CN101874030B

CN101874030B - 用作食欲素受体拮抗剂的吡咯烷和哌啶

Info

Publication number: CN101874030B
Application number: CN2008801184768A
Authority: CN
Inventors: 汗默德·艾萨维; 克里斯托弗·博斯; 拉尔夫·科贝尔施泰因; 蒂埃里·西弗朗
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2007-09-24
Filing date: 2008-09-23
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2028-09-23
Also published as: US20100197733A1; WO2009040730A2; EP2207778A2; CA2699328A1; CN101874030A; WO2009040730A3; US8288411B2; JP2010540429A

Abstract

本发明涉及式I的化合物

其中Y、A、B和R¹如说明书所述，涉及该种化合物的盐，特别是药学可接受的盐，并涉及该种化合物作为药剂的用途，特别是作为食欲素受体拮抗剂的用途。

Description

用作食欲素受体拮抗剂的吡咯烷和哌啶

技术领域

本发明涉及式I的新型吡咯烷-和哌啶-衍生物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式I的化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。

背景技术

食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种28氨基酸肽(Sakurai T.et al.，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋白-偶合的受体(OX₁和OX₂受体)。食欲素-1受体(OX₁)对OX-A具有选择性，而食欲素-2受体(OX₂)能够结合OX-A和OX-B。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437451)。

食欲素受体发现于哺乳动物的脑部，且由文献可知，它在病理学中具有多种含义。

本发明提供了吡咯烷-和哌啶-衍生物，它是人饮食素受体的非肽拮抗剂。这些化合物在例如进食失调，饮水失调，睡眠障碍，或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有特别的潜在用途。

到目前为止，已知一些低分子量化合物具有特异性拮抗OX₁或OX₂，或者同时拮抗两种受体的潜力。在WO01/96302中披露了可用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物。

发明内容

本发明描述了作为食欲素受体拮抗剂的吡咯烷-和哌啶-衍生物。

下文给出了本发明的各种实施方式。

i)本发明首先涉及式I的化合物

其中

Y代表(CH₂)_n，其中n代表0或1；

A代表吡啶基、未取代的苯基或被独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素的取代基所单或双取代的苯基；

B代表苯基，其未被取代或被独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素的取代基所单或双取代；且

R¹代表芳基或杂环基，其中该芳基或杂环基未被取代或被独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基所单、双或三取代，或者R¹代表2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基和4H-苯并[1，3]二噁英基基团之一，这些基团未被取代或被独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基和卤素的取代基所单或双取代；

还涉及式I的化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。

式I的化合物可包含一个或多个立构(stereogenic)或不对称(asymmetric)中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此式I的化合物可作为立体异构体的混合物存在，或者优选地作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。为了避免任何疑问，下文中式I的化合物或者式I_CE的化合物的哌啶-或吡咯烷部分均为绝对(S)-构型。

除非另行指明，上文和下文中所用的一般术语在本披露中优选具有如下含义：

术语“卤素”表示氟、氯或溴。

单独或结合使用的术语“(C_1-4)烷基”指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。(C_1-4)烷基基团的范例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选甲基和乙基(以及特别为甲基)。

单独或结合使用的术语“(C_1-4)烷氧基”指式(C_1-4)烷基-O-的基团，其中该术语“(C_1-4)烷基具有前述含义，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。”优选甲氧基和乙氧基。最优选甲氧基。

单独或结合使用的术语“芳基”指苯基或萘基基团。优选苯基基团。该芳基基团可以是未取代的或是单、双或三取代的，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素。

单独或结合使用的术语“杂芳基”指含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元至10元单环或二环的芳香环。该种杂环基基团的范例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并硫代苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯丙异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑酮[1，5-a]吡啶基、吡唑酮[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基以及咪唑并[2，1-b]噻唑基。上述杂环基基团还可以被单、双或三取代的，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素和三氟甲基。

术语“药学可接受的盐”指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐。参见″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

此外，在部分结构图中的虚线显示了所示基团与该分子剩余部分连接的点。

ii)特别地，本发明涉及式I的化合物，其也是式I_CE的化合物

其中

Y代表(CH₂)_n，其中n代表0或1；

A代表吡啶基、未取代的苯基或被独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素(优选地独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基和卤素)的取代基所单或双取代的苯基；

B代表未被取代或被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基或卤素(优选地被(C_1-4)烷基、三氟甲基或卤素)所单取代的苯基；且

R¹代表含有独立地选自氧、氮和硫的1、2或3个杂原子的8元双环状芳香族环，其中该芳香族环可被(C_1-4)烷基单取代(所述8-至10-元双环状芳香族环特别为咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基，且R¹特别为6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)，或者R¹代表了可被(C_1-4)烷基(特别是甲基)单取代的2，3-二氢苯并呋喃-4-基、1H-吲哚-3-基或1H-吲唑-3-基基团；

还涉及式I_CE的化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。

iii)根据本发明的优选实施方式，如上文实施方式i)或ii)定义的式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)，其中作为杂环基的R¹为如下基团之一：

iv)本发明另一优选的实施方式涉及上文实施方式i)、ii)或iii)定义的式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)，其中当R¹不同于芳基和杂环基时，R¹代表

v)本发明进一步的实施方式涉及实施方式i)至iv)之一定义的式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)，其中B代表未被取代或被独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素的取代基单或双取代的苯基。

vi)根据上文实施方式v)的变化方式，式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)中B代表未被取代或被甲基、氟或三氟甲基所单取代的苯基。

vii)根据本发明一个主要的实施方式，如实施方式i)至vi)之一所定义的式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)中n代表0。

viii)根据本发明另一主要的实施方式，如实施方式i)至vi)之一所定义的式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)中n代表1。

ix)根据本发明仍然另一主要的实施方式，如实施方式i)至viii)之一所定义的式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)中R¹代表如下基团之一：

