ES2299766T3 - Bis-arilo sulfonamidas. - Google Patents

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ES2299766T3 ES03816012T ES03816012T ES2299766T3 ES 2299766 T3 ES2299766 T3 ES 2299766T3 ES 03816012 T ES03816012 T ES 03816012T ES 03816012 T ES03816012 T ES 03816012T ES 2299766 T3 ES2299766 T3 ES 2299766T3
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Solomon Ungashe
Zheng Wei
J. J. Wright
Andrew Pennell
Brett Premack
Thomas J. Schall
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Chemocentryx Inc
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Abstract

Un modulador de fórmula (I) o una sal del mismo: (Ver fórmula) donde L es -C(O)-, X representa de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR1, -C(O)R'', -CO2R1, -O(CO)R1, -C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1SO2R1, -NR1(CO)NR1R2, alquilo C2-C8 no sustituido, alquilo C1-C8 sustituido, alquenilo C2-C8 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C8 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-C8 no sustituido o sustituido, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido o sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido o sustituido; R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido o sustituido, arilalquilo C1-C4 no sustituido o sustituido, arilalquilo C1-C4 no sustituido o sustituido, y ariloxialquilo C1-C4 no sustituido o sustituido; o dos de R1, R2 y R3 junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros no sustituido o sustituido; Y representa de 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 y alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C8 no sustituido o sustituido, y alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido; Z representa de 0 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-C8 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C8 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C8 no sustituido o sustituido, no sustituido o alcoxi C1-C8 sustituido, =O, -CN; -NO2, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; y R7, R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo C1-C4 no sustituido o sustituido, y ariloxialquilo C1-C4 no sustituido o sustituido; o donde dos cualesquiera de R7, R8 y R9 junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros; los siguientes compuestos están excluidos del alcance de fórmula (I) N-(2-benzoil-4-metilfenil)-4-cloro-bencenosulfonamida; N-(-2-benzoilfenil)-3,5-bis(trifluorometil)-bencenosulfonamida; N-(4-amino-2-benzoilfenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida; N-[-4-[[(2-benzoil-4-clorofenil)amino]sulfonil]fenil]-acetamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-etil-bencenosulfonamida; N-(2-benzoilfenil)-4-cloro-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,5-dicloro-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil))-2,4,6-trimetil-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,4,6-tris(1-metiletil)-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1-il-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-bromo-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-cloro-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-fluoro-bencenosulfonamida; N-[-4-bromo-2-(2-fluorobenzoil)fenil]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida; N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-4-(2-propeniloxi)-bencenosulfonamida; N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida; N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida; 2-amino-N-(2-benzoil-4-metilfenil)-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-5-metilfenil)-N,4-dimetil-bencenosulfonamida; 2-amino-2''-benzoil-4''-cloro-bencenosulfonanilida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-yodo-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil)-4-clorofenil)-4-t-butil-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-propil-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-etoxi-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-propoxi-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-butoxi-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-benciloxi-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-fenoxi-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-etilamino-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-dietilamino-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-dimetilamino-bencenosulfonamida; N-[4-(2-benzoil-4-clorofenilsulfamoil)-fenil]-acetamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-ciano-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-3-bromo-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida; 4-cloro-N-[4-cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-bencenosulfonamida; N-[4-cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida; N-[4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida; N-[4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida; N-[4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida; N-[4-cloro-2-(3-metil-benzoil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-fluorofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-etil-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida; N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-cloro-bencenosulfonamida; y N-(2-benzoil-4-yodofenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida.

Description

Bis-arilo sulfonamidas.
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 60/427.670 presentada el 18 de Noviembre de 2002.
Antecedentes de la invención
La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de esos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son eficaces en la inhibición de la unión de diferentes quimioquinas a sus receptores, tal como la quimioquina TECK al receptor CCR9, o de su función. Como antagonistas o moduladores del receptor CCR9, los compuestos y las composiciones tienen utilidad en el tratamiento de condiciones y enfermedades con trastorno inflamatorio e inmunitario.
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células y atraen diferentes tipos de células del sistema inmunitario, tales como macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos, a los sitios de inflamación (revisado por Schall, Cytokina, 3:165-183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865 873 (1994) y Murphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)). Además de estimular la quimiotaxis, las quimioquinas pueden inducir selectivamente otros cambios en células sensibles, incluyendo cambios en la forma celular, aumentos transitorios en la concentración de iones calcio libres intracelulares ([Ca^{2+}]), exocitosis de gránulos, regulación al alza de integrinas, formación de lípidos bioactivos (p. ej., leucotrienos) y estallido respiratorio, asociados con la activación de los leucocitos. De este modo, las quimioquinas son desencadenantes tempranos de la respuesta inflamatoria, ocasionando la liberación de mediadores inflamatorios, quimiotaxis y extravasación a los sitios de infección o inflamación.
La infiltración de linfocitos T (células T) en el intestino delgado y el colon ha sido ligada a la patogénesis de las enfermedades celíacas, las alergias alimentarias, la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias del intestino humanas (IBD) que causan la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa. El bloqueo del tráfico de poblaciones relevantes de células T al intestino puede conducir a un enfoque eficaz para tratar las IBD humanas. Más recientemente, se ha observado que el receptor 9 de quimioquina (CCR9) se expresa en células T que residen en el intestino en sangre periférica, aumentando en pacientes con inflamación del intestino delgado tal como la enfermedad de Crohn y la enfermedad celíaca. El único ligando de CCR9 identificado hasta la fecha, TECK (quimioquina expresada en el timo) es expresado en el intestino delgado y ahora se cree que el par ligando-receptor juega un papel fundamental en el desarrollo de las IBD. En particular, este par media la migración de las células T causantes de la enfermedad al intestino. Véase por ejemplo Zaballos, et al., J. Immunol., 162(10):5671-5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Med. 192(5):761-768 (2000); Papadakis, et al., J. Immunol., 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis, et al., Gastroenterology, 121 (2):246-254 (2001); Campbell, et al., J. Exp. Med., 195(1):135-141 (2002); Wurbel, et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001); y Uehara, et al., J. Immunol, 168(6)L2811-2819 (2002).
Los compuestos que modulan la función de los receptores de quimioquinas son atractivos como agentes terapéuticos para el tratamiento de condiciones y enfermedades inflamatorias y otras condiciones y enfermedades asociadas con la activación del receptor de quimioquinas.
La publicación WO 03/099773, publicada el 7 de Diciembre de 2003 y por tanto sólo citable bajo el Artículo 54(3) de la EPC, describe inhibidores de CCR9 que son derivados de quimioquinas.
La publicación WO 99/55324 describe antagonistas del receptor CCR-3 que son derivados sulfonamida de fenilalanina.
La Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 6.136.971 describe derivados sulfonamida de etilenglicol que inhiben el sistema renina-angiotensina y actúan como un antagonista de endotelina.
Breve resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones, y métodos útiles en la modulación de la actividad de las quimioquinas. Los compuestos y sus sales, las composiciones, y los métodos descritos en la presente memoria son particularmente útiles en la modulación de la actividad de la quimioquina CCR9.
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En una realización, los moduladores de la presente invención tienen la fórmula (I):
1
donde X, Y y Z se definen más adelante. Las sales de estos compuestos están también dentro del alcance de la invención.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones útiles en la modulación de la actividad de las quimioquinas. En una realización, una composición de acuerdo con la presente invención comprende un modulador de acuerdo con la invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los moduladores de la presente invención se pueden utilizar en un método para modular la función de las quimioquinas en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador o una composición de acuerdo con la invención.
Los moduladores de la presente invención se pueden utilizar en un método para tratar a una condición o enfermedad mediada por quimioquinas, que comprende administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva de un modulador o una composición de acuerdo con la invención.
Además de los compuestos proporcionados en la presente memoria, la presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos, principalmente para tratar enfermedades asociadas con la actividad de señalización de CCR9.
Breve descripción de la figura
La Fig. 1 es un gráfico que muestra la eficacia in vivo del compuesto conocido sometido a ensayo en el Ejemplo 40. Triángulo cerrado: vehículo; Círculo abierto: antagonista de CCR9 de fórmula:
2
Descripción detallada de la invención General
La presente invención se refiere a compuestos y sus sales, composiciones y métodos útiles en la modulación de la función del receptor de quimioquinas, particularmente la función de CCR9. Se pretende que la modulación de la actividad del receptor de quimioquinas, según se utiliza en la presente memoria en sus diferentes formas, abarque el antagonismo, el agonismo, el antagonismo parcial, el agonismo inverso y/o el agonismo parcial de la actividad asociada con un receptor de quimioquina concreto, preferiblemente el receptor CCR9. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son compuestos que modulan al menos una función o característica de CCR9 de mamífero, por ejemplo, una proteína CCR9 humana. La capacidad de un compuesto para modular la función de CCR9, se puede demostrar en un análisis de unión (p. ej., unión al ligando o unión al agonista), un análisis de migración, un análisis de señalización (p. ej., activación de una proteína G de mamífero, inducción del incremento rápido y transitorio de la concentración de calcio libre citosólico), y/o análisis de la respuesta celular (p. ej., estimulación de la quimiotaxis, exocitosis o liberación de un mediador inflamatorio por los leucocitos).
Abreviaturas y Definiciones
Cuando se describen los compuestos, las composiciones, los métodos y los procedimientos de esta invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que se indique lo contrario.
Cuando se describen los compuestos, las composiciones, los métodos y los procedimientos de esta invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que se indique lo contrario.
"Alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente hace referencia a un grupo hidrocarbonado que puede ser lineal, cíclico, o ramificado o teniendo sus combinaciones el número de átomos de carbono designado (esto es, C_{1}-C_{8} significa de uno a ocho átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, ciclopentilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y similares. Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen haloalquilo, tioalquilo, aminoalquilo, y simi-
lares.
"Cicloalquilo" hace referencia a anillos hidrocarbonados que tienen el número indicado de átomos anulares (p. ej., cicloalquilo C_{3}-C_{6}) y estando completamente saturado o teniendo no más de un enlace doble entre los vértices anulares. También se pretende que "Cicloalquilo" haga referencia a anillos hidrocarbonados bicíclicos y policíclicos tales como, por ejemplo, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2.2]octano, etc.
"Alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica mediante -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Típicamente, en la presente invención se prefieren los grupos alquilo (o alquileno) que tienen 8 átomos de carbono o menos.
"Alquenilo" hace referencia a un grupo hidrocarbonado insaturado que puede ser lineal, cíclico o ramificado o una combinación de los mismos. Se prefieren los grupos alquenilo con 2-8 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede contener 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares.
"Alcoxi" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional y hacen referencia a grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos de alcoxi y tioalcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, ciclopentiloxi, tiometoxi, y similares.
"Alquinilo" hace referencia a un grupo hidrocarbonado insaturado que puede ser lineal, cíclico o ramificado o una combinación de los mismos. Se prefieren los grupos alquinilo con 2-8 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede contener 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo incluyen etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares.
"Arilo" hace referencia a un grupo hidrocarbonado aromático, poliinsaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos que están fusionados entre sí o unidos covalentemente. Se prefieren los grupos arilo con 6-10 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos arilo incluyen fenilo y naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, bifenilo y similares.
"Halo" o "halógeno", por sí mismo o como parte de un sustituyente hace referencia a un átomo de cloro, bromo, yodo, o flúor átomo. Adicionalmente, "haloalquilo" hace referencia a un grupo monohaloalquilo o polihaloalquilo, sustituido muy típicamente con 1-3 átomos de halógeno. Los ejemplos incluyen 1-cloroetilo, 3-bromopropilo, trifluorometilo y similares.
"Heterociclilo" hace referencia a un grupo no aromático saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo. "Heteroarilo" hace referencia a un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo. Cada heterociclilo y heteroarilo puede estar unido a cualquier anillo carbonado o heteroátomo disponible. Cada heterociclilo y heteroarilo puede tener uno o más anillos. Cuando están presentes múltiples anillos, se pueden fusionar entre sí o unir covalentemente. Cada heterociclilo y heteroarilo debe contener al menos un heteroátomo (típicamente de 1 a 5 heteroátomos) seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente, estos grupos contienen 0-3 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 átomos de oxígeno. Los ejemplos de los grupos heterociclilo saturados e insaturados incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina y similares. Los ejemplos de los grupos heterociclilo insaturados y aromáticos incluyen pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, tetrazol, oxadiazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol; benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzopirazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares. Los grupos heterociclilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos. Para los grupos sustituidos, la sustitución puede estar en un carbono o heteroátomo. Por ejemplo, cuando la sustitución es =O, el grupo resultante puede tener un carbonilo (-C(O)-) o un N-oxido (-N(O)-).
Los sustituyentes adecuados para alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido y cicloalquilo sustituido incluyen -halógeno, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)_{2}R', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -NR'S(O)_{2}R'', -CN, oxo (=O u -O-) y -NO_{2} en un número que oscila de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical.
Los sustituyentes adecuados para arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido incluyen -haló-
geno, alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, -OR', oxo (=O u -O), -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)_{2}R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C
(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -NR'S(O)_{2}R'' y -N_{3} en un número que oscila de cero al número total de valencias abiertas en el sistema anular aromático.
Según se ha utilizado antes, R', R'' y R''' hacen referencia cada uno independientemente a una variedad de grupos incluyendo hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido. Preferiblemente, R', R'' y R''' independientemente hacen referencia a una variedad de grupos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8} no sustituido, grupos tioalcoxi C_{1}-C_{8} no sustituidos, o grupos arilalquilo C_{1}-C_{4} no sustituidos. Cuando R' y R'' están unidos en el mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3-, 4-, 5-, 6-, o 7 miembros (por ejemplo, -NR'R'' incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo).
