PT1562940E - Sulfonamidas de arilo. - Google Patents

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PT1562940E PT03796416T PT03796416T PT1562940E PT 1562940 E PT1562940 E PT 1562940E PT 03796416 T PT03796416 T PT 03796416T PT 03796416 T PT03796416 T PT 03796416T PT 1562940 E PT1562940 E PT 1562940E
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Solomon Ungashe
Zheng Wei
J J Wright
Andrew M K Pennell
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Chemocentryx Inc
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Description

ΕΡ 1 562 940/ΡΤ DESCRIÇÃO "Sulfonamidas de arilo" 0 presente invento proporciona compostos, composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são eficazes na inibição da ligação ou da função de várias quimiocinas, tais como TECK, para o receptor CCR9. Como antagonistas ou moduladores para o receptor CCR9, os compostos e composições têm utilidade no tratamento de doenças e condições de distúrbios inflamatórios e imunológicos.
Em WO-A-02/30358 descrevem-se compostos e composições que se ligam ao receptor de quimiocina CCR4 e que são úteis para o tratamento de doenças associadas com a actividade do CCR4, tal como a hipersensibilidade por contacto.
As quimiocinas são citocinas quimiotácticas que são libertadas por uma grande variedade de células e atraem vários tipos de células do sistema imunitário, tais como macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos e neutrófilos, para os locais de inflamação (revisto em Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994) e Murphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)).
Para além de estimularem a quimiotaxia, as quimiocinas podem induzir selectivamente outras alterações em células responsivas, incluindo alterações no formato das células, lavagens transientes na concentração de iões livres de cálcio intracelular, ([Ca2+] ), exocitose de grânulos, regulação ascendente de integrina, formação de lípidos bioactivos (e.g., leucotrienos) e crise respiratória, associada com a activação de leucócitos. Assim, as quimiocinas são os primeiros detonadores da resposta inflamatória, provocando a libertação de mediadores inflamatórios, a quimiotaxia e extravasação para locais de infecção ou inflamação. A infiltração de linfócito T (célula T) no intestino delgado e no cólon foi relacionada com a patogénese da doença celíaca, alergias alimentares, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino humano (IBD) que inclui a doença de Crohn e colite ulcerativa. 0 bloqueamento do tráfico de 2 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ populações relevantes de células T para o intestino pode conduzir a uma abordagem eficaz para tratar IBD humano. Mais recentemente, notou-se que o receptor 9 de quimiocina (CCR9) expressa-se nas células T do intestino em sangue periférico, é elevado em pacientes com inflamação do intestino delgado tais como a doença de Crohn e doença celiaca. 0 único ligando do CCR9 identificado até à data, o TECK (quimiocina expressa em timus) expressa-se no intestino delgado e pensa-se agora que o par receptor-ligando desempenha um papel essencial no desenvolvimento da IBD. Em particular, este par medeia a migração para o intestino de células T que causam a doença. Ver por exemplo, Zaballos, et al., J. Immunol., 162(10): 5671-5675 (1999); Kunkel, et al., J. Exp. Med. 192(5): 761 — 768 (2000); Papadakis, et al., J. immunol., 165(9): 5069-5076 (2000) ; Papadakis, et al., Gastroenterology, 121(2): 246-254 (2001) ; Campbell, et al., J. Exp. Med., 195(1): 135-141 (2002) ; Wurbel, et al., Blood, 98(9): 2626-2632 (2001); e Uehara, et al., J. Immunol., 168(6): 2811-2819 (2002). A identificação de compostos que modulam a função do CCR9 representa uma nova familia de agentes terapêuticos atractivos para o tratamento de condições inflamatórias e outras e doenças associadas à activação do CCR9, tais como a doença inflamatória intestinal.
Breve resumo do invento O presente invento refere-se a compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a composições, e métodos, úteis na modulação da actividade de quimiocina de CCR9. Os compostos e os seus sais, composições, e os métodos aqui descritos são úteis no tratamento ou prevenção de condições ou doenças mediadas por CCR9, incluindo determinados distúrbios e doenças inflamatórias e imuno-reguladoras.
Numa concretização, o composto do invento é de fórmula (I) : 3 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ
ou um seu sal.
Num outro aspecto, o presente invento proporciona uma composição compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e o composto do invento como anteriormente foi descrito.
Ainda num outro aspecto, o presente invento proporciona um composto do presente invento definido como anteriormente para utilização num método para o tratamento de uma condição ou doença mediada por CCR9, que compreende a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz e segura do referido composto ou de um seu sal.
Num ainda outro aspecto, o presente invento proporciona a utilização de um composto do presente invento definido como anteriormente no fabrico de um medicamento para utilização num método para o tratamento de uma condição ou doença mediada por CCR9.
Finalmente, o presente invento proporciona a utilização de um composto do presente invento descrito como anteriormente no fabrico de um medicamento para utilizar num método de modulação da função do CCR9 numa célula.
Breve descrição da Figura A FIG. 1 é um gráfico que mostra a eficácia in vivo para um antagonista do CCR9 de comparação conforme foi testado no Exemplo 7. Triângulo fechado: veículo; círculo aberto: antagonista de CCR9 de fórmula:
Descrição detalhada do invento
Geral 0 presente invento refere-se a compostos e seus sais, composições e métodos úteis na modulação da função de receptor de quimiocina, em particular a função do CCR9. A modulação da actividade do receptor de quimiocina, conforme aqui é usada nas suas várias formas, destina-se a abranger antagonismo, agonismo, antagonismo parcial, agonismo inverso e/ou agonismo parcial da actividade associada com um receptor de quimocina particular, de preferência o receptor CCR9. Consequentemente, os compostos do presente invento são compostos que modulam pelo menos uma função ou caracteristica de CCR9 de mamíferos, por exemplo, uma proteína CCR9 humana. A capacidade de um composto modular a função do CCR9 pode ser demonstrada num teste de ligação (e.g., ligação de ligando ou ligação de agonista), num teste de migração, num teste de sinalização (e.g., activação de uma proteína G de mamífero, indução do aumento rápido e transiente na concentração de cálcio citosólico livre), e/ou num teste de resposta celular (e.g., estimulação de quimiotaxia, exocitose ou libertação de mediador inflamatório pelos leucócitos).
Ao descrever os compostos, composições, métodos e processos deste invento, as expressões que se seguem possuem os significados apresentados, a menos que se indique algo em contrário.
Transportador, diluente ou excipiente "farmaceuticamente aceitável" é um transportador, diluente, ou excipiente compatível com os outros componentes da formulação e não prejudicial para o seu receptor. 5 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal que é aceitável para a administração a um paciente, tal como um mamífero (e.g., sais que possuem segurança aceitável para mamíferos para um dado regime de dosagem) . Esses sais podem derivar de bases orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos do presente invento contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de bases poderão ser obtidos através do contacto da forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou num solvente inerte adequado. Os sais que derivam de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Os sais que derivam de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias, terciárias e quaternárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas naturais e similares, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν'-dibenziletileno-diamina, dietilamina, 2-dietil-aminoetanol, 2-dimetil-aminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares. Quando os compostos do presente invento contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácidos poderão ser obtidos através do contacto da forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou num solvente inerte adequado. Os sais que derivam de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem acético, ascórbico, benzenossulfónico, benzóico, canforsulfónico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glucorónico, glutâmico, hipúrico, brómico, clórico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, mucico, naftalenossulfónico, nicotínico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfónico e similares. 6 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ
Estão também incluídos os sais de aminoácidos tais como o arginato e similares, e os sais de ácidos orgânicos como os ácidos glucurónico ou galactunórico e similares (ver, por exemplo, Berge, S.M., et ai., "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Certos compostos específicos do presente invento contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos quer em sais de adição de base, quer em sais de adição de ácido.