x)根据本发明上文主要的实施方式ix)的变化方式，如实施方式i)至viii)之一所定义的式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)中R¹代表

xi)根据本发明上文主要的实施方式ix)的另一变化方式，如实施方式i)至viii)之一所定义的式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)中R¹代表

xii)根据本发明上文主要的实施方式ix)的进一步变化方式，如实施方式i)至viii)之一所定义的式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)中R¹代表

xiii)根据本发明上文主要的实施方式ix)的仍然进一步变化方式，如实施方式i)至viii)之一所定义的式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)中R¹代表

xiv)本发明进一步主要的实施方式涉及如实施方式i)至xiii)之一定义的式I的化合物及其盐(其中优选药学可接受的盐)，其中A代表吡啶环(特别是吡啶-4-基或吡啶-3-基)。

xv)根据实施方式xiv)的一个变化方式，该式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)使得：

Y代表(CH₂)_n，其中n代表0或1；

B代表苯基，其中该苯基环被(C_1-4)烷基(例如特别是甲基)、三氟甲基或卤素(例如特别是氟)单取代；

A代表吡啶环；且

R¹选自如下基团：

xvi)本发明进一步主要的实施方式涉及如实施方式i)至xiii)之一定义的式I的化合物及其盐(其中优选药学可接受的盐)，其中A代表未被取代或被甲基、氟或三氟甲基单取代的苯基。。

xvii)根据实施方式xvi)的一个变化方式，式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)使得：

Y代表(CH₂)_n，其中n代表0或1；

B代表苯基，其被(C_1-4)烷基(例如特别是甲基)、三氟甲基或卤素(例如特别是氟)单取代；

A代表苯基，其未被取代或被甲基、氟或三氟甲基单取代；且

R¹选自如下基团：

xviii)本发明一个特别的实施方式涉及实施方式i)至xiii)之一定义的式I的化合物或其盐(其中优选药学可接受的盐)，其中

Y代表(CH₂)_n，其中n代表0或1；

A代表3-吡啶基、4-吡啶基或苯基环，其中该苯基环未被取代或被甲基、氟或三氟甲基所单取代；且

R¹选自如下基团：

xix)特别优选如下实施方式i)或ii)定义的式I的化合物：

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2，5-双-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-对-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-(2-氟-5-甲基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-o-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-对-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-对-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺

(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-(3-氟-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-(4-氟-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-苯基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺；

(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-对-甲苯基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2，5-双-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；

及其盐(特别是药学可接受的盐)。

在对化合物、盐、药物组合物、疾病等采用复数形式时，其同样表示了单个的化合物、盐、疾病等。

在任何提及式I的化合物时，应理解为还在适当时分别提及式I的化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。此外，任何提及式I的化合物(不管是该化合物自身，它的盐，包含该化合物或其盐的组合物，还是该化合物或其盐的用途等)经过必要变化后表示式I_CE的化合物。

该种式I的化合物可用于能够预防或治疗选自以下组合的疾病的药剂的制备并适于预防或治疗选自以下组合的疾病：心境恶劣障碍，包括抑郁症和循环性精神病，情感性神经症，各类躁狂抑郁症，精神错乱，精神障碍，精神分裂症，紧张性精神分裂症，幻觉妄想，调整紊乱和各种病态人格群；分裂情感性疾患；焦虑障碍包括广泛性焦虑症，强迫症强迫症，创伤后应激障碍，恐慌发作，各类恐怖性焦虑和回避；分离焦虑；所有的精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复；各类心理或生理成瘾，分离性障碍(包括多重人格综合症和心因性遗忘)；性和生殖功能障碍；心理障碍和成瘾；耐受麻醉药品或麻醉品戒断；增加的麻醉风险，麻醉剂响应；下丘脑-肾上腺功能紊乱；不安生物和昼夜节律；与包括神经性疼痛和不安腿综合症的神经系统疾病等疾病有关的睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；慢性疲劳综合症；与精神病有关的失眠；各类特发性失眠和深眠状态；睡眠-觉醒节律障碍，包括时差；所有健康人群和精神和神经紊乱中的痴呆和认知功能障碍；老化引起心理功能障碍；各类失忆症；严重的智力迟钝；运动障碍和肌肉疾病；肌肉痉挛，震颤，运动失调；自发和药物引起的运动障碍；神经退行性疾病，包括Huntington，Creutzfeld-Jacob，Alzheimer症和Tourette综合症；肌萎缩侧索硬化症，Parkinson病；Cushing综合症；外伤性病变；脊髓损伤；头部外伤；围产期缺氧；听力损失；耳鸣；脱髓鞘疾病；脊髓和颅神经疾病；眼损害；视网膜病变；癫痫；癫痫发作；失神发作，复杂部分性和全身发作；Lennox-Gastaut综合症；偏头痛和头痛；疼痛障碍；麻醉和镇痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，如过敏，灼痛，并痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型面部疼痛；神经性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛综合症I和II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；牙齿疼痛；疼痛有关的感染如艾滋病毒；化疗后疼痛；卒中后疼痛；手术后疼痛；神经痛，骨关节炎；与例如肠易激综合症等内脏痛相关的症状；饮食失调；糖尿病；毒性和代谢异常疾病，包括脑缺氧，治疗糖尿病周围神经病变和酗酒；食欲，口味，进食，或饮水障碍；躯体形式障碍，包括疑病症；呕吐/恶心，呕吐，胃的运动障碍；胃溃疡；Kallman综合症(嗅觉丧失症)；糖耐量受损；肠动力性运动障碍；下丘脑疾病；垂体疾病；高热症状，发热，惊厥，特发性增长不足；侏儒症；巨人症，肢端肥大症；嗜碱性粒细胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血症，脑肿瘤，腺瘤；良性前列腺增生症，前列腺癌，子宫内膜，乳腺癌，结肠癌；各类睾丸功能障碍，生育控制；生殖激素异常；潮热；下丘脑性腺机能减退，心功能或闭经；膀胱尿失禁哮喘；过敏；各类皮炎，痤疮和囊肿，皮脂腺功能紊乱；心血管疾病，心脏病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；血脂障碍，高脂血症，胰岛素抵抗；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；心律不齐，冠状动脉疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中风；各类脑血管疾病，包括蛛网膜下腔出血，缺血性和出血性中风和血管性痴呆；慢性肾功能衰竭和其他肾脏疾病，痛风，肾脏肿瘤；尿失禁；以及其它与一般食欲素系统功能紊乱有关的疾病。