Alternativamente, dos de los sustituyentes de los átomos adyacentes del anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden ser reemplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH_{2})_{q}-U-, donde T y U son independientemente -NR'-, -O-, -CH_{2}- o un enlace sencillo, y q es un entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden ser reemplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A-(CH_{2})_{r}-B-, donde A y B son independientemente -CH_{2}-, -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-,
-S(O)_{2}-, -S(O)_{2}NR'- o un enlace sencillo, y r es un entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de este modo se puede reemplazar opcionalmente por un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CH_{2})_{s}-X-(CH_{2})_{t}-, donde s y t son independientemente enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, o -S(O)_{2}NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(O)_{2}NR'- se selecciona entre hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} no sus-
tituido.
Se pretende que "Heteroátomo" incluya oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
El portador, diluyente, o excipiente "farmacéuticamente aceptable" es un portador, diluyente, o excipiente compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.
"Sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a una sal que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero (p. ej., sales que tienen una seguridad aceptable para mamíferos para un régimen de dosificación dado). Tales sales pueden estar derivadas de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, dependiendo de los sustituyentes concretos encontrados en los compuestos descritos en la presente memoria. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de bases se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Las sales derivadas de las bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las de aluminio, amonio, calcio, cobre, las férricas, ferrosas, las de litio, magnesio, las mangánicas, manganosas, las de potasio, sodio, cinc y similares. Las sales derivadas de las bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente alcalinas, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glucurónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, azufreico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares.
También están incluidas las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto alcalinas como ácidas que permiten que los compuestos sean convertidos en las sales de adición de bases o de ácidos.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto de origen de la manera convencional. La forma de origen del compuesto difiere de las diferentes formas salinas en algunas propiedades fisiológicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por otra parte las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto para los fines de la presente invención.
"La sal del mismo" hace referencia a un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido se reemplaza por un catión, tal como un catión metálico o un catión orgánico y similares. Preferiblemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, aunque esto no se requiere para las sales de los compuestos intermedios que no están destinadas para la administración a un paciente.
Además de las formas salinas, la presente invención proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un reservorio de un parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuados.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" hace referencia a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento.
"Tratar" o "tratamiento" según se utiliza en la presente memoria hace referencia al hecho de tratar o al tratamiento de una enfermedad o condición médica (tal como una infección bacteriana) en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un ser humano o un animal de compañía) que incluye:
mejorar la enfermedad o condición médica, esto es, eliminar o causar la regresión de la enfermedad o condición médica en un paciente;
suprimir la enfermedad o condición médica, esto es, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o condición médica en un paciente; o
aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica en un paciente.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, se pretende que tanto las formas solvatadas como no solvatadas estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas (esto es, en forma polimorfa). En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; se pretende que los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales (p. ej., enantiómeros separados) estén abarcados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (H^{3}), yodo 125 (I^{125}) o carbono 14 (C^{14}). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivas o no, estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Compuestos que Modulan la Actividad de CCR9
La presente invención proporciona compuestos que modulan la actividad de CCR9. Específicamente, la invención proporciona compuestos que tienen actividad antiinflamatoria o inmunorreguladora. Se cree que los compuestos de la invención interfieren en el tráfico inapropiado de células T modulando o inhibiendo específicamente una función del receptor de quimioquinas. Los receptores de quimioquinas son proteínas integrantes de la membrana que interactúan con un ligando extracelular, tal como una quimioquina, y median una respuesta celular para el ligando, p. ej., quimiotaxis, aumento de la concentración intracelular de iones calcio, etc. Por consiguiente, la modulación de una función del receptor de quimioquinas, p. ej., la interferencia con una interacción del ligando del receptor de quimioquina, modulará una respuesta mediada por el receptor de quimioquinas, y tratará o evitará una condición o enfermedad mediada por un receptor de quimioquina. La modulación de una función del receptor de quimioquinas incluye tanto la inducción como la inhibición de la función. El tipo de modulación completada dependerá de las características del compuesto, esto es, el antagonista o el agonista completo, parcial o inverso.
Sin pretender estar ligado a ninguna teoría concreta, se cree que los compuestos proporcionados en la presente memoria interfieren en la interacción entre un receptor de quimioquina y uno o más ligandos cognados. En particular, se cree que los compuestos interfieren la interacción entre CCR9 y un ligando de CCR9, tal como TECK. Los compuestos contemplados por la invención incluyen, pero no están limitados a, los compuestos ilustrativos proporcionados en la presente memoria y sus sales.
\newpage
Por ejemplo, los compuestos de esta invención actúan como un potente antagonista de CCR9, y esta actividad antagónica se ha confirmado adicionalmente en ensayos con animales para la inflamación, uno de los estados de enfermedad característicos para CCR9. Por consiguiente, los compuestos proporcionados en la presente memoria son útiles en las composiciones farmacéuticas, los métodos para el tratamiento de las enfermedades mediadas por CCR9, y como controles en el análisis para la identificación de los antagonistas competitivos de los CCR9.
Antagonista de CCR9 como tratamientos del cáncer
Además de las enfermedades inflamatorias, los cánceres que están ocasionados por la proliferación incontrolada de las células T se pueden tratar con un antagonista de CCR9. Algunos tipos de cáncer están causados por células T que expresan el receptor de quimioquinas CCR9. Por ejemplo, el timoma y el carcinoma tímico son enfermedades en las que las células cancerosas se encuentran en los tejidos del timo, un órgano en el que se produce el desarrollo de los linfocitos. Se sabe que las células T en el timo, denominadas timocitos, expresan CCR9 funcional; su ligando es sumamente expresado en el timo. Otro ejemplo es la leucemia linfocítica aguda (ALL), también denominada leucemia linfoblástica aguda y leucemia aguda, es una leucemia común, que se puede producir tanto en niños como en adultos. Estudios recientes han mostrado que las células T en pacientes con ALL expresan selectivamente altos niveles de CCR9 (Qiuping Z et al., Cancer Res. 2003, 1;63(19):6469-77)
Los receptores de quimioquinas han sido implicados en el cáncer. Si bien los mecanismos exactos de las implicaciones de los receptores de quimioquinas todavía tienen que ser comprendidos completamente, tales receptores son conocidos por promover el crecimiento de las células cancerosas (proliferación), facilitar la diseminación de las células cancerosas (metástasis) o ayudarlas a resistir la muerte celular programada (apoptosis). Por ejemplo, CCR9 en una línea de células T cancerosa MOLT-4 proporciona a las células una señal de supervivencia, permitiéndolas resistir la apoptosis (Youn BS, et al., Apoptosis. 2002 Jun;7(3):271-6). En los casos del timoma, el carcinoma tímico y la leucemia linfocítica aguda, es probable que CCR9 juegue un papel clave en la supervivencia y la proliferación de estas células. De este modo, bloqueando la señalización de CCR9 se debe ayudar a prevenir su expansión y metástasis.
Moduladores de la Invención
Los moduladores de la presente invención tienen la siguiente fórmula (I) o su sal:
\vskip1.000000\baselineskip
3
L es -C(O)-
X representa de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno,
-CN, -OH, -OR^{1}, -C(O)R', -CO_{2}R^{1}, -O(CO)R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{2},
-OC(O)NR^{1}R^{2}, -SR^{1}, -SOR^{1}, -SO_{2}R^{1}, -SO_{2}NR^{1}R^{2}, -NR^{1}R^{2},
-NR^{1}C(O)R^{2}, -NR^{1}C(O)_{2}R^{2}, -NR^{1}SO_{2}R^{2}, -NR^{1}(CO)NR^{1}R^{2}, alquilo C_{2}-C_{8} no sustituido, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido o sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido o sustituido.
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, haloalquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido C_{2-6}alquinilo, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido o sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido, y ariloxialquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido; o dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros no sustituido o sustituido.
Y representa de 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, y alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido.
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, haloalquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, y alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido.
Z representa de 0 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, no sustituido o alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido, =O, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR^{7},
-OC(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8},
-SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido.
R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno, haloalquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido, y ariloxialquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido; o donde dos cualesquiera de R^{7}, R^{8} y R^{9} junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7
miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos están excluidos del alcance de la fórmula (I):
N-(2-benzoil-4-metilfenil)-4-cloro-bencenosulfonamida;
N-(-2-benzoilfenil)-3,5-bis(trifluorometil)-bencenosulfonamida;
N-(4-amino-2-benzoilfenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-[-4-[[(2-benzoil-4-clorofenil)amino]sulfonil]fenil]-acetamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-etil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoilfenil)-4-cloro-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,5-dicloro-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil))-2,4,6-trimetil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,4,6-tris(1-metiletil)-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1-il-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-bromo-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-cloro-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-fluoro-bencenosulfonamida;
N-[-4-bromo-2-(2-fluorobenzoil)fenil]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-4-(2-propeniloxi)-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida;
2-amino-N-(2-benzoil-4-metilfenil)-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-5-metilfenil)-N,4-dimetil-bencenosulfonamida;
2-amino-2'-benzoil-4'-cloro-bencenosulfonanilida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-yodo-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-t-butil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-propil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-etoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-propoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-butoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-benciloxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-fenoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil4-clorofenil)-4-etilamino-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-dietilamino-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-dimetilamino-bencenosulfonamida;
N-[4-(2-benzoil-4-clorofenilsulfamoil)-fenil]-acetamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-ciano-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-3-bromo-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-[4-cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(3-metil-benzoil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-fluorofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-etil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-cloro-bencenosulfonamida; y
N-(2-benzoil-4-yodofenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida.
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Sustituyentes X Preferidos
En una realización, al menos un sustituyente X está situado preferiblemente en para, meta, u orto con respecto al enlace sulfonamida como se define en la fórmula (I).
En otra realización, X representa preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR', -C(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -O(CO)R^{1}, -OC(O)NR^{1}R^{2}, -SR^{1}, -SOR^{1}, -SO_{2}R^{1}, -NR^{1}R^{2}, -NR^{1}C(O)R^{2}, -NR^{1}C(O)_{2}R^{2}, -NR^{1}(CO)NR^{1}R^{2}, alquilo C_{2}-C_{8} no sustituido, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, o heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
En otra realización, al menos un X es preferiblemente alquilo C_{2}-C_{8} no sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido, o alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido.
En otra realización, al menos un X es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} sustituido, o alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido, que tienen cada uno de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NO_{2}, =O, -OC(O)R^{1}, -OR^{1}, -C(O)R^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -OC(O)NR^{1}R^{2}, -NR^{2}C(O)R^{1}, -NR^{1}C(O)NR^{2}R^{3}, -CO_{2}R^{1}, -NR^{1}R^{2}, -NR^{2}CO_{2}R^{1}, -SR^{1}, -SOR^{1}, -SO_{2}R^{1}, -SO_{2}NR^{1}R^{2}, -NR^{1}SO_{2}R^{2}, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido o sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido o sustituido.
En otra realización, al menos un X es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, =O, -OC(O)R^{1}, -OR^{1}, -C(O)R^{1}, -CONR^{1}R^{2},
-NR^{2}C(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -NR^{1}R^{2}, -SO_{2}R^{1}, fenilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
En otra realización, al menos un X es arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido o sustituido, o heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido o sustituido, donde cuando X está sustituido tiene de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR^{1}, =O, -OC(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -C(O)R^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -OC(O)NR^{1}R^{2}, -NR^{2}C(O)R^{1}, -NR^{1}C(O)NR^{2}R^{3}, -NR^{1}R^{2}, -NR^{2}CO_{2}R^{1}, -SR^{1}, -SOR^{1}, -SO_{2}R^{1}, -SO_{2}NR^{1}R^{2}, y -NR^{1}SO_{2}R^{2}.
En otra realización, al menos un X es fenilo no sustituido o sustituido, donde cuando X está sustituido tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR^{1}, -C(O)R^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -NR^{2}C(O)R^{1}, -NR^{1}R^{2}, -SO_{2}R^{1}, y alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido.
En otra realización, al menos un X es heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, donde cuando X está sustituido tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR^{1}, -C(O)R^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -NR^{2}C(O)R^{1}, -NR^{1}R^{2}, -SO_{2}R^{1}, y alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido.
En otra realización, al menos un X es heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido, donde cuando X está sustituido tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, -OR^{1}, -OH, -OC(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -C(O)R^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -NR^{1}R^{2}, -SO_{2}R^{1}, y -NR^{1}SO_{2}R^{2}. R^{1}, R^{2} y R^{3}, cuando están sustituidos, pueden tener preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR', -OCOHNR', -OCONR'_{2}, -SH, -SR', -SO_{2}NH_{2}, -CONH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, NR'C(O)NH_{2}, -CO_{2}H, -CN, -NO_{2}, -NH_{2}, -NHR' y -NR'_{2}, -S(O)R', -S(O)_{2}R', -CO_{2}R', -CONR'_{2}, -CONHR', -C(O)R',
-NR'COR', -NHCOR', -NR'CO_{2}R', -NHCO_{2}R', -CO_{2}R', -NR'C(O)NR'_{2}, -NHC(O)NR'_{2}, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'SO_{2}R', -NHSO_{2}R', -SO_{2}NR'_{2}, y -SO_{2}NHR', donde R' es alquilo C_{1}-C_{6}.
Sustituyentes Y preferidos
En una realización, Y representa de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -SR^{4}, -CF_{3}, -SOR^{4}, y -SO_{2}R^{4}.
En otra realización, Y representa preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -CF_{3}, y -SO_{2}R^{4}.
En otra realización, al menos un Y representa preferiblemente halógeno.
En otra realización, Y representa preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, y alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido.
En otra realización, un Y representa preferiblemente un halógeno y otro sustituyente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4} y alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido.
En otra realización, al menos un sustituyente Y está localizado preferiblemente en para con respecto al enlace sulfonamida como se define en la fórmula (I) y otro sustituyente Y es halógeno.
En otra realización, al menos un Y es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido.
En otra realización, al menos un Y es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR^{4}, -CN, -NO_{2}, =O, -OC(O)R^{4},
-CO_{2}R^{4}, -C(O)R^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{4}R^{5}, -NR^{4}CO_{2}R^{5}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, y -NR^{4}SO_{2}R^{5},
donde R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, y alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido; o donde dos cualesquiera de R^{4}, R^{5} y R^{6} junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros.