As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas promovendo o contacto do sal com uma base ou ácido e isolando o composto progénie na maneira convencional. A forma progénie do composto difere das várias formas de sal em determinadas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares, mas de qualquer maneira os sais são equivalentes à forma progénie do composto para os fins do presente invento. "Seu sal" refere-se a um composto formado quando o hidrogénio de um ácido é substituído por um catião, tal como um catião de metal ou um catião orgânico e similares. De preferência, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável, embora não seja um requisito para sais de compostos intermediários que não se destinem à administração a um paciente. "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente para efectuar o tratamento quando administrada a um paciente a necessitar de tratamento. "Tratar" ou "tratamento" conforme é aqui utilizado refere-se a tratar ou tratamento de uma doença ou condição médica (tal como uma infecção bacteriana) num paciente, tal como um mamífero (em particular um humano ou um animal de companhia) que inclui: - melhorar a doença ou a condição médica, i.e., eliminando ou provocando a regressão da doença ou da condição médica num paciente; - suprimir a doença ou a condição médica, i.e., retardando ou suspendendo o desenvolvimento da doença ou condição médica num paciente; ou 7 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ - aliviar os sintomas da doença ou condição médica num paciente.
Determinados compostos do presente invento podem existir em formas não solvatadas, assim como em formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. Em geral, pretende-se englobar no âmbito do presente invento as formas solvatadas e as formas não solvatadas. Determinados compostos do presente invento podem existir em várias formas cristalinas ou amorfas (i.e., como polimorfos). Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para as utilizações contempladas pelo presente invento e estão no âmbito do presente invento.
Determinados compostos do presente invento possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; pretende-se englobar no âmbito do presente invento todos os racematos, diastereoisómeros, isómeros geométricos e isómeros individuais (e.g., enantiómeros separados). Os compostos do presente invento podem também conter proporções não naturais de isótopos atómicos em um ou em mais dos átomos que constituem esses compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioactivos, tais como por exemplo trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C) . Pretende-se que todas as variações isotópicas dos compostos do presente invento, reactivos ou não, sejam englobados no âmbito do presente invento.
Compostos que modulam a actividade de CCR9 0 presente invento proporciona compostos que modulam a actividade de CCR9. Especificamente, o invento proporciona compostos que possuem actividade anti-inflamatória ou imuno-reguladora. Pensa-se que os compostos do invento interferem com o tráfico inadequado de células T, modulando ou inibindo especificamente uma função do receptor de quimiocina. Os receptores de quimiocina são proteínas que integram a membrana que interactuam com um ligando extra-celular, tal como uma quimiocina, e mediam uma resposta celular ao ligando, e.g., quimiotaxia, maior concentração de ião cálcio intracelular, etc. Deste modo, a modulação de uma função de receptor de quimiocina, e.g., interferência com uma interacção de ligando de receptor de quimiocina, modulará uma 8 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ resposta mediada pelo receptor de quimiocina, e trata ou previne uma condição ou doença mediada pelo receptor de quimiocina. A modulação de uma função de receptor de quimiocina inclui a indução e a inibição da função. 0 tipo de modulação conseguida dependerá das caracteristicas do composto, i.e., antagonista ou agonista total, parcial ou inverso.
Sem pretender estar preso a qualquer teoria em particular, acredita-se que os compostos aqui proporcionados interferem com a interacção entre o receptor de quimiocina e um ou mais ligandos cognatos. Em particular, acredita-se que os compostos interferem com a interacção entre o CCR9 e um ligando do CCR9, tal como o TECK. Os compostos contemplados pelo invento incluem, mas não se limitam aos compostos exemplificativos aqui proporcionados e aos seus sais.
Por exemplo, os compostos deste invento actuam como potentes antagonistas do CCR9, e esta actividade antagonistica foi confirmada em testes em animais para inflamação, um dos estados de doença de contraste para a CCR9. Consequentemente, os compostos aqui proporcionados são úteis em composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de doenças mediadas por CCR9, e como controlos em testes para a identificação de antagonistas de CCR9 competitivos.
Antagonistas de CCR9 como tratamentos de cancro
Para além das doenças inflamatórias, os cancros causados pela proliferação descontrolada de células T podem ser tratados com antagonistas de CCR9. Determinados tipos de cancro são provocados por células T que expressam o receptor de quimiocina CCR9. Por exemplo, o timoma e o carcinoma timico são doenças nas quais se encontram células cancerosas nos tecidos do timo, um órgão onde ocorre o desenvolvimento de linfócitos. Sabe-se que as células T no timo, denominadas timocitos, expressam CCR9 funcional; o seu ligando está muito expressado no timo. Um outro exemplo é uma leucemia ou um tumor sólido, por exemplo a leucemia linfocitica aguda (ALL), também denominada leucemia aguda linfoblástica e aguda, é uma leucemia comum, que pode ocorrer em crianças e em adultos. Estudos recentes mostraram que as células T em pacientes com 9 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ ALL expressam selectivamente níveis elevados de CCR9 (Qiuping Z et al., Câncer Res. 2003, 1; 63(19):6469-77).
Os receptores de quimiocina foram implicados no cancro. Embora não se entendam ainda totalmente os mecanismos exactos dos envolvimentos dos receptores de quimiocina, sabe-se que esses receptores promovem o crescimento de células cancerosas (proliferação), facilitam a expansão de células cancerosas (metástase) ou as ajuda a resistir à morte celular programada (apoptose) . Por exemplo, o CCR9 numa linha de células T de cancro, MOLT-4, confere às células um sinal de sobrevivência, que lhes permite resistir a apoptose (Youn BS, et al., Apoptosis, 2002 Jun; 7(3):271-6). Nos casos de timoma, carcinoma tímico e leucemia linfocítica aguda, é provável que o CCR9 desempenhe um papel crucial na sobrevivência e proliferação dessas células. Deste modo, bloquear a sinalização do CCR9 deve ajudar a prevenir a sua expansão e metástase.
Compostos do invento O composto aqui proporcionado tem a fórmula geral (I):
ou um seu sal.
Composições que modulam a actividade do CCR9
Num outro aspecto, o presente invento proporciona composições que modulam a actividade do CCR9. De modo geral, as composições para modular a actividade do receptor de quimiocina em humanos e em animais compreenderá um excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto que possui a fórmula anteriormente fornecida como Fórmula (I). 10 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ
Pretende-se que ο termo "composição" como aqui é utilizado englobe um produto que compreenda os componentes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, da combinação dos componentes especificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" entenda-se que o transportador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros componentes da formulação e não ser prejudicial para o seu receptor.
As composições farmacêuticas para a administração dos compostos deste invento podem ser convenientemente apresentados em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. Todos os métodos incluem o passo de associar o componente activo ao transportador que constitui um ou mais componentes auxiliares. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas associando uniformemente e intimamente o componente activo a um transportador líquido ou a um transportador sólido finamente dividido, ou a ambos, e depois, se necessário, formando o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto activo objecto é incluído numa quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou condição de doenças.