在优选的实施方式中，式I的化合物可用于制备预防或治疗选自如下组合的疾病的药剂，并适用于预防或治疗选自如下组合的疾病：各类睡眠障碍，压力有关的综合症，精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复，健康人群及精神和神经系统紊乱中的认知功能障碍，进食或饮水失调的疾病或紊乱。进食失调可定义为包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症(emeto-bulimia)或神经性厌食症。病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲(对食物的吸引或厌恶)；改变能量平衡(摄入与消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物可利用性(无限制的节食或缺失)或破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。睡眠障碍包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合征；睡眠型呼吸暂停；时差综合征；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合征或者与精神紊乱相关的失眠症。失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情景短暂失眠(新的环境，噪音)或因压力；悲伤；疼痛或疾病而短期失眠。失眠还包括压力有关的综合症，包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症，强制性障碍，惊恐发作和各类恐惧焦虑和回避。精神活性物质使用、滥用、寻求和恢复被定义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。认知功能障碍包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。

在本发明进一步优选的实施方式中，该式I的化合物可用于制备预防或治疗选自如下组合的疾病的药剂，并适用于预防或治疗选自如下组合的疾病：睡眠障碍，包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关的失眠症。

在本发明的另一优选的实施方式中，该式I的化合物可用于制备预防或治疗选自如下组合的疾病的药剂，并适用于预防或治疗选自如下组合的疾病：认知功能障碍，包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。

在本发明的另一优选的实施方式中，该式I的化合物可用于制备预防或治疗选自如下组合的疾病的药剂，并适用于预防或治疗选自如下组合的疾病：进食失调，包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症或神经性厌食症。

在本发明的另一优选的实施方式中，该式I的化合物可用于制备预防或治疗选自如下组合的疾病的药剂，并适用于预防或治疗选自如下组合的疾病：精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复，包括各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。

本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的式I的化合物或该种化合物药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体。

该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition(2005)，Part 5，“Pharmaceutical Manufacturing”[published byLippincott Williams & Wilkins])进行生产，其包括将所述的式I的化合物及其药学可接受的盐，可选地联合其它有治疗价值的物质，连同适用的，无毒的，惰性的，治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂制成盖仑制剂(galenical)形式。

式I的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂，例如，作为可进行肠内或肠胃外施用的药物组合物的形式。

本发明另一方面是制备式I的化合物的方法。本发明的式I的化合物可根据下文的线路图所概述的反应的一般顺序进行制备，其中A、B、Y、n和R¹如式I的描述所定义。所得的化合物也可通过已知的方式被转化为其药学可接受的盐。

总体而言，所有的化学转化均可参照文献或下文描述的步骤以公知的标准方法进行。

式I化合物的制备

缩写：

以下缩写应用于整个说明书和实施例中：

aq. 水性的

Boc 叔丁氧基羰基

BSA 牛血清白蛋白

CHO 中国仓鼠卵巢

conc. 浓缩的

cy- 环-

DCM 二氯甲烷

DIBAL 二异丁基氢化铝

DIPEA 二异丙基乙胺

DME 二甲氧基乙烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

eq 当量

ES 电喷雾

Et 乙基

ether 乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

FCS 胎牛血清

FLIPR 荧光成像平板读取器

HBSS Hank平衡盐溶液

HEPES 4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸

HPLC 高效液相色谱

HV 高真空

iPrOH 异丙醇

KOtBu 叔丁醇钾

LAH 氢化铝锂

LC 液相色谱

M 摩尔

Me 甲基

MeOH 甲醇

MS 质谱

org. 有机的

Ph 苯基

prep. 制备的

RT 室温

sat. 饱和的

SiO₂ 硅胶

tBu 叔丁基

t_R 保留时间

TBME 叔丁基甲醚

TBTU O-苯并三氮唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯

THF 四氢呋喃

一般制备方法：

式I的化合物可通过例如下文路线图1中概述的方法进行制备。

在路线图1中，A、B、Y和R¹如式I所定义。

根据路线图1所示的制备途径，式I的化合物的合成可起始于已有市售的式II的化合物，其可在标准条件下以活化剂如TBTU在碱(如DIPEA)的存在下在乙腈等溶剂中被已有市售的式III的羧酸酰化，从而得到式IV的中间体。在酸性条件下(例如，含于二噁烷的HCl)对式IV的中间体脱保护得到式V的仲胺。对式VI的2-溴-噻唑-4-羧酸衍生物(其制备参见路线图5和6)的后续酰化得到式VII的化合物。式I的化合物的制备顺序中的最后一步是式VII的2-溴-噻唑前体与已有市售的式VIII的芳基硼酸在标准钯催化条件下(例如使用含于iPrOH/甲苯的K₂CO₃和Pd(PPh₃)₄，详见实验部分)的Suzuki-反应。