En otra realización, Y es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR^{4}, -CN, -NO_{2}, =O, -OC(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -C(O)R^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}R^{5}, -NR^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, y -NR^{4}SO_{2}R^{5}. R^{4}, R^{5} y R^{6}, cuando están sustituidos, pueden tener preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -OR', -SH, -SR', -SO_{2}NH_{2}, -CONH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, N(alquil C_{1}-C_{6})C(O)NH_{2}, -CO_{2}H, -CN, -NO_{2}, -NH_{2}, -NHR', -NR'_{2}, -S(O)R', -S(O)_{2}R', -CO_{2}R', -CONHR', -CONR'_{2}, y -C(O)R', donde R' es alquilo C_{1}-C_{6}.
Sustituyentes Z preferidos
En una realización, Z representa preferiblemente de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, no sustituido o alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido, =O, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -SR^{7},
-SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, y heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
En otra realización, Z representa preferiblemente de 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, no sustituido o sustituido C_{1-6} alcoxi, =O, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR^{7}, -C(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, fenilo no sustituido o sustituido, heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
En otra realización, al menos un Z preferiblemente es alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o alcoxi C_{1}-C_{8} no sustituido, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido, heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido, y heteroarilo de 3 a 7 miembros.
En otra realización, al menos un Z es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido o alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido, que tienen cada uno de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR^{7}, -CN, -NO_{2}, =O, -CN, -NO_{2}, -OC(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8}, -SR^{7},
-SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, o heterociclilo de 3 a 6 miembros no sustituido o sustituido.
R^{7}, R^{8} y R^{9}, cuando están sustituidos, pueden tener preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR', -OCONHR', -OCONR'_{2}, -SH, -SR', -CN,
-SO_{2}NH_{2}, -CONH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, -NR'C(O)NH_{2}, -CO_{2}H, -NO_{2}, -NH_{2}, -NHR' y -NR'_{2}, -S(O)R', -S(O)_{2}R', -CO_{2}R', -CONR'_{2}, -CONHR', -C(O)R', -NR'COR', -NHCOR', -NR'CO_{2}R', -NHCO_{2}R', -CO_{2}R', -NR'C(O)NR'_{2}, -NHC(O)
NR'_{2}, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'SO_{2}R', -NHSO_{2}R', -SO_{2}NR'_{2}, y -SO_{2}NHR', donde R' es alquilo
C_{1}-C_{6}.
Moduladores preferidos
Los moduladores de la presente invención tienen preferiblemente las fórmulas:
4
X' y X'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -OR^{1}, -C(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -O(CO)R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{2}, -OC(O)NR^{1}R^{2}, -SR^{1}, -SOR^{1}, -SO_{2}R^{1}, -SO_{2}NR^{1}R^{2}, -NR^{1}R^{2}, -NR^{1}C(O)R^{2}, -NR^{1}C(O)_{2}R^{2}, -NR^{1}SO_{2}R^{2}, -NR^{1}(CO)NR^{2}R^{3}, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido o sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido o sustituido, con la condición de que si uno de X' y X'' es hidrógeno el otro no es hidrógeno o metilo no sustituido.
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, arilalquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{4}, y ariloxialquilo C_{1}-C_{4}; o dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros.
Y' e Y'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, y alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido, con la condición de que Y' e Y'' no pueden ser ambos hidrógeno simultáneamente.
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, y alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido.
Z' y Z'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alcoxi C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, =O, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido, y ariloxialquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido; o donde dos cualesquiera de R^{7}, R^{8} y R^{9} junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros.
En una realización, X' y X'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -OR^{1}, -C(O)R^{1}, -SO_{2}R^{1}, -NR^{1}R^{2}, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, con la condición de que si uno de X' y X'' es hidrógeno el otro no es hidrógeno o metilo no sustituido.
En otra realización, X' y X'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -CH=CH_{2}, isoamilo, fenilacetileno, t-butilo, etilo (Et), i-propilo (^{i}Pr), -C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3}, hidroxibutilo, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me, -OCF_{3}, -OMe, -O-^{i}Pr, -C(O)Me, -SO_{2}Me, fenilo (Ph), -OEt, pirazol, tiofeno, aminopiridina, oxazol, y morfolinilo, con la condición de que X' y X'' no pueden ser ambos hidrógeno simultáneamente.
En una realización, Y' e Y'' son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno, con la condición de que uno o ambos son halógeno.
En otra realización, Y' es hidrógeno e Y'' es cloro o bromo.
En otra realización, al menos uno de Y' o Y'' es un átomo de halógeno y está en orto o meta o para con respecto al enlace sulfonamida en la fórmula (I).
En una realización, Z' y Z'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, -CN, -OH, -OR^{7}, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OC(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, fenilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
En otra realización, Z' y Z'' son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, and-SO_{2}R^{7}, alcoxilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, o heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
Compuestos conocidos
Los siguientes compuestos son conocidos, pero no como moduladores de quimioquinas, y más específicamente no como moduladores de CCR9 (estos compuestos están excluidos explícitamente de los moduladores de fórmula (I)):
\bullet
N-(2-benzoil-4-metilfenil)-4-cloro-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(2-benzoilfenil)-3,5-bis(trifluorometil)-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(4-amino-2-benzoilfenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
\bullet
N-[4-[[(2-benzoil-4-clorofenil)amino]sulfonil]fenil]-acetamida;
\bullet
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-etil-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(2-benzoilfenil)-4-cloro-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,5-dicloro-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,4,6-trimetil-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,4,6-tris(1-metiletil)-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1-il-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-bromo-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-cloro-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-fluoro-bencenosulfonamida;
\bullet
N-[4-bromo-2-(2-fluorobenzoil)fenil]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida;
\bullet
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-4-(2-propeniloxi)-bencenosulfonamida;
\bullet
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida;
\bullet
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida;
\bullet
2-amino-N-(2-benzoil-4-metilfenil)-bencenosulfonamida;
\bullet
N-(2-benzoil-5-metilfenil)-N,4-dimetil-bencenosulfonamida;
\bullet
2-amino-2'-benzoil-4'-cloro-bencenosulfonanilida.
Los moduladores de la presente invención excluyen preferiblemente los compuestos donde:
\bullet
L es carbonilo, al menos un X es 2- o 4-metoxi, Y es 4-halo, y Z es 2-halo o hidrógeno.
\bullet
L es carbonilo, al menos un X es 4-metoxi, Y es 4-amino, y Z es hidrógeno.
\bullet
L es carbonilo; X es 2,4,6-trialquilo, 4-etilo, o 4-acetamido; Y es 4-cloro; y Z es hidrógeno.
\bullet
L es carbonilo, X es 2-amino, Y es 4-amino o 4-cloro; y Z es hidrógeno.
\bullet
L es carbonilo; X es 4-halo; Y es hidrógeno, 4-cloro o 4-metil; y Z es hidrógeno.
\bullet
L es carbonilo; X es 2-choro; Y es 4-cloro; y Z es 2-cloro.
Composiciones que Modulan la Actividad de CCR9
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones que modulan la actividad de CCR9. Generalmente, las composiciones para modular la actividad del receptor de quimioquinas en seres humanos y animales comprenderán un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene la fórmula proporcionada antes como fórmula (I).
Se pretende que el término "composición" según se utiliza en la presente memoria abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Mediante "farmacéuticamente aceptable" se quiere significar que el portador, el diluyente o el excipiente deben ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar convenientemente en formas de dosificación unitarias y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y después, si fuera necesario, formando el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto activo objeto está incluido en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el procedimiento o la condición de las enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones y autoemulsiones como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 20020012680, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con otros excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o pueden estar recubiertos entéricamente o de otra manera mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una acción sostenida durante un largo período. Por ejemplo, se puede emplear una sustancia de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estas pueden estar también recubiertas mediante las técnicas descritas en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación controlada.
Las formulaciones para el uso oral también se pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina duras donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blandas donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva. Adicionalmente, se pueden preparar emulsiones con un ingrediente no miscible con agua tal como aceites y estabilizar con tensioactivos tales como mono-diglicéridos, ésteres de PEG y similares.
Las suspensiones acuosas contienen las sustancias activas mezcladas con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los mostrados antes, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Los polvos dispersables y los gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes suspensores son ilustrados mediante los mencionados antes. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, y agentes aromatizantes y colorantes. Se pueden preparar soluciones orales combinadas, por ejemplo, con ciclodextrina, PEG y tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes suspensores adecuados que se han mencionado antes. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados estériles como medio disolvente o suspensor. Con este fin se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura del recto y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales sustancias son la manteca de cacao y los polietilenglicoles. Adicionalmente, los compuestos se pueden administrar a través de la liberación en el ojo por medio de soluciones o pomadas. Aún más, la
liberación transdérmica de los compuestos al sujeto se puede completar por medio parches iontoforéticos y similares.
Para el uso tópico, se emplean cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones que contienen los compuestos de la presente invención. Según se utiliza en la presente memoria, también se pretende que la aplicación tópica incluya el uso de enjuagues bucales y colutorios.
Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente otros compuestos terapéuticamente activos como se observa en la presente memoria, tales como aquellos aplicados en el tratamiento de las condiciones patológicas mencionadas antes.
Métodos de Tratamiento de las Condiciones o Enfermedades mediadas por CCR9
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en métodos de tratamiento o prevención de una condición o enfermedad mediada por CCR9 mediante la administración a un sujeto que tiene tal condición o enfermedad de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquier compuesto de fórmula (I) anterior. Los compuestos para su uso en los presentes métodos incluyen los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), los proporcionados antes en forma de realizaciones, los ilustrados específicamente en los Ejemplos de más abajo, y los proporcionados con estructuras específicas en la presente memoria. El "sujeto" es definido en la presente memoria por incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitados a, primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En las realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.
Según se utiliza en la presente memoria, la frase "condición o enfermedad mediada por CCR9" y las frases y términos relacionados hacen referencia a la condición o enfermedad caracterizada por una actividad funcional de CCR9 inapropiada, esto es, menor o mayor que la normal. La actividad funcional de CCR9 inapropiada podría aparecer como resultado de la expresión de CCR9 en células que normalmente no expresan CCR9, con expresión de CCR9 aumentada (conduciendo, p. ej., a trastornos y enfermedades inflamatorios e inmunoreguladores) o con expresión de CCR9 rebajada. La actividad funcional inapropiada de CCR9 también podría aparecer como resultado de la secreción de TECK por las células que normalmente no secretan TECK, con la expresión de TECK aumentada (conduciendo, p. ej., a trastornos y enfermedades inflamatorios y inmunoreguladores) o con expresión de TECK rebajada. Una condición o enfermedad mediada por CCR9 puede estar mediada completamente o parcialmente por la actividad funcional inapropiada de CCR9. No obstante, una condición o enfermedad mediada por CCR9 es aquella en la que la modulación de CCR9 da como resultado algún efecto sobre la condición o enfermedad subyacente (p. ej., un antagonista de CCR9 da como resultado alguna mejora del bienestar en el paciente que en al menos algunos pacientes).
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto sujeto que logrará la respuesta biológica o médica de una célula, tejido, sistema, o animal, tal como un ser humano, que está siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro suministrador de tratamiento.
Las enfermedades y condiciones asociadas con la inflamación, los trastornos inmunitarios, la infección y el cáncer se pueden tratar o prevenir con los presentes compuestos, composiciones, y métodos. En un grupo de realizaciones, las enfermedades o condiciones, incluyendo las enfermedades crónicas, de seres humanos u otras especies se pueden tratar con inhibidores de la función de CCR9. Estas enfermedades o condiciones incluyen: (1) enfermedades alérgicas tales como anafilaxis generalizada o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos y alergias alimentarias, (2) enfermedades inflamatorias del intestino, tales como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, la ileitis y la enteritis, (3) vaginitis, (4) psoriasis y dermatosis inflamatorias tales como la dermatitis, el eczema, la dermatitis atópica, la dermatitis alérgica de contacto, la urticaria y prúrito, (5) vasculitis, (6) espondiloartropatías, (7) esclerodermia, (8) asma y enfermedades alérgicas respiratorias tales como el asma alérgica, la rinitis alérgica, las enfermedades pulmonares de hipersensibilidad y similares, (9) enfermedades autoinmunitarias, tales como la fibromialgia, la esclerodermia, la espondilitis anquilosante, la AR juvenil, enfermedad de Still, la AR juvenil poliarticular, la AR juvenil pauciarticular, la polimialgia reumática, la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la osteoartritis, la artritis poliarticular, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso generalizado, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la glomerulonefritis, y similares, (10) rechazo de injertos (incluyendo el rechazo de aloinjertos), (11) enfermedad de injerto contra huésped (incluyendo tanto la aguda como la crónica), (12) otras enfermedades en las que se van a inhibir las respuestas inflamatorias no deseadas, tales como la aterosclerosis, la miositis, las enfermedades neurodegenerativas (p. ej., la enfermedad de Alzheimer), la encefalitis, la meningitis, la hepatitis, la nefritis, la sepsis, la sarcoidosis, la conjuntivitis alérgica, la otitis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la sinusitis, el síndrome de Behcet y la gota, (13) alergias alimentarias mediadas por el sistema inmunitario tales como la enfermedad Celíaca (Celíaca) (14) fibrosis pulmonar y otras enfermedades fibróticas, y (15) síndrome del intestino irritable.
En otro grupo de realizaciones, las enfermedades o condiciones se pueden tratar con moduladores y agonistas de la función de CCR9. Los ejemplos de las enfermedades que se van a tratar modulando la función de CCR9 incluyen cánceres, enfermedades cardiovasculares, enfermedades en las que juegan un papel la angiogénesis o la neovascularización (enfermedades neoplásticas, retinopatía y degeneración macular), enfermedades infecciosas (infecciones virales, p. ej., infección por VIH, e infecciones bacterianas) y enfermedades inmunosupresoras tales como las condiciones del trasplante de órganos y las condiciones del trasplante de piel. Se pretende que el término "condiciones del trasplante de órganos" incluya las condiciones del trasplante de médula ósea y las condiciones de trasplante de órganos sólidos (p. ej., riñón, hígado, pulmón, corazón, páncreas o sus combinaciones).
