KR20130099930A

KR20130099930A - 카나비노이드 1 수용체 저해제로 작용하는 신규 화합물

Info

Publication number: KR20130099930A
Application number: KR1020137005744A
Authority: KR
Inventors: 신송석; 홍용덕; 변경희; 박미영; 최진규; 박양희; 배일홍; 주영협; 임경민; 박영호
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2010-08-31
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2013-09-06
Also published as: WO2012030170A3; JP5859544B2; CN103153999B; KR101914161B1; WO2012030170A2; CN103153999A; US8975264B2; US20130158025A1; EP2617723A4; JP2013536836A; EP2617723A2

Abstract

본 발명은 카나비노이드 1 수용체 저해제로 작용하는 신규 화합물, 이의 프로드럭, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 개시한다. 상기 신규 화합물 등은 카나비노이드 1 수용체 매개 질환의 예방 또는 치료용으로 유용하다.

Description

카나비노이드 1 수용체 저해제로 작용하는 신규 화합물{NOVEL COMPOUND ACTING AS A CANNABINOID RECEPTOR-1 INHIBITOR}

본 발명은 카나비노이드(cannabinoid) 1 수용체 저해제로 작용하는 신규 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 관한 것이다.

비만은 일반적으로 살이 찐 상태를 의미하나, 보다 정확하게는 체내에 지방이 과다하게 축적된 상태를 의미한다. 비만을 비롯한 과체중은 고혈압, 제2형 당뇨병, 심혈관계질환, 지방간 및 고지혈증 등 다양한 만성 질환의 원인이 되는 등 건강상 많은 문제를 유발하는 것으로 알려지면서 전 세계적으로 비만 치료를 위한 다양한 약물 개발이 진행되고 있다.

현재 FDA 승인을 받은 약물은 리덕틸^®(Sibutramine)과 제니칼^®(Orlistat) 2개뿐이다. 그러나 리덕틸은 최근 심혈관 환자 9,880명을 대상으로 한 스카우트 임상 시험(SCOUT)에서 위약 투여 환자(10％)군 보다 리덕틸 복용 환자군(11.4％)에서 부작용이 높게 나타난 것을 근거로 유럽 EMEA가 유럽 내 판매 중단 결정을 내린 바 있으며, 제니칼 또한 중증 간 손상이 우려 된다는 보고를 근거로 제니칼 복용 후 간 손상 징후가 나타나면 사용을 중지해야 한다는 경고를 받은 바 있다.

따라서 부작용이 없으면서도 효과가 뛰어난 비만 치료제 개발이 필요한 상황이다.

본 발명은 카나비노이드 1 수용체의 저해제로 작용하는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체인 신규 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공하고자 한다.

본 발명의 일측면은 하기 화학식 1의 구조를 가지며,

상기 화학식 1에서

R₁은 수소, C₁-C₅ 알킬, 할로알킬, C₁-C₅ 시클로알킬 및 C₁-C₅ 알콕시알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고;

R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, C₁-C₅ 알킬, 히드록시 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₅ 알콕시 알킬, 할로 C₁-C₃ 알킬, 할로 C₁-C₅ 알콕시, 할로알콕시 C₂-C₅ 알켄일, C₂-C₅ 알켄일, 알킨일, 카르복실, C₁-C₅ 알킬카르보닐, C₁-C₅ 알콕시카르보닐, C₁-C₅ 알킬카르보닐아미노, C₁-C₅ 알킬아미노카르보닐, C₁-C₅ 알킬설패닐, C₁-C₅ 알킬술포닐, C₁-C₅ 알콕시술포닐, C₁-C₅ 알킬술파모일, 아릴, 아릴 C₁-C₃ 알킬, 아릴 C₁-C₅ 알콕시, 아미노술포닐, C₁-C₅ 알킬아미노, C₁-C₅ 알킬아미노술포닐, C₁-C₅ 알킬술포닐아미노, C₁-C₅ 알킬티오, C₃-C₇ 시클로알킬술포닐아미노페닐,

,

및

으로 이루어진 그룹에서 선택되거나,

R₂ 내지 R₆ 중 선택된 2개는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 아릴기에 융합된 5 내지 7의 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 2개의 이중결합을 포함하며, 0 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고;

R₇, R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, 할로 C₁-C₃ 알킬, 할로알콕시 C₁-C₅ 알켄일, C₂-C₅ 알켄일 및 알킨일로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고;

R₁₂와 R₁₃은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₅ 알킬, 히드록시 C₁-C₅ 알킬, C₃-C₇ 시클로알킬 및 할로 C₁-C₅ 알킬로 이루어진 그룹에서 선택되거나,

R₁₂와 R₁₃은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7의 고리를 형성하며, 상기 고리는 0 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고, 또는 수소, 히드록시, 히드록시 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₅ 알콕시 알킬, 할로 C₁-C₅ 알킬, 할로 C₁-C₅ 알콕시 및 카르복실기로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기를 포함하는 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.

본 발명의 다른 일측면은 상기 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일측면은 아미노피라졸과 디케토에스테르를 피리딘 용매 하에서 반응시키는 단계를 포함하고, 상기에서 아미노피라졸 및 디케토에스테르 중 하나 이상은 아릴기를 포함하는, 7번 위치에 치환체가 결합된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일측면은 상기 7번 위치에 치환체가 결합된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 제조 방법에 의해 제조된 7번 위치에 치환체가 결합된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.

본 발명의 일측면에 따른 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 카나비노이드-1 수용체 저해제로 작용할 수 있다. 따라서 본 발명의 일측면에 따른 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 카나비노이드 수용체 매개 질환의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일측면에 따른 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 염증성 질환, 면역 질환, 신경 및 정신 관련 질환, 면역계 암, 호흡기 질환 또는 심혈관 질환의 예방 또는 치료용으로 유용하다. 보다 구체적으로, 본 발명의 일측면에 따른 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 염증성 통증, 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억 또는 인지 장애, 신경병성 통증 장애, 성 장애, 충동 조절 장애, 비만, 신경성 혹은 강박성 섭식장애, 입덧, 오심, 위궤양, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증과 같은 대사 장애 또는 판막증, 심근경색증, 심비대증 또는 울혈성 심부전증과 같은 심장 기능 이상의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.

도 1은 5-클로로-7-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 고체 결정의 X-ray 구조사진이다.
도 2는 실시예의 화합물 투여에 따른 비만 쥐의 체중 변화를 나타낸 그래프이다.

비만은 식욕을 억제하거나, thermogenesis(열 생산)를 증가시켜 에너지 대사를 촉진하거나, 지방 흡수를 저해 또는 변형함으로써 대사를 조절하거나, 지방 생합성을 저해하거나 지방 분해를 촉진하는 등의 다양한 기전에 관여하는 약물에 의해 예방 또는 치료될 수 있다.

특히 식욕과 에너지 대사를 조절하는데 중요한 작용을 하는 것으로 엔도카나비노이드 시스템(endocannabinoid system)이 알려져 있으며, 이 시스템은 엔도카나비노이드라 불리는 내생의 리간드(endogenous ligands) 합성과 분해에 관여하는 다양한 효소, 엔도카나비노이드, 카나비노이드 수용체를 포함한다. 7개의 막관통 도메인(7 transmembrane-domain)으로 구성된 카나비노이드 수용체(Cannabinoid receptor; CB 수용체)는 CB1과 CB2의 두 종류가 존재한다.

CB1 수용체의 경우, 생체 내 에너지 항상성을 조절하는 뇌의 여러 부위를 비롯하여 간, 지방 조직, 위장관, 췌장, 근육 조직 등의 말초(periphery) 부분에 분포하며, 이들 CB1 수용체의 길항제, 저해제 혹은 조절제의 경우 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억 또는 인지 장애 등을 포함하는 신경 또는 정신 관련 질환, 비만, 신경성 혹은 강박성 섭식장애, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증과 같은 대사 장애 및 이와 관련된 상태, 판막증, 심근경색증, 심비대증 또는 울혈성 심부전증과 같은 심장 기능 이상, 신경병성 통증장애, 암, 입덧, 오심, 위궤양, 성 장애, 충동 조절 장애 등의 치료라는 다양한 잠재적 치료학적 용도를 갖는 것으로 알려져 있다. 한편, CB2 수용체는 면역 시스템과 관계되는 비장, 편도선, B 세포, T 세포, 단핵 백혈구 등에서 일차적으로 발현되어, 염증성 및 신경병증성 통증뿐만 아니라 알레르기, 천식, 다발성 경화증, 골다공증 및 염증성 상태의 지각과 관련한다.

앞서 언급한 바와 같이 CB1 수용체는 에너지 대사 촉진, 식욕 조절, 또는 지방 대사와 관련된 프로세스 조절 등과 같은 작용을 통해 비만을 포함하는 다양한 대사 질환에 직접적으로 관련되어 있다. 실제로 CB1 수용체가 결핍된 생쥐(CB1 receptor-deficient mice)의 경우 고지방 식이에 의해 유도된 비만에 대해 저항성을 가지며, 고지방 식이에도 불구하고 오히려 정상 사료를 먹인 대조군의 체중과 유사하게 유지되는 것으로 알려져 있다. 또한 약물로 CB1 수용체를 저해했을 때 역시 식욕 감소 및 체중 저하 효능은 유지되었다. 구체적으로 리모나반트(rimonabant)와 같은 CB1 수용체 저해제들의 경우 사람에서도 식욕 억제 및 체중 감량 효능이 뛰어난 것으로 알려졌다. 그러나 이와 같은 CB1 수용체 저해제들은 몇몇 사람들에게서 구토를 비롯하여 우울증, 불안감과 같은 정신적인 부작용을 야기할 수 있고, 이 때문에 여러 약물들이 임상 시험 단계에서 개발 중단 되기도 하였다.

따라서 비만을 치료하기 위한 타깃으로 CB1 수용체 저해제를 개발하는 경우, 이에 대한 1세대 약물인 리모나반트와는 다른 형태의 약동력학적인, 약리학적인 임상 프로파일을 갖는 약물을 개발해야 그와 관련된 부작용을 줄일 수 있을 것이다. 중추신경계통(CNS)의 부작용 없이 안전한 CB1 수용체 저해제를 개발하기 위한 구체적인 전략으로, 뇌에는 작용하지 않고 지방 조직, 간, 근육, 위장관 등의 말초 조직의 CB1 수용체만을 타깃으로 하는 저해제 개발을 들 수 있다. 혈액 뇌관문(blood-brain barrier)을 통과하지 않도록 화학적으로 변형된 약물을 발굴함으로써, 부작용을 유발할 가능성이 있는 뇌에 존재하는 CB1 수용체에 대해서는 작용 하지 않고 말초 조직에만 약물이 분포하게 된다면 안전성을 확보함과 동시에 효능을 유지할 수 있을 것이다. CB1 수용체에 의한 말초 효능(peripheral effects)은 다양한 타깃 조직과 기전에 따라 조절될 수 있는데, 예로서 i) 간: 지방 생합성 억제, ii) 근육: 포도당 흡수 증진, iii) 지방조직: 아디포넥틴(adiponectin)의 발현과 분비 촉진, 지방 생합성 억제, iv) 소화관계: 포만감을 유발하는 신호 분비 또는 포만감 유도 등이 있다.

정의

본 명세서에서 "알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 발명의 일측면에서 "알킬"은 1-5개의 탄소 원자("C₁-C₅ 알킬")를 가질 수 있고, 다른 일측면에서 1-4개의 탄소 원자("C₁-C₄ 알킬")를 가질 수 있으며, 또 다른 일측면에서 1-3개의 탄소 원자("C₁-C₃ 알킬")를 가질 수 있다. 구체적으로 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 t-아밀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 "알콕시"는 -OR 기를 의미하고, 여기서 R은 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다. 구체적으로 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 또는 1,2-다이메틸부톡시 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 "알콕시알킬"은 -ROR' 기를 의미하고, 여기서 R 및 R'는 상기에서 정의된 알킬기를 의미하며, 상호 동일 하거나 상이할 수 있다.