式I的化合物还可通过下文路线图2中概述的方法进行制备。

在路线图2中，A、B、Y和R¹如式I所定义。

根据路线图2的制备途径，式I的化合物的制备顺序可起始于已有市售的式IX的2-氨甲基取代的哌啶-或吡咯烷-衍生物，其在环外氮原子处被Boc-保护。式IX的化合物可在标准酰胺键形成条件下以式VI的2-溴-5-芳基-噻唑-4-羧酸衍生物(其制备参见路线图3和4)酰化得到式X的中间体。Boc脱保护得到式XI的中间体，随后以已有市售的式III的羧酸衍生物酰化得到式XI的含2-氯-噻唑前体。式I的化合物的制备顺序中的最后一步是式VI的2-溴-噻唑前体与已有市售的式VIII的芳基硼酸在标准钯催化条件下(例如使用含于iPrOH/甲苯的含水K₂CO₃和Pd(PPh₃)₄，详见实验部分)的Suzuki-反应。

下文的路线图3显示了制备式I的化合物的替代性途径。

在路线图3中，A、B、Y和R¹如式I所定义。

根据路线图3所示的制备途径，式I的化合物的合成可起始于已有市售的式II的1-Boc-2-氨甲基-哌啶或-吡咯烷，其可在标准条件下以活化剂如TBTU在碱(如DIPEA)的存在下在乙腈等溶剂中被已有市售的式III的羧酸酰化，从而得到式III的中间体。在酸性条件下(例如，含于二噁烷的HCl)对式III的中间体脱保护得到式IV的仲胺。随后用式XIII的2-芳基-5-芳基-噻唑-4-羧酸衍生物(其制备参见路线图5和6)酰化得到式I的化合物。

下文的路线图4显示了制备式I的化合物的另一替代性途径。

根据路线图4的制备途径，式I的化合物的制备顺序可起始于已有市售的式IX的2-氨甲基取代的哌啶-或吡咯烷-衍生物，其在环外氮原子处被Boc-保护。该式IX的化合物可在标准酰胺键形成条件下被式XIII的2-芳基-5-芳基-噻唑-4-羧酸衍生物(其制备参见路线图5和6)酰化得到式XIV的中间体。Boc脱保护得到式XV的中间体，然后用已有市售的式III的羧酸衍生物酰化得到最终化合物。

式XIII的化合物可通过例如路线图5中概述的方法进行合成。

在路线图5中，A和B如式I所定义。

通过二氯乙酸甲酯(XVI)(已有市售)与式XVII的醛(通常已有市售；如未有市售，参见下一段落)在碱如叔丁醇钾(KOtBu)的存在下反应，可得到式XVIII的α-氧-酯衍生物，其可在与式XX的芳基-硫脲(由已有市售的式XIX的芳基-脲与Lawesson试剂反应得到)反应中转化成为式XXI的噻唑衍生物。用例如含于MeOH或iPrOH等溶剂的氢氧化钠水溶液水解酯官能团得到式XIII的羧酸。

式XVII的醛如果未有市售，可通过来自文献的任意已知步骤合成得到，例如，用还原剂还原相应羧酸或其不同的衍生物，通过还原相应的腈或通过用氧化剂氧化苄醇及其杂环类似物(例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，4^th edition，John Wiley & Sons，p.447-449，919-920and 1167-1171)。

替代性地，式XIII的化合物还可通过下文路线图6中概述的方法进行制备。

在路线图6中，A和B如式I所定义。

根据该方法，式XVIII的α-氧-酯衍生物(可按路线图5所述获得)可与硫脲(XXII)通过Hantzsch环化步骤缩合得到式XIII的2-氨基-噻唑中间体，其可通过经典的Sandmeyer反应(例如，采用含于乙腈等溶剂的CuBr₂或亚硝酸异戊酯)转化为式XXIV的2-溴-噻唑化合物。芳基单元A的导入可通过Pd-催化的偶联(例如，使用含于甲苯的K₂CO₃和Pd(PPh₃)₄水溶液)以相应的式VIII的硼酸(已有市售)实现，从而得到式XXV的2-芳基-噻唑-衍生物，其可参照路线图5所述的方法转化成为式XIII的化合物。

本发明的具体实施方式描述于以下的实施例中，这些实施例用于更具体阐述本发明，而非以任意方式限制其范围。

实验部分

化学：

以下实施例阐述了本发明的药理活性化合物的制备，但不限制本发明的范围。

所有的温度以℃表示。化合物通过以下方式表征：

¹ H-NMR：

300MHz Varian Oxford或400MHz Bruker Avance；化学位移表示为相对所用溶剂的百万分之一；峰多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，b＝宽，偶联常数以Hz表示。

LC-MS：

仪器：Agilent 1100系列，带有DAD和MS检测器(MS：Finnigan单四级)；柱(4.6x50mm，5μm)：Zorbax SB-AQ，ZorbaxExtend C18或Waters XBridge C18；条件(如非另行说明，采用酸性梯度)：

-碱性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水的浓NH₃(1.0mL/L)，5％-95％CH₃CN；

-酸性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水的TFA(0.4mL/L)，5％-95％CH₃CN，

t_R以分钟表示。

采用MeCN/水梯度和甲酸或氨添加剂在SiO₂上柱层析纯化或通过基于RP-C₁₈柱的制备HPLC纯化化合物。

A.

