JP2020531519A - Arf6阻害剤及び関連する方法 - Google Patents
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Abstract
患者における血管漏出、血管炎症、血管新生、眼疾患、及び/又は炎症性疾患の治療方法が提供される。方法は、ADP−リボシル化因子6(ARF6)阻害剤を患者に投与することを含むことができる。本開示はまた、ARF6阻害剤を含む新規の化学成分及び医薬組成物に関する。AEF6阻害剤は、AEF6阻害剤のプロドラッグであり得る。【選択図】図11
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2017年8月21日に出願された、米国仮出願第62/548,188号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2017年8月21日に出願された、米国仮出願第62/548,188号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(発明の分野)
本開示は、患者における血管漏出、血管炎症、血管新生、眼疾患、及び/又は炎症性疾患の治療方法に関する。方法は、ADP−リボシル化因子6(ARF6)阻害剤を患者に投与することを含むことができる。本開示はまた、新規のARF6阻害剤(例えば新規の化学成分(NCE)、及び、ARF6阻害剤を含む医薬組成物にも関する。ARF6阻害剤は、ARF6阻害剤のプロドラッグであってもよい。
本開示は、患者における血管漏出、血管炎症、血管新生、眼疾患、及び/又は炎症性疾患の治療方法に関する。方法は、ADP−リボシル化因子6(ARF6)阻害剤を患者に投与することを含むことができる。本開示はまた、新規のARF6阻害剤(例えば新規の化学成分(NCE)、及び、ARF6阻害剤を含む医薬組成物にも関する。ARF6阻害剤は、ARF6阻害剤のプロドラッグであってもよい。
ARF6は、エンドサイトーシストラフィッキング、及び細胞表面でのアクチン再構築における強力な役割故に、細胞−細胞接着及び細胞運動性の制御における重要なプレーヤーを示す、Rasスーパーファミリーの小さなGTPaseである(Donaldson JG.The Journal of biological chemistry.2003;278:41573−6及びSchweitzer JK,et al.Seminars in cell & developmental biology.2011;22:39−47を参照のこと)。ARF6は、固有に結合したGDPを、生理学的文脈に応じて、多数のグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)により触媒されることができるGTPで交換することにより活性化される(Gillingham AK,et al.Annual review of cell and developmental biology.2007;23:579−611を参照のこと)。内皮細胞におけるARF6の活性化は、血管内皮(VE)−カドヘリンのエンドサイトーシスを特徴とし(Zhu W,et al.Nature.2012;492:252−5及びDavis CT,et al.Journal of immunology.2014;192:6045−52を参照のこと)を特徴都市、これは、内皮間接着接合部の必須成分である(Komarova Y,et al.Annual review of physiology.2010;72:463−93;Gavard J,et al.Nature cell biology.2006;8:1223−34;London NR,et al.Angiogenesis.2009;12:149−58;及びDejana E,et al.Journal of cell science.2008;121:2115−22を参照のこと)。これは血管透過性亢進(血管漏出)をもたらし、転じて、末端器官の不全及び死をもたらす可能性がある。ARF6は、炎症において、文書で示された役割を有した、いくつかの受容体:IL−1R(Zhu W,et al.Nature.2012;492:252−5を参照のこと)、TLR4(Davis CT,et al.Journal of immunology.2014;192:6045−52を参照のこと)、IL−6R、及びVEGFRから下流に、シグナル伝達経路の収束点を表すことが示されている。ARF6阻害は、原因(慢性炎症、感染症など)に関係なく、サイトカイン誘導血管透過性を制御する効果的なアプローチであり得ることが、本明細書で提案されている。したがって、ARF6の低分子阻害剤が、過度の血管漏出を特徴とする状態の予防及び治療において有用である。
本明細書における書面による開示は、非限定的かつ非網羅的な、例示的実施形態を説明するものである。本明細書で記載される図に示される、特定のこのような例示的実施形態が言及される。
概して、本開示は、式I及びIIの化合物、薬学的に許容可能なそれらの塩類、並びに、式I及びIIの化合物、及び薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物に関する。当業者は、式I及びIIの化合物は、同一の分子式及び分子量を有する位置異性体であることを理解するであろう。
式I及びIIの化合物において、R1と標識された基は、アリール基(例えば、任意に置換されたアリール)又はシクロアルキル基の少なくとも1つから独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、アリール基は1つ以上のハロ基で置換されていてよい。例えば、アリール基は1つ以上のクロロ基で置換されていてよい。
式I及びIIの化合物において、R2と標識された基は、スペーサーを通して連結されたモルホリノ基(例えば、スペーサーはC1〜C4アルキル基であり得る)、アリール基、ヘテロアリール基、不飽和シクロアルキル基、飽和シクロアルキル基、不飽和複素環基、飽和複素環基、ハロゲン化アルキル基、又はシクロプロピル基の少なくとも1つから独立して選択することができる。様々な実施形態において、ハロゲン化アルキル基は、−CF3基であり得る。
式I及びIIの化合物において、R3と標識された基は、アリール基、ヘテロアリール基、ケト基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基(例えば、フルオロ基、クロロ基など)、ニトロ基、シアノ基、アルキン基、アルキンアミノ基(例えば、末端アミノ基)、及び/又はホスフェート基から独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、アリール基は置換されていてよい。特定の実施形態において、アルキン基は、スペーサーを介してアリール環に連結され得る。例えば、スペーサーはC1〜C4アルキル基であり得る。
式I及びIIの化合物において、R4と標識された基は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、カルボン酸、及び/又は、酸素原子を通してスペーサーを介するエステルから独立して選択することができる。例えば、スペーサーはC1〜C4アルキルであり得る。
式I又はIIに従った構造を有する化合物の特定の実施形態において、R4は、介して結合される酸素と共に、エステル、酸素添加エステル、オキサエステル、PEG化エステル、ヒドロキシル化エステル、アルキルエステル、カルボキシアルキルエステル、カルボキシアルケニルエステル、芳香族エステル、ヘテロ芳香族エステル、アミノエステル、アミノ酸エステル、アルキルアミノエステル、カーボネート、アルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノカルバメート、アルキルアミノカルバメート、ジアルキルアミノカルバメート、及び/又はグルクロネートから独立して選択することができる。式I又はIIに従った構造を有する化合物の様々な実施形態において、R4は、スルホネート、ホスホネート、及び/又は1、2、又は3個の炭素スペーサーを介して接続される、スルホネート、又はホスホネートから独立して選択することができる。
様々な実施形態において、R4は、エステル結合を介して化合物の残部に連結されるプロ部分(promoiety)であることができる。いくつかの実施形態では、R4は、エステル結合を介して化合物の残部に連結されるアミノ酸残基であり得る。このような実施形態は、「アミノ酸エステル」と呼ばれ得る。このようなアミノ酸エステルは、タンパク質の構成単位として機能する、いわゆる「天然アミノ酸」のいずれかのエステルを含むことができる。
「天然アミノ酸」としては、グリシン、並びに、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、及びアルギニンの「L形態」が挙げられる。「アミノ酸エステル」は、「非天然アミノ酸」のエステルもまた含むことができる。「非天然アミノ酸」としては、D−アミノ酸などの、「天然アミノ酸」の代替エナンチオマーが挙げられる。「非天然アミノ酸」としては、「天然アミノ酸」におけるものとは異なる、α炭素に結合した、側鎖を有するアミノ酸もまた挙げられる。
いくつかの実施形態では、R4は、ポリペプチド結合により互いに結合し、エステル結合を介して化合物の残部に連結した、2、3、4、5、又は6個のアミノ酸残基を含むポリペプチドであることができる。特定の実施形態において、R4は、カルバメート結合を通して、化合物の残部に連結したプロ部分であり得る。様々な実施形態において、R4は、カーボネート結合を通して、化合物の残部に連結したプロ部分であることができる。いくつかの実施形態において、R4はサルフェート残基、又はホスフェート残基であることができる。
全てのキラル構造、及びこれらの組み合わせは、式I及びIIの化合物に含まれる。R基に関して異なる置換基が列挙される場合、あらゆる構造が含まれるが、列挙順序によって推定される、又は意図されるキラリティは存在しない。本開示の実施形態で使用するための式I及びIIの化合物のうちのいくつかは、単一の立体異性体(即ち、他の立体異性体を本質的に含まない)、ラセミ化合物、及び/又はエナンチオマーの混合物、及び/又はジアステレオマーとして存在することができる。このような、全ての単一の立体異性体、ラセミ化合物、及びこれらの混合物は、本開示の範囲内であることが意図される。更に、本開示の実施形態で使用するための化合物のうちのいくつかは、シス及びトランス幾何異性体で存在することができ、このような全ての異性体及びそれらの混合物は、本開示の範囲内であることが意図される。更に、本開示の実施形態で使用するための化合物のうちのいくつかは、位置異性体として存在することができ、このような全ての位置異性体及びそれらの混合物は、本開示の範囲内であることが意図される。
開示した化合物の保護誘導体もまた、想到される。本明細書の化合物と共に用いるための、様々な好適な保護基が開示される。他の従来の保護基は、例えば、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis;3rd Ed.;John Wiley & Sons,New York,1999.を参照して、当業者により選択されることができる。
本開示の化合物は、有機合成の当業者に知られた様々な方法により、調製することができる。本開示の化合物は、当業者によって理解される、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、又はそれらの変形と共に、本明細書に記載した方法を用いて合成されることができる。
本明細書に含まれる具体例は、単に例証の目的のためのものであり、本開示を限定するものとして解釈されるべきではない。以下の実施例で用いられるあらゆる活性剤及び試薬は、市販されているものであるか、又は、有機合成の当業者によって標準的な文献手順に従い調製可能であるかの、いずれかである。本開示の見地から、当業者は、開示した方法のこれらの実施例の変形、及び他の実施例が、過度な実験をすることなく可能であることを理解するであろう。
本開示の実施形態で使用するための式I及びIIの化合物のうちのいくつかは、単一の立体異性体(即ち、他の立体異性体を本質的に含まない)、ラセミ化合物、及び/又はエナンチオマーの混合物、及び/又はジアステレオマー、及び/又は位置異性体として存在することができる。このような単一の立体異性体、ラセミ体、及びこれらの混合物は全て、本開示の範囲内であることが意図される。一般に、光学的に活性である化合物は、実質的に光学的に純粋な形態で使用される。更に、本開示の実施形態で用いるための化合物のうちのいくつかは、シス及びトランス幾何異性体で存在することができる。このような全ての異性体及びそれらの混合物は、本開示の範囲内であることが意図される。
更に、式は、同定された構造の溶媒和形態、及び非溶媒和形態を網羅することが意図される。例えば、式I及びIIは、水和形態及び無水和形態の両方の、示される構造の化合物を含む。溶媒和物の他の実施例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンとの組み合わせの構造が挙げられる。
式I及びIIの化合物に加えて、本開示のいくつかの実施形態は、このような化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能な塩を含むことができる。
化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当該技術分野において既知の日常的な技術を用いて同定することができる(例えば、Bertolini,G et al.,J.Med.Chem.,40,2011−2016(1997);Shan,D.et al.,J.Pharm.Sci.,86(7),756−767;Bagshawe K.,Drug Dev.Res.,34,220−230(1995);Bodor N.;Advance in Drug Res.,13,224−331(1984);Bundgaard,H.,Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985);及びLarsen,I.K.,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard−Larsen et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)を参照のこと)。