본 명세서에서 "알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 1가의 올레핀계 불포화 탄화수소 기를 의미하고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 발명의 일측면에서 "알켄일"은 2-5개의 탄소 원자("C₂-C₅ 알켄일")를 포함한다. 구체적으로 알켄일 기는 에텐일(-CH=CH₂), n-프로펜일(-CH₂CH=CH₂) 또는 이소프로펜일(-C(CH₃)=CH₂) 등을 포함한다.

본 명세서에서 "비닐"은 "에텐일"이라고도 언급될 수 있으며, -CH=CH2를 의미한다.

본 명세서에서 "알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 기를 의미한다. 본 발명의 일측면에서 "알킨일"은 2-5개의 탄소 원자("C₂-C₅ 알킨일")일 수 있고, 다른 일측면에서 에틴일(아세틸레닐)일 수 있다. 본 명세서에서 "에틴일"은 -C=CH를 의미한다.

본 명세서에서 "시클로알킬"은 시클릭 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. C 숫자는 고리를 형성하는 탄소 원자의 수에 상응하여 주어진 것으로, 시클로알킬기와 함께 언급하였다. 예컨대 "C₃-C₆ 시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 형성 C 원자를 갖는 시클로알킬을 의미한다. 본 발명의 일측면에서, "시클로알킬"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 다른 일측면에서, "시클로알킬" 기는 하나 이상의 알킬기, 예컨대, C₁-C₆ 알킬기, 바람직하게는 C₁-C₃ 알킬기, 특히 바람직하게는 메틸기로 치환될 수 있다. "시클로알킬"이 하나 이상의 치환기를 갖는다면 이들 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서 "시클로알콕시"는 -OR 기를 의미하며, 여기서 R은 상기에서 정의된 "시클로알킬" 기를 의미한다.

본 명세서에서 "할로" 또는 "할로젠"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 본 발명의 일측면에서 할로기는 플루오로 또는 클로로일 수 있다.

본 명세서에서 "할로알킬"은 동일하거나(예를 들어 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸), 상이한 하나 이상의 할로젠으로 치환된 상기에서 정의된 "알킬"기를 포함한다.

본 명세서에서 "히드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.

본 명세서에서 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록시기로 치환된 상기에서 정의된 "알킬" 기를 의미한다.

본 명세서에서 "아미노"는 라디칼 -NH₂를 의미한다.

본 명세서에서 "시아노"는 라디칼 -C=N을 의미한다.

본 명세서에서 "니트로"는 라디칼 -NO₂를 의미한다.

본 명세서에서 "알킬아미노"는 -NHR 기를 의미하며, 여기서 R은 상기에서 정의된 "알킬"기를 의미한다.

본 명세서에서 "디알킬아미노"는 -NRR' 기를 의미하며, 여기서 R 및 R'는 상기에서 정의된 알킬기를 의미하고, 상호 동일하거나 상이할 수 있다.

본 명세서에서 "아릴"은 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. "아릴" 기의 예로 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐 또는 트라센을 들 수 있으며, 이 중 페닐이 바람직할 수 있다.

본 명세서에서 "아릴아미노"는 -NHAr 기를 의미하며, 여기서 Ar은 상기에서 정의된 아릴기를 의미한다.

본 명세서에서 "알콕시카보닐"은 라디칼 -C(=O)-O-R을 의미하며, 여기서 R은 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다.

본 명세서에서 "카르복시(실)"는 라디칼 -C(=O)OH를 의미한다.

본 명세서에서 "알킬술포닐"은 라디칼 -SO₂R을 포함하며, 여기서 R은 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다. 본 발명의 일측면에서, "알킬 술포닐"은 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 또는 부틸술포닐 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 "알킬티오"는 라디칼 -S-R을 포함하며, 여기서 R은 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다. 본 발명의 일측면에서 "알킬티오"는 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers) (예를 들면 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.

본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90％ 이상, 바람직하게는 약 95％ 이상, 보다 바람직하게는 약 97％ 이상 또는 약 98％ 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99％ 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5％ 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.

본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 사이클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함한다.

본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명의 화합물과 투여될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체를 의미한다.

본 명세서에서 "대상(subject)"은 인간을 포함한다. "인간", "환자" 및 "대상"이란 용어는 본 명세서에서 호환될 수 있다.

본 명세서에서 "예방하는" 또는 "예방"은 질병 또는 장해를 얻을 위험의 감소(즉, 질병의 하나 이상의 임상 증상이 발현되거나, 여러 가지 정황상 발병할 가능성이 높지만 아직 상기 질병이 발병하지 않은 대상에게서 질병이 진행 또는 발병되지 않도록 하는 것)를 의미한다.

본 명세서에서 "치료 유효량"은 질병의 치료를 위해 환자에게 투여하였을 때 상기 질병을 충분히 치료할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질병 및 그 중증도 또는 치료 받는 환자의 연령, 체중 등에 따라 다양할 수 있다. 본 발명의 일측면에서, 임의의 질병 또는 장해를 "치료하는" 또는 "치료"는 상기 질병 또는 장해를 개선시키는 것(즉, 질병의 진행 또는 상기 질병의 하나 이상의 임상 증상을 저지 또는 감소시키는 것)을 의미한다. 본 발명의 다른 일측면에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식할 수 없는 하나 이상의 물리적 지표(physical parameter)를 개선시키는 것을 의미한다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장해를 물리적이거나(예, 인식하지 못하는 증상의 안정화), 정신적으로(예, 물리적 지표의 안정화), 또는 양쪽 방면으로 조절하는 것을 의미한다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장해의 발병을 지연시키는 것을 의미한다.

본 명세서에서 "프로드럭(prodrug)"은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리 및 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있다.

본 명세서에서 "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미한다. 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.

본 명세서에서 "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.

발명의 상세한 설명

종전에는 5-아미노피라졸과 아릴케토에스테르를 아세트산, 혹은 알코올, 톨루엔의 산 첨가 용매에서 가열 반응시켜 2-메틸-5-아릴피라졸로[1,5-a]피리디-7(4H)온을 합성하였다(Bioorg Med. Chem. Lett, 2004, 14, 3669-3673). 나아가 2-메틸-5-아릴피라졸로[1,5-a]피리디-7(4H)온을 POCl₃ 용매 조건 하에서 염소화 반응을 하게 하여 5번 위치에 치환체가 결합된 피리미딘을 합성하였다(반응식 1 참조).

[반응식 1]

이에 반해 본 발명자는 2-메틸-5-아미노피라졸과 4-클로로페닐케토에스테르를 반응시키되 피리딘을 용매로 하고 반응 온도를 90 95℃에서 밤새 교반함으로써, 2-메틸-7-아릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온을 합성할 수 있음을 새로이 발견하였다(반응식 2 참조).

[반응식 2]

이것은 종전 방법과 용매를 다르게 한 반응으로 종전 방법으로 5번 위치에 아릴이 치환된 구조로 합성되지만 본 발명자의 방법으로는 7번 위치에 아릴이 치환된 아릴피라졸로[1.5-a]피리미딘-5(4H)-온을 합성할 수 있다. 이는 기존에 알려진 방법인 유기 용매, 혹은 산 조건 하 방법에 의해 만들어지는 구조와 아릴 치환체의 위치가 다른 구조 이성질체이다. 본 발명자는 상기 구조를 고체 결정화 구조의 X-ray 시험법을 통해 확인하였다. 그리고 이를 기초로 새로운 화합물인 3-아릴-7-아릴-5-디알킬아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘을 합성할 수 있다.

이하, 합성 방법을 보다 상세히 설명한다.

아래 반응식 3은 상기 화학식 1의 피라졸로[1,5]피리미딘 합성 방법을 나타낸다.

[반응식 3]

5-아미노피라졸 (1)은 당업계에서 용이하게 입수 가능한 출발 물질이다. 먼저 5-아미노피라졸 (1)과 아릴케토에스테르 (2)를 피리딘 용매 하에서 반응시켜 피라졸로피리미딘-5(4H)-온 (3)을 합성한다. 화합물 (3)을 POCl₃ 용매 하에서 반응시켜 5-클로로-피라졸로피리미딘-5(4H) (4)를 합성하고 이를 아세토 니트릴 용매 하에서 2차 아민과 반응시켜 신규 피라졸로[1,5]피리미딘 (5)을 합성한다. 대부분의 합성 방법은 유기 합성의 알려진 방법에 기초한다.

반응식 4는 신규 피라졸로[1,5]피리미딘을 합성하는 다른 방법을 나타낸다.

[반응식 4]

반응식 4는 스즈키 크로스 커플링 반응(Suzuki cross-coupling; J. Org. Chem., 1995, 60, 7508)을 이용하여 보다 용이하게 신규 피라졸로[1,5]피리미딘을 합성할 수 있다. 아릴 케토에스테르 (2)를 피리딘 용매 하에서 아미노피라졸과 반응시켜 화합물 (6)을 합성한다. 화합물 (6)을 POCl₃ 용매 가열 조건 하에서 반응시켜 5-클로로-피라졸로피리미딘-5(4H) (7)를 합성한다. 화합물 (7)과 NIS (N-iodosuccinimide)를 디클로로메탄 용매 하 실온에서 교반하여 할로겐화 반응시켜 요오드 5-클로로-피라졸로피리미딘-5(4H) (8)을 합성한다. 화합물 (8)을 2차 아민과 반응시켜 화합물 (9)를 합성한다. 화합물 (9)를 스즈키 크로스 커플링 반응시켜 아릴로 치환된 피라졸로피리미딘-5(4H) (11)을 합성한다. 또는 요오드 5-클로로-피라졸로피리미딘-5(4H) (8)에 대해 스즈키 크로스 커플링 반응을 실시하여 화합물 (10)을 먼저 합성한 이후에 다시 아민화(amination) 하여 신규 피라졸로피리미딘-5(4H)인 화합물 (11)을 얻을 수도 있다.

반응식 5는 신규 피라졸로피리미딘-5(4H)(5)을 합성하는 또 다른 방법을 나타낸다.

[반응식 5]

아미노피라졸 (1)을 디에틸말로네이트와 반응시켜 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H, 6H)-디온 (12)를 합성한다. 화합물 (12)를 POCl₃ 하에서 반응시켜 화합물 (13)을 수득한다. 화합물 (13)을 아릴그리니아드 시약과 무수 조건 하에서 반응시켜 화합물 (4)를 수득한다. 화합물 (4)에 대해 반응식 3에서 나타낸 것과 같이 아민화 반응을 실시하여 신규 피라졸로피리미딘-5(4H) (5)를 얻을 수 있다. 이는 대용량 제조에 보다 적합할 수 있다.

반응식 6은 신규 피라졸로피리미딘-5(4H)의 유도체 중에서 보다 바람직한 화합물의 형태인 피롤리딘메탄올(pyrrolidinemethanol)이나 2차 아민을 보유한 화합물을 합성하는 방법을 나타낸다.

[반응식 6]

3번 위치에 아릴이 치환된 아미노피라졸 (14)을 아릴케토에스테르와 반응시켜 디아릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 (16)을 합성한다. 화합물 (16)은 POCl₃의 가열 조건 하에서 화합물 (17)로 전환시킨다. 치환체를 갖는 고리아민과 화합물 (17)을 반응시켜 신규 피라졸로피리미딘-5(4H)인 화합물 (18)을 수득한다. 또한 화합물 (17)을 선형 2차 아민과 반응시켜 화합물 (19)를 수득할 수 있다.