A.1 噻唑-4-羧酸衍生物的合成：

A.1.1

将相应醛(338mmol，1.0eq)和二氯乙酸甲酯(338mmol，1.0eq)含于THF(100mL)的THF(100mL)溶液逐滴添加至KOtBu(335mmol，1.0eq)含于THF(420mL)的冷(-60℃)悬浮液中。4小时后将混合物升至室温，搅拌过夜并真空浓缩。添加DCM和冰冻水，分离层，并用DCM萃取水层两次。用冰冷水和盐水洗涤合并的有机相，以MgSO₄干燥，并真空浓缩得到所需的α-氧代-酯，其不经进一步纯化便可使用。

以下化合物根据上文概述的步骤制备：

3-氯-2-氧-3-间-甲苯基-丙酸甲酯

通过3-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-2-氧-3-对-甲苯基-丙酸甲酯

通过4-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备得到。

3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯

通过3-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯

通过4-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备得到。

3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯

通过2-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(3-氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯

通过3-氯-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯

通过2-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。

A.1.2

将相应α-氧-酯(22.1mmol，1.0eq)含于丙酮(25mL)的溶液添加至硫脲(22.1mmol，1.0eq)含于丙酮(45mL)的悬浮液中。将该混合物加热至57℃(浴温)，搅拌24小时，然后浓缩至一半体积。过滤所得的悬浮液，并以丙酮洗涤残留物。干燥后得到成为固体的所需氨基-噻唑衍生物。

以下化合物根据上文概述的步骤制备：

2-氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-2-氧-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝249.0。

2-氨基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-2-氧-3-对-甲苯基-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：t_R＝0.77min；[M+H]⁺＝249.33。

2-氨基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：t_R＝0.76min；[M+H]⁺＝253.27。

2-氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：t_R＝0.0.75min；[M+H]⁺＝253.17。

2-氨基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：t_R＝0.76min；[M+H]⁺＝253.20。

2-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3-氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：t_R＝0.82min；[M+H]⁺＝269.18。

2-氨基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

通过3-氯-3-(3-氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与硫脲的反应制备得到。LC-MS：t_R＝0.86min；[M+H]⁺＝303.18。

A.1.3

的合成(“Sandmeyer-反应”)：

在氮气氛围下将2-氨基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯(7.10mmol)在15℃下分批加入CuBr₂(7.10mmol)、亚硝酸异戊酯(10.6mmol)和乙腈(30mL)的混合物。20分钟后将该混合物加热至40℃达30分钟，并加热至65℃达90分钟。真空去除挥发物，并通过快速层析(SiO₂，DCM至DCM/MeOH 98/2)纯化残留物以得到所需产物。LC-MS：t_R＝1.01min；[M+H]⁺＝311.8。

以下化合物可参照上文概述的步骤由相应的2-氨基-噻唑衍生物制备得到：

2-溴-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯

LC-MS：t_R＝1.00min；[M+H]⁺＝314.25。

2-溴-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

LC-MS：t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝316.17。

2-溴-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

LC-MS：t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝316.09。

2-溴-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

LC-MS：t_R＝0.96min；[M+H]⁺＝316.11。

2-溴-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

LC-MS：t_R＝1.00min；[M+H]⁺＝332.17。

2-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯

LC-MS：t_R＝1.03min；[M+H]⁺＝366.17.

A.1.4

用NaOH水溶液(1.0M，192mL)处理相应酯(96.2mmol)在THF(150mL)和MeOH(50mL)混合物中的溶液。搅拌3小时，形成白色悬浮液，并真空去除有机挥发物。用水(100mL)稀释剩余的混合物，在冰浴中冷却，并通过添加HCl水溶液(1.0M)进行酸化(pH＝3-4)。过滤该悬浮液，并以冰水洗涤残留物。干燥后得到成为白色固体的所需酸。

以下化合物根据上文概述的步骤制备：

2-溴-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸

通过2-溴-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝298.20。

2-溴-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸

通过2-溴-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝300.23。

2-溴-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-溴-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：t_R＝0.87min；[M+H]⁺＝302.12。

2-溴-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-溴-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：t_R＝0.91min；[M+H]⁺＝302.06。

2-溴-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-溴-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：t_R＝0.85min；[M+H]⁺＝302.12。

2-溴-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-溴-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝318.05。

2-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸

通过2-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制备得到。LC-MS：t_R＝0.93min；[M+H]⁺＝352.19。

A.1.5.

5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-羧酸

将2-溴-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯(1.0g，3.0mmol)溶解于iPrOH(10ml)和甲苯(10ml)的混合物中。添加K₂CO₃(2M，7.5ml)的水溶液，然后添加4-吡啶硼酸(370mg，3.0mmol)。通过鼓入氩气4分钟对混合物脱气，然后添加四-三苯基膦钯(104mg，0.09mmol)。将混合物加热至80℃达18小时，然后添加NaOH水溶液(1M，10ml)，并在80℃下继续搅拌60分钟。将反应混合物减压浓缩，然后添加水(100ml)。用乙醚(2x50ml)洗涤水相，并以HCl(1M)水溶液酸化至pH＝4。滤走沉淀的产物，并用冰水(10ml)洗涤，最后通过层析(SiO₂；DCM/MeOH＝95/5)纯化得到217mg期待产物。LC-MS：t_R＝0.75min；[M+H]⁺＝316.98。

5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-羧酸

除了用3-吡啶硼酸取代4-吡啶硼酸之外，参照上述步骤可制备5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-羧酸。LC-MS：t_R＝0.87min；[M+H]⁺＝317.30。

B.

实例1：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

1.1.(S)-{1-[2-溴-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：

将2-溴-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸(1.02g，3.38mmol)溶解于乙腈(20ml)，然后添加TBTU(1.19g，3.72mmol)和DIPEA(547mg，4.22mmol)。室温下继续搅拌30分钟。将(S)-哌啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(725mg，3.38mmol)的乙腈溶液(20ml)在10分钟内添加至该反应混合物，并在室温下继续搅拌24小时。减压浓缩该反应混合物，然后添加HCl(0.5M，50ml)水溶液。继续搅拌30分钟。滤走沉淀的产物，用冰水洗涤，并在HV下干燥得到期待的产物(1.57g)。LC-MS：t_R＝1.03min；[M+H]⁺＝500.38。

1.2.(S)-(2-氨甲基-哌啶-1-基)-[2-氯-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮盐酸化物：

