CN101838240A - 抗病毒化合物中间体吡唑-3-羧酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
抗病毒化合物中间体吡唑-3-羧酸酯的制备方法，涉及化合物的有机合成技术领域，将吡唑-3-羧酸与酰化试剂和碱反应，生成1-氨基甲酸酯衍生物同时发生酯化，分离得到N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯；再将N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯用碱选择性水解脱去N-烷氧羰基，重结晶或柱层析分离得到吡唑-3-羧酸酯。本发明合成步骤短，操作条件温和便捷，经济实用性强，同时可以通过本发明的化合物出发合成不同的该类活性的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的有机合成技术领域，特别是抗病毒化合物中间体吡唑-3-羧酸酯的制备方法。
背景技术
吡唑-3-羧酸酯的分子结构式为：
其中，R基团为：C1-C20的直链或支链或环状的饱和或不饱和烃基。
吡唑-3-羧酸酯是有机合成中的重要杂环化合物，可作为抗病毒药物和农药生产的中间体。例如，它是烟酸受体GPR109a的高亲合力的激动剂(Skinner，P.J；BMCL；17(20)；5620；2007)，另外对DNA片段具有特殊的结合能力(Laemmli，Ulrich；US2002169296；07/11/2001)。由于R基团的多种选择，吡唑-3-羧酸酯可用来引入多样性；由于杂环的取代具有加速药物分子新陈代谢作用，在药物化学中吡唑-3-羧酸酯可用来进行构效关系的研究。
已知制备吡唑-3-羧酸酯的方法有强酸催化下吡唑-3-羧酸的直接酯化、丙炔酸酯与重氮化合物的[3+2]反应法、肼与丙酮酸衍生物的缩和反应法、N-4-甲氧基苄基-吡唑-3-羧酸酯脱保护的方法、二氢吡唑-3-羧酸酯氧化脱氢的方法、2-重氮-丁-3-烯酸酯的分子[3+2]内反应的方法。
例如，WO 2008074820公开了硫酸催化吡唑-3-羧酸的直接酯化，该方法只适用于简单低级醇乙醇，对于在酸性条件下不稳定的醇不适用。
Green Chemistry，2009，11，156描述了重氮化合物对丙炔酸酯的[3+2]反应，该方法重氮化合物制备不易，价格高，而且有潜在的爆炸危险。
Journal of Heterocyclic Chemistry，2003，40，487报道了肼与丙酮酸衍生物的缩和反应，存在丙酮酸酯原料不易得的问题。
Synthetic Communications，1995，25，761描述了过量三氟乙酸作用下N-4-甲氧基苄基-吡唑-3-羧酸酯的脱保护反应，反应条件剧烈，原料也需要多步反应得到。
Heterocycles，1985，23，2619描述了以四乙酸铅为氧化剂的二氢吡唑-3-羧酸酯氧化脱氢的方法，反应复杂，生成多种副产物，而且原料不易得。
Synthetic Communications，1992，22，971描述了吡唑-3-羧酸叔丁酯的制备，原料为2-重氮-丁-3-烯酸酯，本身难以制备。
已知的更普遍的羧酸的酯化反应主要包括羧酸在酸催化下发生酯化反应；羧酸在缩合剂作用下与醇反应；羧酸转化为酰氯后与醇反应等。
例如，羧酸在DCC、EDCI等缩合剂作用下能与醇反应成酯，但存在需要消耗100mol％以上量的缩合剂，以及副产物污染产物的问题。另外，N-未保护的氨基酸不能用来直接反应。
羧酸先用氯化亚砜、草酰氯等处理转化为酰氯，再与醇或胺反应可以制备酯和酰胺。但Journal of Medicinal Chemistry，2006，49，3520报道对于吡唑-3-羧酸，该方法产率较低。
已知Journal of Organic Chemistry，1985，50，560报道了氯甲酸酯与羧酸反应制备羧酸酯的方法，但该方法用于N-未保护的氨基酸(例如吡唑-3-羧酸)则未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种经济实用的吡唑-3-羧酸酯的制备方法。
本发明包括以下步骤：
1)将吡唑-3-羧酸与酰化试剂和碱反应，生成1-氨基甲酸酯衍生物同时发生酯化，分离得到N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯；
2)将N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯用碱选择性水解脱去N-烷氧羰基，重结晶或柱层析分离得到吡唑-3-羧酸酯。
吡唑-3-羧酸本身可看作一种氨基酸，但由于其芳香性，1-位N的碱性和亲核性弱于普通的胺基。经研究，发现1-位N原子上的烷氧羰基保护基能够在碱性条件下水解脱去，该步骤具有普遍性，不受烷氧羰基结构的限制，当其中的烷基结构为甲基、乙基、叔丁基、苄基等情况下均能顺利发生该反应。另外，水解的碱性条件与酯基相容，因此，可以通过先制备1-烷氧羰基-吡唑-3-羧酸酯，然后碱性水解脱去1-烷氧羰基，来制备吡唑-3-羧酸酯。