반응식 7은 피라졸의 2번 위치에 다양한 치환체를 포함하는 신규 디아릴피라졸로[1,5-a]피리미딘을 합성하는 방법을 나타낸다.

[반응식 7]

다양한 치환체를 포함하는 디아릴피라졸로[1,5-a]피리미딘은 3번 위치에 알킬 혹은 알콕시알킬 등의 치환체를 보유하는 아미노피라졸을 출발 물질로 하여 합성한다(Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 181-189). R₁에 해당하는 치환체는 C₁-C₅ 알킬, 할로 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시 또는 C₁-C₅ 알콕시 C₁-C₅ 알킬이며, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시 메틸, 에톡시에틸, 에톡시메틸 또는 트리플루오로메틸을 포함한다. 치환된 페닐아세토니트릴 (20)을 NaH와 에스터의 실온 조건하에서 교반하여 화합물 (21)을 합성한다. 또는 다른 염기를 사용하여 EtONa과 에스테르를 에탄올 용매 하에서 교반함을 통해 화합물 (21)을 합성할 수도 있다. 화합물 (21)을 히드라진(hydrazine)과 반응시켜 3번 위치에 C₁-C₅ 알킬 혹은 C₁-C₅ 알콕시 C₁-C₅ 알킬의 치환체를 갖는 다양한 아미노 피라졸 (22)을 합성한다. 3번 위치에 다양한 치환체를 갖는 아미노피라졸을 반응식 3 내지 5와 유사한 조건으로 반응시켜 화합물 (25)와 (26)을 합성한다.

본 발명의 일측면은 상기 화학식 1의 구조를 포함하고,

상기 화학식 1에서

,

및

으로 이루어진 그룹에서 선택되거나,

R₇, R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, 할로 C₁-C₃ 알킬, 할로알콕시 C₂-C₅ 알켄일, C₂-C₅ 알켄일 및 알킨일로 이루어진 그룹에서 선택되고;

R₁₂와 R₁₃은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7의 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고, 또는 수소, 히드록시, 히드록시 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₅ 알콕시 알킬, 할로 C₁-C₅ 알킬, 할로 C₁-C₅ 알콕시 및 카르복실기로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기를 포함하는 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다. 이는 상기 반응식 3 내지 7을 기초로 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 일측면은 상기 화학식 1 관련 화합물 중 하기 화학식 2의 구조를 가지며,

상기 화학식 2에서 R₁은 수소, C₁-C₅ 알킬, 할로알킬, C₁-C₅ 시클로알킬 및 C₁-C₅ 알콕시알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고;

,

및

으로 이루어진 그룹에서 선택되거나,

R₇, R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, 할로 C₁-C₃ 알킬, 할로알콕시 C₂-C₅ 알켄일, C₂-C₅ 알켄일 및 알킨일로 이루어진 그룹에서 선택되며;

R₁₄는 수소, 히드록시, 히드록시 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₅ 알콕시 알킬, 할로 C₁-C₅ 알킬, 할로 C₁-C₅ 알콕시 및 카르복실기로 이루어진 그룹에서 선택되고;

n은 1 내지 3에서 선택된 정수인 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일측면은 상기 화학식 1 관련 화합물 중 하기 화학식 3의 구조를 가지며,

상기 화학식 3에서

R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에톡시메틸, 메톡시메틸 및 에톡시에틸로 이루어진 그룹에서 선택되고;

R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐, 아세틸렌일, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 메틸설패닐, 에틸설패닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐아미노, 시클로프로필아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 메틸술파모일, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐메톡시, 페닐아세틸, 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시크로프로필아미노 및 메틸티오로 이루어진 그룹에서 선택되거나,

R₃ 내지 R₅ 중 선택된 2개는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 아릴기에 융합된 5 내지 7의 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 2개의 이중결합을 포함하며, 0 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고;

R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐 및 아세틸렌일로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일측면은 상기 화학식 3 관련 화합물에서 R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에톡시메틸, 메톡시메틸 및 에톡시에틸로 이루어진 그룹에서 선택되고;

R₃, R₄ 및 R₅은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸렌디옥시, 이소프로폭시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐, 아세틸렌일, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 메틸술포닐, 메틸술파모일, 페닐메틸, 페닐에틸 및 메틸티오로 이루어진 그룹에서 선택되거나,

R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐 및 아세틸렌일으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일측면은 {1-[7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(3-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3,4-디플루오로페닐-3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3-에틸페닐)-2-메틸-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-7-(3-에틸페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-벤조-1,3]디옥솔-5-일-7-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-에톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-에톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-디플루오로메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-에톡시메틸-7-(3-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-에틸-7-(4-플루오로페닐)-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3-클로로페닐)-2-에틸-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-에틸-7-(3-플루오로페닐)-3-p-토릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(3-클로로페닐)-2-에톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-에톡시메틸-3-p-토릴-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-에톡시메틸-7-(3-플루오로페닐)-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-에톡시메틸-3-p-토릴-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-에톡시메틸-7-m-토릴-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-에톡시메틸-7-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-메톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-부틸-3-p-토릴-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-에톡시메틸-7-(3-메톡시페닐)-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(3-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, 2-{[3-(4-클로로페닐)-2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, 2-{[2-메톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(3-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(4-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, (s)-3-(5-(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-3(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴, (S)-[{1-(2-메톡시메틸)-3-(메톡시페닐)-7-(m-토릴)-피라졸로[1,5-a]-피리미딘-5-일}-피롤리딘-2-일]-메탄올, (S)-{[1-(2-메톡시메틸)-7-(3-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-7-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, [1-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-메틸-7-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올, {1-[3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-7-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-7-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, (S)-(1-(7-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피롤리딘-2-일)-메탄올, {1-[2-메틸-3-(4-메틸설패닐페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, [1-(2-메틸-7-페닐-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일]-메탄올, [1-[3-(4-디플루오로메틸페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-디플루오로메틸페닐)-7-(3-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-디플루오로메틸페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-디플루오로메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-디플루오로메틸페닐)-2-메틸-7-메타-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-에틸페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-에틸페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, [1-(2-메틸-3,7-디-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올, {1-[7-(3-클로로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3-클로로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, [1-(2-메틸-7-메타-톨일-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올, {1-[7-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(4-메톡시페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(2-플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-에톡시페닐)-7-(3-플루오로메틸페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[2-메틸-3-p-톨일-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(3-클로로-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(4-비닐페닐)-피라졸로[1,5-a]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-에톡시페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올, {1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(4-프로폭시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올, {1-[3-바이페닐-4-일-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올, {1-[3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올, {1-[3-(4-에틸설패닐페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올, {1-[3-(4-부톡시페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올, {1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(4-메틸설패닐페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올, {1-[3-(4-벤조일옥시페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올, {1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올, {1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-에틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, 1-{4-[7-(4-플루오로페닐)-5-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페닐}-에탄올, {1-[3-(4-tert-부틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피롤리딘-2-일}-메탄올, [1-(2-메틸-7-페닐-3-p-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(3-플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-2-메틸-7-m-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필-7-(3-플루오로페닐)-파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(4-클로로페닐)-7-(3-클로로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3,7-비스-(4-클로로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(2,4-디클로로페닐)-2-사이클로프로필-7-(2-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, {1-[3-(2,4-디클로로페닐)-2-시클로프로필-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, (S)-{1-[3-(4-클로로페닐)-2-메틸-7-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, (S)-{1-[7-(2-플루오르페닐)-2-(메톡시메틸)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, (S)-{1-[2-에톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-토릴)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, (S)-{1-[7-(3-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, (S)-{1-[7-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, (S)-{1-[3-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-7-(3-플루오르페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, (S)-{1-[3-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-7-(3-메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, (S)-{1-[2-부틸-7-(3-토릴)-3-(4-토릴)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, (S)-{1-[2-부틸-3-(p-토릴)-7-(3-트리플루오르메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올, (S)-{1-[2-프로필-3-(p-토릴)-7-(3-트리플루오르메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올 및 (S)-{1-[2-프로필-7-(m-토릴)-3-(p-토릴)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일측면은 상기 화학식 1 관련 화합물 중 하기 화학식 4의 구조를 가지며,

상기 화학식 4에서

R₃, R₄ 및 R₅은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐, 비닐, 아세틸렌일, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 메틸설패닐, 에틸설패닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐아미노, 시클로프로필아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 메틸술파모일, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐메톡시, 페닐아세틸, 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시크로프로필아미노 및 메틸티오로 이루어진 그룹에서 선택되거나,

R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐 및 아세틸렌일로 이루어진 그룹에서 선택되며;

R₁₂와 R₁₅는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시 및 히드록시로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일측면은 상기 화학식 4 관련 화합물에서, R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에톡시메틸, 메톡시메틸 및 에톡시에틸로 이루어진 그룹에서 선택되고;

R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸렌디옥시, 이소프로폭시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐, 아세틸렌일, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 메틸술포닐, 메틸술파모일, 페닐메틸, 페닐에틸 및 메틸티오로 이루어진 그룹에서 선택되거나,

본 발명의 또 다른 일측면은 2-{[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-에톡시메틸-7-(3-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[7-(3-플루오로페닐)-2-메틸-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[7-(3-클로로페닐)-2-메틸-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-아미노}-에탄올, 2-[2-에톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-아미노}-에탄올, 2-{3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(3-클로로페닐)-2-에톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[2-에톡시메틸-7-(3-플루오로페닐)-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[2-에톡시메틸-3-p-토릴-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, {2-[2-부틸-3-p-토릴-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(3-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[3-(4-클로로페닐)-2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[3-(4-클로로페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[2-메톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올, 2-{[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-에틸아미노}-에탄올 및 2-{[3-(4-클로로페닐)-2-메톡시메틸-7-(m-토릴)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.

상기와 같은 7번 위치에 아릴기가 치환된 아릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)온 구조의 화합물은 카나비노이드-1 수용체 저해 효과를 가지며, 그 효과는 기존의 5번 위치에 아릴이 치환된 구조의 화합물 보다 매우 뛰어나다.

본 발명의 또 다른 일측면은 상기의 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 약학 조성물은 카나비노이드 1 수용체 매개 질환의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 약학 조성물은 염증성 통증, 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억 또는 인지 장애, 신경병성 통증 장애, 성 장애, 충동 조절 장애, 비만, 신경성 혹은 강박성 섭식장애, 입덧, 오심, 위궤양, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증과 같은 대사 장애 또는 판막증, 심근경색증, 심비대증 또는 울혈성 심부전증과 같은 심장 기능 이상의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 약학 조성물은 비만 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있으며, 이는 카나비노이드 수용체 저해 효과를 통해 에너지 대사 촉진, 식욕 조절 또는 지방 대사와 관련된 프로세스를 조절하여 그 효과가 발휘되는 것으로 여겨진다.

상기 약학 조성물은 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 경구 투여제 또는 비경구 투여제 형태로 제형화할 수 있다.

상기 경구 투여제는 예를 들면, 정제, 환제, 경질 및 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 분제, 산제, 세립제, 과립제, 펠렛제 또는 엘릭서(elixir) 등의 제형일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이들 제형은 유효 성분 이외에 계면 활성제, 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스 및 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 정제는 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.

또한, 상기 비경구 투여제는 예를 들어, 주사제, 점적제, 연고, 로션, 겔, 크림, 스프레이, 현탁제, 유제, 좌제(坐劑), 패취 등의 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일실시예에 따른 상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다.

