132步骤2所述的程序采用2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基胺和[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(实例1，步骤2和3)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.74min；[M+H]+＝491.07。
实例149：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺。
步骤1：2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基胺
参照实例147步骤2和3所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始，可获得成为黄色固体的所需吡唑。
LC-MS(A2)：tR＝0.10min；[M+H]+＝161.12。
步骤2：
该标题化合物可参照实例132步骤2所述的程序采用2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基胺和[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(实例1，步骤2和3)获得。
LC-MS(A2)：tR＝0.53min；[M+H]+＝407.16。
实例150：N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺。
步骤1：2-溴-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺
向含于DCM(28mL)的2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(2.0g，0.011mmol，1.0eq.)溶液在0℃下添加DIPEA(2.8mL，0.016mmol，1.5eq.)，并在20分钟内逐滴添加含于DCM(11mL)的溴乙酰溴(1.1mL，0.013mol，1.2eq.)溶液。移走冷却浴，并将该棕色溶液室温搅拌2.5小时。用饱和NaHCO3水溶液洗涤该溶液一次，并用盐水洗涤一次。真空浓缩有机相，通过自动化色谱系统(Biotage，洗脱液：AcOEt/己烷)纯化该残留物。
LC-MS(A2)：tR＝0.49min；[M+H]+＝310.13。
步骤2：
该标题化合物可参照实例91步骤3所述的程序采用2-溴-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺(实例150，步骤1)和1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇(实例98，步骤1)获得。
LC-MS(B)：tR＝0.91min；[M+H]+＝450.09。
实例151：N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-萘-1-基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺
该标题化合物可参照实例91步骤3所述的程序采用2-溴-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺(实例150，步骤1)和1-萘-1-基-1H-四唑-5-硫醇(实例107，步骤1)获得。
LC-MS(B)：tR＝0.88min；[M+H]+＝457.83
实例152：2-[1-(2，6-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺
该标题化合物可参照实例91步骤3所述的程序采用2-溴-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺(实例150，步骤1)和1-(2，6-二氯-苯基)-1H-四唑-5-硫醇(实例95，步骤1)获得。
LC-MS(B)：tR＝0.86min；[M+H]+＝476.01。
实例153：2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺
该标题化合物可参照实例91步骤3所述的程序采用2-溴-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺(实例150，步骤1)和1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-硫醇(参照实例1步骤1，但以相应的异硫氰酸酯起始)获得。
LC-MS(B)：tR＝0.87min；[M+H]+＝436.15。
实例154：2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺
该标题化合物可参照实例2步骤2所述的程序采用相应的已有市售的5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑和[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酸(实例1，步骤2和3)获得。
LC-MS(B)：tR＝0.89min；[M+H]+＝420.16。
实例155：N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-对-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺
步骤1：(1-对-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酸。
参照实例1步骤1-3所述程序并采用相应的异硫氰酸酯，可获得成为白色固体的所需酸。
LC-MS(A)：tR＝2.67min；[M+H]+＝251.32。
步骤2：
该标题化合物可参照实例45步骤2中所述的程序获得。
LC-MS(B)：tR＝0.84min；[M+H]+＝436.13。
II.生物测定
体外测定
式(I)的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方法进行测定。
分别将表达人食欲素-1受体和人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞生长于含300μg/ml G418，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素和10％热灭活的胎牛血清(FCS)的培养基(具有的L-谷氨酰胺的Ham F-12)。将细胞以20,000细胞/微孔接种至384-孔黑色底部洁净的无菌平板(Greiner)上。接种的平板在37℃下5％CO2中孵育过夜。
将作为激动剂的人食欲素-A在MeOH∶水(1∶1)中配制为1mM的储备溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/l和2mM HEPES的HBSS中稀释为终浓度3nM以供测定。
拮抗剂配制为10mM的DMSO储备溶液，然后在384-孔板中用DMSO稀释，然后将该稀释液转移进入含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/l和2mM HEPES的HBSS。在测定当日，向各个微孔添加50μl染色缓冲液(含1％FCS，2mM HEPES，NaHCO3：0.375g/l，5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙离子指示剂fluo-4 AM(1mM储备溶液含于具有10％普朗尼克酸的DMSO)的HBSS)。将384孔板在37℃下5％CO2中孵育50分钟，然后在测量前在室温下平衡30-120分钟。
在荧光成像平板读取器(FLIPR Tetra，Molecular Devices)中，向该平板添加体积为10μl/微孔的拮抗剂，孵育10分钟并最终添加10μl/微孔激动剂。以1秒的间隔检测各微孔的荧光，并将荧光峰的高度与用溶媒替代拮抗剂时3nM食欲素-A所诱导的荧光峰的高度相比较。对于每种拮抗剂，测定IC50值(抑制50％的激动响应所需的化合物的浓度)并采用板上参考化合物的IC50值进行归一化。优化条件可通过调节吸液速度和单元分裂方案(cell splitting regime)实现。计算得到的化合物的IC50值可随着每日细胞测定性能而变化。该种变化已为本领域技术人员所了解。
所有范例化合物对OX1和/或OX2受体的拮抗活性(IC50值)均低于10000nM。相对于OX1受体，154种范例化合物的IC50值在4-9686nM范围内，平均值为892nM；一种化合物的IC50值测得＞10000nM。相对于OX2受体，154种范例化合物的IC50值在1-9659nM范围内，平均为1113nM。一种化合物的IC50值未被测得。表1显示了选定的化合物的拮抗活性。
表1
  范例化合物   OX1 IC50(nM)   OX2 IC50(nM)
  1   32*2   5*2
  2   42   25
  10   61   89
  22   48   115
  46   11*3   6*3
  62   3440   1800
  76   363   165
  77   295   613
  85   1812   146
  89   44   47
  115   25   41
  139   796*2   530*2
  141   85   19
  147   47   8302
  152   63   32
  154   7250   654
*2n＝2值的几何平均值；*3n＝3值的几何平均值。