Preferiblemente, los presentes métodos están dirigidos al tratamiento de enfermedades o condiciones seleccionadas entre las enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerativa, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma, enfermedades autoimmunitarias tales como la artritis reumatoide y alergias alimentarias mediadas por el sistema inmunitario tales como la enfermedad Celíaca.
Dependiendo de la enfermedad que se vaya a tratar y de las condiciones del sujeto, los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden administrar por las rutas de administración oral, parenteral (p. ej., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica y se pueden formular, solos o juntos, en formulaciones de dosificación unitaria adecuadas que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales apropiados para cada ruta de administración. La presente invención también contempla la administración de los compuestos y las composiciones de la presente invención en una formulación de depósito.
En el tratamiento o la prevención de las condiciones que requieren la modulación del receptor de quimioquina un nivel de dosificación apropiado será generalmente de 0,001 a 100 mg por kg de peso molecular del paciente por día que se pueden administrar en dosis sencillas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación será de 0,01 a 25 mg/kg por día; más preferiblemente de 0,05 a 10 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de 0,01 a 25 mg/kg por día, de 0,05 a 10 mg/kg por día, o de 0,1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser de 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5, 0,5 a 5,0, o 5,0 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos de el ingrediente activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.
Se debe entender, no obstante, que el nivel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente concreto puede variar y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, las características hereditarias, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la condición concreta, y la terapia que experimente el anfitrión.
En otras realizaciones más, los presentes métodos están dirigidos al tratamiento de enfermedades alérgicas, donde un compuesto o una composición de la invención se administran solos o combinados con un segundo agente terapéutico, donde dicho segundo agente terapéutico es una antihistamina. Cuando se usa combinado, el médico generalista puede administrar una combinación del compuesto o la composición de la presente invención y un segundo agente terapéutico. Asimismo, el compuesto o una composición y el segundo agente terapéutico se pueden administrar sucesivamente, en cualquier orden.
En otras realizaciones más, los presentes métodos están dirigidos al tratamiento de la psoriasis, donde un compuesto o una composición de la invención se utilizan solos o combinados con un segundo agente terapéutico seleccionado entre un corticosteroide, un lubricante, un agente queratolítico, un derivado de vitamina D_{3}, PUVA y antralina.
En otras realizaciones, los presentes métodos están dirigidos al tratamiento la dermatitis atópica utilizando un compuesto o una composición de la invención solo o combinado con un segundo agente terapéutico seleccionado entre un lubricante y un corticosteroide.
En realizaciones adicionales, los presentes métodos están dirigidos al tratamiento del asma utilizando un compuesto o una composición de la invención solo o combinado con un segundo agente terapéutico seleccionado entre un agonista de \beta2 y un corticosteroide.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden combinar con otros compuestos y composiciones que tienen utilidades relacionadas para prevenir y tratar la condición o enfermedad de interés, tales como las condiciones y enfermedades inflamatorias, incluyendo las enfermedades inflamatorias del intestino, las enfermedades alérgicas, la psoriasis, la dermatitis atópica y el asma, y aquellas patologías observadas antes.
La razón en peso del compuesto de la presente invención respecto al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con un AINES la razón en peso del compuesto de la presente invención respecto del AINES oscilará generalmente de 1000:1 a 1:1000, preferiblemente de 200:1 a 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y de otros ingredientes activos estarán generalmente dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, se debe utilizar una dosis efectiva de cada ingrediente activo.
Ejemplos
Los reactivos y disolventes utilizados más abajo se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). Los RMN H^{1} se registraron en un espectrómetro de RMN Varian Mercury 400 MHz. Los picos significativos se tabularon en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete) y número de protones. Los resultados de la Espectrometría de masas se indican como la proporción de masa a carga, seguido de la abundancia relativa de cada ión (entre paréntesis). En las tablas, se informa de un valor de m/e sencillo para un ión M+H (o, cuando se indique, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones isotópicos corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. El análisis mediante espectrometría de masas por ionización de eletropulverización (ESI) se llevó a cabo en un espectrómetro de masas de electropulverización Hewlett-Packard MSD utilizando HPLC HP1100 para la liberación de la muestra. Normalmente el analito se disolvió en metanol a 0,1 mg/mL y se infundió 1 \muL con el disolvente de liberación en el espectrómetro de masas, que se barrió de 100 a 1500 daltons. Todos los compuestos pudieron ser analizados en el modo ESI positivo, utilizando acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1% como disolvente de liberación. Los compuestos proporcionados más abajo también pudieron ser analizados en el modo ESI negativo, utilizando NH_{4}OAc 2 mM en acetonitrilo/agua como sistema de liberación.
Los compuestos dentro del alcance de esta invención se pueden sintetizar como se describe más abajo, utilizando una variedad de reacciones conocidas por el experto en la técnica. Una muestra de las rutas útiles para las subunidades derivadas de benzofenona y heteroarilo y para las moléculas de sulfonamida de fórmula (I) completamente elaboradas en esta reivindicación se proporciona más abajo. En las descripciones de las síntesis que siguen, se obtuvieron algunos precursores de fuentes comerciales. Estas fuentes comerciales incluyen Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, y GFS Chemicals.
Los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando metodología de síntesis convencional. Los ejemplos de los enfoques que se pueden tomar para sintetizar estos compuestos se muestran más abajo. Sin embargo, un experto en la técnica reconocerá que se pueden emplear métodos alternativos para sintetizar los compuestos objetivo de esta invención, y que los enfoques descritos en el conjunto de este documento no son exhaustivos, pero proporcionan rutas ampliamente aplicables y prácticas para los compuestos de interés.
Algunas moléculas reivindicadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas y todas estas variantes de estos compuestos están dentro del alcance de la invención.
La descripción detallada de los procedimientos experimentales utilizados para sintetizar los compuestos clave en este texto conduce a moléculas que están descritas por los datos físicos que las identifican así como por las descripciones estructurales asociadas con ellas.
Los expertos en la técnica también advertirán que durante los procedimientos de elaboración normalizados de la química orgánica, se utilizan frecuentemente ácidos y bases. A veces se producen las sales de los compuestos de origen, si estos poseen la acidez o alcalinidad intrínseca deseada, durante los procedimientos experimentales descritos en esta patente.
Preparación de los moduladores de CCR9
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la invención reivindicada.
Adicionalmente, los expertos en la técnica reconocerán que las moléculas reivindicadas en esta patente se pueden sintetizar utilizando una variedad de transformaciones de química orgánica normalizadas.
Algunos tipos de reacciones generales empleados ampliamente para sintetizar los compuestos objetivo en esta invención se resumen en los ejemplos. Específicamente, se proporcionan procedimientos genéricos para la formación de sulfonamida, la formación de N-oxido de piridina y la síntesis de 2-aminofenil-arilmetanona a través de enfoques de tipo Friedel-Crafts, pero se describen otros numerosos procedimientos químicos normalizados y se emplean rutinariamente.
Si bien no se pretende ser exhaustivos, las transformaciones orgánicas sintéticas representativas que se pueden utilizar para preparar los compuestos de la invención se incluyen más abajo.
Estas transformaciones representativas incluyen; manipulaciones normalizadas de los grupos funcionales; reducciones tales como nitro a amino; oxidaciones de grupos funcionales incluyendo alcoholes y piridinas; sustituciones de arilo a través de IPSO u otros mecanismos para la introducción de una variedad de grupos incluyendo nitrilo, metilo y halógeno; introducciones y eliminaciones de grupos protectores; formación de Grignard y reacción con un electrófilo; acoplamientos cruzados mediados por metales incluyendo pero no limitados a las reacciones de Buckvald, Suzuki y Sonigashira; halogenaciones y otras reacciones de sustitución aromáticas electrófilas; formaciones de sales de diazonio y reacciones de esta especie; eterificaciones; condensaciones ciclativas, deshidrataciones, oxidaciones y reducciones que conducen a grupos heteroarilo; metalaciones y transmetalaciones de arilo y reacción de las especies arilo-metal resultantes con un electrófilo tal como un cloruro de ácido o amida de Weinreb; amidaciones; esterificaciones; reacciones de sustitución nucleófila; alquilaciones; acilaciones; formación de sulfonamida; clorosulfonilaciones; hidrólisis de ésteres y relacionadas, y similares.
Ejemplo 1 Procedimiento General para la preparación de N-Aril-bencenosulfonamidas
5
En el esquema general anterior, R representa de 1 a 5 sustituyentes que coinciden con las definiciones proporcionadas antes. A la anilina deseada (0,5 mmoles) disuelta en piridina y enfriada in en un baño de hielo-agua se le añadió una solución de un cloruro de arilsulfonilo (0,5 mmoles) disuelta en piridina fría. La mezcla de reacción se calentó después a 60ºC con movimiento oscilatorio suave durante 16 h. La evaporación del disolvente con la elaboración normalizada seguido de cromatografía instantánea o HPLC en fase reversa produjo las N-aril-bencenosulfonamidas correspondientes.
Ejemplo 2 Procedimiento General para la Síntesis de (2-Amino-fenil)-aril-metanonas
6
En el esquema general anterior, R representa de 1 a 5 sustituyentes que coinciden con las definiciones proporcionadas antes. A 12,5 mL de BCl_{3} 1 M (12 mmol, 1,2 eq.) en cloruro de metileno agitado a 0ºC se le añadió una solución de la haloanilina deseada (10 mmol, 1,0 eq.) en 15 mL de TCE gota a gota a lo largo 20 minutos. Al cabo de 10 minutos se añadió el benzonitrilo deseado (11 mmol, 1,1 eq.) seguido de AlCl_{3} (15 mmol, 1,5 eq.). La reacción se llevó a RT, se agitó durante una hora después se calentó a 80-90ºC hasta que todo el DCM se separó mediante destilación. La mezcla de reacción se sometió después a reflujo a 160ºC durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron cuidadosamente 10 mL de HCl 3 M y la mezcla se sometió a reflujo a 120ºC durante 2-3 horas mientras se vigilaba el progreso de la reacción mediante LC/MS. La reacción bruta se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 100 mL de agua. La mezcla bruta se extrajo con DCM (2 x 50 mL), la capa acuosa se apartó y la capa orgánica se retroextrajo con 50 mL de HCl 1 M (ac.). Todas las capas acuosas se combinaron, se llevaron a pH 12 con NaOH 3 M (ac.)y se extrajeron con DCM (4 x 50 mL). La capa de DCM se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria. El producto bruto se lavó libremente con Et_{2}O y se secó a vacío, y se purificó adicionalmente mediante técnicas convencionales tales como cromatografía en columna cuando sea necesario.
Ejemplo 3 Síntesis de N-(4-Cloro-fenil)-2,2-dimetil-propionamida
7
A una solución de 4-cloroanilina (5,0 g, 39,2 mmoles) en 25 mL piridina se le añadieron 5,3 mL (43,1 mmoles) de cloruro de pivaloilo y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en HCl 6M agitado vigorosamente, y los sólidos se recogieron mediante filtración a vacío, se lavaron bien con H_{2}O, y se secaron a vacío para producir el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 2H) 7,30 (s, 1H) 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 1,32 (s, 9H) MS (ES) m/z = 212,1
Ejemplo 4 Síntesis de (2-Amino-5-fluoro-fenil)-fenil-metanona
8
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de (2-Amino-fenil)-aril-metanonas, a una solución de BCl_{3} (1 M en DCM) (24 mL, 24 mmoles), enfriada a 0ºC, se le añadió gota a gota una solución de 4-fluoroanilina (1,77 g, 16 mmoles) en 30 mL de TCE a lo largo de un período de 15 min y la mezcla de reacción resultante se agitó a esta temperatura durante 10 minutos adicionales. Se añadieron benzonitrilo (2,06 g, 20 mmoles) y AlCl_{3} (3,0 g, 22 mmoles) enfriando con hielo-agua. La solución se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La solución se calentó después a 80-90ºC durante 1 h y el DCM se separó mediante destilación. La solución resultante se sometió a reflujo a 160ºC durante 4 h y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl 3N (20 ml aprox.) a la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 100ºC durante 1 hr. La mezcla de reacción se dejó enfriando y la solución se alcalinizó (pH 12) con NaOH 6N. La mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM. Las dos capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x150 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la eliminación de disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexano (1:12) como eluyente. Se obtuvieron 630 mg del producto bruto (rendimiento = 18%).
Ejemplo 5 Síntesis de (2-Amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona
9
A BCl_{3} (1 M en DCM) (48 mL, 48 mmoles), enfriado a 0ºC, se le añadió gota a gota una solución de 4-bromoanilina (5,5 g, 32 mmoles) en 60 mL de TCE a lo largo de un período de 15 min y se agitó a esa temperatura durante 10 minutos adicionales. Se añadieron benzonitrilo (4,12 g, 40 mmoles) y AlCl_{3} (6,0 g, 45 mmoles) enfriando con hielo-agua. La solución se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La solución se calentó después a 80-90ºC durante 1 h y el DCM se separó mediante destilación. La solución resultante se sometió a reflujo a 160ºC durante 4 h y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl 3N (40 ml aprox.) y la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 1 hr. La mezcla de reacción se dejó enfriando a la temperatura ambiente y la solución se llevó a pH 12 mediante la adición de una solución ac. 6N de NaOH. La mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM. Las dos capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x150 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la eliminación de disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexano (1:12) como eluyente. Se obtuvieron 1,2 g del producto bruto en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento = 14%).