또한, 상기 유효 성분의 약제학적으로 허용 가능한 용량, 즉 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여 경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있다. 일반적인 투여량은 0.01 mg/kg/일 내지 2000 mg/kg/일이 될 수 있고 1 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일이 될 수 있으나, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

실시예 및 실험예

이하, 제조예, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.

[제조예] 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조

상기 반응식 3 내지 7 중 선택된 하나의 방법을 사용하여 아미노피라졸과 디케토에스테르를 피리딘 용매 하에서 반응시켜 7번 위치에 아릴기 치환체를 포함하는 피라졸로[1,5-a]피리미딘을 제조하여 아래 실시예들의 제조에 사용하였다. 이 때 아미노피라졸 및 디케토에스테르 중 하나 이상은 아릴기를 포함한다.

[실험예 1]

상기 제조예에서 제조한 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 고체 결정 구조를 X-ray 실험법을 통해 확인하였다. 그 결정 데이터 및 구조 정제 결과는 아래 표 1과 같다. 또한 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고체 결정의 X-ray 구조 사진을 도 1에 나타내었다.

표 1

상기 결과에서 볼 수 있듯이, 제조예에서 제조한 피라졸로[1,5-a]피리미딘은 7번 위치에 아릴기를 포함하는 구조(5-클로로-7-(4-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 5))임을 확인하였다. 즉, 상기 방법으로 7번 위치에 아릴기를 포함하는 피라졸로[1,5-a]피리미딘을 용이하게 제조할 수 있다.

[실시예 1]

(S)-(1-(3-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-일)메탄올(화학식 6)의 제조

단계 1: 3-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 7)의 제조

3-메틸-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민(166mg)과 에틸 3-(4-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트(266mg)을 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용매층을 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 141mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 11.40 (br, 1H), 7.98 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.44 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.7Hz, 2H), 4.06 (br, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (s, 1H).

단계 2: 5-클로로-3-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시페닐)-2-메틸피라졸[1,5-a]피리미딘(화학식 8)의 제조

3-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(200mg)을 POCl₃(3mL)와 피리딘(0.1ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출 후, 물과 에틸아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층에서 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 160mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.09 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).

단계 3: (S)-(1-(3-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-일)메탄올의 제조

5-클로로-3-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(50mg)과 (S) 피롤린-2-일 메탄올(16mg), DIPEA(0.2ml)을 아세토니트릴(10mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 53mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.91 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.43 (br, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78-3.52 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.15-1.99 (m, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H).

[실시예 2] (S)-(1-(3-(4-클로로페닐)-7-(3-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 9)의 제조

단계 1: 3-(4-클로로페닐)-7-(3-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 10)의 제조

3-메틸-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민(578mg)과 에틸 3-(3-클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트(728mg)을 피리딘(30mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용매층은 감압 증류한 후 농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 424mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.90 (br, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.33 (m, 5H), 3.99 (br, 1H), 2.23 (s, 3H).

단계 2: 5-클로로-3-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시페닐)-2-메틸피라졸[1,5-a]피리미딘(화학식 11)의 제조

3-(4-클로로페닐)-7-(3-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(382mg)을 POCl₃(10mL)와 피리딘(0.2ml)에 넣고 가열하면서 5시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20ml), 얼음물을 부가한다. 유기층을 추출 후, 물과 에틸아세테이트로 다시 한번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액과 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층을 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(324mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).

단계 3: (S)-(1-(3-(4-클로로페닐)-7-(3-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-3-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(210mg)과 (S) 피롤릴-2-일 메탄올(254mg), DIPEA (0.6ml)을 아세토니트릴(30mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20 ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(235mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.90 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.55∼7.47 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.75∼3.54 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.14∼2.02 (m, 2H), 1.78 (m, 1H).

[실시예 3 내지 실시예 24]

실시예 1과 2와 유사한 방법으로 실시예 3 내지 24를 제조한다.

실시예 1 내지 24의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 12 및 표 2에 나타내었다.

표 2

[실시예 25] (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(3-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 13)의 제조

단계 1: 3-(4-메틸페닐)-7-(3-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 14)의 제조

3-메틸-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민과 에틸 3-(3-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트를 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(3-메톡시페닐)-2-메틸피라졸 [1,5-a]피리미딘(화학식 15)의 제조

3-(4-메틸페닐)-7-(3-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온을 POCl₃(3mL)와 피리딘(0.1ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층에서 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 3: (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(3-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(3-메톡시페닐)-2-메틸피라졸 [1,5-a]피리미딘과 (S) 피롤린-2-일 메탄올, DIPEA(0.2ml)을 아세토니트릴 (10mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 26] (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(3,4-디플루오로시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 16)의 제조

단계 1: 7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 17)의 제조

3-메틸피라졸-5-아민(670mg)과 에틸 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트(1.12g)을 피리딘(30mL) 용매 하에서 85℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 표제 화합물(821mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.80 (br, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).

단계 2: 5-클로로-7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 18)의 제조

7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 (821mg)을 POCl₃(15ml)와 피리딘(0.2mL)에 녹인 후 가열하여 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 1M NaHCO₃ 수용액과 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 표제 화합물(301mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.08 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.36 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).

단계 3: 5-클로로-7-(3,4-디플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 19)의 제조

5-클로로-7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (301mg)을 CH₂Cl₂(50ml)에 녹인다 NIS(N-Iodosuccinimide, 500mg)을 반응 용액에 부가한다. 반응물은 실온에서 16시간 정도 교반한다. 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 1M NaHCO₃ 수용액과 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 표제 화합물(301mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.04 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.38 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).

단계 4: (S)-(1-(7-(3,4-디플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 20)의 제조

5-클로로-7-(3,4-디플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(401mg), DIPEA(0.35mL)와 (S)-2-피롤리딘메탄올(401mg)을 아세토니트릴(60mL) 용매에서 90℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(395mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.29 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.45 (br, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08∼2.01 (m, 3H), 1.70 (m, 1H).

단계 5: (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

(S)-(1-(7-(3,4-디플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(74mg), 4-메틸페닐보론산(27mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(10mg)을 톨루엔(7ml), 에탄올(3ml), 1N HaHCO₃ 수용액(1.5ml)에 넣고 아르곤 대기 하에서 85℃에서 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 유기 용액층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용액층은 감압 증류로 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(41mg)을 수득한다.

[실시예 27 내지 36]

실시예 25 및 26과 유사한 방법으로 실시예 27 내지 36을 제조한다.

실시예 25 내지 36의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 21 및 표 3에 나타내었다.

표 3

[실시예 37] (S)-(1-(3-(4-메톡시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 22)의 제조

단계 1: 3-(4-메톡시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 23)의 제조

3-메틸-4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민(200mg)과 에틸 3-페닐-3-옥소프로파노에이트(227mg)을 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용매층을 감압 증류한후 컬럼크로마토그래피로 270mg의 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-3-(4-메톡시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸 [1,5-a]피리미딘(화학식 24)의 제조

3-(4-메톡시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(150mg)을 POCl₃(3mL)와 피리딘(0.1ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층에서 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 119mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.10 (m, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.87 (s, 3H) 2.47 (s, 3H).

단계 3: (S)-(1-(3-(4-메톡시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-3-(4-메톡시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(50mg)과 (S) 피롤린-2-일 메탄올(17mg), DIPEA(0.2ml)을 아세토니트릴(10mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 48mg의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 38] (S)- {1-[7-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 25)의 제조

(S)-(1-(7-(3,4-디플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(62mg), 4-메톡시페닐보론산(27mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(10mg)을 톨루엔(8ml), 에탄올(3ml), 1N HaHCO₃ 수용액(1.5ml)에 넣고 아르곤 대기 하 85℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 유기 용액층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용액층은 감압 증류로 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(58mg)을 수득한다.

[실시예 39 내지 46]

실시예 37 및 38과 유사한 방법으로 실시예 39 내지 46을 제조한다.

실시예 37 내지 46의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 26 및 표 4에 나타내었다.

표 4

[실시예 47] (S)-(1-(3-(4-에톡시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 27)의 제조

단계 1: 3-(4-에톡시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 28)의 제조

3-메틸-4-(4-에톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민과 에틸 3-페닐-3-옥소프로파노에이트를 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-3-(4-에톡시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸 [1,5-a]피리미딘(화학식 29)의 제조

3-(4-에톡시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온을 POCl₃(3mL)와 피리딘(0.1ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층을 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 3: (S)-(1-(3-(4-에톡시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-3-(4-에톡시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘과 (S) 피롤린-2-일 메탄올, DIPEA(0.2ml)을 아세토니트릴(10mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 48] (S)- {1-[7-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 30)의 제조

(S)-(1-(7-(3,4-디플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(27mg), 4-에톡시페닐보론산(16mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(10mg)을 톨루엔(8 ml), 에탄올(3ml), 1N HaHCO₃ 수용액(1.5ml)에 넣고 아르곤 대기 하, 85℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 유기 용액층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용액층은 감압 증류로 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20mg)을 수득한다.

[실시예 49 내지 55]

실시예 47 및 48과 유사한 방법으로 실시예 49 내지 55를 제조한다.

실시예 47 내지 55의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 31 및 표 5에 나타내었다.

표 5

[실시예 56] (S)-(1-(3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 32)의 제조

단계 1: 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 33)의 제조

3-메틸-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1H-피라졸-5-아민(300 mg)과 에틸 3-페닐-3-옥소프로파노에이트(318mg)을 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용매층을 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 330mg의 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸 [1,5-a]피리미딘(화학식 34)의 제조

3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(150mg)을 POCl₃(3mL)와 피리딘(0.1ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층을 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 115mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.92 (m, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

단계 3: (S)-(1-(3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(50mg)과 (S) 피롤린-2-일 메탄올(16mg), DIPEA(0.2ml)을 아세토니트릴(10 mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 45 mg의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 57 내지 61]

실시예 56과 유사한 방법으로 실시예 57 내지 61을 제조한다.

[실시예 62] (S)-(1-(3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(3,5-디플루오로시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 35)의 제조

단계 1: 7-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 36)의 제조

3-메틸피라졸-5-아민(526mg)과 에틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트(879g)을 피리딘(30mL) 용매 하에서 85℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(521 mg)을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-7-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 37)의 제조

7-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(521mg)을 POCl₃(15 ml)와 피리딘(0.2 mL)에 녹인 후 가열하여 100℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 1M NaHCO₃ 수용액과 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(327mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.63 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).

단계 3: 5-클로로-7-(3,5-디플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 38)의 제조

5-클로로-7-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(327mg)을 CH₂Cl₂(50ml)에 녹인다. NIS(N-Iodosuccinimide, 304mg)을 반응 용액에 부가한다. 반응물은 실온에서 16시간 정도 교반한다. 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 1M NaHCO₃ 수용액과 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(301mg)을 수득한다.

단계 4: (S)-(1-(7-(3,5-디플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 39)의 제조

단계 3에서 분리한 5-클로로-7-(3,5-디플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘에 DIPEA(0.35mL)와 (S)-2-피롤리딘메탄올 (401mg)을 아세토니트릴(60 mL) 용매 하 90℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl₃, 300MHz); δ 7.46 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.45 (br, 1H), 3.85 ∼ 3.57 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.08∼2.04 (m, 3H), 1.77 (m, 1H).

단계 5: (S)-(1-(3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(3,5-디플루오로시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

(S)-(1-(7-(3,5-디플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(40mg), 3,4-메틸렌디옥시페닐보론산(23mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(10mg)을 톨루엔(5ml), 에탄올(3ml), 1N HaHCO₃ 수용액(1.5ml)에 넣고 아르곤 대기 하 85℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 유기 용액층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용액층은 감압 증류로 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(36mg)을 수득한다.