Claims (14)

1.式(I)的化合物
Figure FPA00001277181200011
其中
X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或键；
Y代表-CH2-，其可选地被(C1-4)烷基单取代；
Z代表-CH2-或-S-；
R1代表芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素、N(CH3)2、苯基和苯氧基，其中所述苯基和苯氧基独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；或者
当X代表-CH2-时，R1额外地代表(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基；R2代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基；或者R2代表萘基基团或联苯基基团，该基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；以及
R3代表氢或甲基；
或其盐；
其中排除如下化合物：
N-(2-苄基-2H-吡唑-3-基)-2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-噻吩-2-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(3-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺；
N-[2-(2，5-二甲基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺；
N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(1-间-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(3，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(2，4-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-甲基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-邻-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(3-氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(3，4-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(1-邻-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺；
N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(1-对-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(2，4-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；以及
N-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
或其盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Y代表-CH2-；
或其盐。
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中R1代表芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、卤素、N(CH3)2、苯基和苯氧基，其中所述苯基或苯氧基独立地未被取代或被单或双取代，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；
或其盐。
5.如权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中R2代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基；其中，当一个取代基连接至苯环的4号位时，另一个取代基连接至苯环的2号位；或者
R2代表萘基基团或联苯基基团，该基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基和卤素；
或其盐。
6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R2代表苯基，其被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氟烷基和氟烷氧基，其中一个取代基连接至苯环的2号位；或其盐。
7.如权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中R3代表氢；
或其盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合：
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-三氟甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(2-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(3-氯-4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[2-(4-叔丁基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-吡啶-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-二甲氨基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-噻吩-3-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-噻吩-2-基甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-邻-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺；
2-[1-(2，4-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-间-甲苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-乙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2-乙基-6-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；以及
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
或该种化合物的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合：
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-丙氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氯-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2-氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；以及
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
或该种化合物的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合：
2-[1-(2-氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(3，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(3-氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-苯基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-苯氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-苄氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-{2-[3-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-丙基]-2H-吡唑-3-基}-2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-苯乙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-苯基-丙基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二异丙基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2-氯-6-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2-氟-5-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，3，5-三氟-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-3-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-丙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-3-(1-萘-1-基-1H-四唑-5-基)-丙酰胺；
3-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-异丙基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
3-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
3-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-四唑-5-基]-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-丙酰胺；
2-[1-(2，5-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-异丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-苯氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
2-[1-(2，3-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-乙酰胺；
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-(1-萘-1-基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酰胺；
2-[1-(2，6-二氯-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；以及
2-[1-(2，6-二甲基-苯基)-1H-四唑-5-基硫烷基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺；
或该种化合物的盐。
11.药物组合物，其包含作为主要活性成分的包括了权利要求1中明确排除的化合物的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂。
12.如权利要求1所述的化合物，包括其中明确排除的化合物；或其药学可接受的盐，其用作药剂。
13.如权利要求1所述的化合物，包括其中明确排除的化合物；或其药学可接受的盐，其用于预防或治疗选自以下组合的疾病：各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。
14.如权利要求1所述的化合物，包括其中明确排除的化合物；或其药学可接受的盐，在制备用于预防或治疗选自以下组合的疾病的药剂中的用途：各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110071004A (ko) * 2008-10-14 2011-06-27 액테리온 파마슈티칼 리미티드 페네틸아미드 유도체 및 이의 헤테로시클릭 유사체
MY165579A (en) * 2009-10-14 2018-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
CA2815179A1 (en) * 2010-11-10 2012-05-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists
WO2012112558A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the treatment of obesity and related disorders
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US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
GB2513403A (en) * 2013-04-26 2014-10-29 Agency Science Tech & Res WNT pathway modulators
ES2727898T3 (es) 2013-05-02 2019-10-21 Univ Michigan Regents Amlexanox deuterado con estabilidad metabólica mejorada
US9394303B2 (en) 2014-04-04 2016-07-19 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MCL-1 and uses thereof
ES2901418T3 (es) 2014-08-13 2022-03-22 Eolas Therapeutics Inc Difluoropirrolidinas como moduladores del receptor de orexina
WO2017132538A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 The Regents Of The University Of Michigan Amlexanox analogs
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0304101A3 (en) * 2003-12-22 2008-10-28 Sanofi Aventis Pyrazole derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
HUP0400405A3 (en) * 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates

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