本明細書で使用する用語は特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本開示の範囲を制限する意図はなく、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることと理解されなければならない。
別段定めがない限り、本明細書で使用する全ての技術及び科学用語は、当業者により一般的に理解されるであろう意味を有する。文脈上別途明記しない限り、本明細書で使用する場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、複数形も同様に含むことを意図する。また、本明細書で使用する場合、「及び/又は」は、関連して列挙した項目のうちの1つ以上の、ありとあらゆる可能な組み合わせを意味し、これらを包含する。更に、化合物、投与量、時間、温度などの量といった、測定可能な値を言及する際に本明細書で使用する用語「約」は、明記した量の50%、30%、20%、10%、5%、1%、0.5%、又は更に0.1%の変化を包含することが意味される。本明細書中で言及した全ての公報、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それら全体が参照により組み込まれる。
本発明で使用する場合、用語「アルキル」とは、直鎖基と分枝鎖基とを含む飽和脂肪族炭化水素を意味する。一実施形態では、アルキル基は、1〜20個の炭素原子を有する(アルキル基が本明細書で現れる際はいつでも、「1〜20」などの数値の範囲は、所与の範囲内の各整数を指す;例えば、「1〜20個の炭素原子」とは、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、そして最大20個の炭素原子からなり得ることを意味する)。特定の実施形態において、アルキル基とは、1〜10個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキル基とは、1〜6個の炭素原子、又は1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は置換又は非置換であってよい。置換されている場合、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、シアナート、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、及びアミノから個別に選択される1つ以上であり得る。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」とは、−OH基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、本明細書に定義される−O−アルキル及び−O−シクロアルキル基の両方を意味し、「低級アルコキシ」とは、−O−低級アルキル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」とは、本明細書に定義する、−O−アリール及び−O−ヘテロアリール基の両方を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルチオ」基とは、本明細書に定義する、S−アルキル基及び−S−シクロアルキル基の両方を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アリールチオ」基とは、本明細書に定義する−S−アリール及び−S−ヘテロアリール基の両方を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」基とは、−C(=O)R''基を意味し、ここで、R''は、本明細書で定義されるように、ヒドロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通して結合される)、及び複素環式(環炭素を通して結合される)からなる群から選択される。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」基とは、−C(=O)OR''基(R''は上で定義したとおりのもの)を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ塩」とは−C(=O)O− M+基を意味し、式中、M+は、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、バリウム、鉄、亜鉛、及び四級アンモニウムからなる群から選択される。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」基とは、−C(=O)CH3基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「カルボン酸」とは、カルボキシ基(式中R''はヒドロである)を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、1〜6個のハロ基で置換されたアルキル基を意味し、−CX3基(式中、Xはハロ基である)を有するハロアルキルであり得る。ハロ基は独立して選択することができる。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、−C≡N基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」とは、−S(=O)2R''基(式中、R''は水素、アルキル、又は低級アルキルである)を意味する。
本発明で使用する場合、用語「スルホンアミド」とは、−S(=O)2NR''2(式中、各R''は、水素、アルキル、又は低級アルキルから独立して選択される)を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「O−カルバミル」とは、−OC(=O)NR''2基(式中、各R''は、水素、アルキル、又は低級アルキルから独立して選択される)を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「N−カルバミル」とは、−NR''C(=O)NR''2基(式中、各R''は、水素、アルキル、又は低級アルキルから独立して選択される)を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、−NR''2基(式中、各R''は水素及びアルキルからなる群から独立して選択される)を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「C−アミド」とは、−C(=O)NR''2基(式中、各R''は、水素、アルキル、又は低級アルキルから独立して選択される)を意味する。「N−アミド」とは、NR''C(=O)R''−基(各R''は水素、アルキル、又は低級アルキルから独立して選択される)を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」とは、−NO2基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「メチレン」とは、−CH2−基を意味する。置換メチレン基とは、炭素原子がアルキル又はシクロアルキルで置換され得るメチレン基である。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、環のうちの1つ以上が、完全共役π電子系を有しない、全炭素単環式又は縮合アルキル環(即ち、炭素原子の隣接対を共有する環)基を意味する。シクロアルキル基の例は、非限定的に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、アダマンタン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、及びシクロヘプタトリエンである。シクロアルキル基は置換又は非置換であってよい。置換されている場合、置換基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、カルボキシ、O−カルバミル、N−カルバミル、C−アミド、N−アミド、ニトロ、及びアミノから個別に選択される1つ以上であり得る。
本明細書で使用する場合、用語「複素環」又は「複素環式」とは、飽和又は部分飽和3、4、5、6、若しくは7員単環式、又は7、8、9、若しくは10員二環式系を意味し、炭素原子、並びに、O、N、及びSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていることができ、窒素は所望により四級化されていることができ、上で定義された複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したあらゆる二環状基を含み、複素環は、得られる化合物が安定している場合、炭素又は窒素原子で置換されることができる。非限定的な飽和又は部分飽和複素環基としては、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、モルホリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトロノイル、及びテトラモイル基が挙げられる。「複素環」又は「複素」環の例としては、モルホリノ、ピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、及びジオキソラニルもまた挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」は、複素環のπ電子系が完全に共役している場合のヘテロアリールを含むことができる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、完全共役π電子系を有する、全炭素単環式又は縮合環多環式(即ち、炭素原子の隣接対を共有する環)基を意味する。アリール基の例は、非限定的に、フェニル、ナフタレニル、及びアントラセニルである。アリール基は置換又は非置換であってよい。置換されている場合、置換基は、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−アミド、N−アミド、N−アルキル、スルフィニル、スルホニル、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、トリハロ−メタンスルホンアミド、及びアミノから選択される1つ以上であり得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14個の環原子;環状配置で共有される6、10、又は14個のπ電子、を有し;かつ、炭素原子、及び1、2、又は3個の酸素、窒素、又は硫黄ヘテロ原子を含有する基を意味する。非限定的なヘテロアリール基としては、チエニル(チオフェニル)、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアンスレニル、フリル(フラニル)、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、ピロリル(2H−ピロリルが挙げられるがこれに限定されない)、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル(ピリジニル)(2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルが挙げられるがこれらに限定されない)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルが挙げられるがこれに限定されない)、1,2−ベンゾイソキサゾール−3−イル、ベンズイミダゾリル、2−オキシンドリル、及び2−オキソベンズイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基が環内に窒素原子を含有する場合、このような窒素原子は、N−オキシドの形態、例えばピリジルN−オキシド、ピラジニルN−オキシド、及びピリミジニルN−オキシドであり得る。置換されている場合、置換基は、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、スルホンアミド、カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、O−カルバミル、N−カルバミル、C−アミド、N−アミド、及びアミノから選択される1つ以上であり得る。
本明細書で使用する場合、用語「単位剤形」とは、物理的に個別の単位、例えば、ヒト患者への一体型投与量として好適なカプセル又は錠剤を意味する。各単位は、所望の治療効果が得られる所望の薬物動態学的プロファイルを生み出すことが発見された、又はそのように考えられた所定の量の式Iの化合物を含有する。剤形は、少なくとも1種の薬学的に許容可能な担体、塩、賦形剤、又はこれらの組み合わせと共に、式Iの化合物で構成される。
本明細書で使用する場合、用語「用量」又は「投与量」とは、個体が摂取する、又は一度に投与される活性成分の量を意味する。例えば、800mgの投与量の式Iの化合物とは、1日2回の投薬レジメンの場合、個体が、800mgの式I又は式IIの化合物を1日2回(例えば、朝に800mg、及び夕方に800mg)摂取する状況を意味する。800mgの、式I又はIIの化合物の投与量を、2つ以上の剤形、例えば、式I又は式IIの化合物の、2つの400mgの剤形に分けることができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能なプロドラッグ」とは、生理学的条件下で、又は加溶媒分解により、特定の化合物、又はその化合物の薬剤として許容可能な塩に転換可能な化合物であり得る。
本明細書で使用する場合、「薬学的に活性な代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の、体内での代謝により産生される、薬理学的に活性な生成物を意味することを意図する。化合物の代謝物は、当該技術分野において既知の日常的な技術、及び、本明細書で記載されるものなどの試験を用いて測定されるそれらの活性を用いて同定され得る。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的効果を保持し、生物学的にも、他の側面からも望ましくないものではない塩を意味することを意図する。本開示のいくつかの実施形態で使用するための化合物は、十分酸性な、十分塩基性な、又は両官能な基を含むことができ、したがって、多数の無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸のいずれかと反応し、薬学的に許容可能な塩を形成することができる。例示的な薬学的に許容可能な塩としては、本開示の化合物を、鉱酸若しくは有機酸、又は無機塩基と反応させることにより調製した塩、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、モノリン酸水素塩、ジリン酸水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含む塩が挙げられる。