실시예 56 내지 62의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 40 및 표 6에 나타내었다.

표 6

[실시예 63] (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 41)의 제조

단계 1: 3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 42)의 제조

3-메틸-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민과 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트를 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸 [1,5-a]피리미딘(화학식 43)의 제조

3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온을 POCl₃(3mL)와 피리딘(0.1ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층에서 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 3: (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘과 (S) 피롤린-2-일 메탄올, DIPEA(0.2ml)을 아세토니트릴(10 mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20 ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 64] (S)-(1-(3-(4-메톡시페닐)-7-(4-플루오로시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 44)의 제조

단계 1: 7-(4-디플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 45)의 제조

3-메틸피라졸-5-아민(245mg)과 메틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트(453mg)을 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기용매층을 감압 증류한후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(151mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.20 (br, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).

단계 2: 5-클로로-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 46)의 제조

7-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(151mg)을 POCl₃(10ml)와 피리딘(0.1mL)에 녹인 후 가열하여 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 1M NaHCO₃ 수용액과 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(156mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl₃, 300MHz); δ 8.07 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.50 (s, 3H).

단계 3: 5-클로로-7-(4-디플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 47)의 제조

5-클로로-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(128mg)을 CH₂Cl₂(50ml)에 녹인다. NIS(N-Iodosuccinimide, 165mg)을 반응 용액에 부가한다. 반응물은 실온에서 16시간 정도 교반한다. 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 1M NaHCO₃ 수용액과 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층을 감압 증류한후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(182mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz); δ 8.05 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).

단계 4: (S)-(1-(7-(4-플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 48)의 제조

5-클로로-7-(4-플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(241mg), DIPEA(0.2mL)와 (S)-2-피롤리딘메탄올(152mg)을 아세토니트릴(60mL) 용매 하 90℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(172mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz); δ 7.92 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.45 (br, 1H), 3.85 ∼3.57 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.08∼2.01 (m, 3H), 1.72 (m, 1H).

단계 5: (S)-(1-(3-(4-메톡시페닐)-7-(4-플루오로시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

(S)-(1-(7-(4-플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(56mg), 4-메톡시페닐보론산(30mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(10mg)을 톨루엔(10ml), 에탄올(5ml), 1N HaHCO₃ 수용액(1.5ml)에 넣고 아르곤 대기 하 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 유기 용액층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용액층은 감압 증류로 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(27mg)을 수득한다.

[실시예 65 내지 109]

실시예 63 및 64와 유사한 방법으로 실시예 65 내지 109를 제조한다.

실시예 63 내지 109의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 49 및 표 7에 나타내었다.

표 7

[실시예 110] (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 50)의 제조

단계 1: 3-(4-메틸페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 51)의 제조

3-메틸-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민과 에틸 3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트를 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸피라졸 [1,5-a]피리미딘(화학식 52)의 제조

3-(4-메틸페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온을 POCl₃(3mL)와 피리딘(0.1ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 후, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸 아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층에서 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 3: (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘과 (S) 피롤린-2-일 메탄올, DIPEA(0.2ml)을 아세토니트릴(10 mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20 ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 111 내지 121]

실시예 110과 유사한 방법으로 실시예 111 내지 121을 제조한다.

실시예 110 내지 121의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 53 및 표 8에 나타내었다.

표 8

[실시예 122] (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 54)의 제조

단계 1: 3-(4-메틸페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 55)의 제조

3-메틸-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(300mg)과 에틸 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소프로파노에이트(500mg)을 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 405mg의 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피라졸 [1,5-a]피리미딘(화학식 56)의 제조

3-(4-메틸페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(150mg)을 POCl₃(3mL)와 피리딘(0.1ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸 아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층을 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 130mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 8.14 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

단계 3: (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(50 mg)과 (S) 피롤린-2-일 메탄올(15mg), DIPEA(0.2ml)을 아세토니트릴(10mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 32mg의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 123] (S)-(1-(3-(4-메톡시페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 57)의 제조

단계 1: 3-(4-메톡시페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 58)의 제조

3-메틸-4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민(200mg)과 에틸 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소프로파노에이트(307mg)을 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 270mg의 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피라졸 [1,5-a]피리미딘(화학식 59)의 제조

3-(4-메톡시페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(150mg)을 POCl₃(3mL)와 피리딘(0.1ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸 아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층을 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 130mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.22 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).

단계 3: (S)-(1-(3-(4-메톡시페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(50mg)과 (S) 피롤린-2-일 메탄올(15mg), DIPEA(0.2ml)을 아세토니트릴(10mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 50mg의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 124 내지 155]

실시예 122 및 123과 유사한 방법으로 실시예 124 내지 155를 제조한다.

실시예 122 내지 155의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 60 및 표 9에 나타내었다.

표 9

[실시예 156] (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(3-메틸플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 61)의 제조

단계 1: 3-(4-메틸페닐)-7-(3-메틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 62)의 제조

3-메틸-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민과 에틸 3-(3-메틸페닐)-3-옥소프로파노에이트를 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(3-메틸페닐)-2-메틸피라졸 [1,5-a]피리미딘(화학식 63)의 제조

3-(4-메틸페닐)-7-(3-메틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온을 POCl₃(3mL)와 피리딘(0.1ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20 ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층에서 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 3: (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(3-메틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(3-메틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘과 (S) 피롤린-2-일 메탄올, DIPEA (0.2ml)을 아세토니트릴(10 mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20 ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 157] (S)-(1-(3-(4-메톡시페닐)-7-(3-메틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 64)의 제조

단계 1: 7-(3-메틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 65)의 제조

3-메틸피라졸-5-아민(431mg)과 메틸 3-메틸페닐-3-옥소프로파노에이트(812mg)을 피리딘(10mL) 용매 하에서 93℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수된 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(673 mg)을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-7-(3-메틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 66)의 제조

7-(3-메틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(673mg)을 POCl₃(15ml)와 피리딘(0.2ml)에 녹인 후 가열하여 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 1M NaHCO₃수용액과 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(381mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.79 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.77(m, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).

단계 3: 5-클로로-7-(3-메틸페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 67)의 제조

5-클로로-7-(3-메틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(381mg)을 CH₂Cl₂(70ml)에 녹인다 NIS(N-Iodosuccinimide, 467mg)을 반응 용액에 부가한다. 반응물은 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 1M NaHCO₃ 수용액과 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(580mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.76 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).

단계 4: (S)-(1-(7-(3-메틸페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 68)의 제조

5-클로로-7-(3-메틸페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (580mg), DIPEA(0.4mL)와 (S)-2-피롤리딘메탄올(400mg)을 아세토니트릴(60 mL) 용매 하 90℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(360mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.67 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.48 (br, 1H), 3.88 ∼3.55 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.08∼1.97 (m, 3H), 1.76 (m, 1H).

단계 5: (S)-(1-(3-(4-메톡시페닐)-7-(3-메틸페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

(S)-(1-(7-(3-메틸페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(22mg), 4-메톡시페닐보론산(17mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(10mg)을 톨루엔(10ml), 에탄올(3ml), 1N HaHCO₃ 수용액(1.5 ml)에 넣고 아르곤 대기 하 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 유기 용액층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용액층은 감압 증류로 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12mg)을 수득한다.

[실시예 158 내지 168]

실시예 156 및 157과 유사한 방법으로 실시예 158 내지 168을 제조한다.

실시예 156 내지 168의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 69 및 표 10에 나타내었다.

표 10

[실시예 169] (S)-(1-(3-(4-메톡시페닐)-7-(3-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 70)의 제조

단계 1: 5-클로로-7-(3-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 71)의 제조

3-메틸피라졸-5-아민(321mg)과 메틸 3-클로로페닐-3-옥소프로파노에이트(623mg)를 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 남은 물질에 POCl₃(15ml)와 피리딘(0.2ml)에 녹인 후 가열하여 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 1M NaHCO₃ 수용액과 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(188mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.79(s, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).

단계 2: 5-클로로-7-(3-클로로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 72)의 제조

5-클로로-7-(3-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(186mg)을 CH₂Cl₂(40ml)에 녹인다 NIS(N-Iodosuccinimide, 323mg)을 반응 용액에 부가한다. 반응물은 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물을 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 1M NaHCO₃ 수용액과 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(237 mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 6.85(s, 1H), 2.51 (s, 3H).

단계 3: (S)-(1-(7-(3-클로로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 73)의 제조

5-클로로-7-(3-클로로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (237mg), DIPEA(0.2mL)와 (S)-2-피롤리딘메탄올(120mg)을 아세토니트릴(15mL) 용매 하 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(360mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 6.10(s, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.83∼3.53(m, 4H), 2.36 (s, 3H) 2.18 ∼1.98 (m, 3H), 1.78 (m, 1H).

단계 4: (S)-(1-(3-(4-메톡시페닐)-7-(3-클로로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

(S)-(1-(7-(3-클로로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(30mg), 4-메톡시페닐보론산(15mg), 테트라키스트리페닐포스핀-팔라듐(10mg)을 톨루엔(10 ml), 에탄올(3 ml), 1N HaHCO₃ 수용액(1.5ml)에 넣고 아르곤 대기 하 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 유기 용액층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용액층은 감압 증류로 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(21mg)을 수득한다.

[실시예 170 내지 176]

실시예 169와 유사한 방법으로 실시예 170 내지 176을 제조한다.

실시예 170 내지 176의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 74 및 표 11에 나타내었다.

표 11

[실시예 177] (S)-(1-(3-(4-(디플루오로메틸)페닐)-7-(3,5-디플루오로시페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 75)의 제조

(S)-(1-(7-(3,5-디플루오로페닐)-3-요오도-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(55mg), 4-(디플루오로메틸)페닐보론산(34mg), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(10 mg)을 톨루엔(8ml), 에탄올(3ml), 1N HaHCO₃ 수용액(1.5ml)에 넣고 아르곤 대기 하 85℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 유기 용액층은 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용액층은 감압 증류로 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(51mg)을 수득한다.

[실시예 178 내지 195]

실시예 177과 유사한 방법으로 실시예 178 내지 195를 제조한다.

실시예 177 내지 195의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 76 및 표 12에 나타내었다.

표 12

[실시예 196] (S)-(1-(3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 77)의 제조

단계 1: 2-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴(화학식 78)의 제조

2-(4-클로로페닐)아세토니트릴(5.74g)을 0℃에서 120ml의 THF에 녹인다. 60％의 NaH(4.2g, 2.7eq)을 넣고 10분간 교반한다. 에틸 시클로프로판카르복실레이트를 부가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 반응물은 아세트산(5ml)와 물을 부가하여 반응을 멈춘다. 물층을 에틸아세테이트로 추출한다(50 mlx3). 모아진 유기층은 소금물로 씻어준 후 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기층은 감압 증류로 농축한 후 컬럼크로마토그래피하여 7.74g의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 2.10 (m, 1H) 1.16 (m, 2H), 1.03 (m, 2H).

단계 2: 4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민(화학식 79)의 제조

2-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴(7.74g), 히드라진수화물(3.5ml), 아세트산(7.5ml)을 톨루엔 용매에 녹인 후 가열한 다음 16시간 동안 교반한다. 반응이 완결되면 반응 온도를 실온으로 내린 후 용매를 감압 증류한다 남은 여액은 물과 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출된 유기층은 탈수한 후 감압 증류한다. 남은 여액은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5.2g의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.40 (m, 4H), 3.75 (br, 2H), 1.86 (m, 1H) 0.93 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).

단계 3: 2-시클로프로필3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 80)의 제조

4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민(121mg)과 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트(0.095ml)을 피리딘(7mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 75mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.15 (br, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 4.08 (br, 1H), 1.80 (m, 1H) 0.89 (m, 4H).