将中间体1.1(1.56g，3.13mmol)溶解于二噁烷(5ml)，并添加含于二噁烷的HCl(4M，7.8ml)。室温下继续搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥，并将残留物高真空干燥得到1.57g期待的化合物。LC-MS：t_R＝0.73min；[M+H]⁺＝354.37。(该噻唑环的2号位上的溴取代基在上述Boc脱保护条件下被氯取代基所替换)。

1.3.(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-氯-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

将6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑羧酸(596mg，3.27mmol)溶解于乙腈(20ml)，然后添加TBTU(1.155g，3.6mmol)和DIPEA(2.11g，16.35mmol)。室温下继续搅拌15分钟。在10分钟内添加中间体1.2(1.54g，3.27mmol)的乙腈(20ml)溶液。在室温下继续搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，然后添加盐酸水溶液(1M，100ml)。用乙醚(2x30ml)洗涤水相，然后添加NaOH水溶液(1M)至pH＝9。滤走沉淀的产物，用冰水洗涤并HV干燥得到期待的化合物(1.58g)。LC-MS：t_R＝0.84min；[M+H]⁺＝518.38。

1.4.(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

将中间体1.3(52mg，0.1mmol)溶解于甲苯/iPrOH的1/1-混合物中(1ml)，然后添加K₂CO₃(1M，0.25ml)水溶液和2-氟-苯硼酸(14mg，0.1mmol)。通过鼓入氩气5分钟将反应混合物脱氧，然后添加四-三苯基膦钯(3.5mg，0.003mmol)并加热至80℃达4小时。将反应混合物冷却至室温。用乙醚萃取该产物。减压蒸发溶剂，通过制备HPLC纯化残留物以得到期待的化合物(13mg)。LC-MS：t_R＝0.91min；[M+H]⁺＝578.20。

实例2-16可参照制备实例1的化合物所述的顺序进行制备，但在第4步中采用不同的芳基硼酸。

实例2：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝578.21。

实例3：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2，5-双-4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝578.20。

实例4：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝590.21。

实例5：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝590.22。

实例6：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝590.21。

实例7：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-(3，5-二氟-苯基)-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.00min；[M+H]⁺＝596.12。

实例8：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.98min；[M+H]⁺＝596.07。

实例9：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.92min；[M+H]⁺＝574.23。

实例10：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-对-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.91min；[M+H]⁺＝574.24。

实例11：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.97min；[M+H]⁺＝607.20。

实例12：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-(2-氟-5-甲基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.02min；[M+H]⁺＝592.11。

实例13：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.01min；[M+H]⁺＝592.11。

实例14：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.98min；[M+H]⁺＝592.11。

实例15：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.94min；[M+H]⁺＝560.05。

实例16：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-o-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.90min；[M+H]⁺＝574.22。

实例17：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

17.1.(S)-{1-[2-溴-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：

该化合物可采用与实例1步骤1.1类似的方法制备。LC-MS：t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝498.08。

17.2.(S)-(2-氨甲基-哌啶-1-基)-[2-溴-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮：

将中间体17.1(4.2g，5.0mmol)溶解于DCM(36ml)，然后添加TFA(4ml)。室温下继续搅拌6小时。向该反应混合物添加DCM(50ml)和水(50ml)，并进行相分离。再次用DCM(50ml)萃取水相，用盐水(80ml)洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩得到期待的产物(2.4g)。LC-MS：t_R＝0.74min；[M+H]⁺＝397.98。

17.3.(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-溴-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

该化合物可采用与实例1步骤1.3类似的方法由中间体17.2制备。LC-MS：t_R＝1.05min；[M+H]⁺＝545.37。

17.4.(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

该化合物可采用与实例1步骤1.4类似的方法由中间体17.3制备。LC-MS：t_R＝1.11min；[M+H]⁺＝542.13。

实例18-24可参照制备实例17的化合物所述的顺序进行制备，但在第4步中采用不同的芳基硼酸。

实例18：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.14min；[M+H]⁺＝556.15。

实例19：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.11min；[M+H]⁺＝560.14。

实例20：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.21min；[M+H]⁺＝572.07。

实例21：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-对-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.14min；[M+H]⁺＝556.13。

实例22：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.12min；[M+H]⁺＝560.08。

实例23：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.11min；[M+H]⁺＝572.07。

实例24：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

24.1.1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-溴-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

该化合物可采用与实例1步骤1.3类似的方法由中间体17.2制备。LC-MS：t_R＝1.05min；[M+H]⁺＝556.95。

24.2.(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

该化合物可采用与实例1步骤1.4类似的方法由中间体24.1制备。LC-MS：t_R＝1.11min；[M+H]⁺＝553.21。

实例25-30可参照制备实例24的化合物所述的顺序进行制备，但在第2步中采用不同的芳基硼酸。

实例25：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.14min；[M+H]⁺＝567.10。

实例26：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.11min；[M+H]⁺＝571.12。

实例27：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.11min；[M+H]⁺＝583.14。

实例28：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-对-甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.14min；[M+H]⁺＝567.07。

实例29：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.11min；[M+H]⁺＝571.04。

实例30：(S)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.11min；[M+H]⁺＝583.11。

实例31：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

31.1.(S)-{1-[2-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：

该化合物可采用与实例1步骤1.1类似的方法制备。LC-MS：t_R＝1.08min；[M+H]⁺＝548.06。

31.2.(S)-(2-氨甲基-哌啶-1-基)-[2-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮：

该化合物可采用与实例17步骤17.2类似的方法由中间体31.1制备。LC-MS：t_R＝0.80min；[M+H]⁺＝448.04。

31.3.(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

该化合物可采用与实例1步骤1.3类似的方法由中间体31.2制备。LC-MS：t_R＝1.10min；[M+H]⁺＝594.06。

31.4.(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

该化合物可采用与实例1步骤1.4类似的方法由中间体31.3制备。LC-MS：t_R＝1.15min；[M+H]⁺＝592.15。

实例32-38可参照制备实例31的化合物所述的顺序进行制备，但在第4步中采用不同的芳基硼酸。

实例32：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-间-甲苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.18min；[M+H]⁺＝606.15。