As composições farmacêuticas que contêm o componente activo podem ser numa forma adequada para utilização oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões e auto-emulsivos conforme está descrito no Pedido de Patente U.S. 20020012680, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições que se destinam a utilização oral podem ser preparadas em conformidade com qualquer método conhecido na especialidade para o fabrico de composições farmacêuticas. Essas composições podem conter um ou mais agentes seleccionados de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes para proporcionar preparações farmacêuticas elegantes e saborosas. As composições podem ainda compreender um agente anti-inflamatório ou analgésico. Os comprimidos contêm o componente activo misturado com outros excipientes não 11 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que se adeqúem ao fabrico de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes tais como celulose, dióxido de silicio, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, glucose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação ou de desagregação, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou goma-arábica, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos entericamente ou de outra forma por técnicas conhecidas para atrasar a desagregação e a absorção no tracto gastrointestinal e, desse modo, proporcionar uma acção sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser utilizado um material de retardamento tal como o monoestearato de glicerilo ou o distearato de glicerilo. Podem também ser revestidos através das técnicas descritas nas Patentes U.S. N.os 4256108, 4166452 e 4265874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para libertação controlada.
As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas na forma de cápsulas de gelatina dura, onde o componente activo está misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou de cápsulas de gelatina mole, onde o componente activo está misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite. Adicionalmente, as emulsões podem ser preparadas com um componente imiscível com água tal como óleos e estabilizadas com tensioactivos tais como mono-diglicerídeos, ésteres de PEG e similares.
As suspensões aquosas contêm os materiais activos misturados com excipientes adequados ao fabrico de suspensões aquosas. Esses excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma adragante e goma arábica; os agentes dispersantes ou molhantes podem ser um fosfatido natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de 12 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ alquileno com ácidos gordos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como o monoleato de sorbitol e polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monoleato de sorbitano e polietileno. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes edulcorantes, tais como a sacarose ou a sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas efectuando a suspensão do componente activo num óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como a parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Podem ser adicionados agentes edulcorantes como os apresentados anteriormente, e agentes aromatizantes, para proporcionar uma preparação oral saborosa. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um anti-oxidante tal como o ácido ascórbico.
Os grânulos e pós dispersáveis adequados à preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o composto activo misturado com um agente de dispersão ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersáveis ou molhantes e os agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos já mencionados anteriormente. Podem também estar presentes excipientes adicionais, por exemplo agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas do invento podem também ser na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsivos adequados podem ser gomas 13 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ naturais, por exemplo goma-arábica ou goma-adragante, fosfatidos naturais, por exemplo soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monoleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monoleato de sorbitano e polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes e aromatizantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações podem também conter um demulcente, um conservante, e agentes aromatizantes e corantes. As soluções orais podem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensioactivos.
As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injectável estéril. Esta suspensão pode ser formulada em conformidade com a especialidade conhecida utilizando os agentes dispersivos ou molhantes e agentes de suspensão adequados que foram anteriormente mencionados. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo na forma de uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados encontra-se a água, a solução de Ringer e a solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, são convencionalmente utilizados, como meio de suspensão ou solvente, óleos reduzidos estéreis. Para este fim pode ser utilizado qualquer óleo fixo suave, incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos como o ácido oleico têm utilidade na preparação de injectáveis.
Os compostos do presente invento podem também ser administrados na forma de supositórios para administração rectal da droga. Essas composições podem ser preparadas misturando a droga com um excipiente não irritante adequado que seja sólido a temperaturas normais, mas líquidos à temperatura rectal e, deste modo, fundirá no recto para libertar a droga. Esses materiais são manteiga de cacau e 14 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ polietilenoglicóis. Adicionalmente, os compostos podem ser administrados via entrega ocular por meio de soluções ou pomadas. Pode ainda ser efectuada a entrega transdérmica dos compostos sujeito por meio de emplastros iontoforéticos e similares.
Para utilização tópica são utilizados cremes, pomadas, geleias, soluções ou suspensões contendo os compostos do presente invento. Conforme é aqui usado, pretende-se também que a aplicação tópica inclua a utilização de bochechos e gargarejos.
As composições farmacêuticas e os métodos do presente invento podem ainda compreender outros compostos terapeuticamente activos conforme aqui se salientou, tais como os aplicados no tratamento das condições patológicas anteriormente mencionadas. Métodos de tratamento de condições ou doenças mediadas por CCR9
Num outro aspecto, ainda, o presente invento proporciona métodos de tratamento ou prevenção de uma condição ou doença mediada por CCR9 administrando a um sujeito com essa condição ou doença uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer composto de fórmula (I) anterior. 0 "sujeito" é aqui definido para incluir animais tais como mamíferos, incluindo mas não se limitando a primatas (e.g., humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, ratinhos e similares. Em concretizações preferidas, o sujeito é um humano.
Conforme é aqui usada, a expressão "condição ou doença mediada por CCR9" e expressões e termos relacionados referem-se a uma condição ou doença caracterizada por actividade funcional de CCR9 inadequada, i.e., inferior ou superior ao normal. A actividade funcional do CCR9 inadequada pode surgir como resultado da expressão de CCR9 em células que normalmente não expressam CCR9, maior expressão de CCR9 (conduzindo a, e.g., distúrbios e doenças inflamatórias e imunorreguladoras) ou menor expressão de CCR9. A actividade funcional do CCR9 inadequada pode também surgir como resultado de secreção de TECK por células que normalmente não 15 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ segregam TECK, maior expressão de TECK (conduzindo a, e.g., distúrbios e doenças inflamatórias e imuno-reguladoras) ou menor expressão de TECK. A inadequada actividade funcional do CCR9 pode mediar completa ou parcialmente uma condição ou doença mediada por CCR9. No entanto, uma condição ou doença mediada por CCR9 é aquela em que a modulação de CCR9 resulta em algum efeito sobre a condição ou doença subjacente (e.g., um antagonista de CCR9 resulta em alguma melhoria no bem estar do paciente, em pelo menos alguns pacientes). A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de composto sujeito que provoca a resposta biológica ou médica de uma célula, tecido, sistema, ou animal, tal como um humano, que foi procurada pelo investigador, veterinário, médico ou outro prestador de tratamento.
As doenças e condições associadas a inflamação, perturbações imunológicas, infecção e cancro podem ser tratadas ou prevenidas com os presentes compostos, composições, e métodos. Num grupo de concretizações, doenças ou condições, incluindo doenças crónicas, de humanos ou de outras espécies podem ser tratadas com inibidores da função do CCR9. Essas doenças ou condições incluem: (1) doenças alérgicas tais como anafilaxia sistémica ou respostas de hipersensibilidade, alergias a drogas, alergias a picadas de insectos e alergias alimentares, (2) doenças inflamatórias intestinais, tais como a doença de Crohn, colite ulcerativa, aleite e enterite, (3) vaginite, (4) psoriase e dermatoses inflamatórias tais como a dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite alérgica de contacto, urticária e prurido, (5) vasculite, (6) espondilartropatias, (7) escleroderma, (8) asma e doenças respiratórias alérgicas, tais como a asma
alérgica, rinite alérgica, doença de hipersensibilidade pulmonar e similares, (9) doenças auto-imunes, tais como fibromialgia, escleroderme, espondilite anquilosante, RA juvenil, doença de Still, RA poliarticular juvenil, RA pauciarticular juvenil, polimialgia reumática, artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite poliarticular, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, glomerulonefrite, e similares, (10) rejeição de enxertos 16 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ (incluindo a rejeição dos aloenxertos), (11) doença da reacção do enxerto contra o hospedeiro (incluindo a aguda e a crónica), (12) outras doenças nas quais se tem de inibir as respostas inflamatórias indesejáveis, tais como aterosclerose, miosite, doenças neurodegenerativas (e.g., doença de Alzheimer), encefalite, meningite, hepatite, nefrite, sepsia, sarcoidose, conjuntivite alérgica, otite, doença pulmonar obstrutiva crónica, sinusite, sindrome de Behcet e gota, (13) alergias alimentares imunomediadas tais como a doença Celiaca, (14) fibrose pulmonar e outras doenças fibróticas, e (15) sindrome de intestino irritável.