단계 4: 5-클로로-2-시클로프로필-3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸[1,5-a]피리미딘(화학식 81)의 제조

2-시클로프로필-3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(257mg)을 POCl₃(10mL)와 피리딘(0.2ml)에 넣고 가열하면서 3시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 후, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸 아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층을 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(143mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.09 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.13 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).

단계 5: (S)-(1-(3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-2-에틸3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(48mg)과 (S) 피롤린-2-일 메탄올(0.02ml), DIPEA(0.1ml)을 아세토니트릴(15mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(36mg)을 수득한다.

[실시예 197]

상기 실시예 196과 유사한 방법으로 실시예 197을 제조한다.

실시예 196 및 197의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 82 및 표 13에 나타내었다.

표 13

[실시예 198] (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 83)의 제조

단계 1: 2-에틸3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 84)의 제조

3-에틸-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(200mg)과 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트(250mg)을 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 280mg의 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-2-에틸-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸[1,5-a]피리미딘(화학식 85)의 제조

2-에틸-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(150mg)을 POCl₃(3mL)와 피리딘(0.1ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층을 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 70mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.96 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.24 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 2.90 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.8 Hz, 3H).

단계 3: (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-2-에틸3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(50mg)과 (S) 피롤린-2-일 메탄올(17mg), DIPEA(0.2ml)을 아세토니트릴(10 mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 48mg의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 199 및 200]

실시예 198과 유사한 방법으로 실시예 199 및 200을 제조한다.

실시예 198 내지 200의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 86 및 표 14에 나타내었다.

표 14

[실시예 201] (S)-{1-[2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피롤리딘-2-일}메탄올(화학식 87)의 제조

단계 1: 4-에톡시-2-(4-메틸페닐)-3-옥소부탄니트릴(화학식 88)의 제조

에탄올나트륨염(2eq)을 에탄올(200mL)에 녹인 후, 4-메틸페닐아세토니트릴(10.0)과 에틸 에톡시아세테이트(1.5eq)를 천천히 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 교반한 후 반응이 완결되면 감압 하에서 에탄올을 제거하고 물(100mL)과 에틸아세테이트를 가한다. 유기 층을 제거하고 물층에 아세트산(10mL)을 가하여 산성화 한 후 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 추출한 유기 층을 모아서 물로 씻어준 후 MgSO₄를 이용하여 건조한다. 감압 농축 후 생성된 고체를 Hx:EA=20:1으로 재결정하여 표제 화합물(70∼95％)를 얻는다.

단계 2: 3-(에톡시메틸)-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(화학식 89)의 제조

4-에톡시-2-(4-메틸페닐)-3-옥소부탄니트릴(1.493g) 에탄올(50mL)에 녹인 후 히드라진 2HCl(1.10g) TEA(0.85 ml), 분자체(molecular sieve)를 넣고 80℃로 가열한다. 반응물을 15시간 동안 교반한다. 반응물의 온도를 실온으로 내린 후 필터로 분자체를 제거한다. 반응 용매는 감압 하에서 제거한다. Sat. aq. NaHCO₃를 가하여 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층은 물로 씻어준 후 MgSO₄로 건조한다. 감압 농축 후 생성된 고체를 재결정하여 표제 화합물(90％)을 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.26 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.80 (br, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

단계 3: 2-(에톡시메틸)-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 90)의 제조

3-(에톡시메틸)-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(133mg)과 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트(0.2ml)을 피리딘(10mL) 용매 하에서 84℃로 14시간 동안 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 132mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.08 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.04 (br, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

단계 4: 5-클로로-2-(에톡시메틸)-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 91의 제조)

2-(에톡시메틸)-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(132mg), POCl₃(15ml)와 피리딘(0.2ml)에 녹인 후 가열하여 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 1M NaHCO₃ 수용액과 소금물로 씻어준 후, 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 표제 화합물(381mg)을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.11 (m, 2H), 7.73 (d, J = .8.1 Hz, 2H), 7.26 (m, 4H), 6.87(s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.66 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (3H).

단계 5: (S)-{1-[2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피롤리딘-2-일}메탄올의 제조

5-클로로-2-(에톡시메틸)-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(22mg), DIPEA(0.1mL)와 (S)-2-피롤리딘메탄올(0.1ml)을 아세토니트릴(7mL) 용매 하 84℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(24mg)을 수득한다.

[실시예 202 내지 220]

실시예 201과 유사한 방법으로 실시예 202 내지 220을 제조한다.

실시예 201 내지 220의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 92 및 표 15에 나타내었다.

표 15

[실시예 221] (S)-{1-[2-메톡시메틸-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피롤리딘-2-일}메탄올(화학식 93)의 제조

단계 1: 4-에톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부탄니트릴(화학식 94)의 제조

에탄올나트륨염(2eq)을 에탄올(200mL)에 녹인 후, 4-메톡시페닐아세토니트릴(10.0g)와 에틸 에톡시아세에이트(1.5 eq)를 천천히 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 교반한 후 반응이 완결되면 감압 하에서 에탄올을 제거하고 물(100mL)와 에틸아세테이트를 가한다. 유기 층을 제거하고 물 층에 아세트산(10mL)을 가하여 산성화(acidify)한 후 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 추출한 유기 층을 모아서 물로 씻어준 후 MgSO₄를 이용하여 건조한다. 감압 농축 후 생성된 고체를 Hx:EA=20:1으로 재결정하여 표제 화합물(70∼95％)를 얻는다.

단계 2: 3-(메톡시메틸)-4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민(화학식 95)의 제조

4-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부탄니트릴(1.493g) 에탄올(150mL)에 녹인 후 히드라진수화물(∼40％)(7.8mL, 2eq)와 아세트산(5.9mL, 2eq)를 천천히 가한다. 90℃에서 1시간 동안 환류 교반한다. 반응이 완결되면 감압 하에서 에탄올을 제거한다. Sat. aq. NaHCO₃를 가하여 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 층은 물로 씻어준 후 MgSO₄로 건조한다. 감압 농축 후 생성된 고체를 Hx:EA:MC=20:1:0.1으로 재결정하여 표제 화합물(90％)를 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.25 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.43 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).

단계 3: 2-(메톡시메틸)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 96)의 제조

3-(메톡시메틸)-4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.4g, 6.0mmol)과 메틸 3-(트리플루오로메틸)페닐옥소프로파노에이트(2.2g, 1.5eq)를 피리딘(10ml)에 녹인 후 95℃에서 12시간 동안 환류 교반한다. 반응이 완결되면 컬럼 크로마토그래피로 정제(에틸아세테이트 100％)하여 2.1g의 표제 화합물를 얻는다.

단계 4: 5-클로로-2-(메톡시메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 97)의 제조

2-(메톡시메틸)-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(1.0g, 2.33mmol), POCl₃(3ml)와 피리딘(0.03ml)에 녹인 후 가열하여 95℃에서 1시간 동안 환류 교반한다. 반응이 완결되면 감압 하에서 POCl₃를 제거하고 에틸 아세테이트와 얼음물 (5mL)을 가한다. 추출한 유기층을 Sat. aq. NaHCO₃로 씻어준 후 MgSO₄로 건조한다. 컬럼 크로마토그래피로 정제(에틸아세테이트 10％)하여 800mg의 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.20 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).

단계 5: (S)-{1-[2-메톡시메틸-7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피롤리딘-2-일}메탄올(화학식 98)의 제조

5-클로로-2-(메톡시메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(50mg), DIPEA(0.2mL)와 (S)-2-피롤리딘메탄올(0.02ml)을 아세토니트릴(7mL) 용매 하 84℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 43mg의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 222 내지 238]

실시예 221과 유사한 방법으로 실시예 222 내지 238을 제조한다.

실시예 222 내지 238의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 99 및 표 16에 나타내었다.

표 16

[실시예 239] 2-{[2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]메틸아미노}에탄올(화학식 100)의 제조

5-클로로-2-(에톡시메틸)-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(22mg), DIPEA(0.1mL)와 N-메틸아미노에탄올(0.1ml)을 아세토니트릴(7mL) 용매 하 84℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 모여진 유기 용액층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 용매는 감압 증류로 제거한 후 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(18mg)을 수득한다.

[실시예 240 내지 256]

실시예 239와 유사한 방법으로 실시예 240 내지 256을 제조한다.

실시예 240 내지 256의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 101 및 표 17에 나타내었다.

표 17

[실시예 257] 2-{[2-에톡시메틸-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]메틸아미노}에탄올(화학식 102)의 제조

5-클로로-2-(메톡시메틸)-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(50mg), DIPEA(0.2mL)와 N-메틸아미노에탄올(0.02ml)을 아세토니트릴(7mL) 용매 하 84℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용매는 감압 증류로 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 모여진 유기 용액층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 용매는 감압 증류로 제거한 후 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 37mg의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 258 내지 262]

실시예 257과 유사한 방법으로 실시예 258 내지 262를 제조한다.

실시예 257 내지 262의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 103 및 표 18에 나타내었다.

표 18

[실시예 263] 2-[2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일-아미노]에탄올(화학식 104)의 제조

5-클로로-2-(에톡시메틸)-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(20mg), DIPEA(0.1mL)와 아미노에탄올 (0.1ml)을 아세토니트릴(7mL) 용매 하 84℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 용매는 감압증류로 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 모여진 유기 용액층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 용매는 감압 증류로 제거한 후 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15mg)을 수득한다.

[실시예 264 내지 268]

실시예 263과 유사한 방법으로 실시예 264 내지 268을 제조한다.

실시예 263 내지 268의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 105 및 표 19에 나타내었다.

표 19

[실시예 269] (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 106)의 제조

단계 1: 3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 107)의 제조

4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(170mg)과 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트(250mg)을 피리딘(10mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한후 컬럼크로마토그래피로 180mg의 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸[1,5-a]피리미딘(화학식 108)의 제조

3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(180mg)을 POCl₃(3mL)와 피리딘(0.1ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20 ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸아세테이트로 다시 한 번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층을 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 170mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.33 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 2.45 (s, 3H).

단계 3: (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 109)의 제조

5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(50mg)과 (S) 피롤린-2-일 메탄올(15mg), DIPEA(0.2ml)을 아세토니트릴(10 mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20 ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 32mg의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 270 내지 276]

실시예 269과 유사한 방법으로 실시예 270 내지 276을 제조한다.

실시예 269 내지 276의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 110 및 표 20에 나타내었다.

표 20

[실시예 277] (S)-7-(4-플루오로페닐)-5-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-2-메틸-3-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘(화학식 111)의 제조

5-클로로-3-(4-메틸페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(50mg)과 (S) 2-메톡시메틸피롤리딘(0.02ml), DIPEA(0.2ml)을 아세토니트릴(10mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질은 컬럼크로마토그래피로 53mg의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 278 내지 284]

실시예 277과 유사한 방법으로 실시예 278 내지 284를 제조한다.

실시예 278 내지 284의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 112 및 표 21에 나타내었다.

표 21

[실시예 285] (S)-{1-(2-부틸-7-(3-플루오로페닐)-3-(p-톨릴)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메탄올(화학식 113)의 제조

단계 1: 2-부틸-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오르페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 114)의 제조

3-부틸-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(200 mg)과 에틸 3-(4-플루오르페닐)-3-옥소프로파노에이트(250 mg)을 피리딘(10 mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 215mg의 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-2-부틸3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오르페닐)-피라졸[1,5-a]피리미딘(화학식 115)의 제조

2-부틸-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오르페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(150 mg)을 POCl₃(3 mL)와 피리딘(0.1 ml)에 넣고 가열하면서 2시간 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20 ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸아세테이트로 다시 한번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층을 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질에서 컬럼크로마토그래피로 100 mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.96 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 2.81 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H).