实例33：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-(3-氟-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.15min；[M+H]⁺＝610.14。

实例34：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.15min；[M+H]⁺＝622.07。

实例35：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-对-甲苯基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.18min；[M+H]⁺＝606.05。

实例36：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-(4-氟-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.15min；[M+H]⁺＝610.18。

实例37：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝1.16min；[M+H]⁺＝622.08。

实例38：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-苯基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-2-基甲基]-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝556.39。

实例39：(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺：

39.1.(S)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：

将(S)-2-氨甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10g，49.93mmol)溶解于THF(200ml)，然后在5分钟内逐滴添加溶解于THF(50ml)的三氟乙酸乙酯(9.75g，67.95mmol)。室温下继续搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩并将残留物HV干燥得到期待的化合物(14.86g)。LC-MS：t_R＝0.93min；[M+H]⁺＝297.29。

39.2.(S)-2，2，2-三氟-N-吡咯烷-2-基甲基-乙酰胺盐酸化物：

将中间体39.1(13.87g，46.81mmol)溶解于THF(200ml)，然后在5分钟内添加含于二噁烷的HCl(4M，70ml)。在室温下继续搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残留物投入乙醚中(100ml)，过滤沉淀的粉末以得到期待的化合物(11.2g)。LC-MS：t_R＝0.25min；[M+H]⁺＝197.29。

39.3.(S)-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺：

将5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-羧酸(215mg，0.68mmol)溶解于乙腈(10ml)，然后添加TBTU(240mg，0.74mmol)和DIPEA(0.582ml，3.39mmol)。在室温下继续搅拌10分钟，然后添加中间体39.2(158mg，0.68mmol)和DMF(2.5ml)。继续室温搅拌20小时。将混合物减压浓缩。添加水(25ml)和HCl(1M)水溶液至pH＝1。用EtOAc(2x 25ml)萃取水相。用NaOH水溶液(1M，25ml)和盐水(25ml)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。通过快速层析(SiO₂，DCM/MeOH＝98/2)纯化残留物得到期待的化合物(228mg)。LC-MS：t_R＝0.91min；[M+H]⁺＝494.87。

39.4.(S)-(2-氨甲基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-基]-甲酮：

将中间体39.3(224mg，0.452mmol)溶解于MeOH(1.6ml)，然后添加K₂CO₃饱和水溶液(1.1ml)。在60℃下继续搅拌3小时。减压蒸馏除去MeOH。向残留物水溶液添加Na₂SO₄(2g)，然后添加DCM。将悬浮液搅拌1小时，滤走Na₂SO₄，用DCM洗涤，并减压除去DCM。HV干燥残留物得到期待的化合物(153mg)。LC-MS：t_R＝0.72min；[M+H]⁺＝398.97。

39.5.(S)-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺：

将2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸(21mg，0.125mmol)溶解于乙腈(1ml)，然后添加TBTU(44mg，0.138mmol)和DIPEA(81mg，0.627mmol)。将反应混合物室温搅拌15分钟。添加溶解于乙腈(0.5ml)的中间体39.4(50mg，0.125mmol)，并在室温下继续搅拌20小时。通过制备HPLC纯化该反应混合物以得到期待的化合物(11mg)。LC-MS：t_R＝0.84-0.94min；[M+H]⁺＝544.07。

参照针对实例39所述的步骤制备实例40和41，在最后一步中以适当的酸替换2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸。

实例40：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。

LC-MS：t_R＝0.78-0.84min；[M+H]⁺＝562.88。

实例41：(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。

LC-MS：t_R＝0.84-0.92min；[M+H]⁺＝556.93。

实例42：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。

42.1.(S)-N-{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺：

将5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-羧酸(219mg，0.69mmol)溶解于乙腈(10ml)，然后添加TBTU(245mg，0.76mmol)和DIPEA(0.593ml，3.469mmol)。在室温下继续搅拌10分钟，然后添加中间体39.2(161mg，0.69mmol)和DMF(2.5ml)。继续室温搅拌20小时。将混合物减压浓缩。添加水(25ml)和HCl(1M)水溶液至pH＝1。用EtOAc(2x 25ml)萃取水相。用NaOH水溶液(1M，25ml)和盐水(25ml)洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥并过滤。减压蒸发溶剂，通过快速层析(SiO₂，DCM/MeOH＝99/1)纯化残留物以得到期待的化合物(206mg)。LC-MS：t_R＝1.04min；[M+H]⁺＝495.20。

42.2.(S)-(2-氨甲基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-甲酮：

将中间体42.1(203mg，0.411mmol)溶解于MeOH(1.6ml)，然后添加K₂CO₃饱和水溶液(1.1ml)。在60℃下继续搅拌3小时。减压蒸馏除去MeOH。向残留物水溶液添加Na₂SO₄(2g)，然后添加DCM。将悬浮液搅拌1小时，滤走Na₂SO₄，用DCM洗涤，并减压除去DCM。HV干燥残留物得到期待的化合物(152mg)。LC-MS：t_R＝0.78min；[M+H]⁺＝398.97。

42.3.(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺：

将6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸(23mg，0.125mmol)溶解于乙腈(1ml)，然后添加TBTU(44mg，0.138mmol)和DIPEA(81mg，0.627mmol)。将反应混合物室温搅拌15分钟。添加溶解于乙腈(0.5ml)的中间体42.2(50mg，0.125mmol)，并在室温下继续搅拌20小时。通过制备HPLC纯化该反应混合物以得到期待的化合物(39mg)。LC-MS：t_R＝0.82-0.92min；[M+H]⁺＝562.89。