医薬組成物が、本明細書において提供される。本発明の記載に従った医薬組成物は、本発明の記載に従った、薬学的に許容可能な担体、及び、治療に有効な量の活性化合物を含む。医薬組成物は例えば、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤、又は座薬の形態を取ることができる。好適な医薬担体の例は、例えば、E.W.MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。本明細書にて開示した医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、経皮、髄腔内、脳内、腹腔内、鼻孔内、硬膜外、肺、硝子体内、及び経口経路を含む、当該技術者に既知の任意の好適な経路による投与のために調製され得る。投与は、例えば注射による速やか又は迅速なものであることができる、あるいは、注入又は制御若しくは徐放性製剤の投与などにより、一定時間にわたり行うことができる。
医薬製剤が、中枢神経系での組織治療のために調製される場合、投与は、脳脊髄液(CSF)への注射又は注入によるものであることができる。更に、医薬組成物が、中枢神経系の細胞又は組織に送達するために調製される場合、医薬組成物は、活性化合物、又は活性化合物の誘導体の浸透を、血液脳関門をまたいで容易にすることが可能な1種以上の担体又は構成成分を含むように製剤化され得る。
経口投与のために調製される場合、本明細書に記載される医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、カプレット、ロゼンジ、及び水性懸濁液又は水溶液で調製され得る。経口投与のために調製される、本明細書に記載される医薬組成物は、所望の剤形の製剤化に好適な、既知の充填剤、希釈剤、賦形剤、結合剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、潤滑剤、甘味料、風味剤、及び着色剤を含む既知の担体を用いて製剤化することができる。更に、本明細書に記載した医薬組成物は、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、又は受容体媒介エンドサイトーシス内への封入(例えば、Wu et al.J.Biol.Chem.262:4429−32,1987を参照のこと)を利用し、活性化合物の送達又は取り込みを促進する製剤化アプローチを使用して調製することができる。
薬学的に許容可能な担体の例としては、滅菌液、例えば水、並びに、石油、動物、植物、又は合成由来などの油(例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、及びゴマ油)が挙げられる。水を含む水性担体は、静脈内投与のために調製される医薬組成物用の、典型的な担体である。更なる例として、食塩水及びデキストロース水溶液及びグリセロール溶液もまた、特に注射可能な溶液に対する液状担体として使用することができる。好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、及びエタノールが挙げられる。所望する場合、組成物は、湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤もまた含有することができる。
本明細書で記載する医薬組成物を、任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、又はこれらの溶媒和物を含む、本明細書で記載する活性化合物のいずれかを使用して製剤化することができる。特定の実施形態において、本明細書で記載する医薬組成物は、本明細書に記載した活性化合物を含み、代替実施形態において、医薬組成物は、本発明の記載に従った2種以上の活性化合物を含む。医薬組成物に含まれる1種以上の活性化合物の量は、例えば、活性化合物の性質及び活性、剤形の性質及び組成、並びに、対象に投与される予定の所望の投与量に応じて変化する。
場合によっては、本明細書で記載する組成物を、治療を必要とする領域に局所投与するのが望ましい場合がある。局所投与は例えば、手術中の局所注入、注射により、カテーテルにより、座薬により、又はインプラント(シラスティック膜、又は繊維などの膜を含む、多孔性、非多孔性、又はゼラチン状材料であるインプラントである)による、(例えば、手術後の創傷包帯と組み合わせた)局所適用により達成可能であるが、これらに限定されない。一実施形態では、投与は、細菌感染部位にて直接注射によるものであることができる。
別の実施形態では、作用物質は小胞、特にリポソーに送達されることができる。更に他の実施形態では、作用物質は、制御放出系に送達されることができる。このような一実施形態において、ポンプを使用することができる。別のこのような実施形態において、高分子材料を使用することができる。更に別のこのような実施形態において、制御放出系を治療標的の近くに配置することにより、全身投与量の画分のみを利用することができる。
本明細書に記載した1種以上の活性化合物、及び医薬担体に加えて、本発明の記載に従った医薬組成物は、1種以上の追加の治療用又は予防用作用物質を含んでもよい。
しかし、任意の特定の対象又は病状に対する、特定の投与量及び治療レジメンは、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時間、活性化合物の性質、排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療医師の判断、及び、治療されている特定の病気の重症度を含む様々な因子に応じて変化することが理解されなければならない。更に、対象に投与される予定の医薬組成物の量の決定は、他の因子の中でも特に、医薬組成物に含まれる活性化合物の量及び具体的な活性、並びに、追加の治療用若しくは予防用作用物質、又は治療レジメンの使用又は組み込みに応じて変化する。治療上有効な投与量の決定は動物モデル研究に基づいてよく、典型的には、モデル対象における病気の発生又は重症度を有意に下げる、有効投与量及び投与プロトコルを決定することにより導かれる。
本明細書で記載する活性化合物の治療に有効な量の非限定的範囲は、約0.001mg/kg〜約100mg/kg体重/日である。例えば、本発明の記載に従った医薬組成物は、対象に投与される、本発明の記載に従った活性化合物の量が、約0.001mg/kg〜約50mg/kg、約0.01mg/kg〜約20mg/kg、約0.1〜約10mg/kg、及び、約0.1mg/kg〜約5mg/kg体重/日から選択されるように調製及び投与可能である。
本開示の一態様は、リポ多糖体(LPS)誘発急性肺損傷(ALI)、アシネトバクターバウマニ(Acinetobacter baumannii)(AB)肺炎、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)菌血症、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)(PA)肺炎、全身性カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)感染症、重症脳マラリア、多発性硬化症、関節リウマチ、及び、血管眼疾患のマウスモデルを含む、過度の血管漏出を特徴とする広範囲の状態におけるロバストな効能を示す、直接小分子ADP−リボシル化因子6(ARF6)阻害剤のファースト・イン・クラスの化学シリーズに関する。これらのARF6阻害剤は、ハイスループットの生化学的蛍光定量ヌクレオチド交換アッセイを使用して、市販されている化合物ライブラリーからの100,000種の化合物をスクリーニングすることにより発見された。医薬品化学最適化の努力もまた、行われている。いくつかの実施形態では、発見された小分子ARF6阻害剤の臨床潜在能は、不十分な溶解度により制限される可能性がある。したがって、ARF6阻害剤の水溶性プロドラッグの合成及び開発が、有利となる可能性がある。このような化合物の1つは、NAV−B(ARF6阻害剤NAV−Aのリジンプロドラッグ)が合成されており、その効能が、LPS誘発ALI、AB誘発肺炎、盲腸結紮穿刺(CLP)誘発敗血症、及び、重症脳マラリアのマウスモデルにおいて実証されている。
マルチドラッグ耐性(MDR)細菌感染症に対する宿主応答を減衰させることにより、患者の転帰が改善され得る。ARF6の阻害は、NF−κBにより媒介される免疫応答を無傷のままにしながら、様々な炎症性メディエーターからの潜在的な抗原投与に面して、血管安定性を高めることができる。ARF6は、複数の炎症性シグナル伝達経路に対する中央収束点として作用することができるため、複数の損傷誘発経路を、ARF6を阻害するように設計された単一の化合物を用いて標的化することができる。本明細書にて開示したARF6阻害剤は、過度の血管漏出を特徴とする様々な病状(例えば、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、加齢関連黄斑変性症など)における有望な活性を示す。しかし、いくつかの実施形態では、ARF6阻害剤は不十分な水溶解性を有する可能性がある。ARF6阻害剤の水溶性プロドラッグの設計及び合成により、IV投与レジメン及び経口投与レジメンの両方に対する可能性を有する、新規の治療薬を送達することができる。
本開示の一態様は、血管漏出、血管炎症、及び/又は血管新生に関する疾患を有する、又はその発症のリスクがある患者の治療方法に関する。特定の実施形態において、方法は、患者に、有効量の医薬組成物を投与することを含むことができる。医薬組成物はARF6阻害剤、又は、ARF6阻害剤の薬学的に許容可能な塩を含むことができる。組成物は、薬学的に許容可能な担体を更に含むことができる。
様々な実施形態において、医薬組成物を患者に投与して、血管漏出、血管炎症、及び/又は血管新生に関する疾患の病理学的影響又は症状を低下させることができる。様々な他の実施形態において、医薬組成物を患者に投与して、血管漏出、血管炎症、及び/又は血管新生に関する疾患の発症リスクを低下させることができる。
いくつかの実施形態では、血管漏出、血管炎症、又は血管新生に関する疾患は、ALI、インフルエンザ誘発急性呼吸促迫症、MDR肺炎、敗血症、加齢関連黄斑変性症、関節リウマチ、脳マラリア、多発性硬化症、又は癌のうちの少なくとも1つから選択され得る。特定の実施形態において、血管漏出、血管炎症、又は血管新生に関する疾患は、エボラウイルス感染症、マールブルグウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、又はデング熱ウイルス感染症のうちの少なくとも1つから選択される出血熱ウイルス感染症であり得る。
様々な実施形態において、方法は、血管漏出、血管炎症、又は血管新生に関する疾患を有し、増強されたARF6活性を有する患者の同定を更に含むことができる。
本開示の別の態様は、眼疾患を有する、又はその発症のリスクにある患者の治療方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、ARF6阻害剤、又はARF6阻害剤の薬学的に許容可能な塩を含む、有効量の医薬組成物を患者に投与することを含むことができる。医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を更に含むことができる。
本開示の別の態様は、マラリアを有する患者の治療方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、ARF6阻害剤、又はARF6阻害剤の薬学的に許容可能な塩を含む、有効量の医薬組成物を患者に投与することを含むことができる。医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を更に含むことができる。様々な実施形態において、マラリアは脳マラリア、重症マラリア、又は、別の好適な形態のマラリアであり得る。
特定の実施形態において、医薬組成物を患者に投与して、眼疾患の病理学的影響又は症状を低下させることができる。特定の他の実施形態において、医薬組成物を患者に投与して、眼疾患の発症リスクを低下させることができる。
様々な実施形態において、眼疾患は、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、又は黄斑浮腫のうちの少なくとも1つから選択され得る。
本開示の別の態様は、炎症性疾患を有する、又はその発症のリスクがある患者の治療方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、ARF6阻害剤、又はARF6阻害剤の薬学的に許容可能な塩を含む、有効量の医薬組成物を患者に投与することを含むことができる。医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体もまた含むことができる。
特定の実施形態において、医薬組成物を投与することにより、炎症性疾患の病理学的影響又は症状を低下させることができる。特定の他の実施形態において、医薬組成物を投与することにより、炎症性疾患の発症リスクを低下させることができる。
様々な実施形態において、炎症性疾患は、ALI、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、敗血症、関節リウマチ、又は多発性硬化症のうちの少なくとも1つから選択され得る。
本開示の別の態様は、ARF6の活性を阻害することにより治療可能な疾患を有する、又はこの発症のリスクがある患者の治療方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、ARF6阻害剤、又はARF6阻害剤の薬学的に許容可能な塩を含む、有効量の医薬組成物を患者に投与することを含むことができる。医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体もまた含むことができる。