단계 3: (S)-(1-(3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오르페닐)-2-부틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조

5-클로로-2-부틸-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오르페닐)-피라졸[1,5-a]피리미딘(50 mg)과 (S) 피롤린-2-일 메탄올(17 mg), DIPEA(0.2 ml)을 아세토니트릴(10 mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20 ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질에서 컬럼크로마토 그래피로 58mg의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 288 내지 293]

실시예 287과 유사한 방법으로 실시예 288 내지 293을 제조한다.

실시예 288 내지 293의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 116 및 표 22에 나타내었다.

표 22

[실시예 294] (S)-(1-(7-(4-플루오르페닐)-2-프로필-3-(p-톨릴)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)메탄올(화학식 117)의 제조

단계 1: 2-부틸-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오르페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(화학식 118)의 제조

3-부틸-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(200 mg)과 에틸 3-(4-플루오르페닐)-3-옥소프로파노에이트(250 mg)을 피리딘(10 mL) 용매 하에서 95℃로 밤새 교반한다. 반응 온도를 실온으로 내린 후, 반응 용매를 감압 증류로 제거한다. 남은 반응물은 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 추출한 유기 용매층은 소금물로 씻어준 후 무수 MgSO₄로 탈수한다. 탈수한 유기 용매 층은 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 215mg의 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 5-클로로-2-부틸-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오르페닐)-피라졸[1,5-a]피리미딘(화학식 119)의 제조

2-부틸-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오르페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(150 mg)을 POCl₃(3 mL)와 피리딘(0.1 ml)에 넣고 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 실온으로 냉각한 다음, POCl₃는 감압 증류로 제거한다. 증류 후 남은 물질에 에틸아세테이트(20 ml), 얼음을 부가한다. 유기층을 추출한 후, 물과 에틸아세테이트로 다시 한번 추출한다. 유기층을 1M NaHCO₃ 수용액, 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른다. 유기층을 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질에서 컬럼크로마토그래피로 100mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 7.96 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 2.81 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H).

5-클로로-2-부틸-3-(4-메틸페닐)-7-(4-플루오르페닐)-피라졸[1,5-a]피리미딘(50 mg)과 (S) 피롤린-2-일 메탄올(17 mg), DIPEA(0.2 ml)을 아세토니트릴(10 mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20 ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질에서 컬럼크로마토그래피로 58mg의 표제화합물을 수득한다.

[실시예 295 내지 304]

실시예 294과 유사한 방법으로 실시예 295 내지 304를 제조한다.

실시예 295 내지 304의 화학식 및 NMR 분석 데이터를 아래 화학식 120 및 표 23에 나타내었다.

표 23

[실시예 305] (R)-(1-(3-(4-클로로페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-일)메탄올(화학식 121)의 제조

5-클로로-3-(4-클로로페닐)-7-페닐-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(60 mg)과 (R) 피롤린-2-일 메탄올(17 mg), DIPEA(0.2 ml)을 아세토니트릴(10 mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20 ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 40mg의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.94 (m, 2H), 7.55 (m, 5H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.46 (br, 1H), 3.78-3.52 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.15-1.99 (m, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H).

[실시예 306] (R)-{1-[2-메톡시메틸-7-(4-(플루오로메틸)페닐)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피롤리딘-2-일}메탄올(화학식 122)의 제조

5-클로로-3-(4-메톡시페닐)-7-(4-플루오르페닐)-2-메톡시메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(60 mg)과 (R) 피롤린-2-일 메탄올(18 mg), DIPEA(0.2 ml)을 아세토니트릴(10 mL)에 넣고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 내린 후 감압 증류로 용매와 휘발성 물질을 제거한다. 남은 여액은 에틸아세테이트(20 ml)와 물로 3회 추출한다. 모여진 유기층은 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO₄로 거른 후 감압 증류로 용매를 제거한다. 남은 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 56 mg의 표제 화합물을 수득한다.

[실험예 2] CB1 수용체 저해 작용 평가

CB1(Cannabinoid 1) 수용체가 안정적으로 발현되는 세포 주에 CB1 수용체의 효능제(agonist)를 처리하게 되면 CB1 수용체가 활성화되어 세포 내로의 칼슘 이온 유입이 증가하게 된다. 이 때 실험 대상 화합물을 처리하여 칼슘 이동이 억제되는 정도를 측정하여 CB1 수용체 저해 작용을 평가할 수 있다.

먼저 사람의 CB1 cDNA가 안정적으로 발현되는 Chem-1 세포주(Chemicon International, ＃HTS019C)를 실험 하루 전날 ∼50,000 셀/웰이 되도록 96-웰 세포 배양 플레이트에 넣어 37℃, 5％ CO₂ 세포 배양기에서 하룻밤 동안 배양하였다. 실험 당일 배양 배지를 털어버리고, 실험 버퍼 용액(Assay buffer: 20mM HEPES, 2.5mM 프로베네시드(probenecid)를 포함하는 HBSS 시약) 200㎕/웰으로 주의 깊게 1회 세정(washing) 하였다. 칼슘 이온의 흐름은 실험 킷(Fluo-4 NW Calcium assay kits: Molecular probes^TM, ＃F36206)을 이용하여 제안된 실험 방법에 따라 측정되었다. 이때 측정하고자 하는 각 실시예의 화합물들은 원하는 농도로 최종 0.5％ DMSO가 되도록 처리되었으며, 대조군은 실시예의 화합물은 포함하지 않고 0.5％ DMSO만 포함하는 것으로 하였고, 반응 시간은 10분으로 하였다. CB1 수용체를 안정적으로 발현하고 있는 Chem-1 세포에서 CB1 수용체의 효능제인 1μM R-(+)-WIN55212-2(Sigma, ＃W102)에 의해 유도되는 세포 내 칼슘 농도 변화를 플렉스 스태이션 3(Flex Station 3)(Molecular Device, USA)로 80초간 측정하여 칼슘 이온의 흐름(Ca² ⁺ Flux)을 측정하였다.

각 실시예의 화합물과 1μM R-(+)-WIN55212-2을 처리하여 얻어진 칼슘 이온의 농도 변화는 80초간의 각 웰에서의 최대값과 최소값의 차를 통해 구한 후, 다음과 같은 식에 따라 ％ 억제율을 계산하여, CB1 수용체에 대한 각 화합물의 저해효능을 구하였다.

[수학식]

억제율(％) = {1-(ㅿRFU_Compound-ㅿRFU_Blank)/(ㅿRFU_Control-ㅿRFU_Blank)}x100

ㅿRFU: 최대 상대적 형광 단위(Max Relative fluorescence units) 최소 상대적 형광 단위(Min Relative fluorescence units)

ㅿRFU_Compound: 최종 0.5％ DMSO 내의 화합물과 최종 0.5％ DMSO 내에 녹인 1μM R-(+)-WIN55212-2 자극이 가해진 웰의 형광(fluorescence) 최대값과 최소값의 차이

ㅿRFU_Blank: 최종 1％ DMSO만 가해진 웰의 형광(fluorescence) 최대값과 최소값의 차이

ㅿRFU_Control: 최종 0.5％ DMSO와 최종 0.5％ DMSO 내에 녹인 1uM R-(+)-WIN55212-2 자극이 가해진 웰의 형광(fluorescence) 최대값과 최소값의 차이

각 실시예의 화합물에 의한 CB1 수용체 저해 값은 아래 표 24에 나타내었다.

표 24

표 24에서 볼 수 있듯이, 각 실시예의 화합물을 처리할 경우 칼슘 이동이 억제되어짐을 확인할 수 있다. 즉, 각 실시예의 화합물들은 우수한 CB1 수용체 저해 효과를 가진다.

한편 실시예 305 및 306은 각각 실시예 5 및 222의 (R)형 이성질체이며, 이들의 CB1 수용체 저해효능은 각각 실시예 5 및 222에 비해 낮았다. 즉, (R)형 보다는 (S)형의 억제 효과가 뛰어나며, 이는 (S)형이 (R)형에 비해 CB1 수용체 저해 효과가 더 우수함을 의미한다.

[실험예 3] 고지방 식이에 의해 유도된 비만 생쥐에서의 항비만 효능 평가

6주령의 C57/BL 생쥐(중앙실험동물)를 군당 10마리씩 4주 동안 고지방 식이(지방 60％)에 의해 비만을 유도한 후, 군당 평균 체중이 유사하도록 군을 분리하였다. 실시예 221과 238을 1％ 메틸셀룰로오스(methylcellulose) 용액에 균질하게 현탁하여 4주 동안 1회/하루, 5일/주 간격으로 정해진 시간에 10mg/10ml/kg으로 경구 투여하였다. 이때 대조군은 1％ 메틸셀룰로오스 용액만 10ml/kg으로 경구 투여한 군으로 설정하였고, 7일마다 대조군과 투여군의 체중 변화량을 측정하였으며, 그 결과는 도 2에 나타내었다.

도 2에서 알 수 있듯이, 실시예를 투여하는 경우 고지방 식이에 의해 유도된 비만 생쥐의 체중을 감소시켰다. 즉, 실시예의 화합물들은 뛰어난 항비만 효과를 가짐을 확인할 수 있다.

이하 본 발명의 일측면에 따른 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학 조성물의 제형예를 보다 상세하게 설명하나, 약학 조성물은 여러 가지 제형으로 응용 가능하고, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.

[제형예 1] 정제의 제조

실시예...............................50 mg

옥수수전분..........................100 mg

유당................................100 mg

스테아린산 마그네슘...................2 mg

비타민 C.............................50 mg

상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제 제조 방법에 따라 타정하여 정제를 제조한다.

[제형예 2] 캅셀제의 제조

실시예 ...............50 mg

옥수수전분............100 mg

유당..................100 mg

스테아린산 마그네슘.........2 mg

비타민 C....................50 mg

세린........................50 mg

통상의 캅셀제 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캅셀에 충전하여 캅셀제를 제조한다.

[제형예 3] 액제의 제조

실시예 .....................100 mg

이성화당.....................10 g

만니톨.......................5 g

비타민 C....................50 mg

세린........................50 mg

유지........................적량

정제수......................잔량

통상의 액제 제조 방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 후 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절하고 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.

[제형예 4] 크림

하기 표와 같이 크림을 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.