Num outro grupo de concretizações, as doenças ou condições podem ser tratadas com moduladores e agonistas da função de CCR9. Exemplos de doenças a tratar pela modulação da função de CCR9 incluem cancros, doenças cardiovasculares, doenças nas quais a angiogénese ou a neovascularização desempenham um papel (doenças neoplásicas, retinopatia e degeneração macular), doenças infecciosas (infecções virais, e.g., infecção por HIV, e infecções bacterianas) e doenças imunossupressoras tais como condições de transplante de órgãos e condições de transplante de pele. A expressão "condições de transplante de órgãos" é um meio para incluir problemas de transplante de medula óssea e problemas de transplante de órgãos sólidos (e.g., rim, fígado, pulmão, coração, pâncreas ou combinações destes).
De preferência, os presentes métodos referem-se à utilização do composto de fórmula (I) num método para o tratamento de doenças ou condições seleccionadas de doença inflamatória intestinal incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica e asma, doença auto-imune tal como a artrite reumatóide e alergias alimentares imuno-mediadas tal como a doença celíaca.
Dependendo da doença a tratar e da condição do sujeito, os compostos e composições do presente invento podem ser administradas pelas vias de administração oral, parentérica (e.g., injecção intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal ou infusão, injecção subcutânea, ou implante), inalação, nasal, vaginal, rectal, sublingual, ou 17 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ tópica e podem ser formuladas, sozinhas ou juntas, em formulações de unidades de dosagem adequadas que contenham transportadores, adjuvantes e veículos convencionais, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis adequados a cada via de administração. 0 presente invento contempla também a administração dos compostos e composições do presente invento numa formulação de depósito.
No tratamento ou prevenção de condições que requerem a modulação de receptores de quimiocina, um nível de dosagem adequado será geralmente cerca de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal do paciente por dia que pode ser administrado numa única dose ou em várias doses. De preferência, o nível de dosagem será cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia; com mais preferência cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequada pode ser cerca de 0,01 a 25 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 10 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 5 mg/kg por dia. Neste intervalo a dosagem pode ser 0, 005 a 0,05; 0,05 a 0,5, 0,5 a 5,0; ou 5,0 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são preferencialmente proporcionadas na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 miligramas de componente activo, em particular 1,0; 5,0; 10,0; 15,0; 20,0; 25,0; 50,0; 75,0; 100,0; 150,0; 200,0; 250,0; 300,0; 400,0; 500,0; 600,0; 750,0; 800,0; 900,0, e 1000,0 miligramas do componente activo para a rectificação sintomática da dosagem ao paciente a tratar. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência, uma ou duas vezes por dia.
Compreender-se-á, no entanto, que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode variar e dependerá de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto específico utilizado, a estabilidade metabólica e extensão da acção desse composto, a idade, o peso, as características hereditárias, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, velocidade de excreção, combinação de drogas, a seriedade da condição particular, e o hospedeiro submetido a terapia.
Em outras concretizações ainda, os presentes inventos referem-se ao tratamento de doenças alérgicas, onde um 18 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ composto ou composição do invento é administrado sozinho ou em combinação com um segundo agente terapêutico, onde o referido segundo agente terapêutico é uma anti-histamina. Quando utilizado numa combinação, o médico pode administrar uma combinação do composto ou composição do presente invento e um segundo agente terapêutico. Também, o composto ou composição e o segundo agente terapêutico podem ser administrados sequencialmente, em qualquer ordem.
Em outras concretizações, ainda, os presentes métodos referem-se ao tratamento de psoriase onde um composto ou composição do invento é usado sozinho ou em combinação com um segundo agente terapêutico tal como um corticosteróide, um lubrificante, um agente queratolitico, um derivado de vitamina D3, PUVA e antralina.
Em outras concretizações, os presentes métodos referem-se ao tratamento de dermatite atópica usando um composto ou composição do invento sozinho ou em combinação com um segundo agente terapêutico tal como um lubrificante e um corticosteróide.
Em concretizações ainda, os presentes métodos referem-se ao tratamento de asma usando um composto ou composição do invento sozinho ou em combinação com um segundo agente terapêutico tal como um agonista β2 e um corticosteróide.
Os compostos e composições do presente invento podem ser combinados com outros compostos e composições que possuam utilidades semelhantes para prevenir e tratar a condição ou doença de interesse, tal como condições e doenças inflamatórias, incluindo doença inflamatória intestinal, doenças alérgicas, psoriase, dermatite atópica, e asma, e as patologias salientadas anteriormente. A selecção de agentes adequados para utilizar em terapias de combinação pode ser efectuada por alguém de vulgar perícia na especialidade. A combinação de agentes terapêuticos pode actuar sinergisticamente para efectuar o tratamento ou prevenção dos vários distúrbios. Usando esta abordagem, pode-se conseguir atingir a eficácia terapêutica com dosagens inferiores de cada agente, reduzindo assim o potencial para efeitos colaterais adversos. 19 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ A razão em peso de composto do presente invento para o segundo componente activo pode variar e dependerá da dose eficaz de cada componente. Geralmente, será utilizada uma dose eficaz de cada. Assim, por exemplo, quando um composto do presente invento for combinado com um NSAID, a razão em peso de composto do presente invento para NSAID variará geralmente de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, de preferência cerca de 200:1 a cerca de 1:200. As combinações de um composto do presente invento e outros componentes activos estarão também geralmente no intervalo supramencionado, mas em cada caso, deve ser utilizada uma dose eficaz de cada componente activo.
Exemplos
Os reagentes e solventes usados a seguir podem ser obtidos a partir de fontes comerciais tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). Os espectros de 1H-RMN foram registados num espectrómetro de RMN de 400 MHz Varian Mercury. Os picos significativos são classificados na ordem: multiplicidade (s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto) e número de protões. Os resultados de espectrometria de massa estão descritos como razão de massa sobre a carga, seguido pela abundância relativa de cada ião (entre parênteses). Nos quadros, refere-se um único valor m/e para o ião M+H (ou, conforme se verifica, M-H) contendo os isótopos atómicos mais comuns. Os modelos de isótopos correspondem à fórmula esperada em todos os casos. A análise por espectrometria de massa com ionização por electrospray (ESI) foi efectuada num espectrómetro de massa com electrospray MSD Hewlett-Packard usando o HPLC HP1100 para a entrega da amostra. Normalmente o analito foi dissolvido em metanol a 0,1 mg/ml e foi efectuada a infusão de 1 microlitro com o solvente de entrega no espectrómetro de massa, que efectuou um varrimento de 100 a 1500 dalton. Todos os compostos puderam ser analisados no modo positivo de ESI, usando acetonitrilo/água com 1% de ácido fórmico como solvente de entrega. Os compostos seguidamente proporcionados puderam também ser analisados no modo negativo do ESI, usando NH4OAC 2mM em acetonitrilo/água como sistema de entrega. 20 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ
Os compostos no âmbito deste invento podem ser sintetizados como se descreve a seguir, usando uma variedade de reacções conhecidas pelos peritos. Nas descrições das sínteses que se seguem, alguns precursores foram obtidos de fontes comerciais. Essas fontes comerciais incluem Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, e GFS Chemicals.