特定の実施形態において、医薬組成物を投与することにより、ARF6の活性を阻害することにより治療可能な疾患の、病理学的影響又は症状を低下させることができる。特定の他の実施形態において、医薬組成物を投与することにより、ARF6の活性を阻害することにより治療可能な疾患の発症リスクを低下させることができる。
本明細書で開示される方法の様々な実施形態では、患者は、ヒトなどの哺乳類であり得る。いくつかの実施形態では、ARF6阻害剤はARF6阻害剤のプロドラッグであり得る。例えば、化合物は、表1若しくは2、又は図8若しくは図9で同定されている化合物のうちの少なくとも1つを含むことができる。
本開示の別の態様は、本明細書で開示される方法のいずれかで用いるための、式I又は式IIの化合物を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の態様は、表1若しくは表2で同定されている化合物のうちの少なくとも1つ、又は薬学的に許容可能なそれらの塩を含む1種以上の化合物を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体もまた含むことができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、血管漏出、血管炎症、又は血管新生に関連する疾患を有する、又はその発症のリスクがある患者を治療するのに有効な量で存在し得る。特定の実施形態において、化合物は、眼疾患を有する、又はその発症のリスクがある患者を治療するのに有効な量で存在し得る。様々な実施形態において、化合物は、炎症性疾患を有する、又はその発症のリスクがある患者を治療するのに有効な量で存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、ARF6の活性を阻害することにより治療可能な疾患を有する、又はその発症のリスクがある患者を治療するのに有効な量で存在し得る。特定の実施形態において、化合物は、マラリア(例えば脳マラリア、重症マラリアなど)を有する患者を治療するのに有効な量で存在し得る。
本開示の別の態様は、表1及び表2の化学構造を有する、又は、表1及び表2で同定されている化合物に関する。いくつかの実施形態では、化合物の化学構造は、NAV−B〜NAV−AARのうちの少なくとも1つ、又はNAV−B'〜NAV−AAR'のうちの少なくとも1つであり得る。特定の実施形態において、化合物の化学構造は、NAV−B又はNAV−AAR'であり得る。
本開示の別の態様は、本明細書で、例えば表1及び表2で同定されている化合物のプロドラッグに関する。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、NAV−Uのリジンエステルプロドラッグであることができる。特定の実施形態において、プロドラッグは、NAV−A、NAV−A'、NAV−C、NAV−C'、NAV−R、NAV−R'、NAV−U、NAV−U'、NAV−AD、NAV−AD'、NAV−AAC、又はNAV−AAC'のリン酸エステルであることができる。場合によっては、リン酸エステル剤は、それ自体が活性なARF6阻害剤であり得、他の例において、リン酸エステルは、その活性親への加水分解を必要とするプロドラッグであり得る。本明細書で(例えば、表1及び2で)同定されている化合物の、他の好適なプロドラッグもまた、本開示の範囲内である。
これらの実施形態を更に説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、特許請求された発明の範囲を制限することを意図するものではなく、特許請求された発明の範囲は、添付の特許請求の範囲のみに基づいて決定されなければならない。
実施例1−標的の検証
実施例1−標的の検証
膜貫通細胞表面受容体Robo4と、そのアゴニストであるSlit糖タンパク質ファミリーにより影響されるシグナル伝達経路が、ARF6の阻害により、サイトカインストームの間に血管系を安定させることが示されている(Jones CA,et al.Nature medicine.2008;14:448−53;Jones CA,et al.Nature cell biology.2009;11:1325−31;及びLondon NR,et al.Science translational medicine.2010;2:23ra19を参照のこと)。ARF6は、エンドサイトーシストラフィッキング、及び細胞表面でのアクチン再構築における強力な役割故に、細胞−細胞接着及び細胞運動性の制御においてプレーヤーとなる、Rasスーパーファミリーの小さなGTPaseである(Donaldson JG.The Journal of biological chemistry.2003;278:41573−6及びSchweitzer JK,et al.Seminars in cell & developmental biology.2011;22:39−47を参照のこと)。ARF6は、生理学的関係に応じて、多数のグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)により触媒可能な、固有に結合したGDPをGTPで交換することにより活性化される(Gillingham AK and Munro S.Annual review of cell and developmental biology.2007;23:579−611を参照のこと)。ARF6は、血管統合性の制御において役割を有する、内皮間接着接合部の構成成分である、VE−カドヘリンのエンドサイトーシスを促進することにより、サイトカイン媒介血管透過性亢進を媒介する(Davis CT,et al.Journal of immunology.2014;192:6045−52及びZhu W,et al.Nature.2012;492:252−5を参照のこと)ことが示されている(Komarova Y and Malik AB.Annual review of physiology.2010;72:463−93;Gavard J and Gutkind JS.Nature cell biology.2006;8:1223−34;London NR,et al.Angiogenesis.2009;12:149−58;及びDejana E,et al.Journal of cell science.2008;121:2115−22を参照のこと)。
ARF6は、炎症において、文書で示された役割を有する少なくとも4つの受容体:IL−1R、IL−6R、TLR4、及びVEGFRから下流に、シグナル伝達経路の収束点を示し得ることが示されている(Davis CT,et al.Journal of immunology.2014;192:6045−52及びZhu W,et al.Nature.2012;492:252−5を参照のこと)(図1を参照のこと)。血管内皮細胞培養物の、それぞれのアゴニストであるIL−1β、IL−6、LPS、又はVEGFへの曝露は、i)ARF6の活性化、ii)VE−カドヘリンのエンドサイトーシス、及びiii)細胞単一層の傍細胞透過性の増加を誘発することが示されている。全ての場合において、ARF6特異的siRNAは、VE−カドヘリンの内在化と、細胞透過性亢進の両方を阻害した。これらの血管安定効果は、NF−κB経路を抑制することを伴わず、このことは、ARF6の阻害が、顕性の免疫抑制を生み出すことなく、抗炎症性であり得ることを示唆している(Davis CT,et al.Journal of immunology.2014;192:6045−52及びZhu W,et al.Nature.2012;492:252−5を参照のこと)。
ARF6阻害は、サイトカイン誘導血管透過性を制御する、効果的なアプローチであり得る。標的検証は、ARF6のペプチド阻害剤を用いた実験、及び、ARF6の条件付き内皮ノックアウトを有するマウスを用いた実験により、裏付けられている。ARFヌクレオチド交換を阻害する(Randazzo PA,et al.The Journal of biological chemistry.1995;270:14809−15及びChoi W,et al.Blood.2006;107:3145−52を参照のこと)ことが理解されている、ARF6のアミノ酸2〜13からなるミリストイル化ペプチド(MyrARF6 2−13)は、HMVEC−D細胞におけるARF6の活性化を低下させ、内皮単一層にまたがる透過性を低下させ、細胞接合部におけるVE−カドヘリンを増加させ、Evansの青染料の、血液から肺及び腎臓の両方への漏出を防止した(Davis CT,et al.Journal of immunology.2014;192:6045−52を参照のこと)。更に、MyrARF6 2−13は、LPS誘発エンドトキシンショックのマウスモデルにおける生残を向上させた(図2を参照のこと)(Davis CT,et al.Journal of immunology 2014;192:6045−52を参照のこと)。標的としてのARF6を更に確認するため、内皮に標的化されたARF6の条件付きノックアウトを有するマウスが、肺に投与されたLPSの効果に対して耐性を有する;LPS治療マウスの気管支肺胞洗浄流体(BALF)内でのタンパク質濃度が、野生型マウスのタンパク質濃度と比較して、これらの条件付きノックアウトマウスで低下していることが示されている(Davis CT,et al.Journal of immunology.2014;192:6045−52を参照のこと)。
実施例2−ARF6の低分子阻害剤の効能
実施例2−ARF6の低分子阻害剤の効能
標的検証の裏付けにおいて、また、低分子阻害剤によるARF6機能阻害の可能性を示すために、このようないくつかの阻害剤のインビボ効能を、血管漏出の様々な動物モデルで試験した。まず、ARF6阻害剤である、国際出願第PCT/US2015/032720号の化合物番号38のインビボ効能を、レチナール眼疾患の、3つの異なるマウスモデル(VEGF誘発レチナール透過性、レーザー誘発脈絡膜血管新生、及び酸素誘発網膜症)で試験した。次に、コラーゲン誘発関節炎(CIA)のマウスモデルにおいて、国際出願第PCT/US2015/032720号の化合物番号38の効能を試験した。このCIA研究において、マウスには、腹腔内(IP)注射により、30mg/kgで14日間、1日1回投与した。関節炎スコアの有意な低下が、顕性の毒性の兆候なしに観察された。
いくつかのARF6阻害剤は、LPS誘発ALIのマウスモデルにおける、血管透過性を低下させたことが示されている(図3及び表3を参照のこと)。LPSを、麻酔をかけたマウスの気管に点滴注入した。30又は60mg/kgのいずれかの投与量にて、LPS点滴注入の直後(T=0)、又はLPSの3時間後(T=3)のいずれかにて、ARF6阻害剤をIP注射により与えた。効能のエンドポイントは、BALFにおける細胞の総計数、及び総タンパク質であった。ビヒクル陰性対照、並びに陽性対照としてのデキサメタゾン(5mg/kg、IP、T=0及び6にて)を使用して、全ての研究を実施した。一元ANOVA、続いてテューキーの多重比較検定(GRAPHPAD PRISM(登録商標)ソフトウェア、バージョン6.05)により、データを分析した。NAV−Aの効果を図3に示す;60mg/kg(T=0)、30mg/kg(T=3)、及び60mg/kg(T=3)にてNAV−Aを投与することにより、BALFにおける細胞総数の有意な減少がもたらされた。更なる実験により、これらの細胞の95%超が好中球であることが示された。BALFにおける総タンパク質の減少もまた、観察された。
いくつかの同一実験にまたがる個別のマウスデータ点をプールした後、一元ANOVA及びテューキーの検定により分析した。BALF細胞計数及びBALFタンパク質のLPS誘発性増加における、平均±SEM低下割合として、データを示す。少なくとも3つの独立した実験を各条件に対して行い、各実験における各投与量群についてのサンプルサイズは、3匹以上のマウスであった。*、p<0.05;**、p<0.01;***、LPS治療と比較してp<0.001****、国際出願第PCT/US2015/032720号からの化合物番号。
MDRグラム陰性菌(GNB)感染症のマウスモデルにおける、ARF6の低分子阻害剤の有意な活性を、研究は示している。手短かに言えば、CD−1雄マウスを、200mg/kgのシクロホスファミド、及び250mg/kgのコルチゾンアセテート(0.05%のTween80中)を−2日目及び+3日目に投与して、好中球減少性にした。0日目に、好中球減少性マウスにアシネトバクターバウマニ(AB)HUMC1(毒性株;Luo G,et al.J Antimicrob Chemother.2012;67:1439−45及びLuo G,et al.PloS one.2012;7:e29446を参照のこと)を、吸入により感染させた。「NAV−」化合物での治療は、感染の3時間後に開始した。図4に示すように、ビヒクルによる治療と比較して、30mg/kg IPにてNAV−Aを1日1回注射することで、生残の有意な改善がもたらされた(50%生残、ビヒクルプラシーボと比較してp<0.05)。マウスは通常の体重増加があり、健康的に見えた。
プルダウンアッセイにおけるARF6−GTPの量から測定されるように、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)にABを感染させることにより、ARF6の活性化をもたらすことができることもまた、示されている。更に、ARF6のこの活性化は、20μMの、別の小分子ARF6阻害剤である、国際出願第PCT/US2015/032720号の化合物番号38による、HUVECの治療により阻害された(図5を参照のこと)。
実施例3−NAV−B、NAV−Aの水溶性プロドラッグ
実施例3−NAV−B、NAV−Aの水溶性プロドラッグ
本明細書にて開示した、ARF6の低分子阻害剤のうちのいくつかは、限られた水溶性を有し、これは、製剤化のために複合溶媒、共溶媒、及び/又は賦形剤の使用を余儀なくさせる可能性がある。上記の大部分の研究で用いた製剤は、ジメチルアセトアミド(DMA)/PEG300(10:90 v/v)であった。したがって、効果的なARF6阻害剤の水溶性プロドラッグを合成するための試みが開始された。プロドラッグは、薬理学的活性剤(親薬剤)の化学修飾版であることができ、化学又は酵素分解の際に、インビボで親薬剤を放出するように設計されている(Rautio J,et al.Nature reviews Drug discovery.2008;7:255−70;Huttunen KM,et al.Pharmacol Rev.2011;63:750−71;及びZawilska JB,et al.Pharmacological reports:PR.2013;65:1−14を参照のこと)。2000年から2008年に認可された全ての小分子薬剤の約20%がプロドラッグであった。プロドラッグを使用することにより、不十分な水溶性が克服されることが示されている(Stella VJ and Nti−Addae KW.Advanced drug delivery reviews.2007;59:677−94を参照のこと)。