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Ejemplo 6 Síntesis de (2-Amino-4-bromo-fenil)-fenil-metanona 
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10 
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A una solución de BCl_{3} (1 M en DCM) (31,97 mL, 32 mmoles) en 20 mL de TCE, enfriada en un baño de hielo-agua, se le añadió una solución de 3-bromoanilina (5,0 g, 29 mmoles) en 20 mL de TCE gota a gota a lo largo de un período de 15 min y la mezcla de reacción resultante se agitó a esa temperatura durante 15 min adicionales. Se añadieron benzonitrilo (6 mL, 58 mmoles) y AlCl_{3} (4,26 g, 32 mmoles) enfriando con hielo-agua. La solución se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. La solución se calentó después a 80-90ºC durante 1 h y el DCM se separó mediante destilación. La solución resultante se sometió a reflujo a 150ºC durante 4 h y después se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl 3N a la mezcla de reacción (25 mL aprox.) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 90ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriando a la temperatura ambiente y la solución se ajustó a pH 9 con NaOH 6N. Las dos capas resultantes se separaron y la capa alcalina se extrajo con DCM (6x50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto se purificó utilizando cromatografía en columna (EA: Hex, 1:9). Se aislaron 2,95 g del producto bruto (rendimiento = 37%). análisis mediante TLC (EA: Hex, 1:3) R_{f} Producto = 0,65 (mancha de color amarillo). RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,66 (dd, 1H, J = 2,5, 8 Hz), 7,11 (d, 1H, 2 Hz), 7,19 (d, 1H, 8 Hz), 7,26 (s, 2H), 7,56 (m, 5H). RMN C_{1}3 (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 197,27, 152,67, 139,49, 135,60, 131,13, 128,51, 128,27, 128,03, 118,62, 116,93, 115,44.
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Ejemplo 7 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-t-butil-bencenosulfonamida 
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11 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 116 mg de cloruro de 4-t-Butil-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,21 (s, 9H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,8. 2,4 Hz), 7,54-7,62 (m, 3H), 7,78 (d; 1H, J = 8,8 Hz), 9,89 (s, 1H). MS: m/z 428,9 (M^{+} + 1).
Ejemplo 8 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-fluoro-bencenosulfonamida
12
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 87 mg de cloruro de 4-fluoro-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,90 (t, 1H, J = 8,8 Hz, 4,4 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38-7,46 (m, 5H), 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,83 (td, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 10,09 (s, 1H). MS: m/z 390,9 (M^{+} + 1).
Ejemplo 9 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida
13
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 123 mg de cloruro de 2,4-dicloro-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,24 (m. 1H), 7,31 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,23 (s, 1H). MS: m/z 440,7 (M^{+} +1).
Ejemplo 10 Síntesis de N-(2-benzoil-4-cloro-fenil)-3,4-dicloro-bencenosulfonamida
14
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 123 mg de cloruro de 3,4-Dicloro-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36-39 (m, 3H), 7,43-47 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,56 (s, 1H). MS: m/z 440,7 (M^{+} + 1).
Ejemplo 11 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida
15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 102 mg de cloruro de 4-etil-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,13 (t, 3H, J = 8,0 Hz), 2,53 (c, 2H, J - 15,3 Hz, 7,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,34-7,42 (m, 4H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,56 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,75 (s, 1H). MS: m/z 400,8 (M^{+} + 1).
Ejemplo 12 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-butil-bencenosulfonamida
16
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 116 mg de cloruro de 4-butil-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,90 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,29 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 2,49 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,40 (m. 4H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,56 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,78 (s, 1H). MS: m/z 428,9 (M^{+} + 1).
Ejemplo 13 Síntesis de (2-benzoil-4-cloro-fenil)-amiduro de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-6-sulfónico
17
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 109 mg de cloruro de 2,3-dihidro-benzofuran-6-sulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,80 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 9,2 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,48 (s, 1H). MS: m/z 414,9 (M^{+} +1).
Ejemplo 14 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-butoxi-bencenosulfonamida
18
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 124 mg de cloruro de 4-butoxi-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,45 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,35-7,42 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,53-7,60 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,62 (s, 1H). MS: m/z 444,9 (M^{+} + 1).
Ejemplo 15 Síntesis de N-[4-(2-Benzoil-4-cloro-fenilsulfamoil)-2-cloro-fenil]-acetamida
19
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 133 mg de cloruro de 4-acetilamino-3-cloro-bencenosulfonilo RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,24 (s, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 2,4), 7,40-7,60(m, 8H), 7,66 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,63 (s, 1H). MS: m/z 463,0 (M^{+} + 1).
Ejemplo 16 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-fluoro-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-amino-5-fluoro-fenil)-fenil-metanona y 101 mg de cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,64 (s, 3H), 6,62 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,02 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,79 (c, 1H, J = 9,2 Hz, 4,8 Hz), 9,34 (s, 1H). MS: m/z 386,0 (M^{+} + 1).
Ejemplo 17 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-pirazol-1-il-bencenosulfonamida
21
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 116 mg de (2-Amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 121 mg de cloruro de 4-pirazol-1-il-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,47 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,67-7,72 (m, 3H), 7,75-7,78 (m, 2H), 9,62 (s, 1H). MS: m/z 438,9 (M^{+} + 1).
Ejemplo 18 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-t-butil-bencenosulfonamida
22
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 138 mg de (2-Amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona y 116 mg de cloruro de 4-t-butil-bencenosulfonilo RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,21 (s, 9H), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36-7,44 (m, 4H), 7,47 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,54-7,63 (m, 4H), 7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,92 (s, 1H). MS: m/z 473,4 (M^{+} + 1).
Ejemplo 19 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-oxazol-5-il-bencenosulfonamida
23
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 138 mg de (2-amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona y 121 mg de cloruro de 4-oxazol-5-il-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25-7,35 (m, 5H), 7,45-7,49 (m, 4H), 7,63-7,71 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). MS: m/z 484,3 (M^{+} + 1).
Ejemplo 20 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida
24
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 138 mg de (2-amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona y 102 mg de cloruro de 4-etil-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,13 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,54 (c, 2H, 14,8 Hz, 7,6 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35-7,43 (m, 4H), 7,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,55-7,63 (m, 4H), 7,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,78 (s, 1H). m/z 445,3 (M^{+} + 1).
Ejemplo 21 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-metoxi-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-Amino-5-metoxi-fenil)-fenil-metanona y 103 mg de cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,60 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,28- 7,37 (m, 4H), 7,42 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,05 (s, 1H). MS: m/z 398,3 (M^{+} + 1).
Ejemplo 22 Síntesis de N-(2-Benzoil-5-bromo-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
26
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 138 mg de (2-Amino-4-bromo-fenil)-fenil-metanona y 103 mg de cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,72 (s, 3H), 6,75 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 4H), 7,57 (m, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,96 (s, 1H), 10,09 (s, 1H). MS: m/z 447,9 (M^{+} + 1).
Ejemplo 23 Síntesis de 4-t-Butil-N-[4-cloro-2-(4-fluoro-benzoil)-fenil]-bencenosulfonamida
27
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 125 mg de (2-Amino-5-cloro-fenil)-(4-fluoro-fenil)-metanona y 116 mg de cloruro de 4-t-butil-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,21 (s, 9H), 7,09 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (m, 3H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,72 (s, 1H). MS: m/z 446,0 (M^{+} + 1).
Ejemplo 24 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-3-metoxi-fenil)-4-t-butil-bencenosulfonamida
28
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 131 mg de ((6-Amino-3-cloro-2-metoxi-fenil)-fenil-metanona y 116 mg de cloruro de 4-t-butil-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,23 (s, 9H), 3,74 (s, 3H), 6,73 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, 3,2 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,82 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 9,38 (s, 1H). MS: m/z 458,1 (M^{+} + 1).
Ejemplo 25 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-(1,1-dimetilpropil)-bencenosulfonamida
29
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 116 mg de (2-Amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 123 mg de cloruro de 4-(1,1-dimetil-propil)-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,56 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,18 (s, 6H), 1,54 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,40 (m, 4H), 7,45 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,56-7,62 (m, 3H, 7,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,95 (s, 1H). MS: m/z 442,0 (M^{+} + 1).
Ejemplo 26 Síntesis de Éster metílico de ácido 3-[4-(2-Benzoil-4-cloro-fenilsulfamoil)-fenil]-propiónico
30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 116 mg de (2-Amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 131 mg de éster metílico de ácido 3-(4-clorosulfonil-fenil)-propiónico. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,50 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,64 (s, 3H), 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,36-7,42 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H,
J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,58 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,78 (s, 1H). MS: m/z 458,9 (M^{+} + 1).
Ejemplo 27 Síntesis de N-[4-(2-Benzoil-4-cloro-fenilsulfamoil)-fenil]-acetamida
31
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 117 mg de cloruro de 4-Acetilamino-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,16 (s, 3H), 7,26 (ancho, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,39 (m, 6H), 7,46 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,55 (m, 3H), 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,74 (s, 1H). MS: m/z 429,0 (M'' + 1).
Ejemplo 28 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-metanosulfonil-bencenosulfonamida
32
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 115 mg de (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y 127 mg de cloruro de 4-metanosulfonil-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,92 (s, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,434 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,80-7,86 (m, 4H), 9,86 (ancho, 1H). MS: m/z 450,9 (M^{+} + 1).
Ejemplo 29 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
33
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando 138 mg de (2-Amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona y 103 mg de cloruro de 4-Metoxi-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,78 (s, 3H), 6,83 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,39 (ancho, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,68 (m, 4H), 8,85 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 9,96 (ancho, 1H). MS: m/z 447,0 (M^{+} + 1).
Ejemplo 30 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-3-ciano-bencenosulfonamida
34
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y cloruro de 3-ciano-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,39-7,45 (m, 6H), 7,53-7,62 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s ancho, 2H), 9,77 (s, 1H). MS: m/z 396,9 (M^{+} + 1).
Ejemplo 31 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y cloruro de 4-trifluorometoxi-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,49 & 7,52 (dd,
J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,81 (s, 1H). MS: m/z 456,0 (M^{+} + 1).
Ejemplo 32 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-2-fluoro-bencenosulfonamida
36
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y cloruro de 2-fluoro-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta (ppm): 6,88-6,93 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,41-7,46 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81-7,85 (m, 1H), 10,10 (s, 1H). MS: m/z 390,0 (M^{+} + 1).
Ejemplo 33 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-3-fluoro-bencenosulfonamida
37
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando (2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y cloruro de 3-fluoro-bencenosulfonilo. RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,00-7,05 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 4H), 7,37-7,43 (m, 4H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,49-7,50 (m, 1H), 7,51-7,52 (m, 2H), 7,58-7,62 (m, 1H), 9,80 (s, 1H). MS: m/z 390,0 (M^{+}+1).
Ejemplo 34 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
38
El compuesto conocido se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de N-Aril-bencenosulfonamidas descrito previamente utilizando (2-Amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona y cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo y se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc 20%.Hexano). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 9,63 (s, 1H) 7,75 (d, J = 12 Hz, 1H) 7,57 (m, 3H) 7,49- 7,35 (m, 5H) 7,33 (d, J = 4 Hz, 1H) 6,69 (d, J = 12 Hz, 2H) 3,67 (s, 3H). MS: m/z = 402,0 (M^{+} + 1).
Ejemplo 35 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-bromo-bencenosulfonamida 
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39 
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Se disolvió 2-amino-5-clorobenzofenona (5,33 g, 23 mmoles) en 100 mL de piridina y se agitó a la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (6,17 g, 24,1 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en una corriente estacionaria en 350 mL de HCl 6M congelado agitado vigorosamente lo que produjo la precipitación de un aceite de color rojizo. La solución se diluyó con 100 mL de EtOAc y 200 mL de H_{2}O, se sacudió en un embudo separador y la capa acuosa se descartó. Las capas orgánicas se secaron y se redujo a vacío para producir el compuesto del título (10,2 g, 98%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34 (m, 5H), 7,43-7,48 (m, 5H), 7,62 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 9,62 (s, 1H). MS: m/z = 449,9 (M^{+} + 1).
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Ejemplo 36 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-ciano-bencenosulfonamida 
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40 
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Se disolvió 2-amino-5-clorobenzofenona (2,92 g, 12,60 mmoles) en 60 mL de piridina y después se añadió cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (2,66 g, 13,2 mmoles) en 10 mL piridina. La mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente en N2, después se vertió en una corriente estacionaria en 350 mL de HCl 6 M congelado agitado vigorosamente lo que produjo la precipitación de un sólido de color amarillo que se recogió mediante filtración a vacío, se lavó bien con H_{2}O, después se disolvió en 50 mL de EtOAc y los disolventes se eliminaron a vacío para obtener un polvo de color rojizo que se disolvió en 75 mL de acetona hirviendo. Se añadieron 150 mL de H_{2}O en una corriente lenta de la solución de acetona agitada, caliente. Se formó un precipitado de color amarillo después de enfriar que se recogió mediante filtración a vacío y se secó durante la noche a vacío para obtener 5,7 g de producto en forma de un polvo de color rojizo (cuant). RMN H^{1} (DMSO) \delta 10,28 (s, 1H) 7,92 (dd, J = 1,6, 8,8, 2H) 7,70 (d, 2H) 7,64(t, 1H) 7,58- 7,52 (m, 3H) 7,50- 7,46 (m, 2H) 7,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H) 7,03 (d, 8,8 Hz, 1H). MS: m/z = 397,0 (M^{+} +1).
Ejemplo 37 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-yodo-bencenosulfonamida
41
A una solución agitada magnéticamente de 2-amino-5-clorobenzofenona (1,62 g, 7,0 mmoles) en piridina seca (30 mL) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de pipsilo en tolueno (12 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción se añadió a ácido clorhídrico 6M frío (baño de hielo) agitando y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos se lavaron con agua y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir un sólido cristalino. El producto se filtró, se lavó con hexano y se secó (vacío) para obtener un sólido cristalino de color blanco. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 9,63 (br s, 1H, NH), 7,75 (dm, 1H, J = 8,8 Hz), 7,62 (tm, 1H, J = 7,6 Hz), 7,56 (dm, 1H, J = 7,6 Hz), 7,48 (m, 3H), 7,32 (m, 5H). MS: m/z 498,0 (M +1).