Os compostos do invento podem ser preparados usando metodologia de síntese convencional. A seguir apresentam-se exemplos de abordagens que podem ser efectuadas para sintetizar esses compostos. Contudo, um perito na arte reconhecerá que podem ser utilizados métodos alternativos para sintetizar os compostos-alvo deste invento, e que as abordagens descritas no corpo deste documento não são exaustivas, mas proporcionam vias vastamente aplicáveis e práticas para os compostos de interesse.
Determinadas moléculas reivindicadas nesta patente podem existir em formas enantioméricas e diastereoisoméricas diferentes e todas essas variantes desses compostos encontram-se no âmbito do invento. A descrição detalhada dos procedimentos experimentais usados para sintetizar compostos chave neste texto conduz a moléculas que são descritas pelos dados físicos que as identificam, assim como pelas representações estruturais a elas associadas.
Os peritos na especialidade reconhecerão também que durante os procedimentos de elaboração padrão em química orgânica, são frequentemente utilizados ácidos e bases. Os sais dos compostos progénie são muitas vezes produzidos, se possuírem a acidez ou basicidade intrínseca necessária, durante os procedimentos experimentais descritos nesta patente.
Preparação de moduladores de CCR9
Oferecem-se os seguintes exemplos para ilustrar, mas não 21 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ limitar, ο invento reivindicado.
Adicionalmente, os peritos na especialidade reconhecerão que as moléculas reivindicadas nesta patente podem ser sintetizadas usando uma variedade de transformações padrão da quimica orqânica.
Determinados tipos de reacção, gerais, vastamente utilizados para sintetizar compostos-alvo neste invento, estão resumidos nos exemplos. Especificamente, são fornecidos os procedimentos genéricos para a formação de sulfonamida, formação de N-óxido de piridina e síntese de 2-aminofenil-arilmetanona via abordagens do tipo Friedel-Crafts, mas são descritas muitas outras químicas padrão e foram rotineiramente utilizadas.
Embora não se pretenda ser exaustivo, as transformações orgânicas de síntese representativas que podem ser utilizadas para preparar compostos do invento são incluídas a seguir.
Essas transformações representativas incluem manipulações de grupos funcionais padrão; redução como a de nitro a amina; oxidações de grupos funcionais incluindo álcoois e piridinas; substituições de arilo via IPSO ou outros mecanismos para a introdução de uma variedade de grupos incluindo nitrilo, metilo e halogéneo; introduções e remoções de grupos protectores; formação de Grinard e reacção com um electrófilo; reticulação mediada por metais incluindo mas não se limitando a reacções de Buckvald, Suzuki e Sonigashira; halogenações e outras reacções de substituição electrófílica aromática; formações de sais de diazónio e reacções dessas espécies; eterificações; condensações ciclativas, desidratações, oxidações e reduções que conduzem a grupos heteroarilo; metalações e transmetalações de arilo e reacções das espécies aril-metal subsequentes com um electrófilo tal como o ácido clorídrico ou amida de Weinreb; amidações; esterificações; reacções de substituição nucleófila; alquilações; acilações; formação de sulfonamida; clorossulfonilações; hidrólises de éster e afins; e similares. 22 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ
Exemplo 1
Procedimento geral para a preparação de N-aril-benzeno-sulfonamidas ei WH# À;* 0=S-í> , tf À anilina desejada (0,5 mmol) dissolvida em piridina e arrefecida em banho de água e gelo, adicionou-se uma solução de um cloreto de arilsulfonilo (0,5 mmol) dissolvido em piridina fria. Aqueceu-se então a mistura de reacção até 60°C com agitação suave durante 16 horas. A evaporação do solvente com transformação padrão seguida de cromatografia flash ou HPLC de fase reversa produziu as N-aril-benzenossulfonamidas correspondentes.
Exemplo 2
Procedimento geral para a síntese de (2-aminofenil)- piridinil-metanonas
A 12,5 ml de BC13 1M (12 mmol, 1,2 eq.) em cloreto de metileno agitado a 0°C, adicionou-se, gota a gota, durante 20 minutos, uma solução do halogeneto de anilina desejado (10 mmol, 1,0 eq.) em 15 ml de TCE. Após 10 minutos, adicionou-se a cianopiridina desejada (11 mmol, 1,1 eq.) seguida de AICI3 (15 mmol, 1,5 eq.). Levou-se a reacção até à temperatura ambiente, agitou-se durante uma hora, depois aqueceu-se a 80-90°C até todo o DCM ter sido separado por destilação. Fez-se então refluxar a mistura de reacção a 160°C durante 4 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Adicionaram-se cuidadosamente 10 ml de HC1 3M e fez-se refluxar a mistura a 120°C durante 2-3 horas enquanto se monitorizava o progresso da reacção por LC/MS. Arrefeceu-se a reacção bruta até à temperatura ambiente e 23 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ adicionaram-se 100 ml de água. Extraiu-se a mistura bruta com DMC (2x50 ml), pôs-se de lado a camada aquosa e voltou-se a extrair a camada orgânica com 50 ml de HC1 1M (aq.). Combinaram-se todas as camadas aquosas, levaram-se a pH 12 com NaOH 3M (aq.) e extrairam-se com DCM (4x50 ml). Secou-se a camada de DCM sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se por evaporação rotativa. Lavou-se o produto bruto livremente com Et20 e secou-se sob vácuo, e purificou-se ainda por técnicas convencionais tais como cromatografia em coluna quando necessário.
Exemplo 3
Procedimento geral para a síntese de piridina-N-óxidos de sulfonamida
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Dissolveu-se a N-aril-benzenossulfonamida desejada (250 pmol) em 2 ml de DCM e depois adicionou-se m-CPBA (1,0-1,5 eq.). Agitou-se a reacção à temperatura ambiente e monitorizou-se por LC-MS. Adicionou-se mais m-CPBA conforme a necessidade em quantidades alíquotas até a reacção terminar. Na maioria dos casos a reacção levou 15-24 h de tempo. A transformação padrão conduziu ao isolamento de produtos brutos, que foram purificados por cromatografia em coluna.
Exemplo 4 Síntese de (2-amino-5-cloro-fenil)-piridin-4-il-metanona
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Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4-cloroanilina (2,0 g, 16 mmol) em 30 ml de TCE a uma solução de BCI3 (1M em 24 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ DCM) (24 ml, 24 mmol) com arrefecimento em banho de gelo, durante um período de 15 minutos e agitou-se a mistura de reacção a essa temperatura durante mais 10 minutos. Adicionou-se 4-cianopiridina (2,0 g, 19 mmol) e AICI3 (3,0 g, 22 mmol) com arrefecimento em banho de gelo. Deixou-se aquecer a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. Fez-se refluxar a solução resultante a 160°C durante 4h e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Tratou-se então a mistura de reacção com 30 ml de HC1 3N e fez-se refluxar a mistura a 110°C durante 1,5 h. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e ajustou-se o pH da solução até 12 com NaOH 6N e depois água diluída e DCM. As duas camadas resultantes separaram-se e extraiu-se três vezes a camada aquosa com DCM e combinaram-se as camadas orgânicas e secaram-se sobre sulfato de sódio.
Após a remoção do solvente, lavou-se o sólido resultante com éter para produzir (2-amino-5-cloro-fenil)-piridin-4-il-metanona (2,8 g, 75%).