NAV−AのリジンプロドラッグであるNAV−Bの構造を、図6に示す。ジヒドロクロリド塩としてのNAV−Bは、50mg/mLを超える濃度で、酸性水性媒体に可溶性である。以下に記載するインビボ研究で使用したビヒクルは、水中の0.1%Tween80を有する、5%のデキストロース水溶液(D5W)(pHは約4.5)、又は、0.9%の塩化ナトリウム(通常の生理食塩水)のいずれかであった。
プロドラッグのNAV−Bを、ラットとマウスにそれぞれ静脈内(IV)及び腹腔内(IP)投与した後に、NAV−AのPKプロファイルを測定した。図7(左パネル)は、1.4mg/kgの投与量(1mg/kgのNAV−Aに等しい)にて、NAV−Bを横尾静脈にIV注射した後のNAV−Aの、血漿濃度対時間プロファイルを示す。この実験において、確立したLC/MS法を用いて、NAV−Aの出現及びPKプロファイルのみをフォローした。NAV−Bを投与することにより、NAV−Aの優れた曝露がもたらされ、これは、NAV−A自体を投与した後に以前観察されたものに類似していた。NAV−BをIVで受けたラットの血漿中で、NAV−Aの非常に急速な出現があったことに注意されたい;観察された最も高い血漿濃度は、測定した最初の時点である、投与の5分後におけるものであった。図7の右パネルは、43mg/kgのNAV−B(30mg/kgのNAV−Aに等しい)をIP投与した後の、NAV−Aの血漿濃度対時間プロファイルを示す。この実験の時間経過は比較的短かったものの、高く、かつ維持されたNAV−Aの血漿レベルが、投与後6時間の期間にわたり、確認することができる。NAV−Aの、ピーク付近での血漿レベルは、30分以内に観察された。
NAV−Bのインビボでの効能を、マウスLPS誘発ALIモデルで評価した。T=0にて、43mg/kg IPにてNAV−Bを投与することで、BALF細胞計数の70%の減少がもたらされた。これは、T=0にて、30mg/kgのNAV−Aにより生み出されたものに類似していた(表2を参照のこと)。LPS誘発ALIモデルにおける効能により、インビボで、NAV−Bが、活性の親薬剤であるNAV−Aに転換することが確認される。
実施例4−NAV−AAR'、水溶性ARF6阻害剤
実施例4−NAV−AAR'、水溶性ARF6阻害剤
NAV−AAR'の構造を表2に示す。NAV−AAR'は、IC50値が約1〜2μMの、ARF6阻害剤である。NAV−AAR'はまた、アルカリホスファターゼの基質でもあるため、代謝されて活性化代謝物であるNAV−AAC'になる。NAV−AAR'は、最大50mg/mLの濃度にて水性媒体中で非常に可溶性であり、光から保護して、室温で最大4ヶ月、溶液中で安定している。
LPS誘発ALIのマウスモデルにおけるNAV−AAR'の効果を、図12に示す。静脈内注射で、38mg/kg又は64mg/kgでNAV−AAR'を投与することにより、BALFにおける総細胞数の有意な減少、及びタンパク質濃度の有意な低下がもたらされた。NAV−AAR'は、肺炎のマルチドラッグ耐性緑膿菌(PA)マウスモデルでもまた、活性である。図13は、NAV−AAR'が、38及び64mg/kgの投与量レベルにてマウスの生残を改善するという効果を示す。NAV−AAR'は、6日間、1日1回皮下注射により投与した。抗生物質のメロペネムは、このモデルにおいてMDR PAに対して効果がなかった。
実施例5− NAV−A及び他のARF6阻害剤の水溶性プロドラッグの、合成及び特性評価
実施例5− NAV−A及び他のARF6阻害剤の水溶性プロドラッグの、合成及び特性評価
NAV−Aのプロドラッグ、NAV−A'のプロドラッグ、並びに、リン酸エステルプロドラッグ、いくつかのアミノ酸及びジペプチドプロドラッグ、並びに、他の官能基を有するプロドラッグを含む他のARF6阻害剤を合成され得る。合成される、潜在的なプロドラッグ、及びそれらの薬学的に許容可能な塩のいくつかの例を、図8及び図9に示す。これらのプロドラッグの以下の特性を評価することができる:本明細書で開示した生化学的アッセイで測定した固有のARF6阻害活性;注射用の滅菌水、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、及びD5Wなどのビヒクル中での水溶性;pHに応じた、溶液中での水溶性及び安定性;並びに、マウス、ラット、イヌ、サル、及びヒト血清における親NAV−A(図8)又はNAV−A'(図9)への転換速度及び転換度合い。
実施例6−げっ歯類PK、及び、マウスLPS誘発ALIモデルにおける、インビボ効能の確認
実施例6−げっ歯類PK、及び、マウスLPS誘発ALIモデルにおける、インビボ効能の確認
実施例5で合成したNAV−Aのプロドラッグ、及び他のARF6阻害剤を、げっ歯類PK研究で評価することができる。ラットでのIV PKは、半減期、クリアランス、及び分布体積などのパラメータを提供することができる。24時間及び48時間にわたって、カテーテル治療したラットから複数の血液採取物を得ることで、必要な動物の数を最小限にすることができるため、IV PK研究にはラットが好まれ得る。プロドラッグのこのサブセットは、IP投与したマウスでも試験することができる。LPS誘発ALI研究のために、適切な投与量レベルを測定するのに使用され得る、追加のパラメータ(最大血中濃度、最大血中濃度に達するまでの時間、及び全体曝露)を、IP PKは提供することができる。プロドラッグ(可能であれば)、及び親の血漿濃度は、LC/MSを用いて測定され得る。NAV−Aを含む、いくつかの小分子ARF6阻害剤のための、感受性生物分析法が開発されている。PKデータは、PHOENIX WINNONLIN(登録商標)ソフトウェアを用いて分析することができる。次に、マウスLPS誘発ALI研究を、プロドラッグを用いて実施することができる。このモデルにおける効能は、活性親薬剤の全身曝露を確認することができ、それ故、PKデータを補完することができる。
Sprague−Dawleyラット(300〜350g)に麻酔をかけることができ、それぞれ、薬剤注入中及び血液収集のために、静脈カテーテル及び動脈カテーテルを配置することができる。それぞれの親の1mg/kgに等しい投与量にて、低速(60秒)IV押し出しにより、6匹のラット(3匹が雄/3匹が雌)にプロドラッグを投与することができる。血液は、薬剤レベルの測定のために、48時間にわたり、11個の時点にて収集することができる:5分、10分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、及び48時間。
IP PK研究のために、それぞれの親の10、30、及び60mg/kgに等しい投与量にて、IP注射により、プロドラッグをC57BL/6マウスに投与することができる。分析のために、以下の時点にて血液を収集することができる:15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、及び48時間。サンプルサイズは、1時点当たり6匹のマウス(3匹が雄/3匹が雌)であり得る。個々のマウスから、2つの血液サンプルを収集することができる(これらのうちの1つは、最後の犠牲のときに収集される)が、このことが必要な動物の数を半分に減らす。
ALI研究のために、LPSは麻酔をかけたC57BL/6マウスの気管に投与することができる。その直後(T=0)に、プロドラッグをIP注射することができる;各プロドラッグの3つの投与量を試験することができる(例えば、親の10、30、及び60mg/kgに等しい投与量)。LPS注射の24時間後に、麻酔をかけた動物からBALFを収集し、細胞の総計数、及び総タンパク質を分析することができる。4匹の雄及び4匹の雌(全てでn=8)を、盲検治療群と対照群に無作為化することができる。0.0083(0.5÷6:6つの治療群による)の有意差にて、1.5の治療効果サイズを検出するために、80%の検出力で検出力分析を行うことにより、実際の検出力の83%で、8つのサンプルサイズを計算することができる(G*POWER(登録商標)ソフトウェア、バージョン3.1.9.2)。
LPS誘発ALI実験において、NAV−B(42.75mg/kg IP、親NAV−Aの30mg/kgに等しい)の有意な効果が、細胞濃度の低下(図10Aを参照)、及びBALFにおけるタンパク質の減少において観察された。これらは、親NAV−Aを用いて観察された効果に類似していた。
実施例7−マウスアシネトバクターバウマニ(Acinetobacter baumannii)(AB)肺炎
実施例7−マウスアシネトバクターバウマニ(Acinetobacter baumannii)(AB)肺炎
プロドラッグは、実施例6から実施例7の研究に進むことができる。マウスでのAB病原性及び致死率は、LPSの分断、及びTLR4経路の活性化に直接起因する可能性があることが示されている(Lin L,et al.mBio.2012;3.を参照のこと)。更に、ARF6阻害剤であるNAV−Aは、AB肺炎のマウスモデルにおける生残の有意な改善を示したことが示されている(図5を参照のこと)。
感染の−2日目及び+3日目に、シクロホスファミド(200mg/kg IP)及びコルチゾンアセテート(250mg/kg、皮下)を注射することにより、マウスを好中球減少性にすることができる。AB肺炎を誘発するために、ABを、上述したネブライザを通して1時間、吸入チャンバ内にエアゾール噴霧することにより、好中球減少性マウスを感染させることができる(Luo G,et al.J Antimicrob Chemother.2012;67:1439−45を参照のこと)。投与量、及び治療頻度は、実施例6で行ったPK及びALI研究により決定することができる。プラシーボマウスはビヒクルを受けることができる。感染し、コリスチン(IP注射により1日2回、2.5mg/kg)で治療した別の群のマウスを、この抗生物質は、AB HUMC1に対して防御性である可能性が示されていることから、陽性対照として使用することができる(Luo G,et al.J Antimicrob Chemother.2012;67:1439−45を参照のこと)。感染の3時間後に治療を開始し、7日目まで継続することができ、マウスの生残(一次エンドポイント)を、感染の28日後までフォローすることができる。各群は10匹のマウスを含むことができ、各実験を1回(治療群当たり合計20匹のマウス)繰り返し、ログランク検定(α=0.05)により、3日間での生残差を検出することができる。
二次エンドポイントとして、腎臓、肺、及び脾臓における、組織での細菌負荷及び組織病理での、阻害剤の効果を測定することができる(Luo G,et al.J Antimicrob Chemother.2012;67:1439−45を参照のこと)。防御投与量の阻害剤を上述のとおりに投与することができ、選択した時間間隔(生残研究から測定)にて、マウスを犠牲にし、定量的培養及び組織病理学的検査のために、標的組織を回収することができる。更に、この技術は、感染部位に存在するあらゆる細胞型のサイトカイン応答を測定するので、感染中の、炎症性サイトカインプロファイルにおける、防御投与量の阻害剤の効果を血液中(ケタミンとキシラジンの混合物で鎮静後の、心臓穿刺により)、及び全臓器にて、測定することができる。したがって、この技術により、生命体に対する、及び、ARF6阻害剤治療に対する、個別の細胞型に焦点を当てるのではなく、宿主サイトカイン応答の全体評価を可能にすることができ得る。血清又は標的臓器内での、IFN−γ、IL−1β、IL−6、IL−10、IL−12、TNF−α、及びKCを含むサイトカインのレベルを、製造者の指示に従い、MSD Multi−Spotアッセイ(MESO SCALE(商標))を用いて測定することができる(Lin L,et al.mBio.2012;3を参照のこと)。更に、標的臓器中のミエロペルオキシダーゼ(MPO)を測定することができる。最後に、Limulusアメーバ様細胞溶解物、Chromogenic Endotoxin Quantitation Kit(CHARLES RIVER(商標))を用いることにより、血清LPSを測定することができる(Luo G,et al.PloS one.2012;7:e29446を参照のこと)。これら全ての研究は、CFU研究に用いた同じマウスで実施し、使用する動物の数を減らし、マウス間でのデータのより良い相関関係についての結果を強化することができる。上記のように、10匹のマウス/群(2つの実験から)を使用して、80%の検出力を達成し、CFUにおける1つの対数差を検出する、又は、別のパラメータ(α=0.05)における変化を二重にすることができる(Spellberg B,et al.Infection and immunity.2003;71:5756−64を参照のこと)。
別の実験において、NAV−B(7日間、1日1回、42.75mg/kg IP)により、アシネトバクターバウマニ(Acinetobacter baumannii)(AB)肺炎を有するマウスで、非常に有意な90%生残率が得られた(図10Bを参照のこと)。NAV−Bのこの投与量は、30mg/kgでのNAV−Aの投与量に等しい。NAV−Bで観察した90%生残は、NAV−A自体で以前に記した50%生残よりも優れている。あらゆる特定の理論に束縛されるものではないが、NAV−Bで見られるより大きな効能は、NAV−Aを可溶化させるために必要なDMA/PEG300ではなく、薬剤ビヒクルとしての通常の生理食塩水の使用によるものである可能性がある。肺損傷に特異的な転帰測定、例えば、肺損傷の組織学的証拠、炎症、肺胞毛管バリアの変化、又は生理的機能障害は、本研究では測定されなかった;唯一測定された転帰は生残であった。
実施例8−脳マラリアモデルでの分析
実施例8−脳マラリアモデルでの分析
脳マラリア(CM)のマウスモデルにおいて、NAV−Bは、感染の14日後における死亡率を低下させた一方で、ビヒクル治療マウスは、8日目を超えて生残しなかった(図11を参照のこと)。0日目に、マウスをプラスモディウム・ベルゲイ(Plasmodium berghei)ANKAで感染させた。3日目に治療を開始した。群は、ビヒクル対照(11日間、毎日IP投与)、及びNAV−B治療マウス(11日間、毎日42.75mg/kgでIP投与)で構成された。14日目に、生残マウスを犠牲にした。