Ejemplo 38 Síntesis de 4'-Metoxi-bifenil-4-sulfónico ácido (2-benzoil-4-cloro-fenil)-amida
42
A una mezcla agitada magnéticamente de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-yodo-bencenosulfonamida (497 mg, 1,0 mmoles), complejo de [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (30 mg, 0,037 mmoles) y carbonato de cesio seco (511 mg, 1,57 mmoles) en NMP (3 mL), se le añadieron DME (3 mL) y trietilamina seca (3 mL) en nitrógeno seco. A esta mezcla agitada se le añadió ácido (4-metoxifenil)borónico (202 mg) y la mezcla se agitó a 55ºC durante la noche. La reacción se elaboró mediante la adición a hielo picado y se extrajo con acetato de etilo (3 X 75 mL), y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano 10-30%. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 9,64 (br s, 1H, NH), 7,75 (dm, 1H), 7,75 (dm, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (m, 3H), 7,56 (dm, 2H, J = 8,4 Hz), 7,51 (m), 7,32 (d 1H, J = 2,2 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,65 (s, 3H). MS: m/z 478,0 (M +1).
Ejemplo 39 Síntesis de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-feniletinil-bencenosulfonamida
43
A una mezcla agitada magnéticamente de N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-bromo-bencenosulfonamida (450 mg, 1,0 mmoles), complejo de [1,1' Bis-(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (30 mg, 0,037 mmoles) y yoduro de cobre (I) (100 mg, 0,52 mmoles) se le añadió DME (6 mL) y trietilamina seca (3 mL) en nitrógeno seco. A esta mezcla agitada se le añadió yoduro de tetrabutilamonio (250 mg), seguido de la adición de fenilacetileno (0,240 mL). La mezcla de color verde oscuro se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se elaboró mediante la adición a hielo picado y se extrajo con acetato de etilo (3 X 75 mL), y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano 10-30%. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 9,64 (br s, 1H, NH), 7,75 (d, 1H, J = Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (m, 8H), 7,36 (m, 7H). MS: m/z 472 (M + 1)
Medición de la eficacia de los moduladores de CCR9 Análisis in vitro
Se pueden utilizar una variedad de análisis para evaluar los compuestos proporcionados en la presente memoria, incluyendo el análisis de señalización, el análisis de migración, y otros análisis de la respuesta celular. El análisis de señalización del receptor de CCR9 se puede utilizar para medir la capacidad de un compuesto, tal como un antagonista potencial de CCR9, para bloquear la señalización inducida por un ligando de CCR9 -(p. ej. TECK)-. Se puede utilizar un análisis de migración para medir la capacidad de un compuesto de interés, tal como un posible antagonista de CCR9, para bloquear la migración celular mediada por CCR9 in vitro. Se cree que la última se parece a la migración celular inducida por quimioquinas in vivo.
En un análisis adecuado, se utiliza una proteína CCR9 (aislada o recombinante) que tiene al menos una propiedad, actividad, o característica funcional de una proteína CCR9 de mamífero. La propiedad puede ser una propiedad de unión (por ejemplo, a un ligando o inhibidor), una actividad de señalización (p. ej., activación de una proteína G de mamífero, inducción de un incremento rápido y transitorio de la concentración de calcio libre citosólico [Ca^{++}]), función de la respuesta celular (p. ej., estimulación de la quimiotaxis o liberación de un mediador inflamatorio por los leucocitos), y similares.
El análisis puede ser un análisis basado en células en el que se utilizan células transfectadas establemente o transitoriamente con un vector o casete de expresión que tiene una secuencia de ácido nucleico que codifica el receptor CCR9. Las células se mantienen en las condiciones apropiadas para la expresión del receptor y se ponen en contacto con un supuesto agente en condiciones apropiadas para que se produzca la unión. La unión se puede detectar utilizando técnicas normalizadas. Por ejemplo, el grado de unión se puede determinar con respecto a un control adecuado (por ejemplo, con respecto al fondo en ausencia de un supuesto agente, o con respecto a un ligando conocido). Opcionalmente, se puede utilizar una fracción celular, tal como una fracción de membrana, que contiene el receptor en lugar de células completas.
La detección de la unión o de la formación del complejo se puede identificar directamente o indirectamente. Por ejemplo, el supuesto agente se puede marcar con un marcador adecuado (p. ej., un marcador fluorescente, un marcador quimioluminescente, un marcador isotópico, un marcador enzimático, y similares) y la unión se puede determinar mediante la detección del marcador. La unión específica y/o competitiva se puede evaluar mediante estudios de competición o desplazamiento, utilizando un agente no marcado o un ligando (p. ej., TECK) como competidor.
El análisis de inhibición de la unión se puede utilizar para evaluar los presentes compuestos. En estos análisis, los compuestos se evalúan como inhibidores de la unión al ligando utilizando, por ejemplo, TECK. En esta realización, el receptor CCR9 se pone en contacto con un ligando tal como TECK y se realiza una medición de la unión al ligando. El receptor se pone en contacto después con un agente de ensayo en presencia de un ligando (p. ej., TECK) y se realiza una segunda medición de la unión. Una reducción el grado de unión al ligando es indicativa de inhibición de la unión por el agente de ensayo. El análisis de inhibición de la unión se puede llevar a cabo utilizando células completas que expresan CCR9, o una fracción de membrana de las células que expresan CCR9.
La unión de un receptor acoplado a la proteína G, por ejemplo, mediante un agonista, puede dar como resultado un evento de señalización por el receptor. Por consiguiente, el análisis de señalización también se puede utilizar para evaluar los compuestos de la presente invención y la inducción de la función de señalización por un agente se puede vigilar utilizando cualquier método adecuado. Por ejemplo, la actividad de la proteína G, tal como la hidrólisis de GTP a GDP, o eventos de señalización ulteriores desencadenados por la unión al receptor se pueden analizar mediante métodos conocidos (véase, por ejemplo, PCT/US97/15915; Neote, et al., Cell, 72:415425 (1993); Van Riper, et al., J. Exp. Med., 177:851-856 (1993) y Dahinden, et al., J. Exp. Med., 179:751-756 (1994)).
También se puede utilizar el análisis de quimiotaxis para evaluar la función del receptor y evaluar los compuestos proporcionados en la presente memoria. Estos análisis están basados en la migración funcional de células in vitro o in vivo inducida por un agente, y se pueden utilizar para evaluar la unión y/o el efecto sobre la quimiotaxis de ligandos, inhibidores, o agonistas. En la técnica se conocen una variedad de análisis de quimiotaxis, y se puede utilizar cualquier análisis adecuado para evaluar los compuestos de la presente invención. Los ejemplos de los análisis adecuados incluyen aquellos descritos en PCT/US97/15915; Springer, et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest., 17:625-677 (1988); y Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149-4156 (1991)).
Los análisis de señalización por calcio miden la concentración de calcio a lo largo del tiempo, preferiblemente antes y después de la unión al receptor. Estos análisis se pueden utilizar para cuantificar la generación de un mediador de la señalización del receptor, Ca^{++}, después de la unión al receptor (o en su ausencia). Estos análisis son útiles para determinar la capacidad de un compuesto, tal como los de la presente invención, para generar el mediador de señalización del receptor mediante la unión a un receptor de interés. Asimismo, estos análisis son útiles para determinar la capacidad de un compuesto, tal como los de la presente invención, para inhibir la generación del mediador de señalización del receptor interfiriendo en la unión entre un receptor de interés y un ligando.
En el análisis de señalización por calcio utilizado para determinar la capacidad de un compuesto para interferir en la unión entre CCR9 y un ligando de CCR9 conocido, las células que expresan CCR9 (tales como las células MOLT-4 de la línea de células T) se incuban primero con un compuesto de interés, tal como un antagonista potencial de CCR9, a concentraciones crecientes. El número de células puede ser de 10^{5} a5X10^{5} células por pocillo en una placa de microtitulación de 96 pocillos. La concentración del compuesto que se va a someter a ensayo puede oscilar de 0 a 100 \muM. Después de un período de incubación (que puede oscilar de 5 a 60 minutos), las células tratadas se colocan en un Lector de Placas para la Formación de Imágenes por Fluorometría "Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR®)" (disponible en Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El sistema FLIPR es bien conocido por los expertos en la técnica como un método normalizado para realizar análisis. Las células se estimulan después con una cantidad apropiada del ligando TECK de CCR9 (p. ej. a una concentración final de 5-100 nM) y se registra el incremento de la señal del calcio intracelular (también denominado flujo de calcio). La eficacia de un compuesto como inhibidor de la unión entre CCR9 y el ligando se puede calcular en forma de la CI_{50} (concentración necesaria para causar una inhibición del 50% en la señalización) o CI_{90} (a una inhibición del 90%).
Los análisis de migración celular in vitro se pueden realizar (pero no están limitados a este formato) utilizando la microcámara de 96 pocillos (denominada ChemoTX^{TM}). El sistema ChemoTX es bien conocido por los expertos en la técnica como un tipo de instrumento quimiotáctico/de migración celular. En este análisis, las células que expresan CCR9 (tales como MOLT-4) se incuban primero con un compuesto de interés, tal como un posible antagonista de CCR9, a concentraciones crecientes. Típicamente, se utilizan cincuenta mil células, pero la cantidad puede oscilar ente 10^{3}-10^{6} células por pocillo. El ligando TECK de CCR9, típicamente a 50 nM (pero puede oscilar de 5-100 nM), se coloca en la cámara inferior y se ensambla el aparato de migración. Después se colocan veinte microlitros de las células tratadas con el compuesto de ensayo sobre la membrana. Se deja que la migración tenga lugar a 37ºC durante un período de tiempo, típicamente 2,5 horas. Al final de la incubación, se cuantifica el número de células que migran a través de la membrana en la cámara inferior. La eficacia de un compuesto como inhibidor de la migración celular mediada por CCR9 se calcula como una CI_{50} (la concentración necesaria para reducir la migración celular en un 50%) o CI_{90} (para una inhibición de 90%).
Modelos de eficacia in vivo para las IBD humanas
La infiltración de células T al intestino delgado y al colon ha sido ligada a la patogénesis de las enfermedades inflamatorias del intestino humanas que incluyen la enfermedad Celíaca, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa. Se cree que el bloqueo del tráfico de poblaciones relevantes de células T al intestino es un enfoque eficaz para tratar las IBD humanas. El CCR9 se expresa en células T residentes en el intestino de sangre periférica, es elevado en pacientes con inflamación del intestino delgado tal como la enfermedad de Crohn y la enfermedad Celíaca. El ligando TECK de CCR9 se expresa en el intestino delgado. Por lo tanto se cree que este par ligando-receptor juega un papel en el desarrollo de las IBD mediando la migración de las células T al intestino. Existen diversos modelos animales y se pueden utilizar para evaluar los compuestos de interés, tales como los antagonistas potenciales de CCR9, en cuanto a la capacidad para afectar a tal migración de células T y/o a la condición o enfermedad, lo que podría permitir las predicciones de eficacia de los antagonistas en seres humanos.
Modelos Animales con patología similar a la colitis ulcerativa humana
Un modelo de múrido descrito por Panwala y colaboradores (Panwala, et al., J Immunol., 161(10):5733-44 (1998)) implica la deleción genética del gen resistente a múltiples fármacos (MDR) de múrido. Los ratones con el gen MDR desactivado (MDR-/-) son susceptibles de desarrollar una inflamación intestinal espontánea, grave cuando se mantienen en condiciones de instalaciones libres de patógenos específicos. La inflamación intestinal observada en los ratones MDR-/- tiene una patología similar a la de la enfermedad inflamatoria del intestino humana (IBD) y está definida por la infiltración de células T de tipo Th1 en la lámina propia del intestino grueso.
Otro modelo de múrido lo describieron Davidson et al., J Exp Med., 184(1):241-51(1986). En este modelo, se suprimió el gen IL-10 de múrido y los ratones se volvieron deficientes en la producción de interleuquina 10 (IL-10-/-). Estos ratones desarrollan una enfermedad inflamatoria del intestino crónica (IBD) que predomina en el colon y comparte características histopatológicas con las IBD humanas.
Otro modelo de múrido para las IBD lo han descrito Powrie et al., Int Immunol., 5(11):1461-71 (1993), en el que un subgrupo de células T CD4+ (denominado CD45RB(high)) de ratones inmunocompetentes se purifican y se transfieren adoptivamente a ratones inmunodeficientes (tales como ratones scid C.B-17). El animal en el que se había restaurado la población de células T CD45RBhighCD4+ desarrolló una enfermedad debilitante letal con infiltraciones celulares mononucleares graves en el colon, patológicamente similar a las IBD humanas.
Modelos de múrido con patología similar a la enfermedad de Crohn humana
El modelo ARE(-/-) del TNF. El papel del TNF en la enfermedad de Crohn en seres humanos ha sido demostrado muy recientemente por el éxito del tratamiento utilizando anticuerpo anti-TNF alfa por Targan et al., N Engl J Med., 337(15):1029-35 (1997). Los ratones con producción aberrante de TNF-alfa debida a alteraciones genéticas en el gen (ARE-/-) del TNF desarrollan enfermedades inflamatorias del intestino de tipo Crohn (véase Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)).
El modelo SAMP/yit. Este es el modelo descrito por Kosiewicz et al., J Clin Invest., 107(6):695-702 (2001). La cepa de ratón, SAMP/Yit, desarrolla espontáneamente una inflamación crónica localizada en el íleo terminal. La ileitis resultante está caracterizada por la infiltración masiva de linfocitos T activados en la lámina propia, y guarda un parecido notable con la enfermedad de Crohn humana.
Ejemplo 40
Este ejemplo ilustra la actividad asociada con los compuestos representativos de la invención.
Materiales y Métodos (análisis in vitro) Reactivos y células
Las células MOLT-4 se obtuvieron de la Colección de Cultivos Tipo Americana "American Type Culture Collection" (Manassas, VA) y se cultivaron en medio para el cultivo de tejidos RPMI con un suplemento de suero de ternera fetal (FCS) al 10% en una incubadora humidificada con CO_{2} al 5% a 37ºC. La proteína quimioquina humana recombinante TECK se obtuvo de R&D Systems (Minneapolis, MN). Las microcámaras de quimiotaxis ChemoTX® se adquirieron de Neuro Probe (Gaithersburg, MD). Los kits de proliferación celular CyQUANT® se adquirieron de Molecular Probes (Eugene, Oregon). El colorante indicador de calcio Fluo-4 AM se adquirió de Molecular Devices (Mountain View, CA).