本发明从化合物出发，合成抗病毒有效的先导化合物，合成步骤短，操作条件温和便捷，经济实用性强，同时可以通过本发明的化合物出发合成不同的该类活性的化合物。另外，该化合物的制备涉及到正交水解冲突的问题，本发明通过可在氢解条件下高选择性脱去苄基，得到游离羧酸——1-酰基-吡唑-3-羧酸。
具体的N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯的合成方法是：
将吡唑-3-羧酸悬浮于溶剂，在催化剂N，N-二甲基吡啶的作用下，于0℃-溶剂沸点温度条件下，与含氮有机碱和酰化试剂反应，同时羧基发生酯化反应生成N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯。
其中，所述酰化试剂为氯甲酸酯或二叔丁基二碳酸酯；
所述含氮有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)中的任一种；
所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一种。
考虑到溶剂的类型(质子或非质子溶剂)和溶解度有关，优选的方案是：酰化试剂采用氯甲酸酯，溶剂采用二氯甲烷。
另一优选方案是：酰化试剂采用二叔丁基二碳酸酯，溶剂采用乙腈。
以上吡唑-3-羧酸与酰化试剂的投料摩尔比为1∶2～3；吡唑-3-羧酸与含氮有机碱的投料摩尔比为1∶2～3。
具体制备吡唑-3-羧酸酯的方法是：将N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯溶于能与水互溶的溶剂，加入无机碱水溶液，在0℃～溶剂沸点的反应温度下，水解反应生成吡唑-3-羧酸酯。
其中，所述无机碱水溶液为碱金属氢氧化物水溶液、碱金属碳酸盐水溶液、碱金属碳酸氢盐水溶液中的任一种；
所述水互溶的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、丙酮中的任一种。
附图说明
图1为本发明的两步反应制备步骤。
具体实施方式
如图1所示：
步骤一：制备N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯
将吡唑-3-羧酸悬浮于溶剂，在催化剂N，N-二甲基吡啶的作用下，于0℃-溶剂沸点温度条件下，与含氮有机碱和酰化试剂反应，同时羧基发生酯化反应生成N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯。
其中，所述酰化试剂为氯甲酸酯或二叔丁基二碳酸酯；吡唑-3-羧酸与酰化试剂的投料摩尔比为1∶2～3。
含氮有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)中的任一种；吡唑-3-羧酸与含氮有机碱的投料摩尔比为1∶2～3。
溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一种。
优选的方案是：酰化试剂采用氯甲酸酯，溶剂采用二氯甲烷。
另一优选方案是：酰化试剂采用二叔丁基二碳酸酯，溶剂采用乙腈。
步骤二：制备吡唑-3-羧酸酯
将N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯溶于能与水互溶的溶剂，加入无机碱水溶液，在0℃-溶剂沸点的反应温度下，水解反应生成吡唑-3-羧酸酯。
其中，无机碱水溶液为碱金属氢氧化物水溶液、碱金属碳酸盐水溶液、碱金属碳酸氢盐水溶液中的任一种；水互溶的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、丙酮中的任一种。
本发明原料吡唑-3-羧酸为市售商品原料，或由文献方法制备：J. Am.Chem.Soc.，2000，122，10810。
产物通过核磁氢谱鉴定。室温为22℃-26℃。M表示浓度：摩尔/升。
下面举例详述本发明：
一、实例一：
1、制备1-叔丁氧羰基-吡唑-3-羧酸叔丁酯
将0.225克吡唑-3-羧酸溶于4毫升乙腈，室温下加入0.545克二叔丁基二碳酸酯和0.005克N，N-二甲基吡啶，搅拌反应60分钟，薄层层析显示原料消失，浓缩，剩余物用硅胶快速柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚＝1/6淋洗，得产物1-叔丁氧羰基-吡唑-3-羧酸叔丁酯0.515克，96％产率，白色晶体。
核磁氢谱鉴定结果：
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.08(d，1H，J＝3.0Hz)，6.79(d，1H，J＝3.0Hz)，1.65(s，9H)，1.59(s，9H)。
表明：已制得1-叔丁氧羰基-吡唑-3-羧酸叔丁酯。
2、制备吡唑-3-羧酸叔丁酯