実施例9−実施例化合物の化学合成及び精製
実施例9−実施例化合物の化学合成及び精製
特に断りのない限り、全ての反応を、乾燥窒素又は乾燥アルゴンの正圧下にて、火力乾燥した、又はオーブン乾燥したガラス容器の中で実施し、磁気により撹拌した。全ての溶媒及び化学物質を、標準的な商業ベンダーから購入し、別途注記のない限り、受け取ったままの状態で使用した。本明細書にて言及、又は記載されていない、あらゆる必要な調製物は簡単に入手することができ、当業者に知られていた。収率は最適化されていない。化学名は、SYMYX(登録商標)TECHNOLOGIES,Inc.(Santa Clara,Calif.)の一部門である、MDL INFORMATION SYSTEMS(商標)から入手可能なSYMYX(登録商標)DRAW(商標)3.1化学描写プログラムを用いて生成された。
EMD MILLIPORE(商標)から購入した、0.25mmシリカゲル60F254プレートを使用した薄層クロマトグラフィー(TLC)により、反応を監視した。TELEDYNE ISCO(商標)COMBIFLASH(登録商標)TLC保持因子(Rf)を用いて、精製を行った。1H核磁気共鳴分光(NMR)スペクトルを、VARIAN MERCURY(商標)400MHz機器で記録した。TMSに対するプロトン化学シフトを、100万分率(ppm)で表し、内部参照として、残留する非重水素化溶媒を用いて較正した。AGILENT(商標)1290 INFINITY高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システムと対になった、AGILENT(商標)Q−TOFにて、質量スペクトルを記録した。4.6mm×150mmのXTERRA(登録商標)MS C18 3.5μmカラム、及び、UPCHURCH 5μmプレカラム24×12mmを備える、AGILENT(商標)HP1050機器により、化合物の純度を測定した。流速は1.2mL/分であり、注入量は5μLであった。HPLC条件は以下のとおりであった:移動相A、HPLCグレード水(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA));移動相B、HPLCグレードアセトニトリル(0.1%TFA);紫外検出器、250nm;95%A/5%B〜0%A/100%B(10分間)、100%B(10〜11分)、100%B〜95%A/5%B(11〜13分)、95%A/5%B(13〜15分)。
実施例10−合成方法:スキームI及びII
実施例10−合成方法:スキームI及びII
試薬及び条件:ジクロロメタン(DCM)、NbCl5、室温(rt)、及び1〜18時間。有機溶媒中で、NbCl5を触媒として使用し、化合物1を、トルエン中のジアゾ酢酸エチル、又はDCM中のジアゾ酢酸エチルと反応させることにより、化合物2を合成することができる。
試薬及び条件:a)NaH(60%)、R3CO2Et、テトラヒドロフラン(THF)、2〜8時間、室温;b)CH3CO2H、N2H4・H2O、トルエン、120℃、8〜16時間;c)スキームIからの化合物2、CH3CO2H、120℃、8〜16時間;d)保護基(PG)−アミノ酸、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N−エチル−N'−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、室温、1〜5時間;e)酸、DCM、又は酢酸エチル(EtOAc)、室温、及び1〜6時間。
標的化合物8は、標準的な5段階の手順で合成することができる:i)水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、又はナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて、化合物3を脂肪族又は芳香族エステルと反応させ、化合物4を得る;ii)トルエン中で、ヒドラジン水和物及び酢酸により処理することで、置換アミノピラゾールを形成;iii)化合物5を、置換βケトエステルと反応させることでピリミジノンを形成;iv)標準的なカップリング試薬を用いて、様々な酸、アミノ酸、又は活性酸と反応させることでエステルを形成(エステル又はカルバメートは、標準条件下で調製できる);及びv)既知の方法を使用して保護基を脱保護し、化合物8を得る。
実施例11−スキームIII
実施例11−スキームIII
試薬及び条件:a)DCM、NbCl5、室温、及び16時間。
スキームIIIの詳細手順(中間体1):
中間体1
エチル3−(2−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェニル)−3−オキソ−プロパノエート
中間体1
エチル3−(2−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェニル)−3−オキソ−プロパノエート
2−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンズアルデヒド(10.0g、59.53mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、NbCl5(0.810g、2.99mmol)を室温で添加した。上記混合物に、ジアゾ酢酸エチル(61.00mL、71.80mmol;トルエンの15%溶液)を室温で滴下して加え、16時間撹拌を続けた。この期間の終わりに、溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル(0〜50%勾配)を使用して、シリカゲル(SiO2)にてクロマトグラフ処理し、エチル−3−(2−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェニル)−3−オキソプロパノエート(9.50g、63%)を、互変異性体の混合物として得た。1H NMR(クロロホルム−d(CDCl3)):δ1.23−1.36(m,6H),3.84(d,1H),4.16(d,1H),4.22−4.34(m,4H),6.46−6.48(m,1H),7.52(d,1H),7.66−7.68(m,1H),7.84−7.87(m,1H)。
実施例12−スキームIV
実施例12−スキームIV
試薬及び条件:a)NaH(60%)、エチルフェニルアセテート、THF、16時間、及び室温;b)CH3CO2H、N2H4・H2O、トルエン、120℃、及び16時間;c)エチル3−(2−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェニル)−3−オキソ−プロパノエート、CH3CO2H、120℃、及び16時間;並びにd)N2,N6−ビス−boc−L−リジン、DMAP、EDCI・HCl、NMP、室温、及び5時間;e)ジオキサン中の4M塩酸(HCl)、EtOAc、室温、及び4時間。
スキームIVの詳細な手順:
実施例1−[2−[2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]−5−ニトロ−フェニル(2S)−2,6−ジアミノヘキサノエートジヒドロクロリドの合成。
工程I−3−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−1Hピラゾール−5−アミン:THFの2−(4−クロロフェニル)アセトニトリル(15.0g、98.95mmol)溶液に、NaH(60%)(4.73g、118.38mmol)を室温で、何度かに分けて添加した。上記混合物に、まず、2mLのエチル−2−フェニルアセテートを添加し、その後、混合物を40℃まで、10分かけて温めた。反応開始後、反応物を氷浴中で冷却し、残りのエチル−2−フェニルアセテート(15.35mL)(合計で17.35mL(108.84mmol))を滴下して加えた。氷浴を取り外し、室温で4時間、撹拌を続けた。この期間の終わりに、反応混合物を、塩化アンモニウム(NH4Cl)水溶液(20mL)にて急冷し、3N HClを添加して、pHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(150mL)で分画した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム(Na2SO4))て濾過し、減圧下にて溶液を蒸発乾固させ、定量的収率で2−(4−クロロフェニル)3−オキソ−4−フェニル−ブタンニトリルを得た。この生成物を、更に精製することなく次の工程(即ち工程2)で使用した。
工程2−粗2−(4−クロロフェニル)3−オキソ−4−フェニル−ブタンニトリルをトルエン(150mL)に溶解させた。上記溶液に、酢酸(31.12mL、544.22mmol)、続いてヒドラジン水和物(14.40mL、296.85mmol)を滴下して加えた。反応混合物を16時間還流させた。この期間の終わりに、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒及び過剰な試薬を減圧下で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)溶液で中和させ、分離した固体を濾過し、水(3×50mL)で洗浄し、50℃にて10時間、真空下にて乾燥させて表題生成物(22.0g、78%)を得た。1H NMR(ジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)):δ 3.87(シングレット(s),2H),4.57(ブロードシングレット(bs),2H),7.06−7.15(m,3H),7.21−7.28(m,4H),7.34(d,2H),及び11.60(bs,1H)。
工程3−2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−7−(2−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン:3−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(9.67g、34.10mmol)、及びエチル3−(2−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェニル)−3−オキソ−プロパノエート(9.5g、37.52mmol)の酢酸(80mL)中混合物を、120℃にて16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、分離した固体を収集して酢酸(20mL)、続いて酢酸エチル(50mL)で洗浄し、乾燥させて表題生成物(11.70g、73%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ4.09(s,2H),7.09−7.26(m,5H),7.37(d,2H),7.49(d,2H),7.65(d,1H),7.72−7.74(m,2H),7.95(s,1H),10.58(s,1H),及び12.55(s,1H)。LCMS:[M+H]473.10.
工程4−[2−[2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a」ピリミジン−7−イル]−5−ニトロ−フェニル](2S)−2,6−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサノエート:2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−7−(2−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン(2.46g、5.20mmol)及びN2,N6−ビス−boc−L−リジン(2.16g、6.24mmol)のTHF(50mL)中混合物に、DMAP(0.100g)及びEDCI・HCl(1.99g、10.40mmol)を室温で添加した。上記混合物に、NMP(15mL)を室温で滴下して加え、5時間撹拌を続けた。この期間の終わりに、水を加えてEtOAcで抽出した。EtOAc層を水及びブラインで洗浄し、EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗製物をSiO2でクロマトグラフ処理し(ジクロロメタン中の0〜10%メタノールを使用)、表題生成物(3.24g、82%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ 1.19−1.46(m,20H),1.98−2.04(m,2H),2.30−2.34(m,2H),3.37(t,2H),4.08(s,2H),4.33−4.38(m,1H),4.70(bs,1H),5.30(bs,1H),7.03−7.12(m,7H),7.20−7.28(m,2H),7.80(s,1H),7.85−7.80(bs 1H),8.06(s,1H),8.14(d,1H),11.70(bs,1H)。
工程5−[2−[2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−5−ニトロ−フェニル](2S)−2,6−ジアミノヘキサノエートジヒドロクロリド:[2−[2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a」ピリミジン−7−イル]−5−ニトロ−フェニル](2S)−2,6−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサノエート(3.20g、3.99mmol)の酢酸エチル(50mL)溶液に、室温でジオキサン(30mL)中の4M HClを滴下して加え、混合物を室温で4時間撹拌した。この期間の終わりに、分離した固体を濾過してジエチルエーテルで洗浄し、50℃にて8時間、真空下にて乾燥させて表題生成物(2.51g、93%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ 1.39−1.48(m,4H),1.70−1.91(m,3H),2.15(t,1H),3.27(t,1H),4.12(s,2H),4.65(bs,2H),7.07−7.22(m,5H),7.38(d,2H),7.48(d,2H),7.83(d,1H),7.98(s,1H),8.06(bs,2H),8.23−8.30(m,2H),8.83(bs,2H),及び13.02(s,1H)。LCMS:[M+H]601.19.