Análisis de migración convencional
El análisis de migración convencional se utilizó para determinar la eficacia de los antagonistas potenciales del receptor para bloquear la migración mediada a través de CCR9. Este análisis se realizó rutinariamente utilizando el sistema de microcámara ChemoTX® con una membrana de policarbonato con un tamaño de poro de 5 \mum. Para comenzar tal análisis, se cosecharon células MOLT-4 mediante centrifugación de una suspensión celular a 1000 rpm en una centrífuga Beckman GS-6R. El sedimento celular se resuspendió en tampón de quimiotaxis (HBSS con BSA al 0,1%) a 5\times10^{6} células/mL. Los compuestos de ensayo a las concentraciones deseadas se prepararon a partir de soluciones de partida 10 mM mediante diluciones seriadas en tampón de quimiotaxis. Se mezclaron un volumen igual de células y de compuestos y se incubaron a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de eso, se transfirieron 20 \muL de la mezcla sobre la membrana porosa de una microcámara de migración, con 29 \muL de proteína TECK de quimioquina 50 nM colocada en la cámara inferior. Después de una incubación de 150 minutos a 37ºC, durante la cual las células migraron contra el gradiente de quimioquinas, el análisis se terminó retirando las gotas celulares de la parte superior del filtro. Para cuantificar las células migradas a través de la membrana, se añadieron 5 \muL de 7X solución de CyQUANT® a cada pocillo en la cámara inferior, y la señal de fluorescencia se midió en un lector de placas de fluorescencia Spectrafluor Plus (TECAN, Durham, NC). El grado de inhibición se determinó comparando las señales de migración entre las células tratadas con el compuesto y las no tratadas. Adicionalmente se realizó el cálculo de la CI_{50} mediante análisis de regresión cuadráticos no lineales utilizando Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).
Análisis RAM
El escrutinio primario para identificar los antagonistas de CCR9 se llevó a cabo utilizando el análisis RAM (Publicación WO 02101350), que detecta los éxitos potenciales mediante su capacidad para activar la migración celular bajo una concentración de TECK inhibidora. Para comenzar tal análisis, se cosecharon células MOLT-4 mediante centrifugación de una suspensión celular a 1000 RPM en una centrífuga Beckman GS-6R. El sedimento celular se resuspendió en tampón de quimiotaxis (HBSS/BSA al 0,1%) a 5x10^{6} células/mL. Veinticinco microlitros de las células se mezclaron con un volumen igual de un compuesto de ensayo diluido hasta 20 \muM en el mismo tampón. Veinte microlitros de la mezcla se transfirieron sobre el filtro en la cámara de quimiotaxis superior, con 29 \muL de proteína TECK de quimioquina 500 nM colocada en la cámara inferior. Después de una incubación de 150 minutos a 37ºC, el análisis se terminó retirando las gotas celulares de la parte superior del filtro. Para cuantificar las células migradas a través de la membrana, se añadieron 5 \muL de 7X solución de CyQUANT® a cada pocillo en la cámara inferior, y la señal de fluorescencia se midió en un lector de placas de fluorescencia Spectrafluor Plus (TECAN, Durham, NC).
Para la selección de los éxitos potenciales, el nivel de activación de la migración se calculó como un índice RAM-la razón entre la señal de un pocillo concreto y la señal media de la placa completa. Los compuestos con un índice RAM superior a 1,8 se consideraron positivos para RAM, y se seleccionaron para las determinaciones de la CI_{50} en análisis funcionales convencionales.
Análisis del flujo de calcio
El análisis del flujo de calcio mide un incremento del calcio intracelular después de la activación del receptor inducida por el ligando. En el escrutinio de los antagonistas de CCR9, éste se utilizó como un análisis secundario llevado a cabo en una máquina FLIPR® (Molecular Devices, Mountain View, CA). Para comenzar un análisis, se cosecharon células MOLT-4 mediante centrifugación de la suspensión celular, y se resuspendieron hasta 1,5x10^{6} células/mL en HBSS (con suero fetal de ternera al 1%). Las células se marcaron después con un colorante indicador de calcio Fluo-4 AM durante 45 minutos a 37ºC con movimiento oscilatorio suave. Después de la incubación, las células se sedimentaron, se lavaron una vez con HBSS y se resuspendieron en el mismo tampón a una densidad de 1,6x10^{6} células/mL. Cien microlitros de las células marcadas se mezclaron con 10 \muL del compuesto de ensayo a las concentraciones apropiadas en una placa de análisis. Se añadió la proteína quimioquina TECK a una concentración final de 25 nM para activar el receptor. El grado de inhibición se determinó comparando las señales de calcio entre las células tratadas con el compuesto y las no tratadas. Se realizaron adicionalmente cálculos de la CI_{50} mediante análisis de regresión cuadráticos no lineales utilizando Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).
Descubrimiento de los antagonistas de CCR9
El descubrimiento de los antagonistas de CCR9 se llevó a cabo en dos etapas: Primero, se utilizó el análisis RAM para escrutar un banco de compuestos en una manera de alto rendimiento. El análisis detectó los compuestos por su capacidad para ocasionar una señal de migración positiva en condiciones RAM. Segundo, los compuestos positivos para RAM se sometieron a ensayo para determinar sus CI_{50} utilizando los análisis de migración y de flujo de calcio convencionales.
Por ejemplo, en un escrutinio de aproximadamente 100.000 compuestos, 2.000 pocillos individuales que representan aproximadamente el 2% de los compuestos totales mostraron un índice RAM superior a 1,8. Estos compuestos se seleccionaron aleatoriamente y se volvieron a someter a ensayo en pocillos por duplicado mediante análisis RAM. Un total de 270 compuestos, o el 0,27% de los bancos, se confirmaron como positivos para RAM.
Puesto que una señal RAM positiva indica sólo la presencia de un antagonista del receptor y no cuán fuertemente bloquea las funciones del receptor, los compuestos positivos para RAM se sometieron a ensayo adicionalmente en cuanto a la potencia en el análisis del flujo de calcio utilizando células MOLT-4. Las determinaciones de la CI_{50} en este subgrupo descubrieron varios compuestos con las CI_{50} menores de 1 \muM y que no inhibían otros receptores de quimioquinas examinados a niveles significativos.
Estudios de eficacia in vivo
Los ratones con el gen MDR1\alpha desactivado, que carecen del gen de la glicoproteina P, desarrollan espontáneamente colitis en condiciones libres de patógenos específicos. La patología en estos animales ha sido caracterizada como inflamación mediada por células T de tipo Th1 similar a la colitis ulcerativa en seres humanos. La enfermedad comienza a desarrollarse normalmente en torno a 8-10 semanas después del nacimiento. Pero las edades a las que emerge la enfermedad y el nivel último de penetrancia a menudo varían considerablemente entre diferentes instalaciones para animales.
En un estudio utilizando los ratones con el gen MDR1\alpha desactivado, el compuesto conocido mostrado más abajo se sometió a ensayo en cuanto a su capacidad para retrasar el comienzo de la enfermedad durante un corto régimen de tratamiento.
44
Este compuesto es estructuralmente similar a los moduladores (I) reivindicados de la presente invención. A ratones hembra (n=15) se les administraron dosis de 50 mg/kg dos veces al día mediante inyección intraperitoneal, comenzando a la edad de 13 semanas durante 14 días consecutivos. El estudio se terminó cuando los ratones alcanzaron las 17 semanas de edad, momento en el cual el nivel de penetrancia de la enfermedad medido mediante la incidencia de diarrea alcanzó 55%. El estudio mostró que el compuesto era bien tolerado; los ratones en el grupo tratado con el compuesto mostraron un retraso significativo en el comienzo de los síntomas de IBD. Esta protección se prolongó de una a dos semanas después de que se detuvo el tratamiento (Figura 1).
En la tabla de más abajo, se proporcionan las estructuras y la actividad para los compuestos representativos descritos en la presente memoria. La actividad se proporciona como sigue para cualquiera o ambos análisis de quimiotaxis y/o análisis de movilización de calcio, descritos antes: + 1000 nM < CI_{50} < 10000nM; ++, 100 nM < CI_{50} < 1000 nM; y +++, CI_{50} < 100 nM.
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TABLA 1 Compuestos con actividad en cualquiera o ambos análisis de quimiotaxis y análisis de movilización de calcio, con CI_{50} < 100 nM (+++) 
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TABLA 2 Compuestos con actividad en cualquiera o ambos análisis de quimiotaxis y análisis de movilización de calcio, con 100 nM < CI_{50} < 1000 nM (++)
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TABLA 3 Compuestos con actividad en cualquiera o ambos análisis de quimiotaxis y análisis de movilización de calcio, con 1000nM < CI_{50} < 10000 nM (+)
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Claims (67)

1. Un modulador de fórmula (I) o una sal del mismo:
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56 
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donde
L es -C(O)-,
X representa de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR^{1}, -C(O)R', -CO_{2}R^{1}, -O(CO)R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{2}, -OC(O)NR^{1}R^{2}, -SR^{1}, -SOR^{1}, -SO_{2}R^{1}, -SO_{2}NR^{1}R^{2}, -NR^{1}R^{2}, -NR^{1}C(O)R^{2}, -NR^{1}C(O)_{2}R^{2}, -NR^{1}SO_{2}R^{1}, -NR^{1}(CO)NR^{1}R^{2}, alquilo C_{2}-C_{8} no sustituido, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido o sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido o sustituido;
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido o sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido, y ariloxialquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido; o
\quad
dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros no sustituido o sustituido;
Y representa de 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4} y alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido;
\quad
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, y alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido;
Z representa de 0 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, no sustituido o alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido, =O, -CN; -NO_{2}, -OH, -OR^{7},
-OC(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8},
-SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; y
\quad
R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido, y ariloxialquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido; o donde dos cualesquiera de R^{7}, R^{8} y R^{9} junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros;
los siguientes compuestos están excluidos del alcance de fórmula (I)
N-(2-benzoil-4-metilfenil)-4-cloro-bencenosulfonamida;
N-(-2-benzoilfenil)-3,5-bis(trifluorometil)-bencenosulfonamida;
N-(4-amino-2-benzoilfenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-[-4-[[(2-benzoil-4-clorofenil)amino]sulfonil]fenil]-acetamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-etil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoilfenil)-4-cloro-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,5-dicloro-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil))-2,4,6-trimetil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,4,6-tris(1-metiletil)-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1-il-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-bromo-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-cloro-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-fluoro-bencenosulfonamida;
N-[-4-bromo-2-(2-fluorobenzoil)fenil]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-4-(2-propeniloxi)-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida;
2-amino-N-(2-benzoil-4-metilfenil)-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-5-metilfenil)-N,4-dimetil-bencenosulfonamida;
2-amino-2'-benzoil-4'-cloro-bencenosulfonanilida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-yodo-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil)-4-clorofenil)-4-t-butil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-propil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-etoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-propoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-butoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-benciloxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-fenoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-etilamino-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-dietilamino-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-dimetilamino-bencenosulfonamida;
N-[4-(2-benzoil-4-clorofenilsulfamoil)-fenil]-acetamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-ciano-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-3-bromo-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-[4-cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(3-metil-benzoil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-fluorofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-etil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-cloro-bencenosulfonamida; y
N-(2-benzoil-4-yodofenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida.
2. El modulador de la reivindicación 1, donde X representa de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR^{1}, -C(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -O(CO)R^{1}, -OC(O)NR^{1}R^{2}, -SR^{1}, -SOR^{1}, -SO_{2}R^{1}, -NR^{1}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, -NR^{1}C(O)_{2}R^{2}, -NR^{1}(CO)NR^{1}R^{2}, alquilo C_{2}-C_{8} no sustituido, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, o heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
3. El modulador de la reivindicación 1, donde al menos un sustituyente X está situado en para con respecto al enlace sulfonamida como se define en la fórmula (I).
4. El modulador de la reivindicación 1, donde al menos un sustituyente X está situado en meta con respecto al enlace sulfonamida como se define en la fórmula (I).
5. El modulador de la reivindicación 1, donde al menos un sustituyente X está situado en orto con respecto al enlace sulfonamida como se define en la fórmula (I).
6. El modulador de la reivindicación 1, donde al menos un X es alquilo C_{2}-C_{8} no sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido, o alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido.
7. El modulador de la reivindicación 1, donde al menos un X es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} sustituido, o alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido, que tienen cada uno de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NO_{2}, =O, -OC(O)R^{1}, -OR^{1}, -C(O)R^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -OC(O)NR^{1}R^{2}, -NR^{2}C(O)R^{1}, -NR^{1}C(O)NR^{2}R^{3}, -CO_{2}R^{1}, -NR^{1}R^{2}, -NR^{2}CO_{2}R^{1}, -SR^{1}, -SOR^{1}, -SO_{2}R^{1}, -SO_{2}NR^{1}R^{2}, -NR^{1}SO_{2}R^{2}, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido o sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido o sustituido.
8. El modulador de la reivindicación 1, donde al menos un X es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, =O, -OC(O)R^{1},
-OR^{1}, -C(O)R^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -NR^{2}C(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -NR^{1}R^{2}, -SO_{2}R^{1}, fenilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
9. El modulador de la reivindicación 1, donde al menos un X es arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido o sustituido, o heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido o sustituido, donde cuando X está sustituido tiene de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR^{1}, =O, -OC(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -C(O)R^{1},
-CONR^{1}R^{2}, -OC(O)NR^{1}R^{2}, -NR^{2}C(O)R^{1}, -NR^{1}C(O)NR^{2}R^{3}, -NR^{1}R^{2}, -NR^{2}CO_{2}R^{1}, -SR^{1}, -SOR^{1}, -SO_{2}R^{1}, -SO_{2}NR^{1}R^{2}, y -NR^{1}SO_{2}R^{2}.