Exemplo 5 Síntese de 4-t-butil-N-[4-cloro-2-(piridina-4-carbonil)- fenil]benzenossulfonamida
Preparou-se o composto do título em conformidade com o procedimento geral para a síntese de N-aril-benzeno-sulfonamidas previamente descrita, utilizando 116 mg de (2-amino-5-cloro-fenil)-piridin-4-il-metanona e 116 mg de cloreto de 4-t-butil-benzenossulfonilo. ^-RMN: (400 MHz; CDC13) : δ 1,25 (s, 9H) ; 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,44 (m, 3H); 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,11 (d, 2H, J = 6,4 Hz); 8,88 (d, 2H, J = 6,0 Hz); 10,51 (s, 1H) . MS: m/z 429,9 (M++l). 25 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ
Exemplo 6 Síntese de 4-t-butil-N-[4-cloro-2-(l-oxi-piridina-4-carbonil)fenil]benzenossulfonamida p~ % . >- íi-
Dissolveu-se 4-t-butil-N-[4-cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (107 mg; 0,25 mmol) em 4 ml de DCM e adicionou-se m-cloroperoxibenzóico (0,26 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16h. Evaporou-se o solvente num evaporador rotativo e purificou-se o produto por HPLC de fase reversa para produzir o composto do título. 1H-RMN: (400 MHz; CDC13) : δ 1,24 (s, 9H) ; 7,32-7,4 (m, 5H); 7,52 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz); 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,18 (d, 2H, J = 7,6 Hz); 9,60 (s, 1H). MS: m/z 445,9 (M++l).
Medição da eficácia de Moduladores de CCR9
Testes in vitro
Pode ser utilizada uma variedade de testes para avaliar os compostos aqui proporcionados, incluindo testes de sinalização, testes de migração, e outros testes de resposta celular. O teste de sinalização do receptor CCR9 pode ser utilizado para medir a capacidade de um composto, tal como um potencial antagonista de CCR9, para bloquear uma sinalização induzida por um ligando de CCR9 (e.g., TECK). Pode ser utilizado um teste de migração para medir a capacidade de um composto de interesse, tal como um possível antagonista de CCR9, para bloquear in vitro a migração celular mediada por CCR9. Acredita-se que a última se assemelha à migração celular induzida por quimiocina in vivo.
Num teste adequado, é utilizada uma proteína CCR9 (isolada ou recombinante) que possui pelo menos uma 26 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ propriedade, actividade, ou característica funcional de uma proteína CCR9 de mamífero. A propriedade pode ser uma propriedade de ligação (a, por exemplo, um ligando ou inibidor), uma actividade de sinalização (e.g., activação de uma proteína G de um mamífero, indução de aumento rápido e transiente na concentração de cálcio citosólico livre [Ca++]), função de resposta celular (e.g., estimulação de quimiotaxia ou libertação de mediador inflamatório por leucócitos), e similares. 0 ensaio pode ser um ensaio baseado na célula que utiliza células transfectadas de modo estável ou transiente com um vector ou cassete de expressão possuindo uma sequência de ácidos nucleicos que codifica o receptor CCR9. As células são mantidas em condições adequadas para expressão do receptor e contactam com um agente putativo em condições adequadas à ocorrência de ligação. A ligação pode ser detectada utilizando técnicas padrão. Por exemplo, a extensão da ligação pode ser determinada em relação a um controlo adequado (por exemplo, em relação ao fundo na ausência de um agente putativo, ou em relação a um ligando conhecido). Opcionalmente, pode ser utilizada uma fracção celular, tal como uma fracção de membrana, contendo o receptor, em vez de células completas. A detecção de ligação ou de formação de complexos pode ser efectuada directa ou indirectamente. Por exemplo, o agente putativo pode ser marcado com um marcador adequado (e.g., marcação fluorescente, marcação quimioluminescente, marcação por isótopos, marcação por enzimas, e similares) e a ligação pode ser determinada pela detecção da marcação. A ligação específica e/ou competitiva pode ser avaliada por estudos de competição e de substituição, utilizando como competidor agente não marcado ou um ligando (e.g. TECK).
Os testes de inibição de ligação podem ser utilizados para avaliar os presentes compostos. Nestes testes, os compostos são avaliados como inibidores de ligação de ligando utilizando, por exemplo, TECK. Nesta concretização, o receptor CCR9 contacta com um ligando como o TECK e é efectuada uma medição da ligação. 0 receptor contacta então com um agente de teste na presença de um ligando (e.g., TECK) 27 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ e é efectuada uma segunda medição da ligação. Uma redução na extensão da ligação do ligando indica a inibição de ligação pelo agente de teste. Os testes de inibição de ligação podem ser efectuados utilizando células inteiras que expressam CCR9, ou uma fracção da membrana de células que expressam o CCR9 . A ligação de um receptor acoplado a proteina G por, por exemplo, um agonista pode resultar num evento sinalizador pelo receptor. Consequentemente, os testes de sinalização podem também ser utilizados para avaliar os compostos do presente invento e a indução da função sinalizadora por um agente pode ser monitorizada usando qualquer método adequado. Por exemplo, a actividade da proteina G, tal como hidrólise de GTP a GDP, ou mais tarde os eventos sinalizadores despontados por ligações ao receptor podem ser avaliados por métodos conhecidos (ver, por exemplo, PCT/US97/15915; Neote, et al., Cell, 72:415425 (1993); Van Riper, et al., J. Exp. Med., 177:851-856 (1993) e Dahinden, et al., J. Exp. Med., 179:751-756 (1994)).
Os testes de quimiotaxia podem também ser utilizados para avaliar a função do receptor e avaliar os compostos aqui proporcionados. Esses testes baseiam-se na migração funcional de células in vitro ou in vivo induzida por um agente, e podem ser utilizados para avaliar a ligação e/ou efeito na quimiotaxia de ligandos, inibidores, ou agonistas. Na especialidade, conhece-se uma variedade de testes de quimiotaxia, e para avaliar os compostos do presente invento pode ser utilizado qualquer teste adequado. Exemplos de testes adequados incluem os descritos em PCT/US97/15915; Springer, et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest, 17:625-677 (1988); e Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149-4156 (1991).
Os testes de sinalização de cálcio medem a concentração de cálcio ao longo do tempo, de preferência antes e depois da ligação ao receptor. Esses testes podem ser utilizados para quantificar a formação de um mediador sinalizador do receptor, Ca++, a seguir a ligação do receptor (ou sua ausência). Esses testes são úteis na determinação da capacidade de um composto, tal como os do presente invento, 28 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ para formar ο mediador de sinalização do receptor ligando-se a um receptor de interesse. Também, esses testes são úteis na determinação da capacidade de um composto, como os do presente invento, para inibir a formação do mediador de sinalização do receptor interferindo na ligação entre um receptor de interesse e um ligando.
Em testes de sinalização de cálcio usados para determinar a capacidade de um composto para interferir na ligação entre o CCR9 e um ligando de CCR9 conhecido, faz-se, em primeiro lugar, a incubação de células que expressam CCR9 (tal como as células MOLT-4 de uma linha de células T) com um composto de interesse, tal como um potencial antagonista do CCR9, a concentrações crescentes. 0 número de células pode ser de 105 a 5xl05 células por poço, numa placa de microtitulação de 96 poços. A concentração do composto a testar pode variar de 0 a 100 uM. Após um período de incubação (que pode variar de 5 a 60 minutos), colocam-se as células num Leitor de Placas de Imagem Fluorométrica (FLIPR®) (disponível de Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) em conformidade com as instruções do fabricante. O sistema FLIPR® é muito conhecido dos peritos na especialidade como método padrão para realizar testes. As células são então estimuladas com uma quantidade adequada do ligando de CCR9, teck, (e.g. concentração final de 5-100 nM) e regista-se o sinal de aumento de cálcio intracelular (também denominado fluxo de cálcio). A eficácia de um composto como inibidor da ligação entre CCR9 e o ligando pode ser calculada na forma de IC50 (a concentração necessária para causar 50% de inibição na sinalização) ou de IC90 (a 90% de inibição) .