将0.100克1-叔丁氧羰基-吡唑-3-羧酸叔丁酯粗品溶于4毫升四氢呋喃，室温下加入1毫升1.6％氢氧化锂水溶液，搅拌水解反应20小时，薄层层析显示原料消失，浓缩，乙酸乙酯提取，有机相盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用硅胶快速柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚＝1/6到1/3淋洗，得吡唑-3-羧酸叔丁酯0.075克，96％产率，白色晶体。
二、实例二：
1、制备1-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯
将2.350克吡唑-3-羧酸和8.0毫升三乙胺溶于50毫升二氯甲烷，冰水冷却下滴加8.00克氯甲酸苄酯，再加入0.461克N，N-二甲基吡啶，自然升至室温搅拌反应3小时，加入15毫升水，120毫升乙酸乙酯稀释，有机相饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物约7.5克，直接用于下一步。
核磁氢谱鉴定结果：
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.17(d，1H，J＝2.4Hz)，7.50-7.33(m，10H)，6.89(d，1H，J＝3.0Hz)，5.50(s，2H)，5.40(s，2H)。
说明：已制得1-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯。
2、制备吡唑-3-羧酸苄酯
将7.5克上述1-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯粗品溶于40毫升四氢呋喃，室温下加入10毫升1.6％氢氧化锂水溶液，搅拌反应8小时，薄层层析显示原料消失，浓缩，乙酸乙酯提取，有机相盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用硅胶快速柱层析纯化，乙酸乙酯/石油醚＝1/6到1/3淋洗，得产物3.85克，91％产率，白色晶体。
产物核磁氢谱鉴定结果：
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.61(d，1H，J＝2.4Hz)，7.50-7.33(m，5H)，6.83(d，1H，J＝2.4Hz)，5.42(s，2H)。
说明：已制得吡唑-3-羧酸苄酯。
采用不同的酰化试剂、含氮有机碱、溶剂和无机碱水溶液，可以制得不同的抗病毒化合物中间体吡唑-3-羧酸酯。
Claims (6)
1.抗病毒化合物中间体吡唑-3-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤：
1)将吡唑-3-羧酸与酰化试剂和碱反应，生成1-氨基甲酸酯衍生物同时发生酯化，分离得到N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯；
2)将N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯用碱选择性水解脱去N-烷氧羰基，重结晶或柱层析分离得到吡唑-3-羧酸酯。
2.根据权利要求1所述抗病毒化合物中间体吡唑-3-羧酸酯的制备方法，其特征在于将吡唑-3-羧酸悬浮于溶剂，在催化剂N，N-二甲基吡啶的作用下，于0℃-溶剂沸点温度条件下，与含氮有机碱和酰化试剂反应，同时羧基发生酯化反应生成N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯；
所述酰化试剂为氯甲酸酯或二叔丁基二碳酸酯；
所述含氮有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯中的任一种；
所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一种。
3.根据权利要求2所述抗病毒化合物中间体吡唑-3-羧酸酯的制备方法，其特征在于所述酰化试剂为氯甲酸酯，溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求2所述抗病毒化合物中间体吡唑-3-羧酸酯的制备方法，其特征在于所述酰化试剂为二叔丁基二碳酸酯，溶剂为乙腈。
5.根据权利要求2所述抗病毒化合物中间体吡唑-3-羧酸酯的制备方法，其特征在于所述吡唑-3-羧酸与酰化试剂的投料摩尔比为1∶2～3；吡唑-3-羧酸与含氮有机碱的投料摩尔比为1∶2～3。
6.根据权利要求1所述抗病毒化合物中间体吡唑-3-羧酸酯的制备方法，其特征在于将N-苄氧羰基-吡唑-3-羧酸苄酯溶于能与水互溶的溶剂，加入无机碱水溶液，在0℃～溶剂沸点的反应温度下，水解反应生成吡唑-3-羧酸酯；
所述无机碱水溶液为碱金属氢氧化物水溶液、碱金属碳酸盐水溶液、碱金属碳酸氢盐水溶液中的任一种；
所述水互溶的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、丙酮中的任一种。
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