10. El modulador de la reivindicación 9, donde al menos un X es fenilo no sustituido o sustituido, donde cuando X está sustituido tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, OR^{1}, -C(O)R^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -NR^{2}C(O)R^{1}, -NR^{1}R^{2}, -SO_{2}R^{1}, y alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido.
11. El modulador de la reivindicación 9, donde al menos un X es heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido, donde cuando X está sustituido tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, -OR^{1}, -OH, -OC(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -C(O)R^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -NR^{1}R^{2}, -SO_{2}R^{1}, y -NR^{1}SO_{2}R^{2}.
12. El modulador de la reivindicación 11, donde al menos un X es heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, donde cuando X está sustituido tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR^{1}, -C(O)R^{1}, -CONR^{1}R^{2}, -NR^{2}C(O)R^{1}, -NR^{1}R, -SO_{2}R^{1}, y alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido.
13. El modulador de la reivindicación 1, donde R^{1}, R^{2} y R^{3}, cuando están sustituidos, pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR', -OCOHNR', -OCONR'_{2}, -SH, -SR', -SO_{2}NH_{2}, -CONH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, NR'C(O)NH_{2}, -CO_{2}H, -CN, -NO_{2}, -NH_{2}, -NHR' y -NR'_{2}, -S(O)R', -S(O)_{2}R', -CO_{2}R'. -CONR'_{2}, -CONHR', -C(O)R', -NR'COR', -NHCOR', NR'CO_{2}R', -NHCO_{2}R', -CO_{2}R'. NR'C(O)NR'_{2}, -NHC(O)NR'_{2}, -NR'C(O)NHR', NHC(O)NHR', -NR'SO_{2}R', -NHSO_{2}R', -SO_{2}NR'_{2}, y -SO_{2}NHR', donde R' es alquilo C_{1}-C_{6}.
14. El modulador de la reivindicación 1, donde Y representa de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -SR^{4}, -CF_{3}, -SOR^{4}, y -SO_{2}R^{4}.
15. El modulador de la reivindicación 14, donde Y representa de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -CF_{3}, y -SO_{2}R^{4}.
16. El modulador de la reivindicación 14, donde al menos un Y representa halógeno.
17. El modulador de la reivindicación 1, donde Y representa de 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, y alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido.
18. El modulador de la reivindicación 17, donde un Y representa un halógeno y otro sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4}, SO_{2}R^{4} y alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido y sustituido.
19. El modulador de la reivindicación 17, donde al menos un sustituyente Y está localizado en para con respecto al enlace sulfonamida como se define en la fórmula (I) y otro sustituyente Y es halógeno.
20. El modulador de la reivindicación 14, donde al menos un Y es alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido.
21. El modulador de la reivindicación 14, donde al menos un Y es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH -OR^{4}, -CN, -NO_{2}, =O, -OC(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -C(O)R^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}C(O)NR^{5}R^{6}, -NR^{4}R^{5}, -NR^{4}CO_{2}R^{5}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, y -NR^{4}SO_{2}R^{5},
\quad
donde R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, y alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido; o donde dos cualesquiera de R^{4}, R^{5} y R^{6} junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros.
22. El modulador de la reivindicación 21, donde al menos un Y es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH -OR^{4}, -CN, -NO_{2}, =O, -OC(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -C(O)R^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}R^{5}, -NR^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, y -NR^{4}SO_{2}R^{5}.
23. El modulador de la reivindicación 22, donde R^{4}, R^{5} y R^{6}, cuando están sustituidos, pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR', -SH, -SR', -SO_{2}NH_{2}, -CONH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, N(C_{1}-C_{8}alquil)C(O)NH_{2}, -CO_{2}H, -CN, -NO_{2}, -NH_{2}, -NHR', -NR'_{2}, -S(O)R', -S(O)_{2}R',
-CO_{2}R', -CONHR', CONR'_{2}, y -C(O)R', donde R' es alquilo C_{1}-C_{6}.
24. El modulador de la reivindicación 1, donde Z representa de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, no sustituido o alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido, =O, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, y heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
\newpage
25. El modulador de la reivindicación 1, donde Z representa de 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alcoxi C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, =O, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8},
-NR^{7}SO_{2}R^{8}, fenilo no sustituido o sustituido, heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
26. El modulador de la reivindicación 24, donde al menos un Z es alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o alcoxi C_{1}-C_{8} no sustituido, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido, heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido, y heteroarilo de 3 a 7 miembros.
27. El modulador de la reivindicación 24, donde al menos un Z es alquilo C_{1}-C_{8} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido o alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido, que tienen cada uno de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR^{7}, -CN, -NO_{2}, =O, -CN, -NO_{2}, -OC(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R ^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, o heterociclilo de 3 a 6 miembros no sustituido o sustituido.
28. El modulador de la reivindicación 24, donde cada uno de R^{7}, R^{8} y R^{9}, cuando está sustituido, puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR', -OCONHR', -OCONR'_{2}, -SH, -SR', -CN, -SO_{2}NH_{2}, -CON H_{2}, -NHC(O)NH_{2}, -NR'C(O)NH_{2}, -CO_{2}H, -NO_{2}, -NH_{2}, -NHR' y NR'_{2}, -S(O)R', -S(O)_{2}R'. -CO_{2}R', CONR'_{2}, -CONHR', C(O)R', -NR'COR', -NHCOR', -NR'CO_{2}R', -NHCO_{2}R', -CO_{2}R', -NR'C(O)NR'_{2}, -NHC(O)NR'_{2}, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'SO_{2}R', -NHSO_{2}R', -SO_{2}NR'_{2}, y -SO_{2}NHR', donde R' es alquilo C_{1}-C_{6}.
29. El modulador de la Reivindicación 2, donde Y representa de 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4} y alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido.
30. El modulador de la reivindicación 29, donde al menos un Y es halógeno.
31. El modulador de la reivindicación 24, donde Y representa de 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, y alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido.
32. El modulador de la reivindicación 31, donde al menos un Y es halógeno.
33. El modulador de la reivindicación 14, donde X representa de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, no sustituido o alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido, =O, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, y heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
34. El modulador de la reivindicación 33, donde X es alquilo C_{2}-C_{8} no sustituido o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido.
35. El modulador de la reivindicación 33, donde al menos un Y es halógeno.
36. El modulador de la reivindicación 29, donde Z representa de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, no sustituido o alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido, =O, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR^{7}, -OC(O)R^{7} -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, y heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
37. El modulador de la reivindicación 36, donde X es alquilo C_{2}-C_{8} no sustituido o alquilo C_{1}-C_{8} sustituido.
38. El modulador de la reivindicación 36, donde al menos un Y es halógeno.
39. El modulador de la reivindicación 1, que tiene actividad en un análisis de quimiotaxis de <10000 nM.
40. El modulador de la reivindicación 1, que tiene actividad en un análisis de quimiotaxis de <1000 nM.
41. El modulador de la reivindicación 1, que tiene actividad en un análisis de quimiotaxis de <100 nM.
42. El modulador de la reivindicación 1, que tiene actividad en un análisis de quimiotaxis de CRR9 de <10000 nM.
43. El modulador de la reivindicación 1, que tiene actividad en un análisis de quimiotaxis de CRR9 de <1000 nM.
44. El modulador de la reivindicación 1, que tiene actividad en un análisis de quimiotaxis de CRR9 de <100 nM.
45. Un modulador de una de las fórmulas (II) o (III) o una sal del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
57
donde X' y X'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -OR^{1}, -C(O)R^{1}, -CO_{2}R^{1}, -O(CO)R^{1}, -C(O)NR^{1}R^{2}, -OC(O)NR^{1}R^{2}, -SR^{1}, -SOR^{1}, -SO_{2}R^{1}, -SO_{2}NR^{1}R^{2}, -NR^{1}R^{2}, -NR^{1}C(O)R^{2}, -NR^{1}C(O)_{2}R^{2}, -NR^{1}SO_{2}R^{2}, -NR^{1}(CO)NR^{2}R3, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido o sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido o sustituido, con la condición de que si uno de X' y X'' es hidrógeno el otro no es hidrógeno o metilo no sustituido;
\quad
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, arilalquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{4}, y ariloxi-C_{1-4} alquilo, o
\quad
dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros;
Y' e Y'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -OR^{4}, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, y alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido, con la condición de que Y' e Y'' no pueden ser ambos hidrógeno simultáneamente;
\quad
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, y alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido;
Z' y Z'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, no sustituido o alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido, =O, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)NR^{7}R^{8}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido; y
donde R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido, y ariloxialquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido; o donde dos cualesquiera de R^{7}, R^{8} y R^{9} junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros;
\vskip1.000000\baselineskip
los siguientes compuestos están excluidos del alcance de la fórmula (I):
N-(2-benzoil-4-metilfenil)-4-cloro-bencenosulfonamida;
N-(-2-benzoilfenil)-3,5-bis(trifluorometil)-bencenosulfonamida;
N-(4-amino-2-benzoilfenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-[-4-[[(2-benzoil-4-clorofenil)amino]sulfonil]fenil]-acetamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-etil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoilfenil)-4-cloro-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,5-dicloro-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil))-2,4,6-trimetil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,4,6-tris(1-metiletil)-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1-il-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-bromo-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-cloro-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-fluoro-bencenosulfonamida;
N-[-4-bromo-2-(2-fluorobenzoil)fenil]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-4-(2-propeniloxi)-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(2-clorobenzoil)fenil]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida;
2-amino-N-(2-benzoil-4-metilfenil)-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-5-metilfenil)-N,4-dimetil-bencenosulfonamida;
2-amino-2'-benzoil-4'-cloro-bencenosulfonanilida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-yodo-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-clorofenil)-4-t-butil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-propil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-etoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-propoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-butoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-benciloxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-fenoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-etilamino-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-dietilamino-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-dimetilamino-bencenosulfonamida;
N-[4-(2-benzoil-4-clorofenilsulfamoil)-fenil]-acetamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-4-ciano-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-3-bromo-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-clorofenil)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida;
4-cloro-N-[4-cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-[4-cloro-2-(3-metil-benzoil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-fluorofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-etil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida;
N-(2-benzoil-4-bromofenil)-4-cloro-bencenosulfonamida; y
N-(2-benzoil-4-yodofenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida.
46. El modulador de la reivindicación 45, donde X' y X'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -OR^{1}, -C(O)R^{1}, -SO_{2}R^{1}, -NR^{1}R^{2}, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{8} no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, con la condición de que si uno de X' y X'' es hidrógeno el otro no es hidrógeno o metilo no sustituido.
47. El modulador de la reivindicación 45, donde X' y X'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -CH=CH_{2}, isoamilo, fenilacetileno, t-butilo, etilo (Et), i-propilo (^{i}Pr), -C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3}, hidroxibutilo, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me, -OCF_{3}, -OMe, -O-^{i}Pr, -C(O)Me, -SO_{2}Me, fenilo (Ph), -OEt, pirazol, tiofeno, aminopiridina, oxazol, y morfolinilo, con la condición de que X' y X'' no pueden ser ambos hidrógeno simultáneamente.
48. El modulador de la reivindicación 45 donde Y' e Y'' son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno, con la condición de que uno o ambos son halógeno.
49. El modulador de la reivindicación 45, donde Y' es hidrógeno e Y'' es cloro o bromo.
50. El modulador de la reivindicación 45, donde al menos uno de Y' o Y'' es un átomo de halógeno y está en orto con respecto al enlace sulfonamida en la fórmula (1).
51. El modulador de la reivindicación 45, donde al menos uno de Y' o Y'' es un átomo de halógeno y está en meta con respecto al enlace sulfonamida en la fórmula (I).
52. El modulador de la reivindicación 45, donde al menos uno de Y' o Y'' es un átomo de halógeno y está en para con respecto al enlace sulfonamida en la fórmula (I).
53. El modulador de la reivindicación 45, donde Z' y Z'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, -CN, -OH, -OR^{7}, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OC(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, fenilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
54. El modulador de la reivindicación 45, donde Z' y Z'' son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, alcoxilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, o heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido.
55. El modulador de la reivindicación 46, donde Y' e Y'' son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno, con la condición de que uno o ambos son halógeno.
56. El modulador de la reivindicación 46, donde Z' y Z'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, -CN, -OH, -OR^{7}, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OC(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, fenilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
57. El modulador de la reivindicación 48, donde Z' y Z'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, -CN, -OH, -OR^{7}, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OC(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, arilo de 6 a 10 miembros no sustituido o sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
58. El modulador de la reivindicación 55, donde Z' y Z'' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido o sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8} no sustituido o sustituido, -CN, -OH, -OR^{7}, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OC(O)R^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, fenilo no sustituido o sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, heterociclilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido.
59. Una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.
60. Un modulador como se ha definido en la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR9 que comprende administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva del modulador.
61. El modulador de la reivindicación 60, donde la enfermedad o condición mediada por CCR9 es una condición inflamatoria, un trastorno inmunorregulador.
62. El modulador de la reivindicación 60, donde la enfermedad o condición mediada por CCR9 es la enfermedad inflamatoria del intestino, una enfermedad alérgica, la psoriasis, la dermatitis atópica, el asma, las enfermedades fibróticas, el rechazo de injertos, las alergias alimentarias mediadas por el sistema inmunitario, las enfermedades autoinmunitarias, la enfermedad Celíaca, la artritis reumatoide, el timoma, el carcinoma tímico, la leucemia, los tumores sólidos, o la leucemia linfocítica agua.
63. El modulador de la reivindicación 60, donde dicho método comprende adicionalmente administrar un agente anti-inflamatorio o analgésico.
64. El modulador de la reivindicación 60, donde la administración es oral, parenteral, rectal, transdérmica, sublingual, nasal o tópica.
65. El modulador de la reivindicación 60, donde el compuesto se administra combinado con un agente anti-inflamatorio o analgésico.
66. El uso de un modulador como se ha definido en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para su uso en un método como se ha definido una cualquiera de las reivindicaciones 60 a 65.
67. A método para modular la función de CCR9 en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad moduladora de CCR9 del modulador de la reivindicación 1.
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