Os testes de migração celular in vitro podem ser realizados (mas não se limitam a este formato) usando a microcâmara de 96 poços (denominada ChemoTX™) . O sistema ChemoTX é muito conhecido dos peritos na especialidade como um tipo de instrumento de migração quimiotáctica/celular. Neste teste, efectua-se, em primeiro lugar, a incubação de células que expressam o CCR9 (tal como as MOLT-4) com um composto de interesse, tal como um possível antagonista de CCR9, a concentrações cada vez maiores. Tipicamente, utilizam-se cinquenta mil células por poço, mas a quantidade pode variar de 103-106 células por poço. O ligando de CCR9, 29 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ TECK, tipicamente a 50ηΜ (mas pode variar de 5-100 nM), é colocado na câmara inferior e o aparelho de migração é instalado. Na membrana são então colocados vinte microlitros de células tratadas com composto de teste. Deixa-se decorrer a migração a 37°C durante um periodo de tempo, tipicamente 2,5 horas. No final da incubação, é então quantificado o número de células que migraram através da membrana para a câmara inferior. A eficácia de um composto como inibidor de migração celular mediada por CCR9 é calculada na forma de um IC50 (a concentração necessária para reduzir a migração celular em 50%) ou IC90 (para 90% de inibição).
Modelos de eficácia in vivo para IBP humana A infiltração de células T no intestino delgado e no cólon foi implicada na patogénese de doenças inflamatórias do intestino humano, as quais incluem a doença celíaca, a doença de Crohn e a colite ulcerativa. Acredita-se que o bloqueio do tráfico de populações relevantes de células T para o intestino é uma abordagem eficaz para tratar IBD humana. O CCR9 é expressado em células T do intestino em sangue periférico, elevado em pacientes com inflamação do intestino delgado como a doença de Crohn e a doença celíaca. O ligando de CCR9, TECK, é expressado no intestino delgado. Acredita-se, portanto, que este par ligando-receptor desempenha um papel no desenvolvimento de IBD mediando a migração de células T para o intestino. Existem alguns modelos animais e podem ser utilizados para avaliar compostos de interesse, tais como potenciais antagonistas de CCR9, quanto à capacidade para afectar essa migração de células T e/ou condição ou doença, que pode permitir as previsões de eficácia de antagonistas em humanos.
Modelos animais com patologia semelhante a colite ulcerativa humana
Um modelo murino descrito por Panwala e colaboradores (Panwala, et al., J Immunol., 161(10):5733-44 (1998)) envolve a delecção genética do gene resistente a múltiplas drogas de murino (MDR). Os ratinhos com MDR suprimido (MDR-/-) são susceptíveis de desenvolver uma inflamação intestinal espontânea grave quando mantidos em condições de instalações 30 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ isentas de patogénicos específicos. A inflamação intestinal observada em ratinhos MDR-/- possui uma patologia semelhante à das doenças inflamatórias intestinais humanas (IBD) e é definida por infiltração de células T do tipo Thl na lâmina própria do intestino grosso.
Um outro modelo murino foi descrito por Davidson et al., J Exp Med., 184(1):241-51 (1986). Neste modelo, eliminou-se o gene IL-10 de murino e os ratinhos ficaram deficientes na produção de interleucina 10 (IL-10-/-). Esses ratinhos desenvolvem uma doença intestinal inflamatória crónica (IBD) que predomina no cólon e partilha características histopatológicas com a IBD humana.
Foi descrito por Powrie et al., Int Immunol., 5 (11):1461-71 (1993) um outro modelo murino de IBD no qual se purifica um subconjunto de células T CD4+ (denominadas CD45RB(high)) de ratinhos imunocompetentes e se transfere adoptivamente para ratinhos imunodeficientes (como os ratinhos C.B-17 scid). O animal restabelecido com a população de células T, CD45RBhighCD4+, desenvolveu uma doença debilitante letal com infiltrações de células mononucleares severas no cólon, patologicamente semelhante à IBD humana.
Modelos murinos com patologia semelhante a doença de Crohn humana O modelo TNF ARE(-/~) O papel do TNF na doença de Crohn em humanos foi demonstrado mais recentemente pelo sucesso de tratamento usando o anticorpo anti-TNF alfa, por Targan et al., N Engl J Med., 337(15):1029-35 (1997). Os ratinhos com produção aberrante de TNF-alfa devido a alteração genética no gene de TNF (ARE-/-) desenvolvem doenças intestinais inflamatórias do tipo Crohn (ver Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)) . O modelo SAMP/yit
Este é o modelo descrito por Kosiewicz et al., J Clin Invest., 107(6):695-702 (2001). A estirpe de ratinhos, 31 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ SAMP/Yit, desenvolve espontaneamente uma inflamação crónica localizada para o ilio terminal. A ileite resultante caracteriza-se por infiltração massiva de linfócitos T activados para a lamina própria, e comporta uma semelhança notável com a doença de Crohn humana.
Exemplo 7
Este exemplo ilustra a actividade associada aos compostos representativos do invento
Materiais e métodos (ensaios in vitro)
Reagentes e células
Obtiveram-se células MOLT-4 da American Type Culture Collection (Manassas, VA) e efectuou-se a cultura em meio de cultura de tecidos RPMI suplementado com soro de vitelo fetal a 10% (FCS) numa incubadora humidificada, com 5% de C02, a 37°C. Obteve-se a proteína quimiocina humana recombinante TECK na R&D Systems (Minneapolis, MN) . As microcâmaras de quimiotaxia ChemoTX® foram adquiridas à Neuro Probe (Gaithersburg, MD) . Os kits de proliferação celular CYQUANTO foram adquiridos na Molecular Probes (Eugene, Oregon). O corante indicador de cálcio Fluo-4 AM foi adquirido na Molecular Devices (Mountain View, CA).
Teste de migração convencional
Utilizou-se o teste de migração convencional para determinar a eficácia de potenciais antagonistas do receptor em bloquear a migração mediada através de CCR9. Realizou-se este ensaio de forma rotineira usando o sistema de microcâmaras ChemoTX® com uma membrana de policarbonato com poros de 5-pm de tamanho. Para iniciar este ensaio, colheram-se as células MOLT-4 por centrifugação da suspensão de células a 1000 PRM numa centrifugadora GS-6R Beckman. Fez-se novamente a suspensão da pelota de células em tampão de quimiotaxia a 5xl06 células/ml (HBSS com 0,1% de BSA). Prepararam-se os compostos de teste nas concentrações desejadas, a partir de soluções guardadas a 10 mM, por diluições sequenciais em tampão de quimiotaxia. Misturou-se um volume igual de células e de compostos e incubou-se à 32 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois, transferiu-se 20 μΐ da mistura para a membrana porosa de uma microcâmara de migração, com 29 μΐ de proteina TECK de quimiocina 50 nM colocada na câmara inferior. A seguir a uma incubação de 150 minutos, a 37°C, durante a qual as células migraram contra o gradiente de quimiocina, terminou-se o ensaio removendo as gotas de células do cimo do filtro. Para quantificar as células que migraram através da membrana, adicionou-se a cada poço na câmara inferior 5 μΐ de solução de 7X CYQUANTO®, e mediu-se o sinal de fluorescência num leitor de placas de fluorescência Spectrafluor Plus (TECAN, Durham, NC). Determinou-se o grau de inibição comparando os sinais de migração entre células tratadas com composto e células não tratadas. Realizaram-se ainda os cálculos de IC50 por análise de regressão não linear quadrática usando Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).