표 25

Claims

하기 화학식 1의 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서
R₁은 수소, C₁-C₅ 알킬, 할로알킬, C₁-C₅ 시클로알킬 및 C₁-C₅ 알콕시알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, C₁-C₅ 알킬, 히드록시 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₅ 알콕시 알킬, 할로 C₁-C₃ 알킬, 할로 C₁-C₅ 알콕시, 할로알콕시 C₂-C₅ 알켄일, C₂-C₅ 알켄일, 알킨일, 카르복실, C₁-C₅ 알킬카르보닐, C₁-C₅ 알콕시카르보닐, C₁-C₅ 알킬카르보닐아미노, C₁-C₅ 알킬아미노카르보닐, C₁-C₅ 알킬설패닐, C₁-C₅ 알킬술포닐, C₁-C₅ 알콕시술포닐, C₁-C₅ 알킬술파모일, 아릴, 아릴 C₁-C₃ 알킬, 아릴 C₁-C₅ 알콕시, 아미노술포닐, C₁-C₅ 알킬아미노, C₁-C₅ 알킬아미노술포닐, C₁-C₅ 알킬술포닐아미노, C₁-C₅ 알킬티오, C₃-C₇ 시클로알킬술포닐아미노페닐,
,
및
으로 이루어진 그룹에서 선택되거나,
R₂ 내지 R₆ 중 선택된 2개는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 아릴기에 융합된 5 내지 7의 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 2개의 이중결합을 포함하며, 0 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고;
R₇, R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, 할로 C₁-C₃ 알킬, 할로알콕시 C₂-C₅ 알켄일, C₂-C₅ 알켄일 및 알킨일로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R₁₂와 R₁₃은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₅ 알킬, 히드록시 C₁-C₅ 알킬, C₃-C₇ 시클로알킬 및 할로 C₁-C₅ 알킬로 이루어진 그룹에서 선택되거나,
R₁₂와 R₁₃은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7의 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고, 또는 수소, 히드록시, 히드록시 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₅ 알콕시 알킬, 할로 C₁-C₅ 알킬, 할로 C₁-C₅ 알콕시 및 카르복실기로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기를 포함한다.
제 1 항에 있어서,
하기 화학식 2의 구조를 가지며,
[화학식 2]

상기 화학식 2에서
R₁은 수소, C₁-C₅ 알킬, 할로알킬, C₁-C₅ 시클로알킬 및 C₁-C₅ 알콕시알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, C₁-C₅ 알킬, 히드록시 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₅ 알콕시 알킬, 할로 C₁-C₃ 알킬, 할로 C₁-C₅ 알콕시, 할로알콕시 C₂-C₅ 알켄일, C₂-C₅ 알켄일, 알킨일, 카르복실, C₁-C₅ 알킬카르보닐, C₁-C₅ 알콕시카르보닐, C₁-C₅ 알킬카르보닐아미노, C₁-C₅ 알킬아미노카르보닐, C₁-C₅ 알킬설패닐, C₁-C₅ 알킬술포닐, C₁-C₅ 알콕시술포닐, C₁-C₅ 알킬술파모일, 아릴, 아릴 C₁-C₃ 알킬, 아릴 C₁-C₅ 알콕시, 아미노술포닐, C₁-C₅ 알킬아미노, C₁-C₅ 알킬아미노술포닐, C₁-C₅ 알킬술포닐아미노, C₁-C₅ 알킬티오, C₃-C₇
및
으로 이루어진 그룹에서 선택되거나,
R₂ 내지 R₆ 중 선택된 2개는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 아릴기에 융합된 5 내지 7의 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 2개의 이중결합을 포함하며, 0 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고;
R₇, R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, 할로 C₁-C₃ 알킬, 할로알콕시 C₂-C₅ 알켄일, C₂-C₅ 알켄일 및 알킨일로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R₁₄는 수소, 히드록시, 히드록시 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, C₁-C₅ 알콕시 알킬, 할로 C₁-C₅ 알킬, 할로 C₁-C₅ 알콕시 및 카르복실기로 이루어진 그룹에서 선택되고;
n은 1 내지 3에서 선택된 정수인 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
제 1 항에 있어서,
하기 화학식 3의 구조를 가지며,
[화학식 3]

상기 화학식 3에서
R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에톡시메틸, 메톡시메틸 및 에톡시에틸로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐, 아세틸렌일, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 메틸설패닐, 에틸설패닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐아미노, 시클로프로필아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 메틸술파모일, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐메톡시, 페닐아세틸, 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시크로프로필아미노 및 메틸티오로 이루어진 그룹에서 선택되거나,
R₃ 내지 R₅ 중 선택된 2개는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 아릴기에 융합된 5 내지 7의 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 2개의 이중결합을 포함하며, 0 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고;
R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐 및 아세틸렌일로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
제 3 항에 있어서,
R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에톡시메틸, 메톡시메틸 및 에톡시에틸로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸렌디옥시, 이소프로폭시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐, 아세틸렌일, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 메틸술포닐, 메틸술파모일, 페닐메틸, 페닐에틸 및 메틸티오로 이루어진 그룹에서 선택되거나,
R₃ 내지 R₅ 중 선택된 2개는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 아릴기에 융합된 5 내지 7의 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 2개의 이중결합을 포함하며, 0 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고;
R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐 및 아세틸렌일으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
제 1 항에 있어서,
상기 화합물은
{1-[7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(3-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3,4-디플루오로페닐-3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3-에틸페닐)-2-메틸-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-클로로페닐)-7-(3-에틸페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-벤조-1,3]디옥솔-5-일-7-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[2-에톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[2-에톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[2-디플루오로메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-에톡시메틸-7-(3-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[2-에틸-7-(4-플루오로페닐)-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3-클로로페닐)-2-에틸-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[2-에틸-7-(3-플루오로페닐)-3-p-토릴피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(3-클로로페닐)-2-에톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[2-에톡시메틸-3-p-토릴-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[2-에톡시메틸-7-(3-플루오로페닐)-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
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{1-[2-에톡시메틸-7-m-토릴-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
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{1-[2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
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{1-[2-부틸-3-p-토릴-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[2-에톡시메틸-7-(3-메톡시페닐)-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
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{1-[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
2-{[3-(4-클로로페닐)-2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-클로로페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
2-{[2-메톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(3-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(4-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
(S)-3-(5-(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴,
(S)-[{1-(2-메톡시메틸)-3-(메톡시페닐)-7-(m-토릴)-피라졸로[1,5-a]-피리미딘-5-일}-피롤리딘-2-일]-메탄올,
(S)-{[1-(2-메톡시메틸)-7-(3-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-클로로페닐)-7-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
[1-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-메틸-7-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올,
{1-[3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-7-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-7-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
(S)-(1-(7-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피롤리딘-2-일)-메탄올,
{1-[2-메틸-3-(4-메틸설패닐페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-클로로페닐)-7-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
[1-(2-메틸-7-페닐-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일]-메탄올,
[1-[3-(4-디플루오로메틸페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-디플루오로메틸페닐)-7-(3-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-디플루오로메틸페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-디플루오로메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-디플루오로메틸페닐)-2-메틸-7-메타-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-에틸페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-에틸페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
[1-(2-메틸-3,7-디-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올,
{1-[7-(3-클로로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3-클로로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올
[1-(2-메틸-7-메타-톨일-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올,
{1-[7-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(4-메톡시페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(2-플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-에톡시페닐)-7-(3-플루오로메틸페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[2-메틸-3-p-톨일-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(3-클로로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(4-비닐페닐)-피라졸로[1,5-a]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-에톡시페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-에톡시페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(4-프로폭시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[3-바이페닐-4-일-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[3-(4-에틸설패닐페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[3-(4-부톡시페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(4-메틸설패닐페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[3-(4-벤조일옥시페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[3-(4-에틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
1-{4-[7-(4-플루오로페닐)-5-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페닐}-에탄올,
{1-[3-(4-tert-부틸페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]피롤리딘-2-일}-메탄올,
[1-(2-메틸-7-페닐-3-p-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(3-플루오로페닐)-2-메틸-3-파라-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-클로로페닐)-2-메틸-7-m-톨일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
{1-[3-(4-클로로페닐)-2-사이클로프로필-7-(3-플루오로페닐)-파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-클로로페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-파라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-클로로페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(4-클로로페닐)-7-(3-클로로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3,7-비스-(4-클로로페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(2,4-디클로로페닐)-2-사이클로프로필-7-(2-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
{1-[3-(2,4-디클로로페닐)-2-시클로프로필-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
(S)-{1-[3-(4-클로로페닐)-2-메틸-7-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}메탄올,
(S)-{1-[7-(2-플루오르페닐)-2-(메톡시메틸)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
(S)-{1-[2-에톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-토릴)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
(S)-{1-[7-(3-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
(S)-{1-[7-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-3-(4-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
(S)-{1-[3-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-7-(3-플루오르페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
(S)-{1-[3-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-7-(3-메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
(S)-{1-[2-부틸-7-(3-토릴)-3-(4-토릴)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
(S)-{1-[2-부틸-3-(p-토릴)-7-(3-트리플루오르메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올,
(S)-{1-[2-프로필-3-(p-토릴)-7-(3-트리플루오르메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올 및
(S)-{1-[2-프로필-7-(m-토릴)-3-(p-토릴)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
제 1 항에 있어서,
하기 화학식 4의 구조를 가지며,
[화학식 4]

상기 화학식 4에서
R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에톡시메틸, 메톡시메틸 및 에톡시에틸로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R₃, R₄ 및 R₅는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐, 비닐, 아세틸렌일, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 메틸설패닐, 에틸설패닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐아미노, 시클로프로필아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 메틸술파모일, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐메톡시, 페닐아세틸, 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시크로프로필아미노 및 메틸티오로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되거나,
R₃ 내지 R₅ 중 선택된 2개는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 아릴기에 융합된 5 내지 7의 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 2개의 이중결합을 포함하며, 0 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고;
R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐 및 아세틸렌일로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R₁₂와 R₁₅는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시 및 히드록시로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
제 6 항에 있어서,
R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 에톡시메틸, 메톡시메틸 및 에톡시에틸로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸렌디옥시, 이소프로폭시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐, 아세틸렌일, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 메틸술포닐, 메틸술파모일, 페닐메틸, 페닐에틸 및 메틸티오로 이루어진 그룹에서 선택되거나,
R₃ 내지 R₅ 중 선택된 2개는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 아릴기에 융합된 5 내지 7의 고리를 형성하고, 상기 고리는 0 내지 2개의 이중결합을 포함하며, 0 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고;
R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메톡시비닐 및 아세틸렌일으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
제 6 항에 있어서,
상기 화합물은
2-{[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-에톡시메틸-7-(3-메톡시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[7-(3-플루오로페닐)-2-메틸-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[7-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[7-(3-클로로페닐)-2-메틸-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-아미노}-에탄올,
2-[2-에톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-아미노}-에탄올,
2-{3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-(3-클로로페닐)-2-에톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[2-에톡시메틸-7-(3-플루오로페닐)-3-p-토릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[2-에톡시메틸-3-p-토릴-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[2-부틸-3-p-토릴-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄
2-{[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(3-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[3-(4-클로로페닐)-2-메톡시메틸-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[3-(4-클로로페닐)-7-(3-플루오로페닐)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[2-메톡시메틸-3-(4-메톡시페닐)-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올,
2-{[3-(4-클로로페닐)-2-에톡시메틸-7-(4-플루오로페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-에틸아미노}-에탄올 및
2-{[3-(4-클로로페닐)-2-메톡시메틸-7-(m-토릴)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-메틸아미노}-에탄올로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
제 9 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 카나비노이드(cannabinoid) 1 수용체 매개 질환 예방 또는 치료용인 약학 조성물.
제 10 항에 있어서,
상기 카나비노이드 1 수용체 매개 질환은 염증성 통증, 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억 또는 인지 장애, 신경병성 통증 장애, 성 장애, 충동 조절 장애, 비만, 신경성 혹은 강박성 섭식장애, 암, 입덧, 오심, 위궤양, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 판막증, 심근경색증, 심비대증 및 울혈성 심부전증으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상인 약학 조성물.
제 10 항에 있어서,
상기 카나비노이드 1 수용체 매개 질환은 비만인 약학 조성물.
제 12 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 식욕 조절, 에너지 대사 촉진 또는 지방 대사와 관련된 프로세스 조절을 통해 비만을 예방 또는 치료하는 약학 조성물.
아미노피라졸과 디케토에스테르를 피리딘 용매 하에서 반응시키는 단계를 포함하고, 상기에서 아미노피라졸 및 디케토에스테르 중 하나 이상은 아릴기를 포함하는, 7번 위치에 아릴 치환체가 결합된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 제조 방법.
제 14 항에 따른 7번 위치에 아릴 치환체가 결합된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 제조 방법을 포함하는 방법에 의해 제조된 7번 위치에 아릴 치환체가 결합된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물, 이의 프로드럭, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.