実施例II−[2−[2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−5−ニトロ−フェニル]2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセテート。
2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−7−(2−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン(0.246g、0.52mmol)及びN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(0.108g、0.62mmol)を使用して、実施例Iの工程4に記載したものと同様の手順により、表題化合物(0.225g、69%)を調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ 1.23(s,9H),3.84(d,2H),4.09(s,2H),7.10−7.32(m,6H),7.41−7.47(m,4H),7.84−7.86(m,2H),8.10(s,1H),8.17−8.19(m,1H),及び12.65(bs,1H)。
[2−[2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−5−ニトロ−フェニル]2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセテート(0.220g、0.350mmol)のTHF溶液に、室温でジオキサン(5mL)中の4M HClを添加し、4時間撹拌した。この期間の終わりに、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(15mL)で粉砕した。分取HPLCにより生成物を精製し、トリフルオロ酢酸塩(0.167g、73%)として分離した。1H NMR(DMSO−d6):δ 3.95(s,2H),4.08(s,2H),7.07−7.28(m,5H),7.37(d,2H),7.49(d,2H),7.85(d,1H),7.97(s,1H),8.21(s,1H),8.24(d,1H),8.55(bs,2H),及び12.95(s,1H)。
実施例IV−[2−[2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]5−ニトロ−フェニル](2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート。
2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−7−(2−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン(0.246g、0.52mmol)及び(0.117g、0.62mmol)を使用して、実施例Iの工程4に記載したものと同様の手順により、表題化合物(0.270g、81%)を調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ 1.22−1.25(m,12H),4.08(s,2H),4.11−4.15(m,1H),7.08−7.22(m,5H),7.37(d,2H),7.47(d,2H),7.83−7.85(m,2H),8.06(s,1H),8.20(d,1H),及び12.60(s,1H).
実施例V−[2−[2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−5−ニトロ−フェニル](2S)−2−アミノプロパノエートトリフルオロアセテート。
[2−[2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]5−ニトロ−フェニル](2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(0.250g、0.388mmol)、及びジオキサン(5mL)中の4M HClを使用して、実施例IIIに記載したものと同様の手順により、表題化合物(0.170g、67%)を調製した。分取HPLCにより生成物を精製した。1H NMR(メタノール−d4(CD3OD)):δ 1.55(d,3H),4.15(s,2H),4.30−4.36(m,1H),7.07−7.20(m,5H),7.27(d,2H),7.43(d,2H),7.78(d,1H),7.98(s,1H),及び8.23−8.28(m,2H)。
実施例VI−[2−[2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−5−ニトロ−フェニル](2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート。
2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−7−(2−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン(0.246g、0.52mmol)及びN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン(0.134g、0.62mmol)を使用して、実施例Iの工程4に記載したものと同様の手順により、表題化合物(0.310g、89%)を調製した。1H NMR(DMSO−d6):δ 0.69(d,3H),0.74(d,3H),1.26(s,9H),1.97−2.05(m,1H),3.96(t,1H),4.08(s,2H),7.08−7.35(m,8H),7.47(d,2H),7.82−7.89(m,2H),7.98(s,1H),8.19−8.21(m,1H),及び12.62(s,1H)。
実施例VII−[2−[2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル−5−ニトロ−フェニル(2S)−2−アミノ−3−メチル−ブタノエートトリフルオロアセテート。
[2−[2−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−5−ニトロ−フェニル](2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(0.310g、0.461mmol)、及びジオキサン(5mL)中の4M HClを使用して、実施例IIIに記載したものと同様の手順により、表題化合物(0.25g、79%)を調製した。分取HPLCにより生成物を精製した。1H NMR(DMSO−d6):δ 0.73(d,3H),0.77(d,3H),2.11−2.16(m,1H),4.07(s,2H),4.09(bs,1H),7.06−7.32(m,5H),7.31(d,2H),7.49(d,2H),7.84(d,1H),7.95(s,1H),8.25(d,1H),8.27(s,1H),8.66(bs,2H),及び12.90(s,1H)。
実施例13− NAV−AAC'、NAV−AAQ'、及びNAV−AAR'の合成
実施例13− NAV−AAC'、NAV−AAQ'、及びNAV−AAR'の合成
プロトンNMRスペクトルを含む、NAV−AAC'、NAV−AAQ'、及びNAV−AAR'への合成経路を図14に示す。
実施例14−ARF6プロドラッグのインビトロ潜在能及び溶解度
実施例15−[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−5−オキソ−2(トリフルオロメチル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]フェニル]二水素ホスフェートの二ナトリウム塩の合成
実施例14−ARF6プロドラッグのインビトロ潜在能及び溶解度
試薬及び条件:a)NaH(60%)、エチルトリフルオロアセテート、THF、16時間、室温;b)CH3CO2H、N2H4・H2O、トルエン、120℃、16時間;c)エチル3−(2−ヒドロキシフェニル)−3−オキソ−プロパノエート、CH3CO2H、120℃、6時間;d)NaH(60%)、ジエチルクロロホスフェート、Bu4NI、THF、2時間;e)ブロモトリメチルシラン、DCM、0〜25℃、16時間;f)、NaOMe(25%)、MeOH、室温、3時間。
工程1−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブタンニトリルの合成。2−(3,4−ジクロロフェニル)アセトニトリル(15.0g、80.62mmol)のTHF溶液に、NaH(60%)(3.87g、96.75mmol)を室温にて、何度かに分けて添加した。上記混合物に、まず、2mLのエチルトリフルオロアセテートを添加して、混合物を40℃まで、10分かけて温めた。反応開始後、反応物を氷浴中で冷却し、残りのエチルトリフルオロアセテート(9.51mL)(合計で11.51mL(96.75mmol)を滴下して加えた。氷浴を取り外し、室温で4時間、撹拌を続けた。この期間の終わりに、反応混合物を、塩化アンモニウム(NH4Cl)水溶液(20mL)にて急冷し、3N HClを添加して、pHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(150mL)で分画した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム(Na2SO4))て濾過し、減圧下にて溶液を蒸発乾固させ、定量的収率で2−(3,4−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブタンニトリルを得た。この生成物を、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程2−4−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミンの合成。粗2−(3,4−ジクロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブタンニトリル(工程1より)を、トルエン(150mL)に溶解した。上記溶液に酢酸(23.00mL、403.10mmol)、続いてヒドラジン水和物(11.73mL、241.88mmol)を滴下により加えた。反応混合物を16時間還流させた。この期間の終わりに、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒及び過剰の試薬を減圧下で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで抽出して水(3×50mL)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗製物を、ジクロロメタン中の酢酸エチルの勾配を使用して、SiO2でクロマトグラフ処理し、表題生成物(10.40g、44%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ 5.47(bs,2H),7.23(d,1H),7.45(d,1H),7.63(d,1H),12.41(s,1H)。
工程3−3−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン:4−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−アミン(4.00g、13.51mmol)、及びエチル3−(2−ヒドロキシフェニル)−3−オキソ−プロパノエート(3.37g、16.21mmol)の酢酸(30mL)混合物を、120℃にて6時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、分離した固体を収集して酢酸(50mL)、続いて酢酸エチル(50mL)中で洗浄し、乾燥させて表題生成物(4.60g、77%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ 6.82−6.90(m,2H),6.91−7.20(m,1H),7.26−7.28(m,1H),7.41−7.44(m,1H),7.75−7.79(m,2H),7.96(s,1H),9.42(bs,1H),12.83(bs,1H)。LC−MS 462[M+Na]+。
工程4−[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]フェニル]ジエチルホスフェートの合成:3−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オン(0.300g、0.681mmol)のTHF(15mL)溶液に、NaH(60%)(0.060g、1.49mmol)を室温にて何度かに分けて添加し、20分間室温にて撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、THF(1.0mL)中のジエチルクロロホスフェート(0.118mL、0.817mmol)を滴下して加えた。上記混合物に、Bu4NI(0.125g、0.340mmol)を添加し、更に30分間0℃にて、そして室温で2時間撹拌を続けた。この期間の終わりに、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷し、酢酸エチル(30mL)を添加して水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗製物を、DCM中の0〜20%メタノールを使用して、SiO2でクロマトグラフ処理し、表題生成物(0.360g、92%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ 1.10(t,6H),3.94−4.02(m,4H),7.26− 7.36(m,2H),7.40−7.47(m,3H),7.75−7.78(m,2H),8.03(s,1H),13.02(bs,1H)。31P NMR(DMSO−d6):δ −6.91。LC−MS:m/z 576[M+H]+。
工程5−[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]フェニル]二水素ホスフェートの合成:[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]フェニル]ジエチルホスフェート(1.5g、2.60mmol)の溶液がDCM(30mL)にあり、0℃まで冷却した。上記溶液に、ブロモトリメチルシラン(5.15mL、39.04mmol)を滴下して加え、室温で18時間撹拌を続けた。この期間の終わりに、溶媒、及び過剰のブロモトリメチルシランを、減圧下にて蒸発させた。残留物にトルエン(20mL)を添加し、蒸発乾固させた。粗混合物をDCM(10mL)に溶解させて0℃まで冷却し、メタノール(5mL)、及び30分間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物に水(50mL)を添加して30分間撹拌し、分離した固体を収集して水で洗浄し、乾燥させて表題生成物(1.21g、90%)を得た。分析サンプルを以下のとおりに調製した:粗生成物(0.15g)をメタノール(10mL)、及びトリエチルアンモニウムカーボネート(5mL)に溶解させた後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を3N HClで酸性化し、分離した固体を濾過して水で洗浄し、60mgの純粋な生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ 7.17−7.21(m,1H),7.33−7.45(m,4H),7.72−7.77(m,2H),8.01(s,1H)。31P NMR(DMSO−d6):δ −6.18。
工程6−[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−5−オキソ−2(トリフルオロメチル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]フェニル]二水素ホスフェートの二ナトリウム塩の合成。[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−5−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]フェニル]二水素ホスフェート(0.47g、0.905mmol)のメタノール(20mL)溶液に、NaOMe(メタノールの25%溶液)(0.435mL、1.897mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物(9:1)で粉砕した。分離した固体を濾過してヘキサンで洗浄し、生成物を55℃で真空下にて乾燥させて、表題生成物(0.480g、94%)を得た。1H NMR(D2O):δ 6.95−6.99(m,1H),7.18−7.22(m,1H),7.27−7.30(m,2H),7.41−7.44(m,2H),7.56(s,1H),8.03(s,1H)。31P NMR(D2O):δ −0.33。
近似値への言及は本明細書全体にわたって、例えば用語「約」又は「およそ」の使用によって行われる。かかる言及のそれぞれについて、いくつかの実施形態では、値、特徴、又は特性は近似値なしで特定されてもよいように理解される。例えば、「約」、「実質的に」及び「概して」などの修飾語が用いられるところでは、これらの用語は、その範囲内に、それらの修飾語が不在の場合での修飾される言葉を含む。
本明細書全体にわたる「ある実施形態」又は「その実施形態」への言及は、その実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体にわたって記載されているような、引用される語句又はその変更例は、必ずしも全てが、同じ実施形態に言及するものとは限らない。
この記載された開示に続く請求項は本記載された開示に明示的に組み込まれており、各請求項はそれぞれ別々の実施形態として独立している。本開示は、独立請求項とそれらの従属請求項の、あらゆる並べ替えを含む。また、続く独立及び従属請求項から由来可能な追加の実施形態もまた、本記載に明示的に組み込まれている。