Ensaio de RAM
Efectuou-se o primeiro exame para identificar antagonistas de CCR9 usando 0 teste de RAM (WO 02101350), que detecta potenciais êxitos pela sua capacidade para activar a migração celular em concentração de TECK inibitória. Para iniciar um destes testes, colheram-se células molt-4 por centrifugação de suspensão de células a 1000 RPM numa centrifugadora GS-6R Beckman. Fez-se novamente a suspensão da pelota de células em tampão de quimiotaxia (HBSS/0,1% de BSA) a 5xl06 células/ml. Misturaram-se vinte e cinco microlitros de células com um volume igual de um composto de teste diluido para 20 μΜ no mesmo tampão. Transferiram-se 20 μΐ da mistura para o filtro na câmara de quimiotaxia superior, com 29 μΐ de proteina de quimiocina TECK 500 nM colocada na câmara inferior. A seguir a uma incubação de 150 minutos, a 37°C, terminou-se o teste removendo as gotas de células do cimo do filtro. Para quantificar as células que migraram através da membrana, adicionou-se a cada poço na câmara inferior 5 μΐ de solução de 7XCYQUANTO®, e mediu-se o sinal de fluorescência num leitor de placas de fluorescência Spectrafluor Plus (TECAN, Durham, NC).
Para a selecção de potenciais êxitos, calculou-se o nivel de activação de migração na forma de um índice de RAM - a 33 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ razão entre ο sinal de um determinado poço e o sinal médio da placa toda. Os compostos com o indice de RAM superior a 1,8 foram considerados RAM positivos e foram seleccionados para as determinações de IC50 em ensaios funcionais convencionais.
Teste de fluxo de cálcio 0 teste de fluxo de cálcio mede um aumento no cálcio intracelular a seguir à activação do receptor induzida pelo ligando. No escrutino de antagonistas de CCR9, este foi utilizado como teste secundário realizado numa máquina FLIPS® (Molecular Devices, Mountain View, CA). Para iniciar um teste, colheram-se as células MOLT-4 por centrifugação de suspensão de células, e efectuou-se novamente a suspensão das células para 1,5χ106 células/ml em HBSS (com 1% de soro de vitelo fetal). Marcaram-se então as células com um corante indicador de cálcio Fluo-4 AM durante 45 minutos a 37°C com agitação suave. A seguir à incubação, fizeram-se pelotas das células, lavaram-se uma vez com HBSS e efectuou-se de novo a suspensão no mesmo tampão a uma densidade de Ι,βχΙΟ6 células/ml. Misturaram-se cem microlitros de células marcadas com 10 μΐ de composto de teste nas concentrações correctas numa placa de teste. Adicionou-se a proteína de quimiocina TECK a uma concentração final de 25 nM para activar o receptor. Determinou-se o grau de inibição por comparação dos sinais de cálcio entre células tratadas com composto e não tratadas. Realizaram-se ainda os cálculos de IC50 por análise de regressão não linear quadrática usando Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).
Verificação de antagonistas de CCR9
Efectuou-se a verificação de antagonistas de CCR9 em dois passos: Primeiro, utilizou-se 0 ensaio de RAM para examinar uma base de dados de compostos de um modo de elevada produtividade operacional. O teste detectou os compostos pela sua capacidade para causar um sinal de migração positivo em condições de RAM. Segundo, testaram-se os compostos RAM positivos para determinar as suas IC50 usando os ensaios de migração convencional e de fluxo de cálcio.
Por exemplo, num exame de cerca de 100000 compostos, 2000 34 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ poços individuais representando aproximadamente 2% do total de compostos apresentaram um índice de RAM superior a 1,8. Esses compostos foram alegremente escolhidos e testados de novo em poços duplicados por ensaio de RAM. Confirmou-se que um total de 270 compostos, ou 0,27% da base de dados, eram RAM positivos.
Uma vez que um sinal de RAM positivo indica apenas a presença de um antagonista do receptor e não o quão fortemente bloqueia as funções do receptor, testaram-se novamente os compostos RAM positivos quanto à potência em teste de fluxo de cálcio usando células MOLT-4. As determinações de IC5o neste subconjunto encontraram vários compostos com IC50 inferiores a ΙμΜ e que não inibiam outros receptores de quimiocina examinados a níveis significativos.
Estudos de eficácia in vivo
Os ratinhos de MDRla suprimido, sem gene de P-glicoproteína, desenvolvem espontaneamente colite em condições isentas de patogénicos específicos. A patologia nestes animais foi caracterizada como inflamação mediada por células T do tipo Thl semelhante a colite ulcerativa em humanos. Esta doença começa normalmente a desenvolver-se por volta de 8-10 semanas após o nascimento. No entanto, as idades às quais a doença emerge e o derradeiro nível de penetração variam, muitas vezes, consideravelmente, entre diferentes instalações de animais.
Num estudo utilizando os ratinhos de MDRla suprimido, avaliou-se o antagonista de CCR9 a seguir apresentado ( á 1 * 9 í Λ V v-· por administração profilática quanto à sua capacidade para retardar o aparecimento da doença. Ratinhos fêmeas (n=34) 35 ΕΡ 1 562 940/ΡΤ receberam doses com 50 mg/kg, duas vezes por dia, através de injecção subcutânea durante 14 semanas consecutivas a partir das 10 semanas de idade. O estudo mostrou que o composto prevenia o atraso no crescimento associado a IBD. Para além disso, o número de ratinhos que desenvolveram diarreia foi também inferior entre os ratinhos tratados com composto (17%), quando comparados com os ratinhos a receber só veiculo (24%) (Figura 1).
Para cada um ou para ambos os ensaios de quimiotaxia e/ou ensaios de mobilização de cálcio, descritos anteriormente, é proporcionada as seguintes actividades: + 1000 nM < IC50 < lOOOOnM ; + + 100 nM < IC50 < 1000 nM; e + + + IC50 < 100 nM. O composto do presente invento possui actividade em num dos ensaios de quimiotaxia e de mobilização de cálcio ou em ambos, com IC50 < 100 nM (+++) .
Lisboa

Claims (17)

  1. ΕΡ 1 562 940/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
    ou um seu sal.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde o composto de fórmula (I) é um sal de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, ou zinco.
  3. 3. Composição que compreende um transportador farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 ou na reivindicação 2.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, para utilização num método para tratar uma condição ou doença mediada por CCR9, que compreende a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto ou de um seu sal.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde a doença ou condição mediada por CCR9 é uma condição inflamatória.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde a doença ou condição mediada por CCR9 é um distúrbio imuno- regulador.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde a doença ou condição mediada por CCR9 é doença intestinal inflamatória.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde a doença ou condição mediada por CCR9 é seleccionada do grupo ΕΡ 1 562 940/ΡΤ 2/2 que consiste numa doença alérgica, psoriase, dermatite atópica, asma, doenças fibróticas e rejeição de enxertos.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde a doença ou condição mediada por CCR9 é seleccionada do grupo que consiste em alergias alimentares imuno-mediadas e doenças auto-imunes.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde a doença ou condição mediada por CCR9 é a doença celíaca ou artrite reumatóide.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde a doença ou condição mediada por CCR9 é uma leucemia ou um tumor sólido.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde a doença ou condição mediada por CCR9 é timoma ou um carcinoma tímico.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde a doença ou condição mediada por CCR9 é uma leucemia linfocítica aguda.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde a administração é oral, parentérica, rectal, transdérmica, sublingual, nasal ou tópica.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 4, que compreende adicionalmente a administração de um agente anti-inflamatório ou analgésico.
  16. 16. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 no fabrico de um medicamento para utilização num método de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 15.
  17. 17. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 no fabrico de um medicamento para utilização num método para modular a função de CCR9 numa célula. Lisboa,
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