实例43-52的化合物可参照与针对实例42所述的步骤类似的步骤制备。

实例43：(S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺：

LC-MS：t_R＝0.89-1.07min；[M+H]⁺＝542.83

实例44：(S)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。

LC-MS：t_R＝0.90-1.01min；[M+H]⁺＝556.93。

实例45：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。

LC-MS：t_R＝0.95min；[M+H]⁺＝560.19。

实例46：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-对-甲苯基-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。

LC-MS：t_R＝0.95min；[M+H]⁺＝560.19。

实例47：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。

LC-MS：t_R＝0.93min；[M+H]⁺＝564.18。

实例48：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。

LC-MS：t_R＝0.93min；[M+H]⁺＝564.19。

实例49：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2，5-双-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。

LC-MS：t_R＝0.92min；[M+H]⁺＝564.18。

实例50：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。

LC-MS：t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝576.24。

实例51：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。

LC-MS：t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝576.23。

实例52：(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺-

LC-MS：t_R＝0.89min；[M+H]⁺＝576.24。

生物测定

体外测定

式(I)的化合物的食欲素受体拮抗活性可通过如下的实验方法之一进行测定。

实验方法：

分别将表达人食欲素-1受体和人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞培养于含300μg/ml G418，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素和10％热灭活的胎牛血清(FCS)的培养基(具有L-谷氨酰胺的Ham F-12)。将细胞以20,000细胞/微孔接种至384-孔黑色底部洁净的无菌平板(Greiner)上。接种的平板在37℃下5％CO₂中孵育过夜。

将作为激动剂的人食欲素-A在MeOH∶水(1∶1)中配制为1mM的储备溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO₃：0.375g/l和2mM HEPES的HBSS中稀释为终浓度3nM以供测定。

拮抗剂配制为10mM的DMSO储备溶液，然后在384-孔板中稀释，首先以DMSO稀释，然后以含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO₃：0.375g/l和2mM HEPES的HBSS稀释。

在测定当日，向各个微孔添加50μl染色缓冲液(含1％FCS，2mM HEPES，NaHCO₃：0.375g/l，5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙离子指示剂fluo-4AM(1mM储备溶液含于具有10％普朗尼克酸的DMSO)的HBSS)。

将384孔板在37℃下5％CO₂中孵育50分钟，然后在测量前在室温下平衡30-120分钟。

在荧光成像平板读取器(FLIPR2或FLIPR Tetra，MolecularDevices)中，向该平板添加体积为10μl/微孔的拮抗剂，孵育10分钟并最终添加10μl/微孔激动剂。以1秒的间隔检测各微孔的荧光，并将每个荧光峰的高度与用溶媒替代拮抗剂时3nM食欲素-A所诱导的荧光峰的高度相比较。检测各种拮抗剂的IC₅₀值(抑制50％的激动响应所需的化合物的浓度)。优化条件可通过调节吸液速度和细胞分裂方案(cell splitting regime)实现。计算得到的化合物的IC₅₀值可随着每日细胞测定性能而变化。该种变化已为本领域技术人员所了解。

所有示范性化合物对OX1和/或OX2受体的拮抗活性(IC₅₀值)均低于1000nM。所有种示范性化合物针对OX₁受体的IC₅₀值在1-414nM范围内。50种示范性化合物对OX2受体的IC₅₀值在7-5330nM范围内；2种化合物在该测定中测得的IC₅₀值＞10000nM。表1显示了选定的化合物的拮抗活性。

表1

实例的化合物	OX₁ IC₅₀(nM)	OX₂ IC₅₀(nM)
			3	1	24
5	2	7
			17	20^*	68^*
24	10^*	60^*
			38	2	8
44	9^*	18^*
			45	1	12

以FLIPR 2测得的IC₅₀值，标^*表示以FLIPR Tetra测得的IC₅₀值。

Claims

1.式I_CE的化合物

其中

Y代表(CH₂)_n，其中n代表0或1；

A代表吡啶基、未取代的苯基或被独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1--4)烷氧基、三氟甲基和卤素的取代基所单或双取代的苯基；

B代表未被取代或被(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基或卤素所单取代的苯基；且

R¹代表含有独立地选自氧、氮和硫的1、2或3个杂原子的8-10元双环状芳香族环，其中该芳香族环可被(C_1-4)烷基单取代，或者R¹代表2，3-二氢苯并呋喃-4-基；

或该种化合物的盐。

2.如权利要求1所述的式I_CE化合物，其中R¹代表如下基团之一

或该种化合物的盐。

3.如权利要求1所述的式I_CE化合物，其中n代表0；

或该种化合物的盐。

4.如权利要求1所述的式I_CE化合物，其中n代表1；

或该种化合物的盐。

5.如权利要求1所述的式I_CE化合物，其中A代表吡啶基环；

或该种化合物的盐。

6.如权利要求1所述的式I_CE化合物，其中A代表未被取代或被甲基、氟或三氟甲基单取代的苯基；

或该种化合物的盐。

7.如权利要求1所述的式I_CE化合物，其中：

Y代表(CH₂)_n，其中n代表0或1；

B代表被(C_1-4)烷基、三氟甲基或卤素单取代的苯基；

A代表吡啶-3-基、吡啶-4-基或苯基环，其中该苯基环未被取代或被甲基、氟或三氟甲基所单取代；且

R¹选自如下基团：

或该种化合物的盐。

8.如权利要求1所述的式I_CE化合物，其选自如下组合：

(S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺；以及

或该种化合物的盐。

9.药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1或8所述的式I_CE化合物，或该种化合物药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体。

10.如权利要求1或8所述的化合物或该种化合物药学可接受的盐在制备预防或治疗食欲素系统功能紊乱有关的疾病的药物中的用途。

11.如权利要求10所述的用途，其中所述食欲素系统功能紊乱有关的疾病是睡眠障碍、进食或饮水失调。