本発明の根本的な原理から逸脱することなく、上述の実施形態の詳細に多くの変更を加えてもよいことが、当業者に明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲のみによって決定されるべきである。
Claims (79)
- 血管漏出、血管炎症、又は血管新生に関連する疾患を有する、あるいはこれらの発症のリスクがある患者の治療方法であって、
前記患者に、
ADP−リボシル化因子6(ARF6)阻害剤、又はARF6阻害剤の薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な担体と、
を含む有効量の医薬組成物を投与し、血管漏出、血管炎症、又は血管新生に関連する前記疾患の病理学的影響又は症状を低下させる、あるいは、血管漏出、血管炎症、又は血管新生に関連する前記疾患の発症の前記リスクを低下させることを含む、方法。 - 血管漏出、血管炎症、又は血管新生に関連する前記疾患が、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、加齢関連黄斑変性症、関節リウマチ、癌、マラリア、又は多発性硬化症のうちの少なくとも1つから選択される、請求項1に記載の方法。
- 血管漏出、血管炎症、又は血管新生に関連する前記疾患が、エボラウイルス感染症、マールブルグウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、又はデング熱ウイルス感染症のうちの少なくとも1つから選択される、出血熱ウイルス感染症である、請求項1に記載の方法。
- 血管漏出、血管炎症、又は血管新生に関連する疾患を有する患者を同定することを更に含み、前記患者が、向上したARF6活性を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 眼疾患を有する、又はその発症のリスクがある患者の治療方法であって、
前記患者に、
ADP−リボシル化因子6(ARF6)阻害剤、又はARF6阻害剤の薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な担体と、
を含む有効量の医薬組成物を投与し、前記眼疾患の病理学的影響又は症状を低下させる、あるいは、前記眼疾患の発症の前記リスクを低下させることを含む、方法。 - 前記眼疾患が、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、又は黄斑浮腫のうちの少なくとも1つから選択される、請求項5に記載の方法。
- 炎症性疾患を有する、又はその発症のリスクがある患者の治療方法であって、
前記患者に、
ADP−リボシル化因子6(ARF6)阻害剤、又はARF6阻害剤の薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な担体と、
を含む有効量の医薬組成物を投与し、前記炎症性疾患の病理学的影響又は症状を低下させる、あるいは、前記炎症性疾患の発症の前記リスクを低下させることを含む、方法。 - 前記炎症性疾患が、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、敗血症、関節リウマチ、又は多発性硬化症のうちの少なくとも1つから選択される、請求項7に記載の方法。
- ADP−リボシル化因子6(ARF6)の活性を阻害することにより治療可能な疾患を有する、又はその発症のリスクがある患者の治療方法であって、
前記患者に、
ARF6阻害剤、又はARF6阻害剤の薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な担体と、
を含む有効量の医薬組成物を投与し、ARF6の前記活性を阻害することにより治療可能な前記疾患の病理学的影響又は症状を低下させる、あるいは、前記ARF6の活性を阻害することにより治療可能な前記疾患の発症の前記リスクを低下させることを含む、方法。 - マラリアを有する患者の治療方法であって、
前記患者に、
ADP−リボシル化因子6(ARF6)阻害剤、又はARF6阻害剤の薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な担体と、
を含む有効量の医薬組成物を投与し、前記マラリアの病理学的影響又は症状を低下させることを含む、方法。 - 前記マラリアが脳マラリアである、請求項10に記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ARF6阻害剤がARF6阻害剤のプロドラッグである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ARF6阻害剤が、式I又は式IIの化合物
R2は、スペーサーを介して連結したモルホリノ基、アリール基、スペーサーを介して連結したアリール基、ヘテロアリール基、不飽和シクロアルキル基、飽和シクロアルキル基、不飽和複素環基、飽和複素環基、ハロゲン化アルキル基、又はシクロプロピル基のうちの少なくとも1つから選択され、
R3は、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アルキン基、アルキンアミノ基、ホスフェート基、アリール基、ヘテロアリール基、又はケト基のうちの少なくとも1つから選択され、
R4は、これを介して結合される酸素と合わせて、エステル、酸素添加エステル、オキサエステル、PEG化エステル、ヒドロキシル化エステル、アルキルエステル、カルボキシアルキルエステル、カルボキシアルケニルエステル、芳香族エステル、ヘテロ芳香族エステル、アミノエステル、アミノ酸エステル、アルキルアミノエステル、カーボネート、アルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノカルバメート、アルキルアミノカルバメートのうちの少なくとも1つから選択される、又は、R4はスルホネート、ホスホネート、又は、1、2、若しくは3つの炭素スペーサーのうちの1つを介して結合されたスルホネート若しくはホスホネートのうちの少なくとも1つから選択される]、
薬学的に許容可能なそれらの塩、及び
薬学的に許容可能な担体
を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。 - R1がアリール基であり、前記アリール基が1つ以上のハロ基で置換されている、請求項14に記載の方法。
- 前記アリール基が1つ以上のクロロ基で置換されている、請求項15に記載の方法。
- R2がハロゲン化アルキル基であり、前記ハロゲン化アルキル基が−CF3である、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記スペーサーがC1〜C4アルキル基である、請求項14に記載の方法。
- R3が、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アルキン基、アルキンアミノ基、ホスフェート基、アリール基、ヘテロアリール基、又はケト基のうちの少なくとも1つである、請求項14〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記R3が、水素、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アルキン、アルキンアミノ基、又はホスフェート基のうちの少なくとも1つである、請求項19に記載の方法。
- 前記ハロ基がフルオロ基、クロロ基、又はブロモ基のうちの少なくとも1つである、請求項20に記載の方法。
- R3がアルキンであり、前記アルキンが、前記式I又は式IIの化合物に、スペーサーを介して連結されている、請求項14〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記スペーサーがC1〜C4アルキル基である、請求項22に記載の方法。
- R4が、L−グリシン、L−アラニン、L−リジンエステル、又はホスフェート基のうちの少なくとも1つである、請求項14〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、表1又は表2の化合物の少なくとも1つを含む、請求項14に記載の方法。
- 医薬組成物であって、
式I又は式IIの化合物
R2は、スペーサーを介して連結したモルホリノ基、アリール基、スペーサーを介して連結したアリール基、ヘテロアリール基、不飽和シクロアルキル基、飽和シクロアルキル基、不飽和複素環基、飽和複素環基、ハロゲン化アルキル基、又はシクロプロピル基のうちの少なくとも1つから選択され、
R3は、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アルキン基、アルキンアミノ基、ホスフェート基、アリール基、ヘテロアリール基、又はケト基のうちの少なくとも1つから選択され、
R4は、これを介して結合される酸素と合わせて、エステル、酸素添加エステル、オキサエステル、PEG化エステル、ヒドロキシル化エステル、アルキルエステル、カルボキシアルキルエステル、カルボキシアルケニルエステル、芳香族エステル、ヘテロ芳香族エステル、アミノエステル、アミノ酸エステル、アルキルアミノエステル、カーボネート、アルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノカルバメート、アルキルアミノカルバメートのうちの少なくとも1つから選択される、又は、R4はスルホネート、ホスホネート、又は、1、2、若しくは3つの炭素スペーサーのうちの1つを介して連結されたスルホネート若しくはホスホネートのうちの少なくとも1つから選択される]
薬学的に許容可能なそれらの塩、及び
薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。 - R1がアリール基であり、前記アリール基が1つ以上のハロ基で置換されている、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記アリール基が1つ以上のクロロ基で置換されている、請求項27に記載の医薬組成物。
- R2がハロゲン化アルキル基であり、前記ハロゲン化アルキル基が−CF3である、請求項26〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記スペーサーがC1〜C4アルキル基である、請求項26に記載の医薬組成物。
- R3が、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アルキン基、アルキンアミノ基、ホスフェート基、アリール基、ヘテロアリール基、又はケト基のうちの少なくとも1つである、請求項26〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記R3が、水素、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アルキン、アルキンアミノ基、又はホスフェート基のうちの少なくとも1つである、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記ハロ基がフルオロ基、クロロ基、又はブロモ基のうちの少なくとも1つである、請求項32に記載の医薬組成物。
- R3がアルキンであり、前記アルキンが、前記式I又は式IIの化合物に、スペーサーを介して連結されている、請求項26〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記スペーサーがC1〜C4アルキル基である、請求項34に記載の医薬組成物。
- R4が、L−グリシン、L−アラニン、L−リジンエステル、又はホスフェート基のうちの少なくとも1つである、請求項26〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が表1又は表2の化合物の少なくとも1つを含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法で使用するための、式I又は式IIの化合物を含む医薬組成物。
- 医薬組成物であって、
表1又は表2の化合物の少なくとも1つを含む化合物、
又は
薬学的に許容可能なそれらの塩、及び
薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。 - 前記化合物が、血管漏出、血管炎症、又は血管新生に関連する疾患を有する、あるいはその発症のリスクがある患者を治療するのに有効な量で存在する、請求項26〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、眼疾患を有する、又はその発症のリスクがある患者を治療するのに有効な量で存在する、請求項26〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、炎症性疾患を有する、又はその発症のリスクがある患者を治療するのに有効な量で存在する、請求項26〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、ARF6の活性を阻害することにより治療可能な疾患を有する、又はその発症のリスクがある患者を治療するのに有効な量で存在する、請求項26〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、マラリアを有する患者を治療するのに有効な量で存在する、請求項26〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者がヒトである、請求項40〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 表1又は表2の化学構造の少なくとも1つを有する化合物。
- 前記化学構造が、NAV−B〜NAV−AAR、又はNAV−B'〜NAV−AAR'の少なくとも1つである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−Bである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−B'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AADである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAD'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAEである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAE'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAFである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAF'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAGである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAG'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAHである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAH'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAIである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAI'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAJである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAJ'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAKである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAK'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AALである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAL'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAMである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAM'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AANである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAN'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAOである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAO'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAPである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAP'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAQである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAQ'である、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AARである、請求項46に記載の化合物。
- 前記化学構造がNAV−AAR'である、請求項46に記載の化合物。
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